CN102727712A - 六味地黄滴丸 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种六味地黄滴丸，该六味地黄滴丸是以由熟地、山茱萸、牡丹皮、山药、泽泻和茯苓组成的6味中药的提取物为原料，与作为滴丸基质的载体共同制备获得，且所述6味中药的提取物粉末与所述基质的重量比为1：1～8；所述6味中药的提取物粉末采用药典或部颁标准中所规定的方法获得；所述滴丸基质为重均分子量为6000、粘度分布在13.6～14.5之间的聚乙二醇，该种聚乙二醇中，分子量为6000的聚乙二醇重量含量在40～60%。该种六味地黄滴丸不仅丸子圆整度高、硬度高，且溶散时间控制在5～15分钟之间，使得药品可以真正速效、高效地发挥药理作用。

Description

六味地黄滴丸

技术领域

本发明涉及一种中药制剂。

背景技术

六味地黄丸由熟地、山茱萸、山药、牡丹皮、泽泻和茯苓组成，从药物配伍上可以看到，其是以补肾阴和补肝脾结合，并以补肾阴为主。现有的六味地黄制剂包括蜜丸、水丸、浓缩丸、片剂、硬胶囊、软胶囊、口服液、冲剂、滴丸等，在这些制剂当中，滴丸以其生物利用度高、快速释药、快速显效、毒副作用小、且使用携带方便的特点，占有了大量的市场份额。

CN1247241C中公开了一种六味地黄滴丸，其基质选用聚乙二醇1500～10000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠等材料中的任意一种或几种相混合而成，上述基质与六味地黄原料药制成滴丸制剂后，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快，从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用。

另外，CN100358507C中公开了一种大规格六味地黄滴丸，所述基质是聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盘40、硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶、以及硬脂酸聚烃氧40酯与聚乙二醇4000的混合物、以及泊洛沙姆与聚乙二醇4000的混合物、以及羧甲基淀粉钠与聚乙二醇4000的混合物、以及β-环糊精与聚乙二醇4000的混合物。该发明旨在减少滴丸的服用数量，以方便患者使用。

然而，上述两种滴丸的融散时限分散在5～60分钟之间，致使某一具体时间点的血药浓度难以精确控制，并使得药品无法真正速效、高效地发挥药理作用。

发明内容

本发明提供了一种六味地黄滴丸，用以解决现有技术中存在的上述问题，该种六味地黄滴丸不仅丸子圆整度高、硬度高，且融散时间控制在5～15分钟之间，使得药品可以真正速效、高效地发挥药理作用。

本发明采用的技术方案如下：六味地黄滴丸，其是以由熟地、山茱萸、牡丹皮、山药、泽泻和茯苓组成的6味中药的提取物为原料，与作为滴丸基质的载体共同制备获得，其特征在于：

1）所述6味中药的提取物与所述基质的重量比为1：1～8；

2）所述6味中药的提取物采用药典或部颁标准中所规定的方法获得；

3）所述滴丸基质为重均分子量为6000、粘度分布在13.6～14.5之间的聚乙二醇，该种聚乙二醇中，分子量为6000的聚乙二醇的重量含量为40～60%；

4）按照上述比例准确称取提取物和基质，置于加热容器内加热使熔融，搅拌均匀，而后置入滴丸机内，在75℃～100℃，滴入30℃～-8℃的冷凝剂中，取出滴丸，洗净、干燥后获得。

经研究发现，同样的PEG6000（亦即，重均分子量为6000的聚乙二醇），因其是PEG1～PEG+∞的混合体，呈正态分布，这其中，以分子量为6000的PEG含量最大，一般在5%左右。而本发明选用分子量为6000的聚乙二醇重量含量在40～60%的PEG6000（亦即，重均分子量为6000的聚乙二醇），这种聚乙二醇的粘度分布在13.6～14.5之间，聚合度最高，以其作为滴丸基质，可获得圆整度高、硬度高，且融散时间控制在5～15分钟之间的滴丸。

本发明的较佳实施例中，所述6味中药的提取物为粉末，并采用如下的方法获得：按重量份配比取熟地黄1408份，牡丹皮528份，山药704份，山茱萸704份，泽泻528份和茯苓528份，以上六味，取茯苓110份粉碎成细粉，筛余部分与剩余茯苓加水煎煮三次，每次约30分钟，滤过，合并滤液，浓缩至稠膏状；山茱萸加乙醇回流提取二次，每次1小时，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇，浓缩至稠膏状；牡丹皮用水蒸气蒸馏，并在收集的蒸馏液中加入1mol/L盐酸溶液使结晶，滤过，结晶用水洗涤，低温干燥，研成细粉；蒸馏后的水溶液及牡丹皮药渣、山茱萸药渣与熟地黄、山药和泽泻加水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，通过大孔吸附树脂，用70%乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，浓缩至稠膏状，加入上述茯苓稠膏、山茱萸稠膏及茯苓细粉，混合，减压干燥，粉碎成细粉，加入上述牡丹皮提取物细粉，混匀即得。

本发明的较佳实施例中，所述6味中药的提取物为粉末，并采用如下的方法获得：按重量份配比取熟地黄1408份，牡丹皮528份，山药704份，山茱萸704份，泽泻528份和茯苓528份，以上六味，取茯苓350份粉碎成细粉；山茱萸加乙醇回流提取二次，每次1小时，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇，浓缩至稠膏状；牡丹皮用水蒸气蒸馏，蒸馏液加入1mol/L盐酸溶液使结晶，备用；蒸馏后的水溶液及牡丹皮药渣、山茱萸药渣、剩余茯苓、及熟地黄、山药和泽泻加水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至稠膏状；加入上述茯苓细粉及山茱萸稠膏，混匀，低温干燥，粉碎成细粉，加入上述牡丹皮提取物，混匀即得。

本发明的较佳实施例中，所述6味中药的提取物由提取物粉末和牡丹皮挥发油组成，并采用如下的方法获得：按重量份配比取熟地黄1408份，牡丹皮528份，山药704份，山茱萸704份，泽泻528份和茯苓528份，以上六味，牡丹皮蒸馏提取挥发油，获得牡丹皮挥发油，蒸馏8小时后的水溶液另器收集；山茱萸加70%的乙醇回流提取二次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液备用；熟地黄、山药、泽泻加水煎煮两次，第一次加8倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液与上述蒸馏后的水溶液合并，减压浓缩至相对密度为1.15～1.20的清膏，放冷，加乙醇使含醇量达70%，搅匀，静置48小时，取上清液与上述山茱萸提取液合并，减压回收乙醇到无醇味，备用；茯苓加水煮沸后，于80℃温浸二次，每次加6倍量水，温浸1.5小时，合并浸出液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.15～1.20（50℃）的清膏，与上述备用液合并，浓缩至相对密度为1.30(50℃)的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，获得提取物粉末。

当然，上述6味中药的提取物粉末不限于使用上述的几种方式制得，还可以使用其他药典或卫生部部颁标准内规定的方法获得。

本发明的较佳实施例中，所述基质优选选用粘度为14的聚乙二醇6000（重均分子量）。这一粘度的聚乙二醇6000聚合度最高。

本发明的较佳实施例中，所述6味中药的提取物粉末与所述基质的重量比优选为1：1.55。

本发明的较佳实施例中，所述的冷凝剂为甲基硅油、液体石蜡或植物油中的至少一种。

本发明通过选用分子量为6000的聚乙二醇重量含量在40～60%的PEG6000（亦即，重均分子量为6000的聚乙二醇），进而获得圆整度高、硬度高的滴丸产品，获得的滴丸融散时间控制在5～15分钟之间，确保药品可以真正速效、高效地发挥药理作用。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的描述，但不构成对本发明的任何限制。

实施例1

1、取熟地黄1408g，牡丹皮528g，山药704g，山茱萸704g，泽泻528g和茯苓528g；

2、取茯苓110g粉碎成细粉，筛余部分与剩余茯苓加水煎煮三次，每次30分钟，滤过，合并滤液，浓缩至稠膏状；山茱萸加乙醇回流提取二次，每次1小时，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇，浓缩至稠膏状；牡丹皮用水蒸气蒸馏，并在收集的蒸馏液中加入1mol/L盐酸溶液使结晶，滤过，结晶用水洗涤，低温干燥，研成细粉；蒸馏后的水溶液及牡丹皮药渣、山茱萸药渣与熟地黄、山药和泽泻加水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，通过大孔吸附树脂，用70%乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，浓缩至稠膏状，加入上述茯苓稠膏、山茱萸稠膏及茯苓细粉，混合，减压干燥，粉碎成细粉，加入上述牡丹皮提取物细粉，混匀即得六味地黄提取物粉末；

3、按照1:1的比例添加六味地黄提取物和基质，并混匀，基质选用聚乙二醇6000（重均分子量），该种聚乙二醇的粘度为13.6%，且分子量为6000的聚乙二醇重量百分比含量为40%；

4、将混合物料加热至熔融，搅拌均匀；

5、将上述物料加入滴丸机，保持温度为75～80℃，然后以适当的速度，滴入15～10℃的甲基硅油中，待收缩成型后取出，去掉甲基硅油，干燥即得。

实施例2

1、取熟地黄1408g，牡丹皮528g，山药704g，山茱萸704g，泽泻528g和茯苓528g；

2、取茯苓350g粉碎成细粉；山茱萸加乙醇回流提取二次，每次1小时，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇，浓缩至稠膏状；牡丹皮用水蒸气蒸馏，蒸馏液加入1mol/L盐酸溶液使结晶，备用；蒸馏后的水溶液及牡丹皮药渣、山茱萸药渣、剩余茯苓、及熟地黄、山药和泽泻加水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至稠膏状；加入上述茯苓细粉及山茱萸稠膏，混匀，低温干燥，粉碎成细粉，加入上述牡丹皮提取物，混匀即得六味地黄粉末；

3、按照1:2的比例添加六味地黄提取物和基质，并混匀，基质选用聚乙二醇6000（重均分子量），该种聚乙二醇的粘度为14%，且分子量为6000的聚乙二醇重量百分比含量为50%；

4、将混合物料加热至熔融，搅拌均匀；

5、将上述物料加入滴丸机，保持温度为80～85℃，然后以适当的速度，滴入10～5℃的甲基硅油中，待收缩成型后取出，去掉甲基硅油，干燥即得。

实施例3

1、取熟地黄1408g，牡丹皮528g，山药704g，山茱萸704g，泽泻528g和茯苓528g；

2、取茯苓350g粉碎成细粉；山茱萸加乙醇回流提取二次，每次1小时，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇，浓缩至稠膏状；牡丹皮用水蒸气蒸馏，蒸馏液加入1mol/L盐酸溶液使结晶，备用；蒸馏后的水溶液及牡丹皮药渣、山茱萸药渣、剩余茯苓、及熟地黄、山药和泽泻加水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至稠膏状；加入上述茯苓细粉及山茱萸稠膏，混匀，低温干燥，粉碎成细粉，加入上述牡丹皮提取物，混匀即得六味地黄粉末；

3、按照1:1.55的比例添加六味地黄提取物和基质，并混匀，基质选用聚乙二醇6000（重均分子量），该种聚乙二醇的粘度为14.6%，且分子量为6000的聚乙二醇重量百分比含量为50%；

4、将混合物料加热至熔融，搅拌均匀；

5、将上述物料加入滴丸机，保持温度为85～90℃，然后以适当的速度，滴入5～0℃的植物油中，待收缩成型后取出，去掉植物油，干燥即得。

实施例4

1、取熟地黄1408g，牡丹皮528g，山药704g，山茱萸704g，泽泻528g和茯苓528g；

2、牡丹皮蒸馏提取挥发油，获得牡丹皮挥发油，蒸馏8小时后的水溶液另器收集；山茱萸加70%的乙醇回流提取二次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液备用；熟地黄、山药、泽泻加水煎煮两次，第一次加8倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液与上述蒸馏后的水溶液合并，减压浓缩至相对密度为1.15～1.20的清膏，放冷，加乙醇使含醇量达70%，搅匀，静置48小时，取上清液与上述山茱萸提取液合并，减压回收乙醇到无醇味，备用；茯苓加水煮沸后，于80℃温浸二次，每次加6倍量水，温浸1.5小时，合并浸出液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.15～1.20（50℃）的清膏，与上述备用液合并，浓缩至相对密度为1.30(50℃)的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，获得提取物粉末；取牡丹皮挥发油和提取物粉末备用；

3、按照1:8的比例添加六味地黄提取物（由牡丹皮挥发油和提取物粉末组成）和基质，并混匀，基质选用聚乙二醇6000（重均分子量），该种聚乙二醇的粘度为14%，且分子量为6000的聚乙二醇重量百分比含量为60%；

4、将混合物料加热至熔融，搅拌均匀；

5、将上述物料加入滴丸机，保持温度为95～100℃，然后以适当的速度，滴入0～-8℃的甲基硅油中，待收缩成型后取出，去掉甲基硅油，干燥即得。

比较例

1、取熟地黄1408g，牡丹皮528g，山药704g，山茱萸704g，泽泻528g和茯苓528g；

2、牡丹皮蒸馏提取挥发油，获得牡丹皮挥发油，蒸馏8小时后的水溶液另器收集；山茱萸加70%的乙醇回流提取二次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液备用；熟地黄、山药、泽泻加水煎煮两次，第一次加8倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液与上述蒸馏后的水溶液合并，减压浓缩至相对密度为1.15～1.20的清膏，放冷，加乙醇使含醇量达70%，搅匀，静置48小时，取上清液与上述山茱萸提取液合并，减压回收乙醇到无醇味，备用；茯苓加水煮沸后，于80℃温浸二次，每次加6倍量水，温浸1.5小时，合并浸出液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.15～1.20（50℃）的清膏，与上述备用液合并，浓缩至相对密度为1.30(50℃)的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，获得提取物粉末；取牡丹皮挥发油和提取物粉末备用；

3、按照1:1.55的比例添加六味地黄提取物（由牡丹皮挥发油和提取物粉末组成）和基质，并混匀，基质选用普通聚乙二醇6000（重均分子量），该种聚乙二醇的粘度为13%，且分子量为6000的聚乙二醇重量百分比含量为5%；

4、将混合物料加热至熔融，搅拌均匀；

5、将上述物料加入滴丸机，保持温度为95～100℃，然后以适当的速度，滴入0～-8℃的甲基硅油中，待收缩成型后取出，去掉甲基硅油，干燥即得。

表1   六味地黄滴丸的测试数据

项目	圆整率	硬度	融散时限（分钟）
				实施例1	90	+++	<15
实施例2	92	+++	<5
				实施例3	91	+++	<10
实施例4	92	+++	<5
				比较例	85	+++	<28

注，附表中的硬度表示方法，是采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按压之，观察其形态变化。这其中，“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示用力按之不变形。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.六味地黄滴丸，其是以由熟地、山茱萸、牡丹皮、山药、泽泻和茯苓组成的6味中药的提取物为原料，与作为滴丸基质的载体共同制备获得，其特征在于：

1）所述6味中药的提取物粉末与所述基质的重量比为1：1～8；

2）所述6味中药的提取物粉末采用药典或部颁标准中所规定的方法获得；

3）所述滴丸基质为重均分子量为6000、粘度分布在13.6～14.5之间的聚乙二醇，该种聚乙二醇中，分子量为6000的聚乙二醇重量含量在40～60%；

4）按照上述比例准确称取提取物和基质，置于加热容器内加热使熔融，搅拌均匀，而后置入滴丸机内，在75℃～100℃，滴入30℃～-8℃的冷凝剂中，取出滴丸，洗净、干燥后获得。

2.根据权利要求1中所述的六味地黄滴丸，其特征在于，所述6味中药的提取物为粉末，并采用如下的方法获得：按重量份配比取熟地黄1408份，牡丹皮528份，山药704份，山茱萸704份，泽泻528份和茯苓528份，以上六味，取茯苓110份粉碎成细粉，筛余部分与剩余茯苓加水煎煮三次，每次30分钟，滤过，合并滤液，浓缩至稠膏状；山茱萸加乙醇回流提取二次，每次1小时，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇，浓缩至稠膏状；牡丹皮用水蒸气蒸馏，并在收集的蒸馏液中加入1mol/L盐酸溶液使结晶，滤过，结晶用水洗涤，低温干燥，研成细粉；蒸馏后的水溶液及牡丹皮药渣、山茱萸药渣与熟地黄、山药和泽泻加水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，通过大孔吸附树脂，用70%乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，浓缩至稠膏状，加入上述茯苓稠膏、山茱萸稠膏及茯苓细粉，混合，减压干燥，粉碎成细粉，加入上述牡丹皮提取物细粉，混匀即得。

3.根据权利要求1中所述的六味地黄滴丸，其特征在于，所述6味中药的提取物为粉末，并采用如下的方法获得：按重量份配比取熟地黄1408份，牡丹皮528份，山药704份，山茱萸704份，泽泻528份和茯苓528份，以上六味，取茯苓350份粉碎成细粉；山茱萸加乙醇回流提取二次，每次1小时，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇，浓缩至稠膏状；牡丹皮用水蒸气蒸馏，蒸馏液加入1mol/L盐酸溶液使结晶，备用；蒸馏后的水溶液及牡丹皮药渣、山茱萸药渣、剩余茯苓、及熟地黄、山药和泽泻加水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至稠膏状；加入上述茯苓细粉及山茱萸稠膏，混匀，低温干燥，粉碎成细粉，加入上述牡丹皮提取物，混匀即得。

4.根据权利要求1中所述的六味地黄滴丸，其特征在于，所述6味中药的提取物由提取物粉末和牡丹皮挥发油组成，并采用如下的方法获得：按重量份配比取熟地黄1408份，牡丹皮528份，山药704份，山茱萸704份，泽泻528份和茯苓528份，以上六味，牡丹皮蒸馏提取挥发油，获得牡丹皮挥发油，蒸馏8小时后的水溶液另器收集；山茱萸加70%的乙醇回流提取二次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液备用；熟地黄、山药、泽泻加水煎煮两次，第一次加8倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液与上述蒸馏后的水溶液合并，减压浓缩至相对密度为1.15～1.20的清膏，放冷，加乙醇使含醇量达70%，搅匀，静置48小时，取上清液与上述山茱萸提取液合并，减压回收乙醇到无醇味，备用；茯苓加水煮沸后，于80℃温浸二次，每次加6倍量水，温浸1.5小时，合并浸出液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.15～1.20的清膏，与上述备用液合并，浓缩至相对密度为1.30的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，获得提取物粉末。

5.根据权利要求1中所述的六味地黄滴丸，其特征在于：所述基质选用粘度为14的聚乙二醇6000。

6.根据权利要求5中所述的六味地黄滴丸，其特征在于：所述6味中药的提取物粉末与所述基质的重量比为1：1.55。

7.根据权利要求1中所述的六味地黄滴丸，其特征在于：所述的冷凝剂为甲基硅油、液体石蜡或植物油中的至少一种。