CN113788778B - 一种含氮杂环化合物的芳香化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，具体公开一种含氮杂环化合物的芳香化方法。所述含氮杂环化合物的芳香化方法为：在溶剂中，以含氮杂环化合物为反应底物，以过渡金属盐或过渡金属盐与有机化合物形成的配合物为催化剂，以过氧化物为氧化剂，反应得到含有含氮杂环化合物的芳香化产物的反应液。本发明提供的含氮杂环化合物的芳香化方法具有反应条件温和、催化剂用量小、后处理过程简单、反应产物的收率和纯度高的优势，且操作简单，具有极高的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种含氮杂环化合物的芳香化方法。
背景技术
含氮杂环化合物及其衍生物(芳香化产物)具有很好的生物活性，并且是一类重要的农药、医药、精细化工品的原材料。例如吲哚及其衍生物、喹啉及其衍生物、三唑及其衍生物。
现有公开的含氮杂环化合物芳香化的方法中，反应过程多存在反应温度高、反应时间长、操作复杂、原料的转化率和选择性低、易产生杂质、催化剂用量大、稳定性差以及产物收率低等问题，极大影响了含氮杂环化合物及其衍生物的生物活性。例如，现有以类水滑石为催化剂在氧气气氛下进行的含氮杂环化合物芳香化的方法中，反应温度高达80℃以上，且反应过程为非均相体系(固液气三相)，原料的转化率和选择性较低且极不稳定。还有在高沸点溶剂DMF作用下，用硫进行碳氮键的脱氢氧化，制备三唑类化合物的方法，该过程需要在DMF回流条件下进行，并不断鼓入空气，反应时间较长，收率低，且易过度氧化产生杂质。也有报道在甲苯-乙醇混合液或乙醇溶液中，用盐酸酸化的三氯化铁作为三唑类化合物芳香化的氧化试剂，但三氯化铁的用量需远远过量，后处理时会产生大量的酸性氯化亚铁水溶液，造成环境污染。
发明内容
针对现有含氮杂环化合物芳香化的方法存在的上述问题，本发明提供一种含氮杂环化合物的芳香化方法，该方法具有反应条件温和、催化剂用量小、后处理过程简单、反应产物的收率和纯度高的优势。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
一种含氮杂环化合物的芳香化方法，其特征在于：在溶剂中，以含氮杂环化合物为反应底物，以过渡金属盐或过渡金属盐与有机化合物形成的配合物为催化剂，以过氧化物为氧化剂，反应得到包含含氮杂环化合物的芳香化产物的反应液。
相对于现有技术，本发明提供的含氮杂环化合物的芳香化方法，以过渡金属的盐或其与有机化合物的配合物作为催化剂，结合过氧化物作为氧化剂，同时进行含氮杂环化合物的脱氢氧化，可在较低温度下实现含氮杂环化合物的芳香化，且芳香化产物的合成过程中，所需的催化剂和氧化剂的用量少、反应底物的转化率和选择性高、杂质产生量少，得到的芳香化产物的收率高，并可显著提高含氮杂环化合物的芳香化产物的生物活性。
此外，本发明提供的含氮杂环化合物芳香化的方法中，催化剂和氧化剂均廉价易得、用量小，反应产物的后处理过程简单，整个过程几乎不产生三废，且操作简单，具有极高的应用价值。
优选的，所述溶剂为甲苯、水、甲醇、乙醇、2-丙醇、2-甲基-2-丙醇、叔丁醇、乙腈、二氯甲烷和二氯乙烷中的至少一种。
上述溶剂的选择不仅可以进一步提高反应底物的转化率，还较易蒸发脱除，进一步简化了产物的后处理过程。
优选的，所述溶剂的用量相当于所述反应底物的质量的3～5倍。
优选的，所述含氮杂环化合物为含氮苯并杂环化合物或三唑烷基化合物。
上述含氮杂环化合物通过上述芳香化方法，可进一步提高产物的收率。
优选的，所述含氮杂环化合物的结构式为：
中的一种；
其中，R1为氢、烷基、烷氧基、羟基、环烷基、杂环基、芳基、卤代芳基、杂芳基、卤代C6-C10芳基或C1-C9杂芳基、卤代环烷基、酯基、羰基中的一种；
X为氧或硫；
R2、R3、R4、R5、R6分别为氢、氯、羟基、C1-C6的烷基、C1-C6的卤代烷基、C1-C6的环烷基和C1-C6的烷氧基中的一种。
优选的，所述过渡金属盐为铁盐和铜盐中的至少一种。
优选的，所述过渡金属盐与有机化合物形成的配合物由所述过渡金属盐与所述有机化合物按照0.8-1.2:1的摩尔比混合得到；所述有机化合物为含有乙二胺基结构的有机物，所述含有乙二胺基结构的有机物的结构式为：
其中，R7、R8、R9、R10分别为-H、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-CH2COOH和-CH2COONa中的一种。
优选的，所述铁盐或铜盐中的阴离子为Cl-、NO3 -、OAc-和SO4 2-中的一种。
所述铁盐具体可选用FeCl2、FeCl3、Fe(NO3)2、Fe(NO3)3、FeSO4和Fe2(SO4)3中的一种；所述铜盐具体可选用CuCl、CuCl2、CuSO4和Cu(OAc)2中的一种。
优选的，所述催化剂的用量相当于所述反应底物的摩尔量的0.01％～20％。
进一步优选的，所述催化剂的用量相当于所述反应底物的摩尔量的0.1％～5％。
优选的，所述氧化剂为过氧化氢、过氧乙酸、叔丁基过氧化氢、二叔丁基过氧化物、过氧乙酸叔丁酯、过氧苯甲酸叔丁酯、过氧苯甲酸和间氯过氧苯甲酸中的至少一种。
上述过氧化物的选择可以进一步提高反应的选择性，使反应底物只进行碳氮键的氧化脱氢，避免了其它杂质的产生，同时进一步降低了氧化剂的用量。
优选的，所述氧化剂的用量相当于所述反应底物摩尔量的0.9％～1.0％。
优选的，所述反应的温度为-10℃～70℃。
进一步优选的，所述反应的温度为10℃～40℃
优选的，所述反应的时间为0.5-2.5h。
优选的，将所述反应液脱除溶剂后，加重溶溶剂进行重溶、降温结晶，得到所述含氮杂环化合物的芳香化产物。
所述脱除溶剂的方法为：将所述反应液加热，蒸发脱除所述溶剂，得到脱溶产物；所述重溶的方法为：加入相当于所述脱溶产物质量的3～5倍的重溶溶剂，加热至回流温度，得到溶解液；所述结晶的方法为：将所述溶解液降温至-4℃～-6℃进行结晶，过滤收集晶体进行干燥，得到所述含氮杂环化合物的芳香化产物；所述重溶溶剂为水、甲苯和二甲苯中的一种。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
3-氢吲哚的合成
向250mL的四口瓶中加入80g乙腈、催化剂(2.13mg，0.0168mmol氯化亚铁和6.25mg、0.0168mmol的EDTA-2Na.2H2O)，搅拌均匀后，加入20g(0.1678mol)2、3-二氢吲哚，搅拌，降温至10℃，分5批加入间氯过氧苯甲酸，总加入量为34g(0.1510mol，含量85％)，加入完毕后10℃保温2h，液相色谱跟踪监测反应，反应完成后，加热蒸发脱出溶剂，然后加入60g水，加热至回流温度后，再降温至-5℃结晶，并在-5℃保温1h，过滤收集结晶并干燥，得到结晶产品3-氢吲哚19.58g，检测其含量为98.2％，收率为97.8％。具体反应式如下：
其中，通过液相分析检测，按外标法计算3-氢吲哚的含量x1，公式如下：
3-氢吲哚含量x1的计算方法为：
式中：
A2：试样溶液中3-氢吲哚峰面积的平均值；
A1：标样溶液中3-氢吲哚峰面积的平均值；
m1：3-氢吲哚工作标准品的质量，单位g；
m2：3-氢吲哚试样的质量，单位g；
P：3-氢吲哚工作标准品的含量，单位％；
3-氢吲哚的收率＝结晶产品的重量×3-氢吲哚的含量/(2、3-二氢吲哚的摩尔量×3-氢吲哚的分子质量)×100％。
对产品3-氢吲哚进行1HNMR和LC-MS分析，得到的表征数据如下：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.51(1H)，7.32(m，1H)，7.29(m，1H)，7.27(m，1H)，7.05(m，1H)，3.38(d，J＝6.8，2H)
LC-MS[M+H]+：118.1513，3-氢吲哚计算的[M+H]+为118.1510。
实施例2
2-甲基-3-氢吲哚的合成
向250mL的四口瓶中加入80g无水甲醇、催化剂(1.87g、7.51mmol五水硫酸铜和0.87g、7.51mmol的1,2-双(二甲基氨基)乙烷)，搅拌均匀后，加入20g(0.1501mol)2-甲基吲哚啉，搅拌，在25℃下，滴加二叔丁基过氧化物，滴加量为21.08g，滴加完毕后25℃保温1h，液相色谱跟踪监测反应，反应完成后，然后加入80g水，加热至回流温度后，再降温至-4℃结晶，并在-4℃保温0.5h，过滤收集结晶并干燥，得到结晶产品2-甲基-3-氢吲哚19.60g，检测其含量为97.8％，收率为97.3％(其中，收率和含量的计算方法同实施例1)。具体反应式如下：
对产品2-甲基-3-氢吲哚进行1HNMR和LC-MS分析，得到的表征数据如下：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.31(m，1H)，7.29(m，1H)，7.27(m，1H)，7.07(m，1H)，3.38(s，2H)，1.93(s，3H)
LC-MS[M+H]+：132.1791，2-甲基-3-氢吲哚计算的[M+H]+为132.1780。
实施例3
3-甲基-3,4-二氢喹啉的合成
向250mL的四口瓶中加入80g2-丙醇、1.02g(5.44mmol)硝酸铜，搅拌均匀后，加入20g(0.1359mol)3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉，搅拌，升温至40℃，滴加过氧苯甲酸叔丁酯，滴加量为25.86g，滴加完毕后40℃保温0.5h，液相色谱跟踪监测反应，反应完成后，加热蒸发脱出溶剂，然后加入100g水，加热至回流温度后，再降温至-6℃结晶，并在-6℃保温1h，过滤收集结晶并干燥，得到结晶产品3-甲基-3,4-二氢喹啉19.63g，检测其含量为97.8％，收率为97.3％(其中，收率和含量的计算方法同实施例1)。具体反应式如下：
对产品3-甲基-3,4-二氢喹啉进行1HNMR和LC-MS分析，得到的表征数据如下：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.51(d，J＝5，1H)，7.25(m，1H)，7.22(m，1H)，7.20(m，1H)，7.06(m，1H)，2.93(m，1H)，2.90(m，1H)，2.65(m，1H)，0.89(d，J＝5.8，3H)
LC-MS[M+H]+：146.2056，3-甲基-3,4-二氢喹啉计算的[M+H]+为146.2050。
实施例4
3,4-二氢喹啉的合成
向250mL的四口瓶中加入100g2-甲基-2-丙醇、催化剂(1.70g、6.79mmol五水硫酸铜和1.17g、6.79mmol的1,2-双(二乙基氨基)乙烷)，搅拌均匀后，加入20g(0.1501mol)1,2,3,4-四氢喹啉，搅拌，降温至-10℃，滴加二叔丁基过氧化氢，滴加量为21.30g，滴加完毕后-10℃保温2.5h，液相色谱跟踪监测反应，反应完成后，加热蒸发脱出溶剂，然后加入60g水，加热至回流温度后，再降温至-5℃结晶，并在-5℃保温1h，过滤收集结晶并干燥，得到结晶产品3,4-二氢喹啉19.52g，检测其含量为97.9％，收率为97.0％(其中，收率和纯度的计算方法同实施例1)。具体反应式如下：
对产品3,4-二氢喹啉进行1HNMR和LC-MS分析，得到的表征数据如下：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.51(m，1H)，7.25(m，1H)，7.21(m，1H)，7.20(m，1H)，7.06(m，1H)，3.20(m，2H)，2.45(m，2H)
LC-MS[M+H]+：132.1796，3,4-二氢喹啉计算的[M+H]+为132.1780。
实施例5
1-(1-氯环丙基)-2-(5-硫基-1,2,4-三唑基)-乙酮的合成
向250mL的四口瓶中加入80g乙腈、催化剂(0.295g、1.82mmol氯化铁和0.21g、1.82mmol的1,2-双(二乙基氨基)乙烷)，搅拌均匀后，加入20g(0.091mol)1-(1-氯环丙基)-2-(5-硫基-1,2,4-三唑烷基)-乙酮，搅拌，升温至70℃，分5批加入间氯过氧苯甲酸，总加入量为14.92g，加入完毕后70℃保温2.5h，液相色谱跟踪监测反应，反应完成后，加热蒸发脱出溶剂，然后加入60g甲苯，加热至回流温度后，再降温至-5℃结晶，并在-5℃保温1h，过滤收集结晶并干燥，得到结晶产品1-(1-氯环丙基)-2-(5-硫基-1,2,4-三唑基)-乙酮19.33g，检测其含量为98.5％，收率为96.1％(其中，收率和含量的计算方法同实施例1)。具体反应式如下：
对产品1-(1-氯环丙基)-2-(5-硫基-1,2,4-三唑基)-乙酮进行1HNMR和LC-MS分析，得到的表征数据如下：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：11.23(m，1H)7.92(d，J＝4.5，1H)，4.61(s，2H)，1.61(m，2H)，1.35(m，2H)
LC-MS[M+H]+：218.6725，1-(1-氯环丙基)-2-(5-硫基-1,2,4-三唑基)-乙酮计算的[M+H]+为218.6710。
实施例6
2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1,2,4-三唑基-5-硫-1-基)-丙烷的合成
向250mL的四口瓶中50g甲苯和30g甲醇、催化剂(2.89g、0.012mmol蓝矾)，搅拌均匀后，加入20g(0.0578mol)2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1,2,4-三唑烷基-5-硫-1-基)-丙烷，搅拌，升温至40℃，缓慢滴加6.87g过氧乙酸叔丁酯，滴加完毕后40℃保温0.5h，液相色谱跟踪监测反应，反应完成后，加热蒸发脱出溶剂，然后加入60g二甲苯，加热至回流温度后，再降温至-5℃结晶，并在-5℃保温1h，过滤收集结晶并干燥，得到结晶产品2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1,2,4-三唑基-5-硫-1-基)-丙烷19.54g，检测其含量为98.5％，收率为96.8％(其中，收率和纯度的计算方法同实施例1)。具体反应式如下：
对产品2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1,2,4-三唑基-5-硫-1-基)-丙烷进行1HNMR和LC-MS分析，得到的表征数据如下：
1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm：11.23(m，1H)，8.46(s，1H)，7.58(d，J＝8.6，1H)，7.40(t，J＝2.5，3H)，5.08(s，1H)，3.36(m，2H)，2.92(m，2H)，0.88(m，2H)，0.73(m，2H)，
LC-MS[M+H]+：345.2561，计算的[M+H]+为345.2540。
实施例7
2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1,2,4-三唑基-5-硫-1-基)-丙烷的合成
向250mL的四口瓶中50g甲苯和30g水、催化剂(5.70mg、0.0578mmol氯化亚铜和6.71mg、0.0578mmol的1,2-双(二甲基氨基)乙烷)，搅拌均匀后，加入20g(0.0578mol)2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1,2,4-三唑烷基-5-硫-1-基)-丙烷，搅拌，降温至15℃，分5批加入过氧苯甲酸，总加入量为7.82g，加入完毕后15℃保温1h，液相色谱跟踪监测反应，反应完成后，分液，有机相加热蒸发脱出溶剂，然后加入60g二甲苯，加热至回流温度后，再降温至-5℃结晶，并在-5℃保温1h，过滤收集结晶并干燥，得到结晶产品2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1,2,4-三唑基-5-硫-1-基)-丙烷19.60g，检测其含量为98.9％，收率为97.5％(其中，收率和含量的计算方法同实施例1)。具体反应式如下：
对产品2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1,2,4-三唑基-5-硫-1-基)-丙烷进行1HNMR和LC-MS分析，核磁数据和LC-MS数据同实施例6。
实施例8
2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1,2,4-三唑基-5-硫-1-基)-丙烷的合成
向250mL的四口瓶中80g乙腈、催化剂(0.144g、0.578mmol五水硫酸铜和0.22g、0.578mmol的EDTA-2Na.2H2O)，搅拌均匀后，加入20g(0.0578mol)2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1,2,4-三唑烷基-5-硫-1-基)-丙烷，搅拌，降温至-10℃，滴加30％的双氧水，滴加量为6.02g，滴加完毕后保温1h，液相色谱跟踪监测反应，反应完成后，加热蒸发脱出溶剂，然后加入60g甲苯，加热至回流温度后，再降温至-5℃结晶，并在-5℃保温1h，过滤收集结晶并干燥，得到结晶产品2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1,2,4-三唑基-5-硫-1-基)-丙烷19.68g，检测其含量为98.2％，收率为97.2％(其中，收率和含量的计算方法同实施例1)。具体反应式如下：
对结晶产品2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1,2,4-三唑基-5-硫-1-基)-丙烷进行1HNMR和LC-MS分析，核磁数据和LC-MS数据同实施例6。
实施例1-8中，反应结束后通过脱溶结晶就可得到产品，后处理简单，不需任何繁琐的萃取分离操作，不产生废水。
对比例1
用等摩尔量的Pd(OAc)2代替实施例1中的催化剂，其它原料成分及制备方法与实施例1相同，脱除溶剂后得到产品32g，3-氢吲哚的含量为48.5％，收率为52.63％。
对比例2
用等量的高锰酸钾代替实施例1中的间氯过氧苯甲酸，其它原料成分及制备方法与实施例1相同，脱除溶剂后得到产品15g，3-氢吲哚的含量为63.5％，收率为48.4％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种含氮杂环化合物的芳香化方法，其特征在于：在溶剂中，以含氮杂环化合物为反应底物，以过渡金属盐与有机化合物形成的配合物为催化剂，以过氧化物为氧化剂，反应得到含有含氮杂环化合物的芳香化产物的反应液；
所述含氮杂环化合物的结构式为：
、/>和/>中的一种；
其中，R1为氢、烷基、烷氧基、羟基、环烷基、杂环基、芳基、卤代芳基、杂芳基、卤代C6-C10芳基或C1-C9杂芳基、卤代环烷基、酯基、羰基中的一种；
X为氧或硫；
R2、R3、R4、R5、R6分别为氢、氯、羟基、C1-C6的烷基、C1-C6的卤代烷基、C1-C6的环烷基和C1-C6的烷氧基中的一种；
所述过渡金属盐与有机化合物形成的配合物由所述过渡金属盐与所述有机化合物按照0.8-1.2:1的摩尔比混合得到；
所述有机化合物为含有乙二胺基结构的有机物，所述含有乙二胺基结构的有机物的结构式为：
；
其中，R7、R8、R9、R10分别为-H、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-CH2COOH和-CH2COONa中的一种；
所述氧化剂为过氧化氢、过氧乙酸、叔丁基过氧化氢、二叔丁基过氧化物、过氧乙酸叔丁酯、过氧苯甲酸叔丁酯、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸中的至少一种；
所述反应的温度为-10℃~15℃；
所述过渡金属盐为阴离子为Cl-、NO3 -、OAc-和SO4 2-的铁盐或铜盐中的至少一种。
2.如权利要求1所述的含氮杂环化合物的芳香化方法，其特征在于：所述溶剂为甲苯、水、甲醇、乙醇、2-丙醇、2-甲基-2-丙醇、叔丁醇、乙腈、二氯甲烷和二氯乙烷中的至少一种
和/或所述溶剂的用量相当于所述反应底物的质量的3~5倍。
3.如权利要求1所述的含氮杂环化合物的芳香化方法，其特征在于：所述催化剂的用量相当于所述反应底物的摩尔量的0.1%~5%。
4.如权利要求1所述的含氮杂环化合物的芳香化方法，其特征在于：所述反应的时间为0.5~2.5h。
5.如权利要求1所述的含氮杂环化合物的芳香化方法，其特征在于：还包括：将所述反应液脱除溶剂后，加重溶溶剂进行重溶、降温结晶，得到所述含氮杂环化合物的芳香化产物。
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| CN111303059A (zh) * | 2020-04-29 | 2020-06-19 | 江苏苏利精细化工股份有限公司 | 一种丙硫菌唑的合成方法 |
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Non-Patent Citations (4)
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