CN113797325A - 一种基于气流粉碎技术制备止血材料的方法 - Google Patents

一种基于气流粉碎技术制备止血材料的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种基于气流粉碎技术制备止血材料的方法，包括：(1)配制纤维蛋白原溶液：纤维蛋白原溶液包括如下组分：纤维蛋白原2.5‑3.5wt％、海藻糖10‑25wt％、甘氨酸2‑10wt％、氯化钠1.0‑1.5wt％、枸橼酸钠0.1‑0.6wt％、盐酸精氨酸2.0‑2.5wt％、余量为注射用水；(2)将纤维蛋白原溶液冷冻干燥，气流粉碎后制得纤维蛋白原粉；(3)配制凝血酶溶液：凝血酶溶液包括如下组分：凝血酶0.1‑0.5wt％、海藻糖1.5‑5.0wt％、氯化钙0.3‑1.0wt％、甘氨酸0.5‑2.0wt％、蔗糖1.0‑3.0wt％、右旋糖酐20 0.5‑2.0wt％、余量为注射用水；(4)将凝血酶溶液冷冻干燥，气流粉碎后制得凝血酶粉；(5)将纤维蛋白原粉与凝血酶粉混合，灌装，干燥，制得止血材料。本发明的制备工艺简单、周期短，制备的材料临床使用方便，止血效果优异，具备更广阔的应用前景。

Description

一种基于气流粉碎技术制备止血材料的方法
技术领域
本发明涉及生物医用止血材料技术领域，具体涉及一种基于气流粉碎技术制备止血材料的方法。
背景技术
纤维蛋白粘合剂辅助用于处理烧伤创面、普通外科腹部切口、肝脏手术创面和血管外科手术创面的渗血等的一种局部止血药，由纤维蛋白原冻干粉及其稀释剂、凝血酶冻干粉及其稀释剂四组分组成，组分复杂，整个制备工艺时间长且繁琐；使用时需用相应稀释剂分别溶解纤维蛋白原和凝血酶，再采用双联混药器将两种溶液混合且需立刻喷涂于创面，临床使用操作复杂，配制时间长；需低温贮存和冷链运输，成本较高，限制其被广泛应用。
CN201480012686.4公开了采用喷雾干燥技术制备的包含凝血酶和纤维蛋白原的粉末制剂，但由于喷雾干燥过程中温度高，主成分活性损失较大，粉体流动性差，影响止血效果，而且研究表明此方法收率较低。
发明内容
针对于现有技术中纤维蛋白粘合剂制备工艺复杂、成本高、临床使用不便捷以及纤维蛋白原的粉末制剂存在的流动性差、止血效果不佳的问题，本发明提出了一种基于气流粉碎技术制备止血材料的方法，本发明的方法制备工艺简单、周期短，且制备的止血材料可室温贮存，流动性好，止血效果显著，且使用方便。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种基于气流粉碎技术制备止血材料的方法，包括如下步骤：
一、纤维蛋白原粉的制备：
(1)配制纤维蛋白原溶液：将纤维蛋白原、海藻糖、甘氨酸、氯化钠、枸橼酸钠以及盐酸精氨酸加入注射用水中，搅拌均匀，得到所述纤维蛋白原溶液；所述纤维蛋白原溶液中各组分的质量百分比为：纤维蛋白原2.5-3.5wt％、海藻糖10-25wt％、甘氨酸2-10wt％、氯化钠1.0-1.5wt％、枸橼酸钠0.1-0.6wt％、盐酸精氨酸2.0-2.5wt％、余量为注射用水；
(2)制备纤维蛋白原粉：将所述纤维蛋白原溶液冷冻干燥，然后经气流粉碎后制得所述纤维蛋白原粉；
二、凝血酶粉的制备：
(1)配制凝血酶溶液：将凝血酶、海藻糖、氯化钙、甘氨酸、蔗糖和右旋糖酐20加入注射用水中，搅拌均匀，即得到所述凝血酶溶液；所述凝血酶溶液中各组分的质量百分比为：凝血酶0.1-0.5wt％、海藻糖1.5-5.0wt％、氯化钙0.3-1.0wt％、甘氨酸0.5-2.0wt％、蔗糖1.0-3.0wt％、右旋糖酐20 0.5-2.0wt％、余量为注射用水；
(2)制备凝血酶粉：将所述凝血酶溶液冷冻干燥，然后经气流粉碎后制得所述凝血酶粉；
三、止血材料的制备：
(1)将所述纤维蛋白原粉与所述凝血酶粉混合，经灌装，干燥，制得所述止血材料。
本发明提供的基于气流粉碎技术制备止血材料的方法，其制备工艺简单、周期短，主成分活性损失小，可室温贮存和运输，成本更低。
气流粉碎技术是一种利用高速气流使颗粒相互冲击、碰撞、摩擦而实现超细粉碎的技术，具有粉碎粒度好，生产可连续、批量大，活性高，适合粉碎低熔点和热敏性物料等优点；本发明通过将气流粉碎技术融合进该止血材料的制备工艺中，使得制备的止血材料具备流动性好、止血效果佳以及便于临床使用等特点。
进一步的，基于气流粉碎技术制备止血材料的方法：一、纤维蛋白原粉的制备：步骤(2)制备纤维蛋白原粉：将所述纤维蛋白原溶液置于冻干托盘中，经真空冷冻干燥，然后采用超微粉气流粉碎仪粉碎后，制得所述纤维蛋白原粉，且所制得的纤维蛋白原粉的粒径为20-100μm。
进一步的，基于气流粉碎技术制备止血材料的方法：所述真空冷冻干燥工艺包括：先在-55～-20℃下预冻6-15小时，然后在-10～5℃下一次干燥50-65小时，然后在25～35℃下二次干燥10-15小时。
进一步的，基于气流粉碎技术制备止血材料的方法：所述超微粉气流粉碎仪粉碎时的工艺参数为：进气压力3.5-5.0bar，粉碎压力为3.0-4.5bar，进料速度为10-15rpm。
进一步的，基于气流粉碎技术制备止血材料的方法：二、凝血酶粉的制备：步骤(2)制备凝血酶粉：将所述凝血酶溶液置于冻干托盘中，经真空冷冻干燥，然后采用超微粉气流粉碎仪粉碎后，制得所述凝血酶粉，且所制得的凝血酶粉的粒径为20-100μm。
进一步的，基于气流粉碎技术制备止血材料的方法：所述真空冷冻干燥工艺包括：先在-55～-20℃下预冻7-10小时，然后在-5～5℃下一次干燥12-18小时，然后在10～35℃下二次干燥7-10小时。
进一步的，基于气流粉碎技术制备止血材料的方法：所述超微粉气流粉碎仪粉碎时的工艺参数为：进气压力0.5-2.0bar，粉碎压力0.2-1.0bar，进料速度50-100rpm。
进一步的，基于气流粉碎技术制备止血材料的方法：三、止血材料的制备：(1)将所述纤维蛋白原粉与所述凝血酶粉采用等量递增的方式加入三维混合仪中进行混合，然后经灌装，干燥，制得所述止血材料。具体的，等量递增法是指先取量少的组分，加入等量的量大的组分混合，得到混合物，再取与混合物等量的量大组分再次混合均匀，如此倍量增加，直至全部混合均匀，色泽一致的混合方法。
进一步的，基于气流粉碎技术制备止血材料的方法：所述纤维蛋白原粉与所述凝血酶粉的质量比为(2-5)：1；所述三维混合仪的混合转速为50-100rpm，混合时间为45-90分钟。
一种根据上述的制备方法制得的止血材料。该方法制备的止血材料可室温贮存，流动性好，止血效果显著，且使用方便。
本发明的有益效果：
(1)本发明提供的止血材料制备工艺简单、周期短，临床使用方便，止血效果优异，具有显著的技术和临床优势，具备更广阔的应用前景。
(2)相较于纤维蛋白粘合剂，本发明的止血材料制备工艺简单、周期短，主成分活性损失小，可室温贮存和运输，成本更低；使用过程中即开即用，配合给药装置，更易精准给药，本发明方法制得的止血材料粉体流动性好，止血作用更佳。本发明方法制得的止血材料具有显著的技术和临床优势，具有更广阔的市场前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域的技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他附图。
图1为实施例1-3制备的止血材料的粒径分布图；
图2和图3均代表实施例1-3制备的止血材料的止血效果图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种基于气流粉碎技术制备止血材料的方法，包括如下步骤：
一、纤维蛋白原粉的制备：
(1)配制纤维蛋白原溶液：将纤维蛋白原、海藻糖、甘氨酸、氯化钠、枸橼酸钠以及盐酸精氨酸加入注射用水中，搅拌均匀，得到所述纤维蛋白原溶液；所述纤维蛋白原溶液中各组分的质量百分比为：纤维蛋白原2.5wt％、海藻糖10wt％、甘氨酸2wt％、氯化钠1.0wt％、枸橼酸钠0.1wt％、盐酸精氨酸2.0wt％、余量为注射用水；
(2)制备纤维蛋白原粉：将所述纤维蛋白原溶液置于冻干托盘中，经真空冷冻干燥，然后采用超微粉气流粉碎仪粉碎后，制得纤维蛋白原粉；所述真空冷冻干燥工艺包括：先在-55℃下预冻8小时，然后在-5℃下干燥55小时，然后在35℃下二次干燥12小时；所述超微粉气流粉碎仪粉碎时的工艺参数为：进气压力3.5bar，粉碎压力为3.0bar，进料速度为10rpm；
二、凝血酶粉的制备：
(1)配制凝血酶溶液：将凝血酶、海藻糖、氯化钙、甘氨酸、蔗糖和右旋糖酐20加入注射用水中，搅拌均匀，即得到所述凝血酶溶液；所述凝血酶溶液中各组分的质量百分比为：凝血酶0.1wt％、海藻糖1.5wt％、氯化钙0.3wt％、甘氨酸0.5wt％、蔗糖1.0wt％、右旋糖酐20 0.5wt％、余量为注射用水；
(2)制备凝血酶粉：将所述凝血酶溶液置于冻干托盘中，经真空冷冻干燥，然后采用超微粉气流粉碎仪粉碎后，制得所述凝血酶粉；所述真空冷冻干燥工艺包括：先在-50℃下预冻9小时，然后在0℃下干燥15小时，然后在30℃下二次干燥8小时；所述超微粉气流粉碎仪粉碎时的工艺参数为：进气压力1.0bar，粉碎压力0.5bar，进料速度80rpm；
三、止血材料的制备：
(1)将质量比为3：1的所述纤维蛋白原粉与所述凝血酶粉采用等量递增的方式加入三维混合仪中进行混合(混合转速为75rpm，混合时间为60分钟)，然后经灌装，干燥，即可制得止血材料。
实施例2
一种基于气流粉碎技术制备止血材料的方法，包括如下步骤：
一、纤维蛋白原粉的制备：
(1)配制纤维蛋白原溶液：将纤维蛋白原、海藻糖、甘氨酸、氯化钠、枸橼酸钠以及盐酸精氨酸加入注射用水中，搅拌均匀，得到所述纤维蛋白原溶液；所述纤维蛋白原溶液中各组分的质量百分比为：纤维蛋白原3.0wt％、海藻糖15wt％、甘氨酸6wt％、氯化钠1.25wt％、枸橼酸钠0.35wt％、盐酸精氨酸2.25wt％、余量为注射用水；
(2)制备纤维蛋白原粉：将所述纤维蛋白原溶液置于冻干托盘中，经真空冷冻干燥，然后采用超微粉气流粉碎仪粉碎后，制得纤维蛋白原粉；所述真空冷冻干燥工艺包括：先在-35℃下预冻12小时，然后在-10℃下干燥50小时，然后在25℃下二次干燥15小时；所述超微粉气流粉碎仪粉碎时的工艺参数为：进气压力4.5bar，粉碎压力为4.0bar，进料速度为15rpm；
二、凝血酶粉的制备：
(1)配制凝血酶溶液：将凝血酶、海藻糖、氯化钙、甘氨酸、蔗糖和右旋糖酐20加入注射用水中，搅拌均匀，即得到所述凝血酶溶液；所述凝血酶溶液中各组分的质量百分比为：凝血酶0.3wt％、海藻糖3.0wt％、氯化钙0.65wt％、甘氨酸1.0wt％、蔗糖2.0wt％、右旋糖酐20 1.5wt％、余量为注射用水；
(2)制备凝血酶粉：将所述凝血酶溶液置于冻干托盘中，经真空冷冻干燥，然后采用超微粉气流粉碎仪粉碎后，制得所述凝血酶粉；所述真空冷冻干燥工艺包括：先在-20℃下预冻10小时，然后在5℃下干燥12小时，然后在20℃下二次干燥9小时；所述超微粉气流粉碎仪粉碎时的工艺参数为：进气压力0.5bar，粉碎压力1.0bar，进料速度60rpm；
三、止血材料的制备：
(1)将质量比为4：1的所述纤维蛋白原粉与所述凝血酶粉采用等量递增的方式加入三维混合仪中进行混合(混合转速为55rpm，混合时间为90分钟)，然后经灌装，干燥，即可制得止血材料。
实施例3
一种基于气流粉碎技术制备止血材料的方法，包括如下步骤：
一、纤维蛋白原粉的制备：
(1)配制纤维蛋白原溶液：将纤维蛋白原、海藻糖、甘氨酸、氯化钠、枸橼酸钠以及盐酸精氨酸加入注射用水中，搅拌均匀，得到所述纤维蛋白原溶液；所述纤维蛋白原溶液中各组分的质量百分比为：纤维蛋白原3.5wt％、海藻糖20wt％、甘氨酸10wt％、氯化钠1.5wt％、枸橼酸钠0.6wt％、盐酸精氨酸2.5wt％、余量为注射用水；
(2)制备纤维蛋白原粉：将所述纤维蛋白原溶液置于冻干托盘中，经真空冷冻干燥，然后采用超微粉气流粉碎仪粉碎后，制得纤维蛋白原粉；所述真空冷冻干燥工艺包括：先在-20℃下预冻15小时，然后在0℃下干燥65小时，然后在30℃下二次干燥10小时；所述超微粉气流粉碎仪粉碎时的工艺参数为：进气压力5.0bar，粉碎压力为4.5bar，进料速度为10rpm；
二、凝血酶粉的制备：
(1)配制凝血酶溶液：将凝血酶、海藻糖、氯化钙、甘氨酸、蔗糖和右旋糖酐20加入注射用水中，搅拌均匀，即得到所述凝血酶溶液；所述凝血酶溶液中各组分的质量百分比为：凝血酶0.5wt％、海藻糖5.0wt％、氯化钙1.0wt％、甘氨酸2.0wt％、蔗糖3.0wt％、右旋糖酐202.0wt％、余量为注射用水；
(2)制备凝血酶粉：将所述凝血酶溶液置于冻干托盘中，经真空冷冻干燥，然后采用超微粉气流粉碎仪粉碎后，制得所述凝血酶粉；所述真空冷冻干燥工艺包括：先在-40℃下预冻7小时，然后在0℃下干燥15小时，然后在15℃下二次干燥8小时；所述超微粉气流粉碎仪粉碎时的工艺参数为：进气压力2.0bar，粉碎压力0.3bar，进料速度95rpm；
三、止血材料的制备：
(1)将质量比为5：1的所述纤维蛋白原粉与所述凝血酶粉采用等量递增的方式加入三维混合仪中进行混合(混合转速为90rpm，混合时间为70分钟)，然后经灌装，干燥，即可制得止血材料。
测试：
(1)测试粒径：采用激光粒度分析仪测试上述实施例1-3所制得的止血材料的粒径，结果见图1；从图1中可以看出，实施例1-3制得止血材料粒径分布类似，均满足要求。
(2)豪森纳比测试：测试上述实施例1-3制得的止血材料的振实密度和堆密度，振实密度与堆密度的比值即为豪森纳比，结果见下表1。
表1为实施例1-3止血材料的豪森纳比
名称 豪森纳比
实施例1 1.19
实施例2 1.16
实施例3 1.18
由表1的测试结果可以看出，实施例1-3制得的止血材料的流动性可满足工业化生产过程中对粉体流动性的要求。
(3)止血效果测试：测试上述实施例1-3所制得的止血材料的止血效果，测试过程为：构建大鼠肝脏出血模型，给予上述实施例1-3制得的止血材料，记录肝脏创面的出血时间和出血量，并设置空白对照组(空白对照组为不给予任何止血材料的空白试验)和市售纤维蛋白粘合剂进行对比，考察本发明各实施例制备的止血材料对肝脏出血创面的止血作用，结果如图2和图3所示；从图2和图3中可以看出，与空白对照组相比，本发明实施例1-3制备的止血材料具有显著的止血作用；与市售纤维蛋白粘合剂相比，本发明实施例1-3制备的止血材料出血时间和出血量均更少。
上述为本发明的较佳实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。凡由本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种基于气流粉碎技术制备止血材料的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
一、纤维蛋白原粉的制备：
(1)配制纤维蛋白原溶液：将纤维蛋白原、海藻糖、甘氨酸、氯化钠、枸橼酸钠以及盐酸精氨酸加入注射用水中，搅拌均匀，得到所述纤维蛋白原溶液；所述纤维蛋白原溶液中各组分的质量百分比为：纤维蛋白原2.5-3.5wt％、海藻糖10-25wt％、甘氨酸2-10wt％、氯化钠1.0-1.5wt％、枸橼酸钠0.1-0.6wt％、盐酸精氨酸2.0-2.5wt％、余量为注射用水；
(2)制备纤维蛋白原粉：将所述纤维蛋白原溶液冷冻干燥，然后经气流粉碎后制得所述纤维蛋白原粉；
二、凝血酶粉的制备：
(1)配制凝血酶溶液：将凝血酶、海藻糖、氯化钙、甘氨酸、蔗糖和右旋糖酐20加入注射用水中，搅拌均匀，即得到所述凝血酶溶液；所述凝血酶溶液中各组分的质量百分比为：凝血酶0.1-0.5wt％、海藻糖1.5-5.0wt％、氯化钙0.3-1.0wt％、甘氨酸0.5-2.0wt％、蔗糖1.0-3.0wt％、右旋糖酐20 0.5-2.0wt％、余量为注射用水；
(2)制备凝血酶粉：将所述凝血酶溶液冷冻干燥，然后经气流粉碎后制得所述凝血酶粉；
三、止血材料的制备：
(1)将所述纤维蛋白原粉与所述凝血酶粉混合，经灌装，干燥，制得所述止血材料。
2.根据权利要求1所述的一种基于气流粉碎技术制备止血材料的方法，其特征在于，一、纤维蛋白原粉的制备：步骤(2)制备纤维蛋白原粉：将所述纤维蛋白原溶液置于冻干托盘中，经真空冷冻干燥，然后采用超微粉气流粉碎仪粉碎后，制得所述纤维蛋白原粉。
3.根据权利要求2所述的一种基于气流粉碎技术制备止血材料的方法，其特征在于，所述真空冷冻干燥工艺包括：先在-55～-20℃下预冻6-15小时，然后在-10～5℃下一次干燥50-65小时，然后在25～35℃下二次干燥10-15小时。
4.根据权利要求2所述的一种基于气流粉碎技术制备止血材料的方法，其特征在于，所述超微粉气流粉碎仪粉碎时的工艺参数为：进气压力3.5-5.0bar，粉碎压力为3.0-4.5bar，进料速度为10-15rpm。
5.根据权利要求1所述的一种基于气流粉碎技术制备止血材料的方法，其特征在于，二、凝血酶粉的制备：步骤(2)制备凝血酶粉：将所述凝血酶溶液置于冻干托盘中，经真空冷冻干燥，然后采用超微粉气流粉碎仪粉碎后，制得所述凝血酶粉。
6.根据权利要求5所述的一种基于气流粉碎技术制备止血材料的方法，其特征在于，所述真空冷冻干燥工艺包括：先在-55～-20℃下预冻7-10小时，然后在-5～5℃下一次干燥12-18小时，然后在10～35℃下二次干燥7-10小时。
7.根据权利要求5所述的一种基于气流粉碎技术制备止血材料的方法，其特征在于，所述超微粉气流粉碎仪粉碎时的工艺参数为：进气压力0.5-2.0bar，粉碎压力0.2-1.0bar，进料速度50-100rpm。
8.根据权利要求1所述的一种基于气流粉碎技术制备止血材料的方法，其特征在于，三、止血材料的制备：(1)将所述纤维蛋白原粉与所述凝血酶粉采用等量递增的方式加入三维混合仪中进行混合，然后经灌装，干燥，制得所述止血材料。
9.根据权利要求8所述的一种基于气流粉碎技术制备止血材料的方法，其特征在于，所述纤维蛋白原粉与所述凝血酶粉的质量比为(2-5)：1；所述三维混合仪的混合转速为50-100rpm，混合时间为45-90分钟。
10.一种根据权利要求1-9任一项所述的制备方法制得的止血材料。
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