CN113813354A - 一种藏药四味姜黄汤滴丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种由姜黄、小檗皮、余甘子和蒺藜组成的藏药四味姜黄汤的滴丸及其制备方法。所述滴丸由藏药四味姜黄汤提取纯化物、聚乙二醇及表面活性剂制备而成，所述藏药四味姜黄汤提取纯化物、聚乙二醇及表面活性剂的重量比为1∶4～8∶0.05～0.2，所述表面活性剂选自大豆磷脂与泊洛沙姆188。制备方法的主要步骤为：按藏药四味姜黄汤散处方对药材进行醇提，用D101大孔吸附树脂对提取浓缩液进行纯化，将纯化物细粉分散于基质中制成滴丸。本发明制得的滴丸溶散时限短，服用方便，保质期长，且掩盖了原有散剂的不良气味和刺激性。

Description

一种藏药四味姜黄汤滴丸及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，具体的涉及了一种藏药四味姜黄汤滴丸及其制备方法。

背景技术

藏药四味姜黄汤散收录于《卫生部药品标准—藏药第一册》，由姜黄15g、小檗皮12.5g、余甘子25g和蒺藜25g组成，具有清热，利尿等功效。目前临床上多以藏药四味姜黄汤的散剂用于治疗尿道炎、尿频、尿急。其制法为按处方比例取四味药材，粉碎成粗粉，过筛，混匀，即得。用法为一次取4～5g，水煎服，一日2次。

姜黄，味辛、苦，性温，治毒病、尿频，制赤巴增盛之热邪，在方中作为君药，其主要药效成分为姜黄素类、黄酮类、酚酸类成分等；小檗皮，味苦、涩，性凉，解毒，清肾热，配合姜黄除赤巴增盛之热，在方中作为臣药，其主要药效成分为小檗碱、药根碱、巴马汀、木兰花碱等生物碱类成分。蒺藜，味甘、涩，性温，养肾，治肾病，辅助君药利尿通淋，在方中作为佐药，其主要药效成分黄酮、生物碱、有机酸及甾体皂苷等化学成分；余甘子，味甘、酸、涩，性凉，和合三因，调和诸药，在方中作为药引，其主要药效成分为多酚类、有机酸类、黄酮类、脂肪酸类等。

中药或藏药散剂为民间医药的传统剂型，用药形式符合传统医学的整体辨证思想及理论，且制法简单，价格便宜，在历代方剂中应用广泛，使用率较高，临床疗效显著。但是随着医药科技的进步以及人们用药习惯的改变，目前市场上的中药或藏药散剂逐渐减少，尤其是如藏药四味姜黄汤散之类的“煮散”，取而代之的是中药或藏药的提取物制剂。究其原因，是因为中药或藏药散剂存在较多缺点，如：由于不同中药材粉末的含水量、含油率、密度及粒径存在差异而导致的散剂外观度及有效成分分布不均匀；由于药材粉末流动性欠佳，而造成散剂的装量差异较大；中药材本身携带了大量的微生物及较多水分，且难以做到充分灭菌，从而导致微生物限度易超标；中药或藏药散剂服用不方便，尤其是“煮散”还需要花费大量时间进行煎煮，得到的汤剂味道苦涩，刺激性大，患者难以接受。

大孔吸附树脂是一类不含交换基团且有大孔结构的高分子吸附树脂，具有良好的大孔网状结构和较大的比表面积，可以有选择地通过物理吸附水溶液中的有机物，可应用于中药制药工业的有机酸、皂苷、黄酮、萜类、蒽醌、生物碱、水溶性酚性等成分的富集及纯化。一般而言,中药复方提取液经该技术处理后可使药效成分高度富集，杂质少，得到的固形物一般仅为原生药的2~5%，而传统的水煮法约为30%，醇沉法约为15%。

滴丸剂是用固体与液体再加上药液在加热的状态下混合，然后加入冷凝剂，滴出，收缩成丸状，用这种方法制成的制剂叫做滴丸剂。它是固体分散技术制剂屮的一种具体应用形式，能够利用载体的包蔽作用，延缓药物的氧化水解，并能掩盖药物的不良气味和刺激性，使液体药物固化，且疗效迅速，生物利用度高，且具有物理、化学和热稳定性，对药物具有较强的分散能力。聚乙二醇类的聚合物本身无生理作用，稳定性好，易溶于水，对于药物有着助溶性的作用，同时，还能够容纳部分的液体，是目前前来说较为合适的一类水溶性的基质。对于水溶性的基质比较常用的冷凝剂是液体的二甲硅油，其具有工艺简单、操作迅速、价格低等优点。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种藏药四味姜黄汤滴丸及其制备方法。

具体地，本发明提供一种藏药四味姜黄汤滴丸，其特征在于，由藏药四味姜黄汤提取纯化物、聚乙二醇及表面活性剂制备而成，所述藏药四味姜黄汤提取物、聚乙二醇及表面活性剂的重量比为 1∶（4～8）∶（0.05～0.2），所述表面活性剂选自大豆磷脂与泊洛沙姆188。

进一步地，所述聚乙二醇为聚乙二醇4000与聚乙二醇6000中任意一种或两种。

进一步地，所述大豆磷脂和泊洛沙姆188的重量比为1∶（1～8）。

本发明还提供了前述任一藏药四味姜黄汤滴丸的制备方法，包含如下步骤：

a)藏药四味姜黄汤提取液的制备：按藏药四味姜黄汤处方重量比称取姜黄15份、小檗皮12.5份、余甘子25份及蒺藜25份，粉碎至粗粉，用75%乙醇回流提取2～3次,每次1～2h，每次75%乙醇的用量为药材重量的15倍，合并提取液,放冷,抽滤,减压回收乙醇至无醇味；

b)藏药四味姜黄汤提取纯化物的制备：用D101大孔吸附树脂对藏药四味姜黄汤提取液进行纯化，D101大孔吸附树脂（湿态）的用量为药材重量的3.5倍，树脂柱径高比为1:（6～9），将经步骤a) 制得的无醇味浓缩药液以0.5BV/h 的速度上样（“BV”指“倍柱体积”，以下同），上样完成后静置12h，用3BV纯净水以1.5V/h的速度洗去杂质，再用4BV的80%乙醇以1BV/h的速度进行洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇，真空干燥，粉碎成细粉，得到药四味姜黄汤提取物纯化物细粉；

c)藏药四味姜黄汤滴丸的制备：将由步骤b)制得的藏药四味姜黄汤提取纯化物细粉加入聚乙二醇及表面活性剂，加热熔化，将温度控制在70～80℃，持续搅拌，混合均匀后滴入冷却剂二甲硅油中，形成滴丸，取出已经成型的滴丸，进行干燥、筛选、称重，得成品。

具体地，所述藏药四味姜黄汤滴丸制备方法，步骤c)滴入冷凝剂中的滴速为80～100滴/分钟，滴丸机滴头的温度保持在80～90℃。

本发明具备以下有益效果：

1.与藏药四味姜黄汤散剂的传统水煎剂相比，本发明的提取及纯化工艺能够在保留有效成分的同时，明显降低得膏率，有利于降低服药剂量及将其制备成现代制剂。此外，本发明的提取及纯化工艺明显提高了重要活性物质姜黄素的转移率，有利于提高临床治疗效果。

2.与藏药四味姜黄汤散剂相比，本发明制得的藏药四味姜黄汤滴丸服用方便，质量稳定性好，保质期长，重量差异小，便于分装，且掩盖了原有剂型的不良气味和刺激性。

3.本发明将藏药四味姜黄汤提取纯化物分散于基质中，并在处方中加入表面活性剂大豆磷脂与泊洛沙姆188，制成的滴丸有较快的溶散时限，有利于提高活性物质的溶出速度及生物利用度，从而提高临床治疗效果。

具体实施方式

如前所述，本发明旨在提供一种藏药四味姜黄汤滴丸及其制备方法。以下将结合实施例进行具体描述。

实施例1

步骤（1）：按藏药四味姜黄汤处方重量比称取姜黄150g、小檗皮125g、余甘子250g及蒺藜250g，粉碎至粗粉，用75%乙醇回流提取2次,每次2h，每次75%乙醇的用量为11.6kg，合并提取液,放冷,抽滤,减压回收乙醇至无醇味，得浓缩液。

步骤（2）：用D101大孔吸附树脂对由步骤（1）所制得的浓缩液进行纯化，D101大孔吸附树脂（湿态）的用量为2.7kg，选用层析柱的规格为7×100cm，树脂径高比为1:9，将经步骤（1）制得的无醇味浓缩药液以20ml/min 的速度上样，上样完成后静置12h，用8L纯净水以60ml/min的速度洗去杂质，再用10L的80%乙醇以40ml/min的速度进行洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇，真空干燥，粉碎成细粉得到藏药四味姜黄汤提取纯化物细粉（C1）117.18g，得膏率为15.12%。

步骤（3）：称取藏药四味姜黄汤提取物细粉（C1）45.0g，加入180.0g聚乙二醇4000，1.13g大豆磷脂及1.13g泊洛沙姆188，加热熔化，将温度控制在70～80℃，持续搅拌，混合均匀后滴入12～15℃的二甲硅油中，滴速控制在80滴/分钟，滴丸机滴头的温度保持在80～90℃，形成滴丸，收集滴丸，1200r/min离心10min，室温晾干即得藏药四味姜黄汤滴丸（D1），其生药材含药量为1.31g/g。

实施例2

步骤（1）：按藏药四味姜黄汤处方重量比称取姜黄150g、小檗皮125g、余甘子250g及蒺藜250g，粉碎至粗粉，用75%乙醇回流提取3次,每次1h，每次75%乙醇的用量为11.6kg，合并提取液,放冷,抽滤,减压回收乙醇至无醇味；

步骤（2）：用D101大孔吸附树脂对步骤（1）所制得的浓缩液进行纯化， D101大孔吸附树脂（湿态）的用量为2.7kg，选用层析柱的规格为8×100cm，树脂径高比为1:6，将经步骤（1）制得的无醇味浓缩药液以20ml/min 的速度上样，上样完成后静置12h，用8L纯净水以60ml/min的速度洗去杂质，再用10L的80%乙醇以40ml/min的速度进行洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇，真空干燥，粉碎成细粉，得到藏药四味姜黄汤提取纯化物细粉（C2）122.3g，得膏率为15.78%。

步骤（3）：称取藏药四味姜黄汤提取物细粉（C2）45.0g，加入360.0g聚乙二醇6000，1g大豆磷脂及8g泊洛沙姆188，加热熔化，将温度控制在70～80℃，持续搅拌，混合均匀后滴入12～15℃二甲硅油中，滴速控制在80滴/分钟，滴丸机滴头的温度保持在80～90℃，形成滴丸，收集滴丸，1200r/min离心10min，室温晾干即得藏药四味姜黄汤滴丸（D2）。由此制得的藏药四味姜黄汤滴丸生药材含药量为0.69g/g。

实施例3

步骤（1）：按藏药四味姜黄汤处方重量比称取姜黄150g、小檗皮125g、余甘子250g及蒺藜250g，粉碎至粗粉，用75%乙醇回流提取2次,每次2h，每次75%乙醇的用量为11.6kg，合并提取液,放冷,抽滤,减压回收乙醇至无醇味，得浓缩液。

步骤（2）：用D101大孔吸附树脂对由步骤（1）所制得的浓缩液进行纯化，D101大孔吸附树脂（湿态）的用量为2.7kg，选用层析柱的规格为7×100cm，树脂径高比为1:9，将经步骤（1）制得的无醇味浓缩药液以20ml/min 的速度上样，上样完成后静置12h，用8L纯净水以60ml/min的速度洗去杂质，再用10L的80%乙醇以40ml/min的速度进行洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇，真空干燥，粉碎成细粉，得到藏药四味姜黄汤提取纯化物细粉（C3）120g，得膏率为15.48%。

步骤（3）：称取藏药四味姜黄汤提取物细粉（C3）45.0g，加入170.0g聚乙二醇4000，100.0g聚乙二醇6000，2.0g大豆磷脂及2.5g泊洛沙姆188，加热熔化，将温度控制在70～80℃，持续搅拌，混合均匀后滴入12～15℃的二甲硅油中，滴速控制在80滴/分钟，滴丸机滴头的温度保持在80～90℃，形成滴丸，收集滴丸，1200r/min离心10min，室温晾干即得藏药四味姜黄汤滴丸（D3），其生药材含药量为0.91g/g。

下面结合具体的实验数据对本发明进行解释说明。

实验1：

参照丸剂项下有关滴丸的检查要求，对各实施例样品进行检查，检查项为平均丸重、圆整率、硬度、丸重差异及溶散时限，实验结果见表1。实验结果显示，实施例1～3所制得的样品在平均丸重、圆整率、硬度、丸重差异及溶散时限四个项目方面均无明显差异。实施例1制得的藏药四味姜黄汤滴丸（D1）生药材含药量最高，更有利于降低服药剂量，因此可作为优选方案。

表1滴丸质量评价结果

实验2：

用高效液相色谱法测定了姜黄素、盐酸小檗碱及没食子酸在单味药材、藏药四味姜黄汤散剂、藏药四味姜黄汤散水煎剂、藏药四味姜黄汤提取纯化物细粉C1、C2及C3中的含量，结果见表2；经计算可得，藏药四味姜黄汤散水煎剂、藏药四味姜黄汤提取纯化物细粉C1、C2及C3中，姜黄素、盐酸小檗碱以及没食子酸的转移率，结果见表3。藏药四味姜黄汤散水煎剂的制备方法为：称取一定量的藏药四味姜黄汤散剂，加入8倍量水，煎煮2次，每次1h，趁热过滤，合并滤液,水浴挥干，称重，即得待测样品。

从表中数据可得出，与藏药四味姜黄汤散剂的传统水煎剂相比，本发明的提取及纯化工艺能够在保留有效成分的同时，明显降低得膏率，有利于改善服药剂量及将其制备成现代制剂。此外，本发明的提取及纯化工艺明显提高了重要活性物质姜黄素的转移率，可能原因是姜黄素水溶性较差，且对热不稳定。由此可见，相比于藏药四味姜黄汤散剂的水煎剂，本发明的提取及纯化工艺更利于药效物质的富集，从而提高临床治疗效果。

表2 代表性活性物质的含量测定结果

表3 代表性活性物质的转移率

在详细说明的较佳实施例之后，熟悉该项技术人士可清楚地了解，在不脱离上述申请专利范围与精神下可进行各种变化与修改，凡依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围。且本发明亦不受说明书中所举实例实施方式的限制。

Claims (5)

1.一种藏药四味姜黄汤滴丸，其特征在于，由藏药四味姜黄汤提取纯化物、聚乙二醇、表面活性剂组成，所述藏药四味姜黄汤提取纯化物、聚乙二醇、表面活性剂的重量比为1∶4～8∶0.05～0.2，所述表面活性剂由大豆磷脂和泊洛沙姆188组成。

2.根据权利要求1所述的藏药四味姜黄汤滴丸，其特征在于，所述聚乙二醇为聚乙二醇4000和聚乙二醇6000中任意一种或两种。

3.根据权利要求1所述的藏药四味姜黄汤滴丸，其特征在于，所述大豆磷脂和泊洛沙姆188的重量比为1∶1～8。

4.制备权利要求1-3任一项所述藏药四味姜黄汤滴丸的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：

a) 藏药四味姜黄汤提取液的制备：按藏药四味姜黄汤处方重量比称取姜黄15份、小檗皮12.5份、余甘子25份及蒺藜25份，粉碎至粗粉，用75%乙醇回流提取2～3次,每次1～2h，每次75%乙醇的用量为药材重量的15倍，合并提取液,放冷,抽滤,减压回收乙醇至无醇味；

b) 藏药四味姜黄汤提取纯化物制备：用D101大孔吸附树脂对藏药四味姜黄汤提取液进行纯化，D101大孔吸附树脂（湿态）的用量为药材重量的3.5倍，树脂柱径高比为1: 6～9，将经步骤a）制得的无醇味浓缩药液以0.5倍柱体积/h 的速度上样，上样完成后静置12h，用3倍柱体积纯净水以1.5倍柱体积/h的速度洗去杂质，再用4倍柱体积的80%乙醇以1倍柱体积/h的速度进行洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇，真空干燥，粉碎成细粉，得到藏药四味姜黄汤提取纯化物细粉；

c) 藏药四味姜黄汤滴丸的制备：将由步骤b)制得的藏药四味姜黄汤提取纯化物细粉加入聚乙二醇及表面活性剂，加热熔化，将温度控制在70～80℃，持续搅拌，混合均匀后滴入冷却剂二甲硅油中，形成滴丸，取出已经成型的滴丸，进行干燥、筛选、称重，得藏药四味姜黄汤滴丸成品。

5.根据权利要求4所述的藏药四味姜黄汤滴丸的制备方法，其特征在于，步骤c)所述滴入冷却剂中的滴速为80～100滴/分钟，滴丸机滴头的温度保持在80～90℃。