CN113816992B - 一种磷酸二叔丁酯钾盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种磷酸二叔丁酯钾盐的制备方法。三氯化磷和叔丁醇在三乙胺存在下，二氯甲烷中酯化反应得到亚磷酸二叔丁酯；接着亚磷酸二叔丁酯在钨酸钠和相转移催化剂作用下，与双氧水进行氧化反应，然后与无机钾碱成盐，重结晶处理后制得磷酸二叔丁酯钾盐。该制备方法环境友好、成本低、操作条件易于控制，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体领域，具体涉及一种磷酸二叔丁酯钾盐的制备方法。
背景技术
磷酸二叔丁酯钾盐，白色固体，广泛应用于创新药物中。例如：美国BMS公司开发HIV抑制剂BMS-663068(已于2020年在全球多个国家上市)，Helsinn公司开发NK1R呕吐类药物Fosnetupitant(临床2期)。此外，还可用于有机合成的缩合催化剂。
该化合物的制备方法目前文献报道较少，主要有以下两种：
第一种，以亚磷酸二叔丁酯为原料，采用高锰酸钾在碳酸氢钾中氧化得到磷酸二叔丁酯钾盐。(参考EP1051181,WO2010/122089,US940 3772,JP2015/17121)。该方法产生大量重金属废固(二氧化锰)，并且所得产品含水高达3％以上，造成下步磷酸化反应不完全。
第二种，同样采用亚磷酸二叔丁酯为原料，利用碘化钾和双氧水先生成碘，在水、甲苯和乙腈的两相溶液中进行氧化反应，生成磷酸二叔丁酯后，再与碳酸钾反应得到磷酸二叔丁酯钾盐(参考Organic Process Research and Development,2014,18,636-642)。该方法使用大量碳酸钾固体和毒性较大乙腈，不利于环保，且反应过程中有碘生成，导致干燥后产品表面颜色局部发黄，批次间产品外观差别较大。
随着临床药物研发阶段的向下推进，目前市场需求明显增加，现有技术提供的产品存在产品质量不稳定，工艺过程中废固量大等诸多缺陷，无法满足创新药物严格的质量标准。
发明内容：
为了克服以上问题，本发明公开了一种磷酸二叔丁酯钾盐的制备方法。三氯化磷和叔丁醇在三乙胺存在下，进行酯化反应得到亚磷酸二叔丁酯；接着亚磷酸二叔丁酯在钨酸钠和相转移催化剂作用下，与双氧水进行氧化反应，然后与无机钾碱成盐得到磷酸二叔丁酯钾盐。
本发明提供的一种磷酸二叔丁酯钾盐的制备方法，包括如下操作步骤：
第一步，三氯化磷和叔丁醇在三乙胺存在下，二氯甲烷中酯化反应，碱性水溶液淬灭，有机层减压蒸馏得到亚磷酸二叔丁酯。
第二步，亚磷酸二叔丁酯在钨酸钠、相转移催化剂、双氧水存在下，在水中进行氧化反应，加入无机钾碱进行成盐反应，经还原剂淬灭后，滤出不溶物，滤液减压浓缩出水后，继续加入甲苯减压浓缩带水，浓缩结束后，降至室温，加入甲苯打浆，过滤得磷酸二叔丁酯钾盐粗品，粗品经甲醇/甲基叔丁基醚重结晶，真空干燥得白色固体磷酸二叔丁酯钾盐。
采用方程式表示如下：
进一步地，所述第一步中，三氯化磷、叔丁醇与三乙胺摩尔比为1:2.0-2.1:2.0-2.5。
进一步地，所述第二步中，相转移催化剂为季铵盐相转移催化剂，季铵盐相转移催化剂选自四丁基溴化铵或四丁基硫酸氢铵。
进一步地，所述第二步中，无机钾碱选自碳酸钾或碳酸氢钾。
进一步地，所述第二步中，亚磷酸二叔丁酯、钨酸钠、相转移催化剂、双氧水与无机钾碱摩尔比为1:0.005-0.03:0.005-0.03:1.1-1.5:1-1.1。
进一步地，所述第二步中，氧化反应温度为40-50℃。
进一步地，所述第二步中，双氧水浓度为25％-30％。
进一步地，所述第二步中，还原剂选自硫代硫酸钠、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠。
进一步地，所述第二步中，甲苯减压带水至体系KF＜1％，视为浓缩结束。
进一步地，所述第二步中，需要强调的是：重结晶后得到的固体为磷酸二叔丁酯钾盐一水合物。将重结晶所得固体40-50℃真空干燥3小时后，含水6.7％，钾元素含量14.2％，40-50℃真空干燥5小时后含水和钾元素含量无明显变化(含水6.7％，钾元素含量14.2％)，进行DSC检测，结果如图1所示：30-300℃间有两个吸收峰，第一个吸收峰为76.11-114.76℃，第二个吸收峰为240.95-258.90℃(磷酸二叔丁酯钾盐熔点为247-252℃)，结合磷酸二叔丁酯钾盐一水合物理论含水6.8％和DSC分析结果，推测第一个吸收峰为磷酸二叔丁酯钾盐一水合物。将40-50℃真空干燥5小时后的固体80-90℃继续真空干燥3小时，含水0.4％，钾元素含量15.2％。由此证明所述重结晶后得到的固体为磷酸二叔丁酯钾盐一水合物。
进一步地，所述真空干燥温度为70-130℃，优选80-110℃。本发明具有以下优势：
1、所用物料廉价易得，环境友好，避免高锰酸钾氧化时产生大量二氧化锰重金属废固。
2、该方法反应条件温和，操作简便，所得产品纯度高、质量稳定，外观为纯白色固体，含水＜0.5％，钾含量稳定在14.5-16.5％。
3、本发明提供的技术方案具有潜在成本和路线优势，重现性好，适合放大生产，有利于提高该类产品的市场竞争力。
附图说明
图1为实施例1中重结晶所得固体40-50℃真空干燥5小时后进行DSC分析谱图；
图2为实施例1中磷酸二叔丁酯钾盐的氢谱核磁谱图；
图3为实施例1中磷酸二叔丁酯钾盐的磷谱核磁谱图。
具体实施例
实施例1
第一步，氮气保护下，向反应瓶中加入500mL二氯甲烷和三氯化磷(55.0g，0.40mol)，降温至-20℃以下，滴加三乙胺(91.1g，0.90mol)。滴加完毕，接着滴加叔丁醇(59.3g，0.80mol)，滴加过程放热，控温-25～-15℃，滴毕保温2小时。滴加20％碳酸钾溶液调pH＝7-8，分层，水层二氯甲烷萃取两次，有机层合并水洗一次，有机层减压蒸馏得亚磷酸二叔丁酯81.7g，GC:95％，GC-MS(m/z):194.11(M)。
第二步，向反应瓶中加入上步所得亚磷酸二叔丁酯(81.7g，纯度95％)、150mL水、钨酸钠(1.3g，4mmol)和四丁基溴化铵(1.3g，4mmol)，加热至40℃，滴加双氧水(58.3g，0.48mol，28％)，控温40-50℃，滴毕保温1h，TLC中控原料反应完全。反应液降至室温，加入KHCO3固体(44.1g，0.44mol)，控温20-30℃搅拌1小时，0-10℃下滴加20％Na2S2O3溶液，滴毕室温搅拌1小时，淀粉碘化钾试纸不变色。过滤，滤液减压浓缩出水至不流液，加入120mL甲苯继续减压浓缩带水，重复一次，检测体系含水＜1％，加入240mL甲苯，室温搅拌1小时，过滤得粗品，粗品经1.2L甲醇/甲基叔丁基醚(1/3,V/V)重结晶，过滤得磷酸二叔丁酯钾盐一水合物，40-50℃真空干燥5小时，得91.8g白色固体磷酸二叔丁酯钾盐一水合物，含水6.7％，钾元素含量14.3％，1H-Q NMR含量94.0％(内标物磷酸三甲酯)；继续85-90℃真空干燥3小时，得85.6g白色固体磷酸二叔丁酯钾盐，含水0.4％，钾元素含量15.2％，1H-QNMR含量99.2％(内标物磷酸三甲酯)，两步收率86.3％。1H-NMR表征图谱如图2所示，31P-NMR表征图谱如图3所示。
实施例2
第一步，氮气保护下，向反应瓶中加入500mL二氯甲烷和三氯化磷(55.0g，0.40mol)，降温至-20℃以下，滴加三乙胺(101.2g，1.0mol)。滴加完毕，接着滴加叔丁醇(60.8g，0.82mol)，滴加过程放热，控温-25～-15℃，滴毕保温2小时。滴加20％碳酸钾溶液调pH＝7-8，分层，水层二氯甲烷萃取两次，有机层合并水洗一次，有机层减压蒸馏得亚磷酸二叔丁酯82.6g，GC:94％，GCMS(m/z):194.11(M)。
第二步，向反应瓶中加入上步所得亚磷酸二叔丁酯(82.6g，纯度94％)、150mL水、钨酸钠(0.65g，2mmol)和四丁基硫酸氢铵(0.68g，2mmol)，加热至40℃，滴加双氧水(72.8g，0.60mol，28％)，控温40-50℃，滴毕保温1h，TLC中控原料反应完全。反应液降至室温，加入K2CO3固体(55.2g，0.40mol)，控温20-30℃搅拌1小时，0-10℃下滴加20％Na2SO3溶液，滴毕，室温搅拌1小时，淀粉碘化钾试纸不变色。过滤，滤液减压浓缩出水至不流液，加入120mL甲苯继续减压浓缩带水，重复一次，检测体系含水＜1％，加入240mL甲苯，室温搅拌1小时，过滤得粗品，粗品经1.2L甲醇/甲基叔丁基醚重结晶(1/3,V/V)，过滤得磷酸二叔丁酯钾盐一水合物，50-60℃真空干燥3小时，得89.6g白色固体磷酸二叔丁酯钾盐一水合物，含水6.3％，钾元素含量14.5％，1H-QNMR含量94.7％(内标物磷酸三甲酯)；继续90-100℃真空干燥3小时，得83.9g白色固体磷酸二叔丁酯钾盐，含水0.2％，钾元素含量15.4％，1H-QNMR含量99.1％(内标物磷酸三甲酯)，两步收率84.6％。
实施例3
第一步，氮气保护下，向反应瓶中加入500mL二氯甲烷和三氯化磷(55.0g，0.40mol)，降温至-20℃以下，滴加三乙胺(101.2g，1.0mol)。滴加完毕，接着滴加叔丁醇(60.8g，0.82mol)，滴加过程放热，控温-25～-15℃。滴毕保温2小时，滴加20％碳酸钾溶液调pH＝7-8，分层，水层二氯甲烷萃取两次，有机层合并水洗一次，有机层减压蒸馏得亚磷酸二叔丁酯82.3g，GC:94％，GC-MS(m/z):194.11(M)。
第二步，向反应瓶中加入上步所得亚磷酸二叔丁酯(82.3g，纯度94％)、150mL水、钨酸钠(3.9g，12mmol)和四丁基硫酸氢铵(4.1g，12mmol)，加热至40℃，滴加双氧水(53.4g，0.44mol，28％)，控温40-50℃，滴毕，保温1h，TLC中控原料反应完全，反应液降至室温，加入K2CO3固体(55.2g，0.40mol)，控温20-30℃搅拌1小时，0-10℃下滴加20％NaHSO3溶液。滴毕室温搅拌1小时，淀粉碘化钾试纸不变色。过滤，滤液减压浓缩出水至不流液，加入120mL甲苯继续减压浓缩带水，重复一次，检测体系含水＜1％，加入240mL甲苯，室温搅拌1小时，过滤得粗品，粗品经1.2L甲醇/甲基叔丁基醚重结晶(1/3,V/V)，过滤得磷酸二叔丁酯钾盐一水合物，50-60℃真空干燥4小时，得89.3g白色固体磷酸二叔丁酯钾盐一水合物，含水6.3％，钾元素含量14.5％，1H-QNMR含量94.5％(内标物磷酸三甲酯)；继续90-95℃真空干燥4小时，得83.5g白色固体磷酸二叔丁酯钾盐，含水0.3％，钾元素含量15.5％，1H-QNMR含量99.3％(内标物磷酸三甲酯)，两步收率84.2％。
实施例4
第一步，氮气保护下，向反应瓶中加入10L二氯甲烷和三氯化磷(1.10kg，8.0mol)，降温至-20℃以下，滴加三乙胺(1.82kg，18.0mol)。滴加完毕，接着滴加叔丁醇(1.19kg，16.0mol)，滴加过程放热，控温-25～-15℃，滴毕，保温2小时，滴加20％碳酸钾溶液调pH＝7-8，分层，水层二氯甲烷萃取两次，有机层合并水洗一次，有机层减压蒸馏得亚磷酸二叔丁酯1.62kg，GC:96％，GCMS(m/z):194.11(M)。
第二步，向反应瓶中加入上步所得亚磷酸二叔丁酯(1.62kg，纯度96％)、3L水、钨酸钠(26.4g，0.08mol)和四丁基溴化铵(26.4g，0.08mol)，加热至40℃，滴加双氧水(1.17kg，9.6mol，28％)，控温40-50℃。滴毕保温1h，TLC中控原料反应完全。反应液降至室温，加入KHCO3固体(0.88kg，8.8mol)，控温20-30℃搅拌1小时，0-10℃下滴加20％Na2S2O3溶液。滴毕室温搅拌1小时，淀粉碘化钾试纸不变色，过滤，滤液减压浓缩出水至不流液，加入2.4L甲苯继续减压浓缩带水，重复一次，检测体系含水＜1％，加入4.8L甲苯，室温搅拌1小时，过滤得粗品，粗品经24L甲醇/甲基叔丁基醚重结晶(1/3,V/V)，过滤得磷酸二叔丁酯钾盐一水合物，85-95℃真空干燥5小时，得1.72kg白色固体磷酸二叔丁酯钾盐，含水0.2％，钾元素含量15.5％，1H-QNMR含量99.5％(内标物磷酸三甲酯)，两步收率86.8％。
实施例1-4中产品干燥对比结果如下：
| 实施例 | 真空干燥 | 含水 | 钾元素含量 | 核磁定量 | 外观 |
| 1 | 40-50℃/5h | 6.7％ | 14.3％ | 94.0％ | 白色固体 |
| 1 | 85-90℃/3h | 0.4％ | 15.4％ | 99.2％ | 白色固体 |
| 2 | 50-60℃/3h | 6.3％ | 14.5％ | 94.7％ | 白色固体 |
| 2 | 90-100℃/3h | 0.2％ | 15.4％ | 99.1％ | 白色固体 |
| 3 | 50-60℃/4h | 6.3％ | 14.5％ | 94.5％ | 白色固体 |
| 3 | 90-95℃/4h | 0.3％ | 15.5％ | 99.3％ | 白色固体 |
| 4 | 85-95℃/5h | 0.2％ | 15.5％ | 99.5％ | 白色固体 |
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (7)
1.一种磷酸二叔丁酯钾盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步，三氯化磷和叔丁醇在三乙胺存在下，二氯甲烷中控温-25～-15°C下酯化反应，碱性水溶液淬灭，有机层减压蒸馏得到亚磷酸二叔丁酯；所述三氯化磷、叔丁醇与三乙胺摩尔比为1: 2.0-2.1: 2.25-2.5；
第二步，亚磷酸二叔丁酯在钨酸钠、相转移催化剂、双氧水存在下，在水中进行氧化反应，加入无机钾碱进行成盐反应，经还原剂淬灭后，滤出不溶物，滤液减压浓缩出水，继续加入甲苯减压浓缩带水，浓缩结束后，降至室温，加入甲苯打浆，过滤得磷酸二叔丁酯钾盐粗品，经甲醇/甲基叔丁基醚重结晶，真空干燥得磷酸二叔丁酯钾盐；所述无机钾碱选自碳酸钾或碳酸氢钾；所述真空干燥温度为70-130℃。
2.根据权利要求1所述磷酸二叔丁酯钾盐的制备方法，其特征在于：所述第二步中，相转移催化剂为季铵盐相转移催化剂，季铵盐相转移催化剂选自四丁基溴化铵或四丁基硫酸氢铵。
3.根据权利要求1所述磷酸二叔丁酯钾盐的制备方法，其特征在于：所述第二步中，亚磷酸二叔丁酯、钨酸钠、相转移催化剂、双氧水与无机钾碱摩尔比为1: 0.005-0.03:0.005-0.03: 1.1-1.5: 1-1.1。
4.根据权利要求1所述磷酸二叔丁酯钾盐的制备方法，其特征在于：所述第二步中，氧化反应温度为40-50℃；双氧水浓度为25％-30％。
5.根据权利要求1所述磷酸二叔丁酯钾盐的制备方法，其特征在于：所述第二步中，还原剂选自硫代硫酸钠、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠。
6.根据权利要求1所述磷酸二叔丁酯钾盐的制备方法，其特征在于：所述第二步中，甲苯减压浓缩带水至体系KF＜1％，视为浓缩结束。
7.根据权利要求1所述磷酸二叔丁酯钾盐的制备方法，其特征在于：真空干燥温度为80-110℃。
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| Development of Efficient Processes for the Preparation of Di-tertbutyl Potassium Phosphate and Di-tert-butyl (Chloromethyl) Phosphate;Bin Zheng et al.;《Organic Process Research & Development》;第18卷;第636-642页 * |
| 李宁等.《化学镀镍基合金理论与技术》.哈尔滨工业大学出版社,2000,(第1版),第207-208页. * |
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