CN113773301A - 一种兰索拉唑合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种兰索拉唑合成方法，属于药物化学领域。包括(1)2‑巯基苯并咪唑和2‑氯甲基‑3‑甲基‑4‑(2,2,2‑三氟乙氧基)吡啶盐酸盐在碱性溶液中、10～45℃温度下反应约0.6～3h至终点，得到兰索拉唑硫醚；(2)将兰索拉唑硫醚、催化剂加入至乙醇溶剂中，在30‑65℃温度下搅拌全溶，再加入双氧水，在16‑55℃搅拌反应1‑3h至终点，冷却析晶、离心干燥得到兰索拉唑粗品；(3)将兰索拉唑粗品加入至乙醇、丙酮、乙二胺四乙酸二钠、纯化水和氨水的混合物中，在15‑38℃的条件下真空析晶，离心过滤、洗涤干燥，得到兰索拉唑精品。本发明整个工艺流程与时间均缩短，大大提高了生产效率，且试剂用量低，成本低。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种兰索拉唑合成方法。
背景技术
兰索拉唑是属于PPI类的抗酸性药物，即质子泵抑制剂之一。它可以通过抑制胃壁细胞分泌氢离子的最后环节(质子泵)，从而高效的抑制胃酸的分泌。常常用来治疗消化性溃疡、反流性食管炎等消化系统的疾病。单用兰索拉唑没有根除幽门螺杆菌的作用，但是可应用兰索拉唑降低胃内的PH值，再联合铋剂、抗生素共同达到根除幽门螺杆菌的治疗目的。
大部分的兰索拉唑的制备方法是以以邻二苯氨为起始为经过氧化、硝化、取代、还原等反应制得兰索拉唑，但是该方法工艺路线长、成本高、试剂多，产生的副产物不环保。如公开号CN104447696A公开了一种兰索拉唑的合成工艺，该方法是采用2-氯甲基-3-甲基-4-三氟乙氧基吡啶盐酸盐和2-巯基-苯并咪唑为原料，在无水碳酸钠和无水甲醇溶剂中加热60-70℃后，浓缩析晶、过滤、洗涤得到白色固体，再将甲苯、乙酸乙酯或二氯甲烷加热至26-30℃，加入钛酸四异丙酯和白色固体在54-56℃的温度下反应后冷却，再加入N，N-二异丙基乙胺或三乙胺，采用氢过氧化枯烯氧化后，调节pH为6.5-7.5，萃取，干燥，洗涤得到。该方法工艺路线长，试剂多，副产物也多。
目前也有对环境友好且使用试剂少的合成方法，如公开号CN104530006A公开了兰索拉唑的制备方法，该方法是将2-巯基苯并咪唑和2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐在氢氧化钠和甲醇/乙醇溶液中中混合反应，调节pH6-7，析出固体，清洗得到中间产物，向中间产物中滴入双氧水进行氧化，反应完成后加入纯化水，析出固体，干燥得到。但是该合成路线在氧化反应中只加入了双氧水，反应时间较长。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提出一种兰索拉唑合成方法，通过特定比例的2-巯基苯并咪唑和2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐，在特定的温度范围和催化剂的情况下，减少药剂使用，缩短合成工艺和时间，提高产品纯度。
为了实现上述目的，本发明是通过以下技术方案来实现的：
一种兰索拉唑合成方法，通过以下步骤完成：
(1)2-巯基苯并咪唑和2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐在碱性溶液中、10～45℃温度下反应约0.6～3h至终点，得到兰索拉唑硫醚；
(2)将兰索拉唑硫醚、催化剂加入至乙醇溶剂中，在30-65℃温度下搅拌全溶，再加入双氧水，在16-55℃搅拌反应1-3h至终点，冷却析晶、离心干燥得到兰索拉唑粗品；
(3)将兰索拉唑粗品加入至乙醇、丙酮、乙二胺四乙酸二钠、纯化水和氨水的混合物中，在15-38℃的条件下真空析晶，离心过滤、洗涤干燥，得到兰索拉唑精品。
进一步的，步骤(1)中所述2-巯基苯并咪唑和2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐的质量比为(0.55-0.65):1。
优选的，2-巯基苯并咪唑和2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐的质量比为0.625:1。
进一步的，步骤(1)中所述碱性溶液为氢氧化钠溶液，所述氢氧化钠溶液的浓度为10-15％。(优选为13.5％)。
优选的，步骤(1)中所述碱性溶液为氢氧化钠溶液，所述氢氧化钠溶液的浓度优选为13.5％。
进一步的，步骤(2)中将乙醇、兰索拉唑硫醚和催化剂依次加入至反应釜中，在30-65℃温度下搅拌反应20-30min后，降温至25℃以下再加入双氧水。
进一步的，所述乙醇、兰索拉唑硫醚、催化剂和双氧水的质量比为(4.5-5):1:0.01:(0.30-0.35)。
进一步的，所述催化剂为五氧化二矾。
进一步的，所述双氧水的浓度为30％。
进一步的，步骤(3)中乙醇的密度为0.81g/ml；丙酮的密度为0.79g/ml；氨水的密度为0.91g/ml。
进一步的，步骤(3)中乙二胺四乙酸二钠的加入量与所述催化剂的摩尔比为1:1。
本发明兰索拉唑合成方法，其有益效果在于：
(1)本发明采用2-巯基苯并咪唑和2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸在特定的温度、特定的比例情况下进行反应，得到中间产物兰索拉唑硫醚；再加入双氧水进行氧化反应，得到兰索拉唑。以2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸为标准，兰索拉唑粗品收率能够达到100％，精品收率能够达到86％。
(2)本发明在氧化阶段，加入了催化剂五氧化二矾，能够加快反应进程；并同时结合温度和原料比例，能够使得到兰索拉唑粗品的生产时间缩短25％，整个工艺流程与时间均缩短，大大提高了生产效率。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明的反应流程图。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明中的说明书附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种兰索拉唑合成方法，如图1所示，包括以下步骤：
具体步骤为：
步骤(1)兰索拉唑硫醚
2-巯基苯并咪唑和2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐按照0.55:1的质量比在浓度为10％的氢氧化钠溶液中、20℃温度下反应约1h后，通过TLC监测反应终点，得到兰索拉唑硫醚；兰索拉唑硫醚过滤得到干燥固体，干燥得到固体为；
具体的步骤为：
①液的配制:
氢氧化钠溶液的配制：氢氧化钠7.77kg，加入纯化水71.3kg中，搅拌溶解，冷却至30℃以下备用；
2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐溶液的配制：300L不锈钢反应釜中搅拌下依次加入纯化水133.0kg，2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐19.0kg，搅拌(控制器读数为12.0-16.0Hz，对应转速为48-56r/min)使2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐溶解备用；
②缩合反应：
500L不锈钢反应釜中搅拌(转速控制器读数为20.0-25.0Hz，对应转速80-100r/min)下依次加入配置好的氢氧化钠溶液82.3kg，2-巯基苯并咪唑(SM1)10.45kg，搅拌溶解。将2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐(SM2)溶液转入不锈钢加料罐中，缓慢向反应釜中加入2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐(SM2)溶液，加入过程控制釜内温度25℃以下。加料完毕控温20℃反应约1h(反应1小时后，每20min取样，TLC监测反应至SM2基本反应完全)。
③处理及干燥
搅拌(转速控制器读数为20.0-25.0Hz，对应转速80-100r/min)状态下，缓慢放料至离心机内离心(离心机工作模式为高速),放料完毕后离心(离心机工作模式为高速)10-15min，用纯化水约300kg淋洗滤饼(离心机工作模式为高速)至离心液pH＝7-8(pH试纸检测)，淋洗完毕后再离心(离心机工作模式为高速)1-1.5h。分散滤饼，装入烘盘内(物料厚度不超过5cm)，45-50℃鼓风干燥,前6小时每1小时翻料一次,6小时后每2小时翻料一次，烘料至水分低于6.5％；收料约21.7kg。
步骤(2)兰索拉唑粗品的制备
将固体干燥物兰索拉唑硫醚、五氧化二矾加入至乙醇溶剂中，在50℃温度下搅拌反应20-30min后，温度降至25℃以下再加入浓度为30％的双氧水，在40℃搅拌反应1.5后，TLC监测反应终点，冷却至0℃，析晶，离心干燥得到兰索拉唑粗品；
具体操作过程
①溶液的配制及准备：
硫代硫酸钠溶液的配制：硫代硫酸钠1.6kg,加入纯化水4.9kg中，搅拌使溶解备用。
碳酸钠溶液的配制：取无水碳酸钠55.0g，加入纯化水147.0kg中，搅拌使溶解备用。
冷乙醇的准备：称取乙醇6.1kg，冷却至10℃以下备用。
②氧化反应：
300L不锈钢反应釜在搅拌下(转速控制器读数为12.0-16.0Hz，对应转速48-64r/min。)依次加入乙醇97.65kg、兰索拉唑硫醚(中间体I)21.7kg、五氧化二矾217.0g。加料完毕后加热至30-65℃，保温，搅拌(转速控制器读数为12.0-16.0Hz，对应转速48-64r/min。)20-30min。体系冷却至25℃以下，缓慢加入30％过氧化氢6.51kg。加料完毕后控温16-55℃搅拌反应约1-3h。(反应1.5h后，每10-15min取样，TLC监测反应。)
注：随着反应的进行，大量产物析出附着于釜壁,影响热量传递。此时需停止搅拌，使用钢铲将附着于釜壁的产物分散于釜内后继续反应。
反应终点的监控：取反应液约0.25ml，加乙酸乙酯适量稀释至约l.0ml，摇匀，作为供试品溶液；取兰索拉唑硫醚约30mg，加乙酸乙酯约10ml使溶解，作为对照溶液。分别吸取上述两种溶液各2-5ul，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以石油醚(60℃-90℃)：乙酸乙酯(1:2)为展开剂，展开，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品色谱中兰索拉唑硫醚斑点大小与亮度不大于对照溶液中兰索拉唑硫醚斑点即达到反应终点。
③后处理：
搅拌转速：转速控制器读数为12.0-16.0Hz，对应转速48-64r/min。
上述反应体系在搅拌下加入硫代硫酸钠溶液6.5kg，降温至0-5℃，保温搅拌析晶1h，搅拌状态下，缓慢放料至离心机内离心(离心机工作模式为高速)，放料完毕后离心(离心机工作模式为高速)10-15min。用冷乙醇6.1kg淋洗滤饼并离心(离心机工作模式为高速)约10-15min。将碳酸钠溶液全量加入300L反应釜中，再将滤饼转至釜内搅拌分散10-15min。搅拌状态下，缓慢放料至离心机内离心(离心机工作模式为高速)，放料完毕后继续离心(离心机工作模式为高速)1-1.5h,得到兰索拉唑粗品的湿品重约31.6kg(扣除干燥失重后，折算兰索拉唑粗品约21.6kg)。
步骤(3)兰索拉唑精品的制备
将兰索拉唑粗品加入至乙醇、丙酮、乙二胺四乙酸二钠、纯化水和氨水的混合物中，其中在30℃的条件下真空析晶，离心过滤、洗涤干燥，得到兰索拉唑精品；其中乙醇的密度为0.81g/ml；丙酮的密度为0.79g/ml；氨水的密度为0.91g/ml；乙二胺四乙酸二钠的加入量与催化剂五氧化二矾的摩尔比为1:1。
具体过程为：
①溶液的配制：
混合溶液的配制：乙醇2.6kg，丙酮3.8kg，纯化水1.6kg混合后搅拌均匀，冷却至10℃以下备用。
碳酸钠溶液的配制：无水碳酸钠37.0g，加入100.0kg纯化水，搅拌使溶解备用。
②溶解：
搅拌转速：转速控制器读数为20.0-25.0Hz，对应转速80-100r/min。
300L不锈钢反应釜中在搅拌下依次加入乙醇64.8kg、丙酮94.6kg、纯化水28.4kg(40kg减去湿品含水量11.6kg)、乙二胺四乙酸二钠444.0g。用氮气置换釜内空气1次(盖上加料口，打开真空阀门，抽出釜内空气至真空表显0.04-0.06MPa关闭真空阀门，打开氮气阀门通入氮气至真空表读数归零)。氮气正压条件下加入兰索拉唑粗品20.0kg，按上述操作方式再置换釜内空气3次。将氨水2.96kg置不锈钢加料罐内并加入反应釜内，升温至30℃搅拌至溶清，溶清后控温(15-38℃)继续搅拌15-20min。
③过滤及析晶：
氮气置换300L反应釜一次(打开析晶釜真空阀门，抽出釜内空气，至真空表显0.06-0.08MPa，关闭析晶釜真空阀门，打开氮气阀门通入氮气至真空表读数归零)，气体置换完成后，
在线过滤(过滤器外壳为不锈钢，滤芯材质为聚四氟乙烯，孔径为0.22um，一次性使用)，滤液泵至搅拌下(转速控制器读数为20.0-25.0Hz，对应转速80-100r/min)的300L反应釜中，降温至0℃，氮气保护下搅拌析晶2h。
④离心及后处理：(此工序使用两台离心机同时处理)
搅拌速度：转数控制器读数为20.0-25.0Hz，对应转速80-100r/min。
析晶结束后在搅拌状态下，缓慢放料至开启的两台离心机内离心(转速大于1500r/min)，放料完毕后离心(转速大于1500r/min)10-15min。滤饼分别在离心状态下用10℃以下的混合溶液2.0kg淋洗，加料完毕后继续离心(转速大于1500r/min)10-15min，收集滤饼。
碳酸钠溶液60.0kg加入已清洁的300L反应釜内，将滤饼再转至釜内搅拌分散10-15min。在搅拌状态下，缓慢放料至开启的两台离心机内离心(转速大于1500r/min)，放料完毕后继续离心(转速大于1500r/min)10-15min。滤饼在离心状态下先用碳酸钠溶液20.0kg淋洗，再用混合溶液2.0kg淋洗，加料完毕后继续离心(转速大于1500r/min)1-1.5小时。收集滤饼，分散装入烘袋内。
⑤烘料：
30-35℃下减压(真空表显0.08--0.1MPa)干燥3h，再升温至40-45℃减压(真空表显0.08-0.1MPa)干燥，每3小时翻料一次，烘至水分低于0.5％(用快速水分仪测定)。收料得到兰索拉唑成品约16.2kg。
实施例2
一种兰索拉唑合成方法，如图1所示，包括以下步骤：
步骤(1)兰索拉唑硫醚
2-巯基苯并咪唑和2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐按照0.65:1的质量比在浓度为10％的氢氧化钠溶液中、30℃温度下反应约1h后，通过TLC监测反应终点，得到兰索拉唑硫醚；兰索拉唑硫醚过滤得到干燥固体；
具体的步骤为：
①液的配制:
氢氧化钠溶液的配制：氢氧化钠7.78kg，加入纯化水71.3kg中，搅拌溶解，冷却至30℃以下备用；
2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐溶液的配制：300L不锈钢反应釜中搅拌下依次加入纯化水133.0kg，2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐19.0kg，搅拌(控制器读数为12.0-16.0Hz，对应转速为48-56r/min)使2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐溶解备用；
②缩合反应：
500L不锈钢反应釜中搅拌(转速控制器读数为20.0-25.0Hz，对应转速80-100r/min)下依次加入配置好的氢氧化钠溶液82.3kg，2-巯基苯并咪唑(SM1)12.35kg，搅拌溶解。将2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐(SM2)溶液转入不锈钢加料罐中，缓慢向反应釜中加入2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐(SM2)溶液，加入过程控制釜内温度25℃以下。加料完毕控温30℃反应约1h(反应1小时后，每20min取样，TLC监测反应至SM2基本反应完全)。
③处理及干燥
搅拌(转速控制器读数为20.0-25.0Hz，对应转速80-100r/min)状态下，缓慢放料至离心机内离心(离心机工作模式为高速),放料完毕后离心(离心机工作模式为高速)10-15min，用纯化水约300kg淋洗滤饼(离心机工作模式为高速)至离心液pH＝7-8(pH试纸检测)，淋洗完毕后再离心(离心机工作模式为高速)1-1.5h。分散滤饼，装入烘盘内(物料厚度不超过5cm)，45-50℃鼓风干燥,前6小时每1小时翻料一次,6小时后每2小时翻料一次，烘料至水分低于6.5％，收料约25.6kg。
步骤(2)兰索拉唑粗品的制备
将固体干燥物兰索拉唑硫醚、五氧化二矾加入至乙醇溶剂中，在55℃温度下搅拌反应20-30min后，温度降至25℃以下再加入浓度为30％的双氧水，在22℃搅拌反应1.5后，TLC监测反应终点，冷却至0℃，析晶，离心干燥得到兰索拉唑粗品；
具体操作过程
①溶液的配制及准备：
硫代硫酸钠溶液的配制：硫代硫酸钠1.6kg,加入纯化水4.9kg中，搅拌使溶解备用。
碳酸钠溶液的配制：取无水碳酸钠55.0g，加入纯化水147.0kg中，搅拌使溶解备用。
冷乙醇的准备：称取乙醇6.1kg，冷却至10℃以下备用。
②氧化反应：
300L不锈钢反应釜在搅拌下(转速控制器读数为12.0-16.0Hz，对应转速48-64r/min。)依次加入乙醇128kg、兰索拉唑硫醚(中间体I)25.6kg、五氧化二矾256.0g。加料完毕后加热至55℃，保温，搅拌(转速控制器读数为12.0-16.0Hz，对应转速48-64r/min。)20-30min。体系冷却至25℃以下，缓慢加入30％过氧化氢7.68kg。加料完毕后控温16-55℃搅拌反应约1-3h。(反应1.5h后，每10-15min取样，TLC监测反应。)
注：随着反应的进行，大量产物析出附着于釜壁,影响热量传递。此时需停止搅拌，使用钢铲将附着于釜壁的产物分散于釜内后继续反应。
反应终点的监控：取反应液约0.25ml，加乙酸乙酯适量稀释至约l.0ml，摇匀，作为供试品溶液；取兰索拉唑硫醚约30mg，加乙酸乙酯约10ml使溶解，作为对照溶液。分别吸取上述两种溶液各2-5ul，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以石油醚(60℃-90℃)：乙酸乙酯(1:2)为展开剂，展开，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品色谱中兰索拉唑硫醚斑点大小与亮度不大于对照溶液中兰索拉唑硫醚斑点即达到反应终点。
③后处理：
搅拌转速：转速控制器读数为12.0-16.0Hz，对应转速48-64r/min。
上述反应体系在搅拌下加入硫代硫酸钠溶液6.5kg，降温至0-5℃，保温搅拌析晶1h，搅拌状态下，缓慢放料至离心机内离心(离心机工作模式为高速)，放料完毕后离心(离心机工作模式为高速)10-15min。用冷乙醇6.1kg淋洗滤饼并离心(离心机工作模式为高速)约10-15min。将碳酸钠溶液全量加入300L反应釜中，再将滤饼转至釜内搅拌分散10-15min。搅拌状态下，缓慢放料至离心机内离心(离心机工作模式为高速)，放料完毕后继续离心(离心机工作模式为高速)1-1.5h,得到兰索拉唑粗品的湿品重约31.6kg(扣除干燥失重后，折算兰索拉唑粗品约21.6kg)。
步骤(3)兰索拉唑精品的制备
将兰索拉唑粗品加入至乙醇、丙酮、乙二胺四乙酸二钠、纯化水和氨水的混合物中，其中乙醇的密度为0.81g/ml；丙酮的密度为0.79g/ml；氨水的密度为0.91g/ml；乙二胺四乙酸二钠的加入量与催化剂五氧化二矾的摩尔比为1:1；在30℃的条件下真空析晶，离心过滤、洗涤干燥，得到兰索拉唑精品。
具体过程为：
①溶液的配制：
混合溶液的配制：乙醇2.6kg，丙酮3.8kg，纯化水1.6kg混合后搅拌均匀，冷却至10℃以下备用。
碳酸钠溶液的配制：无水碳酸钠37.0g，加入100.0kg纯化水，搅拌使溶解备用。
②溶解：
搅拌转速：转速控制器读数为20.0-25.0Hz，对应转速80-100r/min。
300L不锈钢反应釜中在搅拌下依次加入乙醇64.8kg、丙酮94.6kg、纯化水28.4kg(40kg减去湿品含水量11.6kg)、乙二胺四乙酸二钠256.0g。用氮气置换釜内空气1次(盖上加料口，打开真空阀门，抽出釜内空气至真空表显0.04-0.06MPa关闭真空阀门，打开氮气阀门通入氮气至真空表读数归零)。氮气正压条件下加入兰索拉唑粗品20.0kg，按上述操作方式再置换釜内空气3次。将氨水2.96kg置不锈钢加料罐内并加入反应釜内，升温至30℃搅拌至溶清，溶清后控温(15-38℃)继续搅拌15-20min。
③过滤及析晶：
氮气置换300L反应釜一次(打开析晶釜真空阀门，抽出釜内空气，至真空表显0.06-0.08MPa，关闭析晶釜真空阀门，打开氮气阀门通入氮气至真空表读数归零)，气体置换完成后，
在线过滤(过滤器外壳为不锈钢，滤芯材质为聚四氟乙烯，孔径为0.22um，一次性使用)，滤液泵至搅拌下(转速控制器读数为20.0-25.0Hz，对应转速80-100r/min)的300L反应釜中，降温至0℃，氮气保护下搅拌析晶2h。
④离心及后处理：(此工序使用两台离心机同时处理)
搅拌速度：转数控制器读数为20.0-25.0Hz，对应转速80-100r/min。
析晶结束后在搅拌状态下，缓慢放料至开启的两台离心机内离心(转速大于1500r/min)，放料完毕后离心(转速大于1500r/min)10-15min。滤饼分别在离心状态下用10℃以下的混合溶液2.0kg淋洗，加料完毕后继续离心(转速大于1500r/min)10-15min，收集滤饼。
碳酸钠溶液60.0kg加入已清洁的300L反应釜内，将滤饼再转至釜内搅拌分散10-15min。在搅拌状态下，缓慢放料至开启的两台离心机内离心(转速大于1500r/min)，放料完毕后继续离心(转速大于1500r/min)10-15min。滤饼在离心状态下先用碳酸钠溶液20.0kg淋洗，再用混合溶液2.0kg淋洗，加料完毕后继续离心(转速大于1500r/min)1-1.5小时。收集滤饼，分散装入烘袋内。
⑤烘料：
30-35℃下减压(真空表显0.08--0.1MPa)干燥3h，再升温至40-45℃减压(真空表显0.08-0.1MPa)干燥，每3小时翻料一次，烘至水分低于0.5％(用快速水分仪测定)。收料得到兰索拉唑成品约16.2kg。
实施例3
一种兰索拉唑合成方法，如图1所示，包括以下步骤：
步骤(1)兰索拉唑硫醚
2-巯基苯并咪唑和2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐按照0.625:1的质量比在浓度为13.5％的氢氧化钠溶液中、30℃温度下反应约1h后，通过TLC监测反应终点，得到兰索拉唑硫醚；兰索拉唑硫醚过滤得到干燥固体；
具体的步骤为：
①液的配制:
氢氧化钠溶液的配制：氢氧化钠11.0kg，加入纯化水71.3kg中，搅拌溶解，冷却至30℃以下备用；
2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐溶液的配制：300L不锈钢反应釜中搅拌下依次加入纯化水133.0kg，2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐19.0kg，搅拌(控制器读数为12.0-16.0Hz，对应转速为48-56r/min)使2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐溶解备用；
②缩合反应：
500L不锈钢反应釜中搅拌(转速控制器读数为20.0-25.0Hz，对应转速80-100r/min)下依次加入配置好的氢氧化钠溶液82.3kg，2-巯基苯并咪唑(SM1)11.9kg，搅拌溶解。将2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐(SM2)溶液转入不锈钢加料罐中，缓慢向反应釜中加入2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐(SM2)溶液，加入过程控制釜内温度25℃以下。加料完毕控温30℃反应约1h(反应1小时后，每20min取样，TLC监测反应至SM2基本反应完全)。
③处理及干燥
搅拌(转速控制器读数为20.0-25.0Hz，对应转速80-100r/min)状态下，缓慢放料至离心机内离心(离心机工作模式为高速),放料完毕后离心(离心机工作模式为高速)10-15min，用纯化水约300kg淋洗滤饼(离心机工作模式为高速)至离心液pH＝7-8(pH试纸检测)，淋洗完毕后再离心(离心机工作模式为高速)1-1.5h。分散滤饼，装入烘盘内(物料厚度不超过5cm)，45-50℃鼓风干燥,前6小时每1小时翻料一次,6小时后每2小时翻料一次，烘料至水分低于6.5％，收料约24.3kg。
步骤(2)兰索拉唑粗品的制备
将兰索拉唑硫醚干燥、五氧化二矾加入至乙醇溶剂中，在53℃温度下搅拌反应20-30min后，温度降至25℃以下再加入浓度为30％的双氧水，在30℃搅拌反应1.5后，TLC监测反应终点，冷却至0℃，析晶，离心干燥得到兰索拉唑粗品；
具体操作过程
①溶液的配制及准备：
硫代硫酸钠溶液的配制：硫代硫酸钠1.6kg,加入纯化水4.9kg中，搅拌使溶解备用。
碳酸钠溶液的配制：取无水碳酸钠55.0g，加入纯化水147.0kg中，搅拌使溶解备用。
冷乙醇的准备：称取乙醇6.1kg，冷却至10℃以下备用。
②氧化反应：
300L不锈钢反应釜在搅拌下(转速控制器读数为12.0-16.0Hz，对应转速48-64r/min。)依次加入乙醇116.64kg、兰索拉唑硫醚(中间体I)24.3kg、五氧化二矾243.0g。加料完毕后加热至30-65℃，保温，搅拌(转速控制器读数为12.0-16.0Hz，对应转速48-64r/min。)20-30min。体系冷却至25℃以下，缓慢加入30％过氧化氢7.29kg。加料完毕后控温35℃搅拌反应约1-3h。(反应1.5h后，每10-15min取样，TLC监测反应。)
注：随着反应的进行，大量产物析出附着于釜壁,影响热量传递。此时需停止搅拌，使用钢铲将附着于釜壁的产物分散于釜内后继续反应。
反应终点的监控：取反应液约0.25ml，加乙酸乙酯适量稀释至约l.0ml，摇匀，作为供试品溶液；取兰索拉唑硫醚约30mg，加乙酸乙酯约10ml使溶解，作为对照溶液。分别吸取上述两种溶液各2-5ul，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以石油醚(60℃-90℃)：乙酸乙酯(1:2)为展开剂，展开，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品色谱中兰索拉唑硫醚斑点大小与亮度不大于对照溶液中兰索拉唑硫醚斑点即达到反应终点。
③后处理：
搅拌转速：转速控制器读数为12.0-16.0Hz，对应转速48-64r/min。
上述反应体系在搅拌下加入硫代硫酸钠溶液6.5kg，降温至0-5℃，保温搅拌析晶1h，搅拌状态下，缓慢放料至离心机内离心(离心机工作模式为高速)，放料完毕后离心(离心机工作模式为高速)10-15min。用冷乙醇6.1kg淋洗滤饼并离心(离心机工作模式为高速)约10-15min。将碳酸钠溶液全量加入300L反应釜中，再将滤饼转至釜内搅拌分散10-15min。搅拌状态下，缓慢放料至离心机内离心(离心机工作模式为高速)，放料完毕后继续离心(离心机工作模式为高速)1-1.5h,得到兰索拉唑粗品的湿品重约31.6kg(扣除干燥失重后，折算兰索拉唑粗品约20.0kg)。
步骤(3)兰索拉唑精品的制备
将兰索拉唑粗品加入至乙醇、丙酮、乙二胺四乙酸二钠、纯化水和氨水的混合物中，其中在30℃的条件下真空析晶，离心过滤、洗涤干燥，得到兰索拉唑精品；其中乙醇的密度为0.81g/ml；丙酮的密度为0.79g/ml；氨水的密度为0.91g/ml；乙二胺四乙酸二钠的加入量与催化剂五氧化二矾的摩尔比为1:1。
具体过程为：
①溶液的配制：
混合溶液的配制：乙醇2.6kg，丙酮3.8kg，纯化水1.6kg混合后搅拌均匀，冷却至10℃以下备用。
碳酸钠溶液的配制：无水碳酸钠37.0g，加入100.0kg纯化水，搅拌使溶解备用。
②溶解：
搅拌转速：转速控制器读数为20.0-25.0Hz，对应转速80-100r/min。
300L不锈钢反应釜中在搅拌下依次加入乙醇64.8kg、丙酮94.6kg、纯化水28.4kg(40kg减去湿品含水量11.6kg)、乙二胺四乙酸二钠497.2g。用氮气置换釜内空气1次(盖上加料口，打开真空阀门，抽出釜内空气至真空表显0.04-0.06MPa关闭真空阀门，打开氮气阀门通入氮气至真空表读数归零)。氮气正压条件下加入兰索拉唑粗品20.0kg，按上述操作方式再置换釜内空气3次。将氨水2.96kg置不锈钢加料罐内并加入反应釜内，升温至30℃搅拌至溶清，溶清后控温(15-38℃)继续搅拌15-20min。
③过滤及析晶：
氮气置换300L反应釜一次(打开析晶釜真空阀门，抽出釜内空气，至真空表显0.06-0.08MPa，关闭析晶釜真空阀门，打开氮气阀门通入氮气至真空表读数归零)，气体置换完成后，
在线过滤(过滤器外壳为不锈钢，滤芯材质为聚四氟乙烯，孔径为0.22um，一次性使用)，滤液泵至搅拌下(转速控制器读数为20.0-25.0Hz，对应转速80-100r/min)的300L反应釜中，降温至0℃，氮气保护下搅拌析晶2h。
④离心及后处理：(此工序使用两台离心机同时处理)
搅拌速度：转数控制器读数为20.0-25.0Hz，对应转速80-100r/min。
析晶结束后在搅拌状态下，缓慢放料至开启的两台离心机内离心(转速大于1500r/min)，放料完毕后离心(转速大于1500r/min)10-15min。滤饼分别在离心状态下用10℃以下的混合溶液2.0kg淋洗，加料完毕后继续离心(转速大于1500r/min)10-15min，收集滤饼。
碳酸钠溶液60.0kg加入已清洁的300L反应釜内，将滤饼再转至釜内搅拌分散10-15min。在搅拌状态下，缓慢放料至开启的两台离心机内离心(转速大于1500r/min)，放料完毕后继续离心(转速大于1500r/min)10-15min。滤饼在离心状态下先用碳酸钠溶液20.0kg淋洗，再用混合溶液2.0kg淋洗，加料完毕后继续离心(转速大于1500r/min)1-1.5小时。收集滤饼，分散装入烘袋内。
⑤烘料：
30-35℃下减压(真空表显0.08--0.1MPa)干燥3h，再升温至40-45℃减压(真空表显0.08-0.1MPa)干燥，每3小时翻料一次，烘至水分低于0.5％(用快速水分仪测定)。收料得到兰索拉唑成品约16.2kg。
实施例4
一种兰索拉唑合成方法，如图1所示，包括以下步骤：
步骤(1)兰索拉唑硫醚
2-巯基苯并咪唑和2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐按照0.625:1的质量比在浓度为13.5％的氢氧化钠溶液中、30℃温度下反应约1h后，通过TLC监测反应终点，得到兰索拉唑硫醚；兰索拉唑硫醚过滤得到干燥固体；
本步骤操作过程为：
①溶液的配制:
氢氧化钠溶液的配制：氢氧化钠11.0kg，加入纯化水71.3kg中，搅拌溶解，冷却至30℃以下备用。
2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐溶液的配制：300L不锈钢反应釜中搅拌下依次加入纯化水133.0kg，2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐19.0kg，搅拌(控制器读数为12.0-16.0Hz，对应转速为48-56r/min)使2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐溶解备用；
②缩合反应：
500L不锈钢反应釜中搅拌(转速控制器读数为20.0-25.0Hz，对应转速80-100r/min)下依次加入配置好的氢氧化钠溶液82.3kg，2-巯基苯并咪唑(SM1)11.9kg，搅拌溶解。将2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐(SM2)溶液转入不锈钢加料罐中，缓慢向反应釜中加入2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐(SM2)溶液，加入过程控制釜内温度25℃以下。加料完毕控温10～45℃反应约0.6～3h(反应1小时后，每20min取样，TLC监测反应至SM2基本反应完全)。
TLC监测终点监控为：取反应液约0.25ml，加乙酸乙酯约1.25ml振摇取上层液，得供试品溶液；取SM2约10mg，加乙酸乙酯约2ml后再加入2mol/L氢氧化钠溶液约2ml振摇后静置，取上层为对照溶液。分别吸取上述两种溶液各2-5ul，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以石油醚(60℃-90℃)：乙酸乙酯(3:1)为展开剂，展开，展开剂前沿接近薄层板顶端取出，热风吹干，同一展开剂再次展开，取出，热风吹干。置紫外光灯(254nm)下检视。供试品色谱中2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶斑点基本消失即达到反应终点。
③后处理及干燥
搅拌(转速控制器读数为20.0-25.0Hz，对应转速80-100r/min)状态下，缓慢放料至离心机内离心(离心机工作模式为高速),放料完毕后离心(离心机工作模式为高速)10-15min，用纯化水约300kg淋洗滤饼(离心机工作模式为高速)至离心液pH＝7-8(pH试纸检测)，淋洗完毕后再离心(离心机工作模式为高速)1-1.5h。分散滤饼，装入烘盘内(物料厚度不超过5cm)，45-50℃鼓风干燥,前6小时每1小时翻料一次,6小时后每2小时翻料一次，烘料至水分低于6.5％。收料约24.5kg。摩尔收率范围85-100％,收料范围21.7-25.6kg。
步骤(2)兰索拉唑粗品的制备
将步骤(1)中固体干燥物兰索拉唑硫醚、五氧化二矾加入至乙醇溶剂中，在53℃温度下搅拌反应20-30min后，温度降至25℃以下再加入浓度为30％的双氧水，在30℃搅拌反应1.5后，TLC监测反应终点，冷却至-5℃-0℃，析晶，离心干燥得到兰索拉唑粗品；
具体操作过程
①溶液的配制及准备：
硫代硫酸钠溶液的配制：硫代硫酸钠1.6kg,加入纯化水4.9kg中，搅拌使溶解备用。
碳酸钠溶液的配制：取无水碳酸钠55.0g，加入纯化水147.0kg中，搅拌使溶解备用。
冷乙醇的准备：称取乙醇6.1kg，冷却至10℃以下备用。
②氧化反应：
300L不锈钢反应釜在搅拌下(转速控制器读数为12.0-16.0Hz，对应转速48-64r/min。)依次加入乙醇119.1kg、兰索拉唑硫醚(中间体I)24.5kg、五氧化二矾245.0g。加料完毕后加热至30-65℃，保温，搅拌(转速控制器读数为12.0-16.0Hz，对应转速48-64r/min。)20-30min。体系冷却至25℃以下，缓慢加入30％过氧化氢8.2kg。加料完毕后控温16-55℃搅拌反应约1-3h。(反应1.5h后，每10-15min取样，TLC监测反应。)
注：随着反应的进行，大量产物析出附着于釜壁,影响热量传递。此时需停止搅拌，使用钢铲将附着于釜壁的产物分散于釜内后继续反应。
反应终点的监控：取反应液约0.25ml，加乙酸乙酯适量稀释至约l.0ml，摇匀，作为供试品溶液；取兰索拉唑硫醚约30mg，加乙酸乙酯约10ml使溶解，作为对照溶液。分别吸取上述两种溶液各2-5ul，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以石油醚(60℃-90℃)：乙酸乙酯(1:2)为展开剂，展开，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品色谱中兰索拉唑硫醚斑点大小与亮度不大于对照溶液中兰索拉唑硫醚斑点即达到反应终点。
③后处理：
搅拌转速：转速控制器读数为12.0-16.0Hz，对应转速48-64r/min。
上述反应体系在搅拌下加入硫代硫酸钠溶液6.5kg，降温至0-5℃，保温搅拌析晶1h，搅拌状态下，缓慢放料至离心机内离心(离心机工作模式为高速)，放料完毕后离心(离心机工作模式为高速)10-15min。用冷乙醇6.1kg淋洗滤饼并离心(离心机工作模式为高速)约10-15min。将碳酸钠溶液全量加入300L反应釜中，再将滤饼转至釜内搅拌分散10-15min。搅拌状态下，缓慢放料至离心机内离心(离心机工作模式为高速)，放料完毕后继续离心(离心机工作模式为高速)1-1.5h,得到兰索拉唑粗品的湿品重约31.6kg(扣除干燥失重后，折算兰索拉唑粗品约21.6kg)。
步骤(3)兰索拉唑精品的制备
将兰索拉唑粗品加入至乙醇、丙酮、乙二胺四乙酸二钠、纯化水和氨水的混合物中，其中在30℃的条件下真空析晶，离心过滤、洗涤干燥，得到兰索拉唑精品；其中乙醇的密度为0.81g/ml；丙酮的密度为0.79g/ml；氨水的密度为0.91g/ml；乙二胺四乙酸二钠的加入量与催化剂五氧化二矾的摩尔比为1:1。
具体过程为：
①溶液的配制：
混合溶液的配制：乙醇2.6kg，丙酮3.8kg，纯化水1.6kg混合后搅拌均匀，冷却至10℃以下备用。
碳酸钠溶液的配制：无水碳酸钠37.0g，加入100.0kg纯化水，搅拌使溶解备用。
②溶解：
搅拌转速：转速控制器读数为20.0-25.0Hz，对应转速80-100r/min。
300L不锈钢反应釜中在搅拌下依次加入乙醇64.8kg、丙酮94.6kg、纯化水28.4kg(40kg减去湿品含水量11.6kg)、乙二胺四乙酸二钠503.0g。用氮气置换釜内空气1次(盖上加料口，打开真空阀门，抽出釜内空气至真空表显0.04-0.06MPa关闭真空阀门，打开氮气阀门通入氮气至真空表读数归零)。氮气正压条件下加入兰索拉唑粗品20.0kg，按上述操作方式再置换釜内空气3次。将氨水2.96kg置不锈钢加料罐内并加入反应釜内，升温至30℃搅拌至溶清，溶清后控温(15-38℃)继续搅拌15-20min。
③过滤及析晶：
氮气置换300L反应釜一次(打开析晶釜真空阀门，抽出釜内空气，至真空表显0.06-0.08MPa，关闭析晶釜真空阀门，打开氮气阀门通入氮气至真空表读数归零)，气体置换完成后，
在线过滤(过滤器外壳为不锈钢，滤芯材质为聚四氟乙烯，孔径为0.22um，一次性使用)，滤液泵至搅拌下(转速控制器读数为20.0-25.0Hz，对应转速80-100r/min)的300L反应釜中，降温至0℃，氮气保护下搅拌析晶2h。
④离心及后处理：(此工序使用两台离心机同时处理)
搅拌速度：转数控制器读数为20.0-25.0Hz，对应转速80-100r/min。
析晶结束后在搅拌状态下，缓慢放料至开启的两台离心机内离心(转速大于1500r/min)，放料完毕后离心(转速大于1500r/min)10-15min。滤饼分别在离心状态下用10℃以下的混合溶液2.0kg淋洗，加料完毕后继续离心(转速大于1500r/min)10-15min，收集滤饼。
碳酸钠溶液60.0kg加入已清洁的300L反应釜内，将滤饼再转至釜内搅拌分散10-15min。在搅拌状态下，缓慢放料至开启的两台离心机内离心(转速大于1500r/min)，放料完毕后继续离心(转速大于1500r/min)10-15min。滤饼在离心状态下先用碳酸钠溶液20.0kg淋洗，再用混合溶液2.0kg淋洗，加料完毕后继续离心(转速大于1500r/min)1-1.5小时。收集滤饼，分散装入烘袋内。
⑤烘料：
30-35℃下减压(真空表显0.08--0.1MPa)干燥3h，再升温至40-45℃减压(真空表显0.08-0.1MPa)干燥，每3小时翻料一次，烘至水分低于0.5％(用快速水分仪测定)。收料得到兰索拉唑成品约16.2kg。
对本实施例中各步骤得到的产品进行检测；
兰索拉唑硫醚的检测：
取步骤(1)中得到的兰索拉唑硫醚适量，用70％乙腈溶解制成每1ml约含1mg的溶液，作为供试品溶液；
精密量取供试品溶液适量，加70％乙腈定量稀释成每1ml含5μg的溶液，作为对照溶液。
另称取杂质E、杂质c和杂质a对照品适量，置同一量瓶中，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中各约含100μg的溶液，作为杂质对照品储备液；
另取本品10mg，精密量取上述杂质对照品储备液各1ml，置同一10ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性试验溶液。
按照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)试验，以十八烷基键合硅胶为填充剂(250mm×4.6mm，5μm)，以三乙胺水溶液[(1体积的三乙胺加入60体积的水，磷酸调pH 6.2)-乙腈(61:40)]为流动相A，以乙腈为流动相B，按表1梯度洗脱程序。流速为每分钟1.0ml；检测波长为285nm；柱温35℃。精密量取系统适用性试验溶液10μl，注入液相色谱仪，出峰顺序为杂质E、杂质c、兰索拉唑硫醚、杂质a，各峰之间分离度均应大于3.0。
精密量取对照溶液10μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10％～20％。再精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有表2所列杂质峰，杂质a校正后峰面积不得大于对照溶液主峰面积(0.5％)，杂质E校正后峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.4倍(0.2％)，杂质c校正后峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍(0.1％)，其他单个杂质的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.4倍(0.2％)，经校正的各杂质峰面积和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(1.0％)。
表1各杂质校正因子及限度
从表1可以看出，步骤(1)中得到的兰索拉唑硫醚杂质较少。
步骤(2)得到产品兰索拉唑粗品的检测
取兰索拉唑粗品适量，加溶剂(取水600ml加三乙胺10ml，用磷酸调节pH值至10.5，加乙腈400ml，混匀)溶解并稀释制成每1ml中约含兰索拉唑1mg的溶液，作为供试品溶液；
精密量取供试品溶液适量，用溶剂定量稀释制成每1ml中约含2μg的溶液，作为对照溶液。取杂质A、B、C、D、E、F各约2mg，置同一100ml量瓶中，用溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质贮备液；
再精密称取兰索拉唑对照品约2mg，置10ml量瓶中，用溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为兰索拉唑对照品贮备液；精密量取兰索拉唑对照品贮备液、杂质贮备液各1ml，置同一10ml量瓶中，用流动相A稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液。
按照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶(推荐Agilent TC柱，4.6mm×250mm×5μm或效能相当的色谱柱)为填充剂，以水-三乙胺(60:1)(用磷酸调pH至6.2)为流动相A；以乙腈为流动相B，照下表进行梯度洗脱；流速为l.2ml/min，检测波长为285nm。取系统适用性试验溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，出峰顺序为：杂质D、杂质E、杂质A、杂质F、兰索拉唑、杂质B、杂质C，杂质F峰和杂质B峰与兰索拉唑的分离度均应大于3.0。精密量取对照溶液10μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的20％，再精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
供试品溶液色谱图中如有杂质峰，杂质B的经校正后峰面积不得大于对照溶液主峰面积的12.5倍(2.5％)，杂质A、杂质D、杂质E、杂质F经校正后的峰面积均不得大于对照溶液主峰面积(0.2％)，杂质C的经校正后峰面积不得大于对照溶液主峰面积的5倍(1.0％)，其他单个杂质的峰面积不得大于对照溶液主峰面积(0.2％)，经校正后的各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的15倍(3.0％)。供试品溶液色谱图中小于对照溶液主峰面积的0.2倍的色谱峰忽略不计(0.04％)。
表2杂质校正因子和限度
从表2可以看出，兰索拉唑粗品的总杂质低于3.0％，即兰索拉唑粗品中兰索拉唑的纯度为97％。
兰索拉唑精品的检测方法与兰索拉唑粗品检测方法相同，检测后得到总杂质的含量低于0.1％。
将实施例1-4中的各步骤产品进行如实施例4中的检测方法，得到各步骤得到的综合收率和纯度如表3所示；
表3各步骤得到产品的收率
| 步骤 | 收率(％) | 纯度(％) | 总杂(％) |
| (1) | 85-100 | 99.0-100 | 不得大于1.0 |
| (2) | 65-85 | 97.0-98 | 不得大于3.0 |
| (3) | 55-75 | 98.0-100 | 不得大于0.6 |
从表3可以看出，本发明的兰索拉唑粗品的收率较高，且纯度为97％-98％；精品的的纯度高。
本发明实施例公开的仅为本发明较佳实施例而已，仅用于说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解；其依然可以对前述各项实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应的技术方案的本质脱离本发明各项实施例技术方案的精神和范围。
Claims (9)
1.一种兰索拉唑合成方法，其特征在于：通过以下步骤完成：
(1)2-巯基苯并咪唑和2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐在碱性溶液中、10～45℃温度下反应约0.6～3h至终点，得到兰索拉唑硫醚；
(2)将兰索拉唑硫醚、催化剂加入至乙醇溶剂中，在30-65℃温度下搅拌全溶，再加入双氧水，在16-55℃搅拌反应1-3h至终点，冷却析晶、离心干燥得到兰索拉唑粗品；
(3)将兰索拉唑粗品加入至乙醇、丙酮、乙二胺四乙酸二钠、纯化水和氨水的混合物中，在15-38℃的条件下真空析晶，离心过滤、洗涤干燥，得到兰索拉唑精品。
2.根据权利要求1所述兰索拉唑合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述2-巯基苯并咪唑和2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐的质量比为(0.55-0.65):1。
3.根据权利要求1所述兰索拉唑合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述碱性溶液为氢氧化钠溶液，所述氢氧化钠溶液的浓度为10-15％。
4.根据权利要求1所述兰索拉唑合成方法，其特征在于：步骤(2)中将乙醇、兰索拉唑硫醚和催化剂依次加入至反应釜中，在30-65℃温度下搅拌反应20-30min后，降温至25℃以下再加入双氧水。
5.根据权利要求4所述兰索拉唑合成方法，其特征在于：所述乙醇、兰索拉唑硫醚、催化剂和双氧水的质量比为(4.5-5):1:0.01:(0.30-0.35)。
6.根据权利要求5所述兰索拉唑合成方法，其特征在于：所述催化剂为五氧化二矾。
7.根据权利要求5所述兰索拉唑合成方法，其特征在于：所述双氧水的浓度为30％。
8.根据权利要求1所述兰索拉唑合成方法，其特征在于：步骤(3)中乙醇的密度为0.81g/ml；丙酮的密度为0.79g/ml；氨水的密度为0.91g/ml。
9.根据权利要求1所述兰索拉唑合成方法，其特征在于：步骤(3)中乙二胺四乙酸二钠的加入量与所述催化剂的摩尔比为1:1。
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