CN113768875A - 一种肿瘤治疗中油载药和快速乳化的方法和一体化小型设备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种肿瘤治疗中油载药和快速乳化的方法和一体化小型设备。油脂具有靶向并长时间沉积在肿瘤组织的特性,也有治疗肿瘤作用。在超临界CO2及超声辅助下将油载体直接加载药物并乳化,形成稳定的纳米脂质体乳液,实现真正的靶向载药,以及将不安全的油载体变成安全性的脂质体乳剂,可全身动脉、静脉、淋巴和组织直接安全注射。本方法还可以制备载药的油,不需乳化;或制备不载药的油的脂质体乳剂,以满足不同治疗方案。所述一体化设备包括CO2供给单元、补料单元、制备单元、灭菌单元和收集器;该设备体积小,方便转移,使用方便,可以在手术室、配液室中按照不同治疗方案现场制备肿瘤个体化治疗药剂,满足不同肿瘤患者的治疗需求。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备领域,尤其涉及一种肿瘤治疗中油载药和快速乳化的方法和一体化小型设备。
背景技术
植物油是由高级脂肪酸和甘油化合而成的化合物,广泛分布于自然界中,是从植物的果实、种子、胚芽中得到的油脂,主要成分是直链高级脂肪酸和甘油生成的酯。植物油中的脂肪酸除软脂酸、硬脂酸和油酸外,还含有多种不饱和酸,如芥酸、桐油酸、蓖麻油酸等。
动物油可分为陆生温血动物和禽类的油脂,如牛油、羊油、猪油等,一般为固体的,其主要成分是棕榈酸、硬脂酸的甘油三酸酯;海生哺乳动物和鱼类的油脂,如鲸油、鱼油等,一般为液体的,主要成分除肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸外,还包含22-24个碳和4-6个双键的不饱和酸和含10-14个碳的不饱和酸,如肉豆蔻油酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。
脂肪酸根据碳链长度的不同又可将其分为:短链脂肪酸,其碳链上的碳原子数小于6;中链脂肪酸,指碳链上碳原子数为6-12的脂肪酸,主要成分是辛酸(C8)和癸酸(C10);长链脂肪酸,其碳链上碳原子数大于12。一般食物所含的大多是长链脂肪酸。脂肪酸根据碳氢链饱和与不饱和的不同可分为3类,即:饱和脂肪酸,碳氢上没有不饱和键;单不饱和脂肪酸,其碳氢链有一个不饱和键;多不饱和脂肪酸,其碳氢链有二个或二个以上不饱和键。实验发现植物油、液态动物油以及脂肪酸作用于肿瘤细胞后可导致细胞坏死,这些成分分别注射到小鼠实体瘤内,可导致实体瘤组织坏死溶解。植物油、液态动物油及脂肪酸,如油酸、亚油酸、亚麻酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸等均可用于肿瘤治疗。
同时发现,油脂注射到肿瘤组织中可以长期存留,不容易被清除或者吞噬,这可以作为药物载体使得药物在肿瘤内部长期存留,药物会随着载药油脂被截留在肿瘤局部,不流向全身。以油脂为靶向载体,使抗肿瘤药物靶向并滞留在肿瘤组织中长期发挥作用,同时油脂本身也具有抗肿瘤作用,二者协同,可降低药物剂量,而且油脂的靶向使药物仅在肿瘤组织发挥作用,减轻全身副作用。
植物油的衍生物
氢化植物油,是普通植物油在一定温度和压力下加氢催化的产物。氢化过程使植物油更加饱和,或使其中的顺式脂肪酸变为反式脂肪酸。氢化植物油的结构在化学上是呈反式的键结,油脂氢化的基本原理是在加热含不饱和脂肪酸多的植物油时,加入金属催化剂(镍系、铜-铬系等),通入氢气,使不饱和脂肪酸分子中的双键与氢原子结合成为不饱和程度较低的脂肪酸,其结果是油脂的熔点升高(硬度加大)。因为在上述反应中添加了氢气,而且使油脂出现了“硬化”,所以经过这样处理而获得的油脂与原来的性质不同,叫做“氢化油”或“硬化油”,其过程也因此叫做“氢化”。
氢化植物油在药品中可以用于做润滑剂。氢化植物油在片剂和胶囊中用作润滑剂,浓度为1%-6%。在片剂制备中,将其溶于轻质液状石蜡或己烷中,然后将此溶液喷雾于干颗粒表面上,以减小模壁摩擦和克服黏冲问题。还可以作为药物骨架形成材料。氢化植物油可在亲脂性的控制释放系统中用作骨架形成材料,还可在控释制剂中用作包衣辅助剂。氢化植物油还可以在片剂中用作辅助粘合剂,可在油性液体和半固体制剂中用作黏度调节剂,在制备栓剂时减少混悬组分的沉降并改善固化过程,用作明胶硬胶囊的液体和半固体填充物。
臭氧化油
臭氧化油的抗菌作用与其臭氧化程度(即活性氧物质的含量)有关,植物油中的大量不饱和双键通过臭氧化反应,可获得含有大量活性氧的臭氧化植物油。可以利用电晕放电法--臭氧发生器制备臭氧。三个步骤:(1)在高压电场作用下反应室内气体会电离出具有一定能量的高速电子;(2)具有一定能量的电子与氧分子碰撞使氧分子解离成两个氧原子:e+O2→2O+e(1-1)(3)解离出来的氧原子再和氧气分子结合,反应生臭氧:O+O2+M→O3+M(1-2)。臭氧作为一种非常不稳定的气体可以被不饱和脂肪植物油化合为一种稳定的臭氧化物。主要用于各种细菌滋生问题带来的困扰,同时也有杀灭肌肤真菌细菌引起的各类皮肤问题的作用,具有杀菌、解毒、防癌和局部输氧修复的全新作用
乙碘油
碘油又称做碘化油,乙碘油,是一种有机碘化合物,其组分为罂粟籽油与碘结合的一种有机碘化合物,活性成分为碘化罂粟籽油脂肪酸乙酯。罂粟乙碘油常规用于原发性肝细胞肝癌介入术中,主要用做造影剂,但在手术中发现碘油常靶向的聚集并长期滞留在肿瘤组织部位。
碘油在治疗肝癌的经动脉栓塞化疗中,常规是在介入手术前将碘油和化疗药物混合在一起,使用注射器,通过反复抽吸将碘油和药物溶液乳化,乳化的目的是使得碘油通过乳化过程携带药物。但往往这种乳化是一种临时乳化,或者不稳定的乳化,不是真正的乳化,在体外很短的时间内油水就开始分离,所以碘油不能通过这种临时乳化真正的载带药物。而且这种介入手术中所制备的临时乳化剂,只能用于肝癌的栓塞,而不能用于其他脏器的治疗,否则会导致栓塞到血管末梢引起组织坏死。因为肝脏有两套供血系统---肝动脉和门静脉两套供血系统,而肿瘤主要由肝动脉供血,栓塞供血肿瘤的肝动脉,还有门静脉供血肝脏,所以不会导致肝组织坏死。
将载药的油制成安全的脂质体乳剂,转化为可经全身动脉、静脉、淋巴管注射或直接组织注射使用的安全的制剂,扩大了油的适应症。但依旧面临着以下几方面的问题:
1.药物的难溶性,很多靶向药物不溶于水,如阿帕替尼或索拉菲尼;
2.药物的热敏性,大部分抗体及蛋白药物高温易失活;
3.肿瘤患者个体化治疗的需求,使载药油乳剂无法预先大规模生产,仅能根据治疗方案的安全隐患。
发明内容
本发明的目的在于提供一种肿瘤治疗中油载药和快速乳化的方法,同时提供相应的一体化小型设备。
为实现上述目的,本发明提供一种肿瘤治疗中油载药和快速的乳化方法,其特征在于,包括以下步骤,如果有乳化剂,则是A,B和C步骤;如果没有乳化剂,则是A和C步骤;
具体制备步骤如下:
A:将油载体、抗肿瘤药物和/或乳化剂置于反应釜中,封闭反应釜,注入超临界流体,优选超临界流体为CO2,排除空气,加热反应釜至40-60℃,继续注入CO2并调节背压阀使反应釜压力升至7.38-25MPa,停止CO2的注入并保持压力;启动磁力搅拌使物料混合,启动超声装置,设置超声功率100-1000W,使药物和/或乳化剂均匀分散于油载体中,作用10min-240min后停止超声,得到加载药物和/或乳化剂的油载体;
B:启动补料泵将补料罐中的水相注入反应釜,再次启动超声装置,设置超声功率100-1000W,作用10min-30min,停止超声,获得油载体脂质体乳剂或载药的油载体脂质体乳剂;
C:打开排气口阀门,缓慢打开背压阀,由排气口泄压至0.1-0.4MPa,然后封闭排气口阀门,打开罐底阀,利用剩余压力将上一步骤所得由排料口压出,经0.22um除菌微孔滤膜收集至无菌的收集器,得到肿瘤个体化治疗药剂。
进一步,所述油载体选自经过精制可用于注射用的植物油、动物油、脂肪酸,以及植物油、动物油或脂肪酸的衍生物中的一种或多种。
进一步,所述B中加载药物和/或乳化剂的油载体中的油与水相的体积比例为2:8-5:5;乳化剂用量为乳液重量的3%-15%。
进一步,所述乳化剂是指司盘-80,聚氧乙烯氢化蓖麻油HCO-40、肉豆蔻酸异丙酯、磷脂、胆固醇、β-谷甾醇、单硬脂酸甘油酯、辛癸酸甘油酯、吐温-80、泊洛沙姆-188中的一种或几种。
进一步,所述水相是生理盐水,或5%葡萄糖溶液,或pH调节剂,或水溶性乳化剂溶液,或水溶性造影剂溶液,或其中两种以上的混合。
进一步,所述pH调节剂是柠檬酸缓冲液、磷酸盐缓冲液、碳酸钠溶液,一种或多种的混合。
进一步,所述水溶性乳化剂溶液是磷脂和/或泊洛沙姆-188的溶液。
进一步,所述水溶性造影剂溶液是碘他拉葡胺、碘氟醇、碘帕醇、碘海醇、碘克沙醇、碘美普尔中任意一种的水溶液。
进一步,所述抗肿瘤药物包括系统化疗药物、小分子靶向药物、放射性核素、蛋白和多肽药物。
进一步,所述化疗药包括尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、环磷酰胺、异环磷酰胺、去氧氟尿苷、氟尿嘧啶、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、氟鸟苷、替加氟、吉西他滨、卡莫氟、羟基脲、甲氨蝶呤、安西他滨、放线菌素D、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、丝裂霉素、培洛霉素、平阳霉素、吡柔比星、伊立替康、三尖杉酯碱、羟基喜树碱、长春瑞滨、紫杉醇、多西紫杉醇、拓扑替康、长春新碱、长春地辛、长春碱、替尼泊苷、依托泊苷、阿他美坦、氨鲁米特、来曲唑、福美坦、甲他孕酮、他莫昔芬、门冬酰胺酶、卡铂、顺铂、达卡巴嗪、奥沙利铂、米托蒽醌、丙卡巴肼、甘磷酰芥、奈达铂、博来霉素、培美曲赛、雷替曲赛、阿扎胞苷、地西他滨,以及上述药物的衍生物中至少一种。
所述小分子靶向药物包括埃克替尼、吉非替尼、伊马替尼、达沙替尼、阿法替尼、舒尼替尼、硼替佐米、厄洛替尼、氟马替尼、奥希替尼、阿美替尼、安罗替尼、克唑替尼、阿来替尼、色瑞替尼、阿昔替尼、索拉非尼、瑞戈非尼、阿帕替尼、呋喹替尼、吡咯替尼、尼洛替尼、伊布替尼、泽布替尼、芦可替尼、维莫非尼、曲美替尼、达拉非尼、仑伐替尼、伊沙佐米、奥拉帕利、尼拉帕利、拉帕替尼、依维莫司、达克替尼、布加替尼、劳拉替尼、拉罗替尼、恩曲替尼、特泊替尼、卡马替尼、普拉替尼、塞尔帕替尼、凡德他尼、卡博替尼、帕唑帕尼、帕博西林、瑞博西林、爱博西林、玻玛西林、来那替尼、奥拉帕尼、替西罗莫司、普纳替尼、伯舒替尼、咪哚妥林、伊鲁替尼、艾德拉尼、维奈妥拉、贝利司他、罗米地辛、伏立诺他、索尼德吉、尼达尼布、西地尼布、替沃扎尼、莫沙替尼、图卡替尼、他拉唑帕尼、阿培利司、康奈非尼、瑞普替尼、阿泊替尼、培米替尼、考比替尼、卡非佐米、艾代拉利司、博舒替尼、卢卡帕尼、厄达替尼、他泽司他、泊马度胺、维莫德吉以及上述药物的衍生物中的至少一种。
所述抗体类靶向药和蛋白类药物包括贝伐珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、尼妥珠单抗、赛妥珠单抗、托西莫单抗、维汀-恩弗妥单抗、地努图希单抗、雷莫芦单抗、本妥昔单抗、替伊莫单抗、帕尼单抗、奥法木单抗、达雷木单抗、耐昔妥珠单抗、埃罗妥珠单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥拉木单抗、博纳吐单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、西米普利单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、阿维鲁单抗、伊匹单抗、奥曲肽、阿柏西普、重组人白介素-2、重组人血管内皮抑制素中至少一种。
进一步,所述放射性核素包括放射性核素99Tcm,131I,125I,89Sr,99Tc,32P,33P,35S,45Ca,48V,51Cr,59Fe,57Co,58Co,65Zn,67Cu,67Ga,77Br,85Sr,89Sr,87Y,90Y,91Y,99Mo,111In,113Sn,132Te,123I,125I,131I,133Xe,131Cs,137Cs,169Yb,177Lu,185Os,191Os,195Hg,197Hg,197Hg,203Hg,201Th,203Pb
进一步,所述放射性核素油载药的过程以及用于治疗的过程是在全程放射性防护和放射性隔离的设施下进行,并进行放射性核素活度检测。
进一步,油载体中可以同时加载造影剂,在治疗中可通过X线显影或核磁共振显影以确定药剂所到达的位置。
进一步,所述造影剂包括
X线下显影剂:碘他拉酸、碘他拉葡胺、碘佛醇、碘苯酯、碘帕醇、碘海醇、碘克沙醇、碘美普尔中的至少一种;
或核磁共振显影剂:含铁、钆、锰化合物中的至少一种。
本发明提供一种用于肿瘤治疗中油载药和快速乳化的一体化小型设备,其特征在于,包括CO2供给单元、制备单元、补料单元、灭菌单元和收集器。
进一步,所述CO2供给单元用于给制备单元提供超临界CO2,包括气源CO2储罐、冷凝器、过滤器、CO2增压泵和制冷机;其中气源(CO2储罐)的出口阀门依次连接冷凝器、过滤器、和CO2增压泵的进口,CO2增压泵的出口与制备单元中反应釜的进气口连接,制冷机用于给冷凝器和CO2增压泵提供冷源;
所述制备单元用于油载药和快速乳化,包括反应釜、磁力搅拌器、超声波发生器和缓冲罐;其中反应釜带有加热夹套,并安装有温度和压力探测器;反应釜设置有进气口、排气口、进料口和排料口,其中进气口与CO2增压泵的出口连接,用于输入CO2,排气口与缓冲罐连接,用于排出CO2来泄压,补料口与补料泵的出口连接,用于注入水相,排料口与乳液接收器连接,用于排出制备好的肿瘤个体化治疗药剂;反应釜的排气口与缓冲罐之间装有背压阀和排气口阀,背压阀用于调节反应釜压力,排气口阀在背压阀后端,用于直接封闭或打开排气口而不需要去调节背压阀;反应釜还配置有爆破片和安全阀;磁力搅拌器置于反应釜底部,超声波发生器固定于反应釜的盖上,超声波发生器的探头插入反应釜的内部;
所述补料单元用于制备过程中补加水相,包括补料罐、补料泵、过滤器及相应的阀门;其中补料罐的出口连接补料泵的进口,补料泵的出口与反应釜的进料口连接;
所述灭菌单元,用于反应釜定期灭菌,其中环氧乙烷灭菌器的出口通过三通连接于CO2供给单元中过滤器的前端连接,环氧乙烷灭菌器的回收口和制备单元中反应釜的排气口连接;
收集器为无菌封装的一次性装置,包括0.22um的除菌滤膜和接收瓶,可通过卡盘快接口与反应釜的排料口连接,其中除菌滤膜包括油性膜和水性膜,油性膜用于过滤载药的油,水性膜用于过滤载药的油乳剂或不载药的油乳剂。除菌微孔滤膜在过滤除菌的同时,可以使乳液直径进一步缩小而且更加均一。
进一步,设备清洗流程如下:每批制备完成后,打开阀门V301、V202、BOV203,关闭其他阀门,启动补料泵,用注射用水冲洗加料管线5分钟,用容器接收冲洗液,然后封闭V301、V202,打开阀门V101、V102、V201,启动CO2增压泵,用CO2吹扫5min后打开阀门V204、BPR206、V207、V208,关闭阀门BOV203,继续吹扫5min,清洗完成后停止CO2增压泵,待反应釜压力为0MPa后关闭所有阀门。
进一步,为保证收集器中微孔滤膜除菌效果,每日完成制备后要进行灭菌,灭菌流程如下:首先确认灭菌循环通路阀门打开,其他阀门关闭,启动环氧乙烷灭菌器,首先启动循环气泵,开始循环并加热,当反应釜达到40-50℃时,开启真空泵抽真空至-15kpa至-18kpa,观察10分钟,真空压力不变,说明密封完好,加入环氧乙烷,按0.8-0.9kg/m3计算,保温循环6小时,然后开启真空泵-15kpa左右,开启放空阀,重复3次,停止环氧乙烷灭菌器,关闭灭菌通路所有阀门,打开CO2供给通路阀门和反应釜排气通路阀门,启动CO2增压泵,用CO2吹扫10min,停止CO2增压泵,待反应釜压力为0MPa后关闭所有阀门,灭菌完成。
本发明可以实现油真正的载药以及将不安全的油变成安全性的油脂质体乳剂或油载药脂质体乳剂,可全身动脉、静脉、淋巴和组织直接安全注射。
本发明方法的有益效果:
1.本发明可以在手术室或配液室内完成肿瘤治疗中油载药和快速乳化,将不安全的油制成可安全使用的油的脂质体乳剂或载药的油脂质体乳剂,可以根据不同的治疗方案灵活调整所加载的抗肿瘤药物品种和剂量,满足不同肿瘤患者个体化治疗的需求。
2.本发明制备的油载体脂质体乳剂,油脂含量40%(V/V)时分散相粒径仍然可以小于200nm,而现有技术在油含量20-40%(V/V)分散相粒径通常在250-700nm,更小的粒径有利于油载体进入肿瘤细胞间隙。
3.在油载体中加载造影剂,可以在手术中通过X线显影或核磁显影观察药剂的流动路径,提高手术安全性。
4.一体化小型设备体积小,移动方便,制备流程及设备操作简单易行,医护人员经培训后即可根据治疗方案需求现场制作。
5.所用的CO2无毒害,可直接排放,灭菌使用的环氧乙烷也在回收后进行了无害化处理,满足环保要求。
附图说明
图1是本发明的工艺流程图。
图2是实施例13所得的载顺铂的大豆油脂质体乳剂的粒径分布图。
图3是实施例15所得的载紫杉醇山茶油脂质体乳剂的粒径分布图。
图4是实施例23所得的载阿帕替尼碘油脂质体乳剂的粒径分布图。
图5是实施例27所得的载索拉非尼亚油酸脂质体乳剂的粒径分布图。
图6是实施例28所得的载贝伐单抗葵花籽油脂质体乳剂的粒径分布图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例,所述实施例的示例在附图中示出,其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的,旨在用于解释本发明,而不能理解为对本发明的限制。实施例中所用载体油脂均为经过精制可用于注射用的油脂,未注明具体技术或条件者,按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1肿瘤治疗中油载药和快速乳化工艺流程
油脂载药微纳米脂质体乳液的组成:包括油载体、抗肿瘤药物、造影剂、乳化剂以及水相,其中油载体与水相的体积比例为2:8-5:5,乳化剂用量为乳液的3%-15%;所载抗肿瘤药物的品种和剂量根据个体化治疗方案确定。
所述乳化剂是指司盘-80,聚氧乙烯氢化蓖麻油HCO-40、肉豆蔻酸异丙酯、卵磷脂、胆固醇、β-谷甾醇、单硬脂酸甘油酯、辛癸酸甘油酯、吐温-80、泊洛沙姆-188中的一种或几种的组合。
所述水相是生理盐水,或5%葡萄糖溶液,或pH调节剂,或水溶性乳化剂溶液,或水溶性造影剂溶液,或其中两种以上的组合。
所述pH调节剂是磷酸盐缓冲液,或碳酸钠溶液,或二者的组合。
所述水溶性乳化剂溶液是卵磷脂溶液,或泊洛沙姆-188的溶液,或二者的组合。
所述水溶性造影剂溶液是碘他拉葡胺、碘氟醇、碘帕醇、碘海醇、碘克沙醇、碘美普尔中任意一种的水溶液。
所述抗肿瘤药物为化疗药物、小分子靶向药物、放射性核素、蛋白和多肽药物。
所述化疗药包括尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、环磷酰胺、异环磷酰胺、去氧氟尿苷、氟尿嘧啶、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、氟鸟苷、替加氟、吉西他滨、卡莫氟、羟基脲、甲氨蝶呤、优福定、安西他滨、放线菌素D、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、丝裂霉素、培洛霉素、平阳霉素、吡柔比星、伊立替康、三尖杉酯碱、羟基喜树碱、长春瑞滨、紫杉醇、多西紫杉醇、拓扑替康、长春新碱、长春地辛、长春碱、替尼泊苷、依托泊苷、阿他美坦、氨鲁米特、来曲唑、福美坦、甲他孕酮、他莫昔芬、门冬酰胺酶、卡铂、顺铂、达卡巴嗪、奥沙利铂、米托蒽醌、丙卡巴肼、甘磷酰芥、奈达铂、博来霉素、培美曲赛、雷替曲赛、阿扎胞苷、地西他滨,以及上述药物的衍生物中至少一种;
所述小分子靶向药物包括埃克替尼、吉非替尼、伊马替尼、达沙替尼、阿法替尼、舒尼替尼、硼替佐米、厄洛替尼、氟马替尼、奥希替尼、阿美替尼、安罗替尼、克唑替尼、阿来替尼、色瑞替尼、阿昔替尼、索拉非尼、瑞戈非尼、阿帕替尼、呋喹替尼、吡咯替尼、尼洛替尼、伊布替尼、泽布替尼、芦可替尼、维莫非尼、曲美替尼、达拉非尼、仑伐替尼、伊沙佐米、奥拉帕利、尼拉帕利、拉帕替尼、依维莫司、达克替尼、布加替尼、劳拉替尼、拉罗替尼、恩曲替尼、特泊替尼、卡马替尼、普拉替尼、塞尔帕替尼、凡德他尼、卡博替尼、帕唑帕尼、帕博西林、瑞博西林、爱博西林、玻玛西林、来那替尼、奥拉帕尼、替西罗莫司、普纳替尼、伯舒替尼、咪哚妥林、伊鲁替尼、艾德拉尼、维奈妥拉、贝利司他、罗米地辛、伏立诺他、索尼德吉、尼达尼布、西地尼布、替沃扎尼、莫沙替尼、图卡替尼、他拉唑帕尼、阿培利司、康奈非尼、瑞普替尼、阿泊替尼、培米替尼、考比替尼、卡非佐米、艾代拉利司、博舒替尼、卢卡帕尼、厄达替尼、他泽司他、泊马度胺、维莫德吉以及上述药物的衍生物中的至少一种;
所述抗体类靶向药和蛋白类药物包括贝伐珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、尼妥珠单抗、赛妥珠单抗、托西莫单抗、维汀-恩弗妥单抗、地努图希单抗、雷莫芦单抗、本妥昔单抗、替伊莫单抗、帕尼单抗、奥法木单抗、达雷木单抗、耐昔妥珠单抗、埃罗妥珠单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥拉木单抗、博纳吐单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、西米普利单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、阿维鲁单抗、伊匹单抗、奥曲肽、阿柏西普、重组人白介素-2、重组人血管内皮抑制素中至少一种。
所述放射性核素包括放射性核素99Tcm,131I,125I,89Sr,99Tc,32P,33P,35S,45Ca,48V,51Cr,59Fe,57Co,58Co,65Zn,67Cu,67Ga,77Br,85Sr,89Sr,87Y,90Y,91Y,99Mo,111In,113Sn,132Te,123I,125I,131I,133Xe,131Cs,137Cs,169Yb,177Lu,185Os,191Os,195Hg,197Hg,197Hg,203Hg,201Th,203Pb
所述放射性核素油载药的过程以及用于治疗的过程是在全程放射性防护和放射性隔离的设施下进行,并进行放射性核素活度检测。
所述造影剂包括X线下显影剂:碘他拉酸、碘他拉葡胺、碘佛醇、碘苯酯、碘帕醇、碘海醇、碘克沙醇、碘美普尔中的至少一种;
或核磁共振显影剂:含铁、钆、锰化合物中的至少一种。
油载药并乳化工艺流程(参考附图1):
一、油载药和乳化
1.油脂加载药物后用于肿瘤治疗(没有加乳化剂,A+C步骤)
确认设备各单元连接完好,仪表及安全阀正常并在校验期内,所有阀门处于关闭状态。
将油载体、抗肿瘤药物加入反应釜中,装好反应釜盖并锁紧。
启动制冷机,对冷凝器和CO2增压泵泵头进行预冷,打开阀门V101、V102、V201、V204、BPR206、V207、V208,向反应釜中注入CO2,以排除反应釜内空气,同时开始给反应釜加热;当反应釜温度达到40-60℃,釜内压力与CO2增压泵泵头压力达到平衡时,启动CO2增压泵,继续注入CO2并调节背压阀BPR206,使釜内压力增高至7.38-25MPa;停止CO2增压泵,关闭阀门V201;启动磁力搅拌使物料混合,启动超声波发生器,调节功率至100-1000W,超声并搅拌使抗肿瘤药物均匀分散于油载体中,反应10min-240min后停止超声,缓慢打开背压阀BPR206,由排气口泄压至0.1-0.4MPa,然后封闭排气口阀门V204,打开罐底阀BOV203,利用剩余压力将制备的载药的油由排料口压出,经0.22um除菌微孔滤膜收集至无菌的乳液收集器,得到可供手术使用的加载抗肿瘤药物的油。
2、油载体加载药物溶液后用于肿瘤治疗(加了乳化剂,A+C步骤)
确认设备各单元连接完好,仪表及安全阀正常并在校验期内,所有阀门处于关闭状态。
将油载体、抗肿瘤药物溶液以及乳化剂加入反应釜中,装好反应釜盖并锁紧。
启动制冷机,对冷凝器和CO2增压泵泵头进行预冷,打开阀门V101、V102、V201、V204、BPR206、V207、V208,向反应釜中注入CO2,以排除反应釜内空气,同时开始给反应釜加热;当反应釜温度达到40-60℃,釜内压力与CO2增压泵泵头压力达到平衡时,启动CO2增压泵,继续注入CO2并调节背压阀BPR206,使釜内压力增高至7.38-25MPa;停止CO2增压泵,关闭调节阀门V201;启动磁力搅拌,启动超声波发生器,调节功率至100-1000W,超声并搅拌使抗肿瘤药物溶液和油载体在乳化剂的作用下形成油包水型乳剂,反应10min-240min后停止超声,缓慢打开背压阀BPR206,由排气口泄压至0.1-0.4MPa,然后封闭排气口阀门V204,打开罐底阀BOV203,利用剩余压力将制备的载药油乳剂由排料口压出,经0.22um除菌微孔滤膜收集至无菌的乳液收集器,得到可供手术使用的加载抗肿瘤药物的油乳剂。
3、油载体乳化后用于肿瘤治疗(没有药物,A+B+C步骤)
确认设备各单元连接完好,仪表及安全阀正常并在校验期内,所有阀门处于关闭状态。
将油载体、乳化剂加入反应釜中,装好反应釜盖并锁紧。
启动制冷机,对冷凝器和CO2增压泵泵头进行预冷,打开阀门V101、V102、V201、V204、BPR206、V207、V208,向反应釜中注入CO2,以排除反应釜内空气,同时开始给反应釜加热;当反应釜温度达到40-60℃,釜内压力与CO2增压泵泵头压力达到平衡时,启动CO2增压泵,继续注入CO2并调节背压阀BPR206,使釜内压力增高至7.38-25MPa;停止CO2增压泵,关闭调节阀门V201;启动磁力搅拌,启动超声波发生器,调节功率至100-1000W,超声并搅拌使乳化剂均匀分散于油载体中,反应10min-240min后停止超声,打开阀门V301、V202,启动补料泵将补料罐中配制好的水相以流速1-10ml/min的流速恒速注入反应釜中,补料结束后停止补料泵,关闭阀门V301、V202,启动超声波发生器,调节功率至100-1000W,反应10-30min后停止超声,缓慢打开背压阀BPR206,由排气口泄压至0.1-0.4MPa,然后封闭排气口阀门V204,打开罐底阀BOV203,利用剩余压力将制备的油载体脂质体乳剂由排料口压出,经0.22um除菌微孔滤膜收集至无菌的乳液收集器,得到可供手术使用的油载体脂质体乳剂。
4、油载体加载药物并乳化后用于肿瘤治疗(有药物,有乳化剂,A+B+C步骤)
确认设备各单元连接完好,仪表及安全阀正常并在校验期内,所有阀门处于关闭状态。
将油载体、抗肿瘤药物和乳化剂加入反应釜中,装好反应釜盖并锁紧。
启动制冷机,对冷凝器和CO2增压泵泵头进行预冷,打开阀门V101、V102、V201、V204、BPR206、V207、V208,向反应釜中注入CO2,以排除反应釜内空气,同时开始给反应釜加热;当反应釜温度达到40-60℃,釜内压力与CO2增压泵泵头压力达到平衡时,启动CO2增压泵,继续注入CO2并调节背压阀BPR206,使釜内压力增高至7.38-25MPa;停止CO2增压泵,关闭调节阀门V201;启动磁力搅拌使物料混合,启动超声波发生器,调节功率至100-1000W,超声并搅拌使抗肿瘤药物和乳化剂均匀分散于油载体中,反应10min-240min后停止超声,打开阀门V301、V202,启动补料泵将补料罐中配制好的水相以流速1-10ml/min的流速恒速注入反应釜中,补料结束后停止补料泵,关闭阀门V301、V202,启动超声波发生器,调节功率至100-1000W,反应10-30min后停止超声,缓慢打开背压阀BPR206,由排气口泄压至0.1-0.4MPa,然后封闭排气口阀门V204,打开罐底阀BOV203,利用剩余压力将制备的载药油脂质体乳剂由排料口压出,经0.22um除菌微孔滤膜收集至无菌的乳液收集器,得到可供手术使用的载药油脂质体乳剂。
5、油载体加载药物溶液并乳化后用于肿瘤治疗(有药物,有乳化剂,A+B+C步骤)
确认设备各单元连接完好,仪表及安全阀正常并在校验期内,所有阀门处于关闭状态。
将油载体、抗肿瘤药物溶液以及乳化剂加入反应釜中,装好反应釜盖并锁紧。
启动制冷机,对冷凝器和CO2增压泵泵头进行预冷,打开阀门V101、V102、V201、V204、BPR206、V207、V208,向反应釜中注入CO2,以排除反应釜内空气,同时开始给反应釜加热;当反应釜温度达到40-60℃,釜内压力与CO2增压泵泵头压力达到平衡时,启动CO2增压泵,继续注入CO2并调节背压阀BPR206,使釜内压力增高至7.38-25MPa;停止CO2增压泵,关闭调节阀门V201;启动磁力搅拌,启动超声波发生器,调节功率至100-1000W,超声并搅拌使抗肿瘤药物溶液和油载体在乳化剂的作用下形成油包水型乳剂,反应10min-240min后停止超声,打开阀门V301、V202,启动补料泵将补料罐中配制好的外水相以流速1-10ml/min的流速恒速注入反应釜中,补料结束后停止补料泵,关闭阀门V301、V202,启动超声波发生器,调节功率至100-1000W,在超声作用下形成水包油包水型复合乳剂,反应10-30min后停止超声,缓慢打开背压阀BPR206,由排气口泄压至0.1-0.4MPa,然后封闭排气口阀门V204,打开罐底阀BOV203,利用剩余压力将制备的载药油载体脂质体乳剂由排料口压出,经0.22um除菌微孔滤膜收集至无菌的乳液收集器,得到可供手术使用的载药油载体脂质体乳剂。
二、清洗:每批制备完成后,打开V301、V202、BOV203,关闭其他阀门,启动补料泵,用注射用水冲洗补料管线5分钟,用容器接收冲洗液,然后封闭V301、V202,打开阀门V101、V102、V201,启动CO2增压泵,用CO2吹扫反应釜5min后打开阀门V204、BPR206、V207、V208,关闭阀门BOV203,继续吹扫5min,清洗完成后停止CO2增压泵,待反应釜压力为0MPa后关闭所有阀门。
三、灭菌:为保证收集器中微孔滤膜除菌效果,每日完成制备后设备要进行灭菌,首先确认灭菌循环通路阀门打开,其他阀门关闭,启动环氧乙烷灭菌器,首先启动循环气泵,开始循并加热,当反应釜达到40-50℃时,开启真空泵抽真空至-15kpa至-18kpa,观察10分钟,真空压力不变,说明密封完好,加入环氧乙烷,按0.8-0.9kg/m3计算,保温循环6小时,然后开启真空泵-15kpa左右,开启放空阀,重复3次,停止环氧乙烷灭菌器,关闭灭菌通路所有阀门,打开CO2供给通路阀门和反应釜排气通路阀门,启动CO2增压泵,用CO2吹扫10min,停止CO2增压泵,待反应釜压力为0MPa后关闭所有阀门,灭菌完成。
实施例2载化疗药植物油_多柔比星菜籽油
具体操作参考实施例1工艺流程一的1和二三步骤。盐酸多柔比星60mg,菜籽油15ml置于反应釜中,反应温度40℃,压力8MPa,超声功率100W,超声时间15min,制得载多柔比星菜籽油。
实施例3载化疗药脂肪酸_雷替曲赛二十二碳六烯酸
具体操作参考实施例1工艺流程一的1和二三步骤。雷替曲赛4mg,二十二碳六烯酸10ml,芥酸0.5g置于反应釜中,反应温度50℃,压力15MPa,超声功率300W,超声时间60min,制得载雷替曲塞二十二碳六烯酸。
实施例4载化疗药脂肪酸_奈达铂棕榈油酸
具体操作参考实施例1工艺流程一的1和二三步骤。奈达铂100mg,棕榈油酸10ml,棕榈酸0.1g置于反应釜中,反应温度60℃,压力20MPa,超声功率600W,超声时间150min,制得载奈达铂棕榈油酸。
实施例5载靶向药植物油_舒尼替尼玉米油
具体操作参考实施例1工艺流程一的1和二三步骤。苹果酸舒尼替尼50mg,玉米油10ml,置于反应釜中,反应温度40℃,压力15MPa,超声功率600W,超声时间150min,制得载舒尼替尼玉米油。
实施例6载靶向药植物油_阿法替尼花生油
具体操作参考实施例1工艺流程一的1和二三步骤。马来酸阿法替尼40mg,花生油10ml,置于反应釜中,反应温度55℃,压力20MPa,超声功率260W,超声时间30min,制得载阿法替尼花生油。
实施例7载靶向药脂肪酸_厄洛替尼混合脂肪酸
具体操作参考实施例1工艺流程一的1和二三步骤。盐酸厄洛替尼150mg,二十二碳六烯酸10ml,月桂酸0.5g置于反应釜中,反应温度60℃,压力18MPa,超声功率800W,超声时间100min,制得载厄洛替尼二十二碳六烯酸。
实施例8载靶向药脂肪酸_仑伐替尼混合脂肪酸
具体操作参考实施例1工艺流程一的1和二三步骤。甲磺酸仑伐替尼12mg,二十碳五烯酸10ml,硬脂酸0.1g,置于反应釜中,反应温度60℃,压力15MPa,超声功率300W,超声时间60min,制得载仑伐替尼二十碳五烯酸。
实施例9载抗体药物溶液植物油_阿替利珠单抗玉米油
具体操作参考实施例1工艺流程一的2和二三步骤。玉米油10ml,阿替利珠单抗注射液2ml(含阿替利珠单抗60mg/ml),卵磷脂0.33g,胆固醇0.11g置于反应釜中;反应温度40℃,反应压力15MPa;超声功率300W,超声时间30min;制得载阿替利珠单抗玉米油。
实施例10植物油衍生物脂质体乳剂_臭氧化葵花籽油脂质体乳剂
葵花籽油50ml,置于反应釜中,将臭氧发生器的气泡石置于反应釜中葵花籽油面下,搅拌磁子以上,设置反应温度40℃,启动磁力搅拌器并加热,当反应釜温度达到40℃并稳定后启动臭氧发生器,并设定臭氧流量4L/min及臭氧含量为80mg/L,通入臭氧40min,停止臭氧发生器并撤掉通气装置。
参考实施例1工艺流程一的3和二三步骤,生理盐水75ml,置于补料罐中,加热至55℃,保温备用;卵磷脂4.12g,胆固醇1.37g,吐温-80 0.5g置于反应釜中;反应温度55℃,反应压力25MPa;载药步骤超声功率300W,超声时间15min;补料流速10ml/min;乳化步骤超声功率500W,超声时间30min;制得臭氧化葵花籽油脂质体乳剂。平均粒径147.2nm,PDI0.112。可以看出乳剂中分散相液滴粒径小,且粒径分布比较集中。
实施例11脂肪酸脂质体乳剂_亚油酸脂质体乳剂
具体操作参考实施例1工艺流程一的3和二三步骤。卵磷脂0.9g,泊洛沙姆1882.7g,加入磷酸盐缓冲液中,加热至60℃,搅拌使完全溶解,定容至18ml,置补料罐中保温备用;亚油酸12ml,三辛酸甘油酯0.6g,单硬脂酸甘油酯0.6g,置于反应釜中,反应温度60℃,压力10MPa;载药步骤超声功率200W,超声时间10min;补料流速6ml/min;乳化步骤超声功率350W,超声时间20min,制得亚油酸脂质体乳剂。平均粒径154.6nm,PDI 0.077。可以看出乳剂中分散相液滴粒径小,且粒径分布比较集中。
实施例12载显影剂植物油脂质体乳剂_碘佛醇橄榄油脂质体乳剂
具体操作参考实施例1工艺流程一的3和二三步骤。卵磷脂0.75g,泊洛沙姆1882.25g,加入磷酸盐缓冲液10ml,加热至60℃,搅拌使完全溶解,定容至15ml,置补料罐中保温备用;橄榄油10ml,碘佛醇6.8g,三辛酸甘油酯0.5g,单硬脂酸甘油酯0.5g,置于反应釜中,反应温度60℃,压力8MPa;载药步骤超声功率100W,超声时间20min;补料流速5ml/min;乳化步骤超声功率300W,超声时间20min,制得载碘佛醇橄榄油脂质体乳剂。平均粒径156.0nm,PDI 0.077。可以看出乳剂中分散相液滴粒径小,且粒径分布比较集中。
实施例13载化疗药植物油脂质体乳剂_顺铂大豆油脂质体乳剂
具体操作参考实施例1工艺流程一的4和二三步骤。生理盐水15ml,置于补料罐中,加热至55℃,保温备用;大豆油10ml,顺铂50mg,卵磷脂825mg,胆固醇275mg,吐温-80 100mg置于反应釜中;反应温度55℃,反应压力16MPa;载药步骤超声功率300W,超声时间60min;补料流速3ml/min;乳化步骤超声功率500W,超声时间30min;制得载顺铂大豆油脂质体乳剂。
所制得的载顺铂大豆油脂质体乳剂粒径分布见图2,平均粒径105.9nm,PDI(Particle Size Distribution,粒径分布)为0.163。可以看出乳剂中分散相液滴粒径小,且粒径分布比较集中。
乳剂安全性验证:
ICR小鼠12只,随机均分为两组,分别经尾静脉注射大豆油0.4ml,和上述制备得到的载顺铂大豆油脂质体乳液(含油40%,V/V)1ml,注射大豆油的小鼠立即死亡,注射脂质体乳剂的小鼠两周内无异常。
实施例14载化疗药植物油衍生物脂质体乳剂_5-氟尿嘧啶碘化油脂质体乳剂
具体操作参考实施例1工艺流程一的4和二三步骤。卵磷脂0.75g,泊洛沙姆1882.25g,加入磷酸盐缓冲液10ml,加热至60℃,搅拌使完全溶解,定容至15ml,置补料罐中保温备用;碘化油10ml,三辛酸甘油酯0.5g,单硬脂酸甘油酯0.5g,5-氟尿嘧啶300mg;反应温度60℃,反应压力20MPa;载药步骤超声功率300W,超声时间60min;补料流速5ml/min;乳化步骤超声功率300W,超声时间20min;制得载5-氟尿嘧啶的碘油脂质体乳剂。
实施例15载化疗药植物油脂质体乳剂_紫杉醇山茶油脂质体乳剂
具体操作参考实施例1工艺流程一的4和二三步骤。磷酸盐缓冲液15ml,置于补料罐中,加热至50℃,保温备用;山茶油10ml,碘苯酯2ml,紫杉醇250mg,卵磷脂825mg,胆固醇275mg,吐温-80 100mg置于反应釜中;反应温度50℃,反应压力15MPa;载药步骤超声功率240W,超声时间60min;补料流速10ml/min;乳化步骤超声功率450W,超声时间30min;制得载紫杉醇山茶油脂质体乳剂。
所制得的载紫杉醇山茶油脂质体乳剂粒径分布见图3,平均粒径123.2nm,PDI0.138。可以看出乳剂中分散相液滴粒径小,且粒径分布比较集中。
实施例16载化疗药植物油脂质体乳剂_吉西他滨大豆油脂质体乳剂
具体操作参考实施例1工艺流程一的4和二三步骤。泊洛沙姆188 2.25g,加生理盐水35ml,加热至55℃,搅拌使完全溶解,加生理盐水定容至40ml,置补料罐中保温备用;大豆油10ml,吉西他滨盐酸盐1000mg,卵磷脂750mg,单硬脂酸甘油酯0.5g,三辛酸甘油酯0.5g,置于反应釜中;反应温度55℃,反应压力18MPa;载药步骤超声功率500W,超声时间90min;补料流速10ml/min;乳化步骤超声功率500W,超声时间20min;制得载吉西他滨大豆油脂质体乳剂。平均粒径167.2nm,PDI 0.204。可以看出乳剂中分散相液滴粒径小,且粒径分布比较集中。
实施例17载化疗药溶液植物油脂质体乳剂_伊利替康橄榄油脂质体乳剂
具体操作参考实施例1工艺流程一的5和二三步骤。PBS 28ml,加热至50℃,置补料罐中保温备用;橄榄油12ml,盐酸伊利替康注射液4ml(内水相,含盐酸伊利替康20mg/ml),卵磷脂900mg,α-谷甾醇300mg置于反应釜中;反应温度50℃,反应压力18MPa;载药步骤超声功率250W,超声时间20min;补料流速7ml/min;乳化步骤超声功率300W,超声时间30min;制得载伊利替康橄榄油脂质体乳剂。平均粒径176.4nm,PDI 0.182。可以看出乳剂中分散相液滴粒径小,且粒径分布比较集中。
实施例18载化疗药脂肪酸脂质体乳剂_奥沙利铂油酸脂质体乳剂
具体操作参考实施例1工艺流程一的4和二三步骤。5%葡萄糖溶液40ml,加热至55℃,置补料罐中保温备用;油酸10ml,奥沙利铂0.1g,卵磷脂1.2g,胆固醇0.4g,Tween-800.1g置于反应釜中;反应温度55℃,反应压力18MPa;载药步骤超声功率800W,超声时间100min;补料流速10ml/min;乳化步骤超声功率300W,超声时间20min;制得载奥沙利铂油酸脂质体乳剂。平均粒径159.4nm,PDI 0.093。可以看出乳剂中分散相液滴粒径小,且粒径分布比较集中。
实施例19载化疗药混合脂肪酸脂质体乳剂_长春新碱混合脂肪酸脂质体乳剂
混合脂肪酸:亚油酸6g,油酸2g,辛酸0.5g,癸酸0.5g,月桂酸1g,超声震荡溶解并混合均匀。
具体操作参考实施例1工艺流程一的4和二三步骤。泊洛沙姆188 2.25g,加PBS35ml,加热至55℃,搅拌使完全溶解,加PBS定容至40ml,置补料罐中保温备用;混合酸共10g,硫酸长春新碱2mg,卵磷脂0.75g,单硬脂酸甘油酯0.5g,三辛酸甘油酯0.5g置于反应釜中;反应温度55℃,反应压力18MPa;载药步骤超声功率500W,超声时间120min;补料流速10ml/min;乳化步骤超声功率300W,超声时间20min;制得载长春新碱混合脂肪酸脂质体乳剂。平均粒径167.6nm,PDI 0.212。可以看出乳剂中分散相液滴粒径小,且粒径分布比较集中。
实施例20载化疗药混合脂肪酸脂质体乳剂_多西紫杉醇混合脂肪酸脂质体乳剂
混合脂肪酸:亚油酸4g,油酸2g,琥珀酸0.5g,辛酸0.5g,棕榈酸1g,芥酸2g,超声震荡溶解并混合均匀。
具体操作参考实施例1工艺流程一的4和二三步骤。PBS 40ml,加热至50℃,置补料罐中保温备用;混合脂肪酸共10g,多西紫杉醇注射液2ml(0.5ml:20mg,4支,辅料为Tween-80),卵磷脂1.2g,β-谷甾醇0.4g,置于反应釜中;反应温度50℃,反应压力10MPa;载药步骤超声功率400W,超声时间60min;补料流速10ml/min;乳化步骤超声功率300W,超声时间20min;制得载多西紫杉醇混合脂肪酸脂质体乳剂。平均粒径136.4nm,PDI 0.102。可以看出乳剂中分散相液滴粒径小,且粒径分布比较集中。
实施例21载化疗药混合脂肪酸脂质体乳剂_培美曲赛混合脂肪酸脂质体乳剂
混合脂肪酸:亚油酸5g,油酸2g,富马酸0.2g,癸酸0.4g,十一烯酸0.4g,硬质酸1g,芥酸1g,超声震荡溶解并混合均匀。
具体操作参考实施例1工艺流程一的4和二三步骤。泊洛沙姆188 2.25g,加PBS35ml,加热至60℃,搅拌使完全溶解,加PBS定容至40ml,置补料罐中保温备用;混合酸共10g,培美曲赛二钠0.5g,卵磷脂0.75g,单硬脂酸甘油酯0.5g,三辛酸甘油酯0.5g置于反应釜中;反应温度60℃,反应压力20MPa;载药步骤超声功率300W,超声时间60min;补料流速10ml/min;乳化步骤超声功率300W,超声时间20min;制得载长春新碱混合脂肪酸脂质体乳剂。平均粒径158.4nm,PDI 0.188。可以看出乳剂中分散相液滴粒径小,且粒径分布比较集中。
实施例22载化疗药溶液混合脂肪酸脂质体乳剂_长春瑞滨混和脂肪酸脂质体乳剂
混合脂肪酸:亚油酸4g,油酸2g,辛酸0.5g,肉豆蔻酸1g,硬脂酸0.5g,芥酸1g,二十二碳六烯酸1g,超声震荡溶解并混合均匀。
具体操作参考实施例1工艺流程一的5和二三步骤。泊洛沙姆188 2.25g,卵磷脂0.75g,加PBS 35ml,加热至55℃,搅拌使完全溶解,加PBS定容至40ml,置补料罐中保温备用;混合酸共10g,酒石酸长春瑞滨注射液5ml(5ml:50mg,1瓶),司盘-80 0.1g,聚氧乙烯氢化蓖麻油HCO-40 0.5g,肉豆蔻酸异丙酯0.5g置于反应釜中;反应温度55℃,反应压力18MPa;载药步骤超声功率300W,超声时间20min;补料流速10ml/min;乳化步骤超声功率500W,超声时间30min;制得载长春瑞滨混合脂肪酸脂质体乳剂。平均粒径148.2nm,PDI0.207。可以看出乳剂中分散相液滴粒径小,且粒径分布比较集中。
实施例23载靶向药植物油衍生物脂质体乳液_阿帕替尼碘化油脂质体乳剂
具体操作参考实施例1工艺流程一的4和二三步骤。磷酸盐缓冲液14.4ml,20%碳酸钠溶液0.6ml,加热至40℃,搅拌使混合均匀,置补料罐中保温备用;碘化油12ml,卵磷脂990mg,β-谷甾醇330mg,吐温-80 120mg,甲磺酸阿帕替尼240mg置于反应釜中;反应温度40℃,反应压力18MPa;载药步骤超声功率1000W,超声时间180min;补料流速5ml/min;乳化步骤超声功率600W,超声时间20min;制得载阿帕替尼碘脂质体油乳剂。
所制得的载阿帕替尼碘油脂质体乳剂粒径分布见图4,平均粒径134.4nm,PDI0.127。可以看出乳剂中分散相液滴粒径小,且粒径分布比较集中。
实施例24载抗体药物溶液植物油衍生物脂质体乳剂_特瑞普利单抗碘化油脂质体乳剂
具体操作参考实施例1工艺流程一的5和二三步骤。泊洛沙姆188 2.25g,卵磷脂0.75g,加生理盐水30ml,加热至55℃,搅拌使完全溶解,加生理盐水定容至34ml,置补料罐中保温备用;碘化油注射液15ml,特瑞普利单抗注射液4ml(内水相,含特瑞普利单抗40mg/ml),司盘-80 0.1g,聚氧乙烯氢化蓖麻油HCO-40 0.5g,肉豆蔻酸异丙酯0.5g置于反应釜中;反应温度55℃,反应压力18MPa;载药步骤超声功率300W,超声时间30min;补料流速10ml/min;乳化步骤超声功率500W,超声时间30min;制得载特瑞普利单抗碘化油脂质体乳剂。
实施例25载靶向药脂肪酸脂质体乳剂_吉非替尼花生四烯酸脂质体乳剂
具体操作参考实施例1工艺流程一的4和二三步骤。生理盐水40ml,加热至55℃,置补料罐中保温备用;花生四烯酸10ml,吉非替尼0.25g,卵磷脂1.2g,胆固醇0.4g,Tween-800.1g置于反应釜中;反应温度55℃,反应压力12MPa;载药步骤超声功率300W,超声时间60min;补料流速10ml/min;乳化步骤超声功率300W,超声时间20min;制得载吉非替尼花生四烯酸脂质体乳剂。平均粒径162.8nm,PDI 0.152。可以看出乳剂中分散相液滴粒径小,且粒径分布比较集中。
实施例26载靶向药脂肪酸脂质体乳剂_克唑替尼肉豆蔻油酸脂质体
具体操作参考实施例1工艺流程一的4和二三步骤。碘海醇注射液(300mgI/ml)40ml,加热至55℃,置补料罐中保温备用;肉豆蔻油酸10ml,克唑替尼0.25g,卵磷脂1.2g,β-谷甾醇0.4g,Tween-80 0.1g置于反应釜中;反应温度50℃,反应压力12MPa;载药步骤超声功率300W,超声时间60min;补料流速10ml/min;乳化步骤超声功率300W,超声时间20min;制得载克唑替尼肉豆蔻油酸脂质体乳剂。平均粒径152.8nm,PDI 0.172。可以看出乳剂中分散相液滴粒径小,且粒径分布比较集中。
实施例27载靶向药脂肪酸脂质体乳剂_索拉非尼亚油酸脂质体乳剂
具体操作参考实施例1工艺流程一的4和二三步骤。卵磷脂0.75g,泊洛沙姆1882.25g,加磷酸盐缓冲液12ml,20%碳酸钠溶液0.3ml,加热至60℃,搅拌使完全溶解,加磷酸盐缓冲液定容至15ml,置补料罐中保温备用;亚油酸10ml,甲苯磺酸索拉非尼200mg,单硬脂酸甘油酯500mg,辛癸酸甘油酯500mg置于反应釜中;反应温度60℃,反应压力25MPa;载药步骤超声功率800W,超声时间240min;补料流速8ml/min;乳化步骤超声功率500W,超声时间30min;制得载索拉非尼亚油酸脂质体乳剂。
所制得的载索拉菲尼亚油酸脂质体乳剂粒径分布见图5,平均粒径138.7nm,PDI0.077。可以看出乳剂中分散相液滴粒径小,且粒径分布比较集中。
实施例28载抗体类药物溶液植物油脂质体乳剂_贝伐珠单抗葵花籽油脂质体乳剂
具体操作参考实施例1工艺流程一的5和二三步骤。泊洛沙姆-188 2.7g,卵磷脂1.2g,PBS15ml,加热至40℃,搅拌使混合均匀,置补料罐中保温备用;葵花籽油12ml,贝伐珠单抗注射液4ml(内水相,含贝伐珠单抗25mg/ml),单硬脂酸甘油酯600mg,辛癸酸甘油酯600mg置于反应釜中;反应温度40℃,反应压力18MPa;载药步骤超声功率500W,超声时间30min;补料流速6ml/min;乳化步骤超声功率500W,超声时间30min;制得载贝伐珠单抗葵花籽油脂质体乳剂。
所制得的载贝伐珠单抗葵花籽油脂质体乳剂粒径分布见图6,平均粒径140.7nm,PDI0.102。可以看出乳剂中分散相液滴粒径小,且粒径分布比较集中。
实施例29在介入手术室内配制载表柔比星罂粟乙碘油用于原发性肝癌的治疗
载表柔比星罂粟乙碘油配制:具体操作参考实施例1工艺流程一的1和二三步骤。盐酸表柔比星60mg(注射用盐酸表柔比星,以盐酸表柔比星计,10mg/瓶,本次配制用6瓶),罂粟乙碘油注射液15ml置于反应釜中,反应温度40℃,压力12MPa,超声功率200W,超声时间60min,制得载表柔比星罂粟乙碘油。
治疗过程:以原发性肝癌患者为例,在DSA引导下常规RH导管插管至腹腔干动脉造影明确肿瘤供血情况,微导管进一步超选择插管至肝动脉肿瘤供血分支,透视下缓慢注入配制好的载表柔比星罂粟乙碘油15ml栓塞肿瘤。术后复查造影示肿瘤染色消失,肿瘤区域油剂沉积良好。
实施例30在介入手术室内配制载顺铂碘化油乳剂用于肺癌的治疗
载顺铂碘化油脂质体乳剂配制:具体操作参考实施例1工艺流程一的4和二三步骤。生理盐水15ml,置于补料罐中,加热至55℃,保温备用;碘化油注射液10ml,顺铂50mg(注射用顺铂,10mg/瓶,使用5瓶)卵磷脂825mg,胆固醇275mg,吐温-80 100mg置于反应釜中;反应温度55℃,反应压力16MPa;载药步骤超声功率300W,超声时间60min;补料流速5ml/min;乳化步骤超声功率500W,超声时间30min;制得载顺铂碘化油脂质体乳剂。
治疗过程:以左肺腺癌患者为例,在DSA引导下常规C2导管插管至左侧支气管动脉造影明确肿瘤供血情况,微导管进一步超选择插管至左侧支气管动脉肿瘤供血分支,透视下缓慢注入配制好的载顺铂碘化油脂质体乳液15ml栓塞肿瘤。术后复查造影示肿瘤染色消失,肿瘤区域油剂沉积良好。
实施例31在介入手术室内配制载5-氟尿嘧啶碘化油脂质体乳剂用于胃癌的治疗
载5-氟尿嘧啶碘化油脂质体乳剂配制:具体操作参考实施例1工艺流程一的5和二三步骤。泊洛沙姆188 2.25g,卵磷脂0.75g,加柠檬酸缓冲液35ml,加热至55℃,搅拌使完全溶解,加柠檬酸缓冲液定容至40ml,置补料罐中保温备用;碘化油注射液20ml,氟尿嘧啶注射液20ml(10ml:0.25g,2支),司盘-80 0.1g,聚氧乙烯氢化蓖麻油HCO-40 0.5g,肉豆蔻酸异丙酯2g置于反应釜中;反应温度55℃,反应压力18MPa;载药步骤超声功率300W,超声时间30min;补料流速10ml/min;乳化步骤超声功率500W,超声时间30min;制得载氟尿嘧啶碘化油脂质体乳剂。
治疗过程:以胃窦腺癌患者为例,在DSA引导下常规RH导管插管至腹腔干动脉造影明确肿瘤供血情况,微导管进一步超选择插管至胃左动脉肿瘤供血分支,透视下缓慢注入配制好的载5-氟尿嘧啶碘化油脂质体乳剂12ml栓塞肿瘤。术后复查造影示肿瘤染色消失,肿瘤区域油剂沉积良好。
实施例32在介入手术室内配制载伊立替康罂粟乙碘油脂质体乳剂用于结直肠癌的治疗
载伊立替康罂粟乙碘油脂质体乳剂配制:具体操作参考实施例1工艺流程一的5和二三步骤。泊洛沙姆188 2.25g,卵磷脂0.75g,加生理盐水35ml,加热至55℃,搅拌使完全溶解,加生理盐水定容至40ml,置补料罐中保温备用;罂粟乙碘油注射液15ml,盐酸伊利替康注射液10ml(5ml:100mg,2瓶),司盘-80 0.1g,聚氧乙烯氢化蓖麻油HCO-40 0.5g,肉豆蔻酸异丙酯0.5g置于反应釜中;反应温度55℃,反应压力18MPa;载药步骤超声功率300W,超声时间30min;补料流速10ml/min;乳化步骤超声功率500W,超声时间30min;制得载伊利替康罂粟乙碘油脂质体乳剂。
治疗过程:以直肠腺癌患者患者为例,在DSA引导下常规RH导管插管至肠系下膜动脉造影明确肿瘤供血情况,微导管进一步超选择插管至直肠上动脉肿瘤供血分支,透视下缓慢注入配制好的载伊立替康罂粟乙碘油脂质体乳剂10ml栓塞肿瘤。术后复查造影示肿瘤染色消失,肿瘤区域油剂沉积良好。
实施例33在介入手术室内配制载舒尼替尼罂粟乙碘油脂质体乳剂用于肾癌的治疗
载舒尼替尼罂粟乙碘油脂质体乳剂配制:具体操作参考实施例1工艺流程一的4和二三步骤。磷酸盐缓冲液15ml,置于补料罐中,加热至55℃,保温备用;罂粟乙碘油注射液10ml,苹果酸舒尼替尼50mg,卵磷脂825mg,胆固醇275mg,吐温-80 100mg置于反应釜中;反应温度55℃,反应压力15MPa;载药步骤超声功率300W,超声时间60min;补料流速5ml/min;乳化步骤超声功率500W,超声时间30min;制得载舒尼替尼罂粟乙碘油脂质体乳剂。
治疗过程:以左肾透明细胞癌患者为例,在DSA引导下常规C2导管插管至左肾动脉造影明确肿瘤供血情况,微导管进一步超选择插管至左肾动脉肿瘤供血分支,透视下缓慢注入配制好的载舒尼替尼罂粟乙碘油脂质体乳剂15ml栓塞肿瘤。术后复查造影示肿瘤染色消失,肿瘤区域油剂沉积良好。
实施例34在介入手术室内配制载紫杉醇碘化油脂质体乳剂用于子宫癌的治疗
载紫杉醇碘化油脂质体乳剂配制:具体操作参考实施例1工艺流程一的4和二三步骤。生理盐水40ml,加热至50℃,置补料罐中保温备用;碘化油注射液20ml,紫杉醇注射液25ml(5ml:30mg,5支,溶剂为乙醇),卵磷脂1.2g,β-谷甾醇0.4g,置于反应釜中;反应温度50℃,反应压力10MPa;载药步骤超声功率400W,超声时间30min;补料流速10ml/min;乳化步骤超声功率300W,超声时间30min;制得载紫杉醇碘化油脂质体乳剂。
治疗过程:以子宫内膜腺癌患者为例,在DSA引导下常规C2导管插管至髂内动脉造影明确肿瘤供血情况,微导管进一步超选择插管至子宫动脉肿瘤供血分支,透视下缓慢注入配制好的载紫杉醇碘化油脂质体乳剂18ml栓塞肿瘤。术后复查造影示肿瘤染色消失,肿瘤区域油剂沉积良好。
实施例35在彩超室内配制载吉西他滨罂粟乙碘油油脂质体乳剂用于肝内胆管癌的治疗
载吉西他滨罂粟乙碘油脂质体乳剂配制:具体操作参考实施例1工艺流程一的4和二三步骤。泊洛沙姆188 2.25g,加生理盐水35ml,加热至55℃,搅拌使完全溶解,加生理盐水定容至40ml,置补料罐中保温备用;大豆油15ml,盐酸吉西他滨1000mg(注射用盐酸吉西他滨,200mg/瓶,5瓶),卵磷脂750mg,单硬脂酸甘油酯0.5g,三辛酸甘油酯0.5g,置于反应釜中;反应温度55℃,反应压力18MPa;载药步骤超声功率500W,超声时间90min;补料流速10ml/min;乳化步骤超声功率500W,超声时间20min;制得载吉西他滨罂粟乙碘油脂质体乳剂。
治疗过程:以肝内胆管腺癌患者,。彩超检查评估肿瘤情况并制定经皮穿刺计划。取21G注射治疗针在彩超引导下依据术前计划分别精准穿刺入瘤体内预定位置,经注射治疗针缓慢注入配制好的载吉西他滨罂粟乙碘油脂质体乳剂10ml。术后复查彩超示肿瘤区域油剂分散均匀、沉积良好。
实施例36在CT室内配制载奥沙利铂罂粟乙碘油用于淋巴结转移癌的治疗
载奥沙利铂罂粟乙碘油配制:具体操作参考实施例1工艺流程一的1和二三步骤。罂粟乙碘油15ml,奥沙利铂100mg(注射用奥沙利铂,50mg/瓶,2瓶),置于反应釜中,反应温度60℃,压力20MPa,超声功率600W,超声时间60min,制得载奥沙利铂罂粟乙碘油。
治疗过程:以结肠癌术后腹膜后淋巴结转移癌患者为例,CT检查评估肿瘤情况并制定经皮穿刺计划。取21G注射治疗针在CT引导下依据术前计划分别精准穿刺入瘤体内预定位置,经注射治疗针缓慢注入配制好的载奥沙利铂罂粟乙碘油10ml。术后复查CT示肿瘤区域油剂分散均匀、沉积良好。
实施例37在配药室内配制载特瑞普利单抗(PD-1抗体)碘化油脂质体乳剂用于食管癌的治疗
载特瑞普利单抗碘化油脂质体乳剂配制见实施例24
治疗过程:以食管鳞癌患者患者为例,将配药室内配制好的载特瑞普利碘化油脂质体乳剂取回病房,经外周静脉注入患者体内,并在肿瘤内发挥作用。
实施例38在配药室内配制载阿特珠单抗(PD-L1抗体)碘化油脂质体乳剂用于膀胱癌的治疗
载阿特珠单抗碘化油脂质体乳剂配制:具体操作参考实施例1工艺流程一的5和二三步骤。泊洛沙姆-188 4.5g,生理盐水75ml,加热至40℃,搅拌使溶解,加生理盐水定容至80ml,置补料罐中保温备用;碘化油注射液20ml,阿特珠单抗注射液20ml(内水相,含阿特珠单抗60mg/ml),卵磷脂1.5g,单硬脂酸甘油酯1g,辛癸酸甘油酯1g置于反应釜中;反应温度40℃,反应压力18MPa;载药步骤超声功率500W,超声时间30min;补料流速10ml/min;乳化步骤超声功率800W,超声时间30min;制得载阿特珠单抗碘化油脂质体乳剂。
治疗过程:以膀胱癌患者为例,将配药室内配制好的载阿特珠单抗碘化油脂质体乳剂取回病房,经外周静脉注入患者体内,并在肿瘤内发挥作用。
实施例39在配药室内配制载曲妥珠单抗碘化油脂质体乳剂用于乳腺癌的治疗
载曲妥珠单抗碘化油脂质体乳剂配制:将曲妥珠单抗用同时配送的稀释液溶解制成浓21mg/ml的溶液备用。以下操作参考实施例1工艺流程一的5和二三步骤。泊洛沙姆-1884.5g,生理盐水75ml,加热至40℃,搅拌使溶解,加生理盐水定容至80ml,置补料罐中保温备用;碘化油注射液20ml,曲妥珠单抗注射液17.1ml(内水相,含曲妥珠单抗21mg/ml),卵磷脂1.5g,单硬脂酸甘油酯1g,辛癸酸甘油酯1g置于反应釜中;反应温度40℃,反应压力18MPa;载药步骤超声功率500W,超声时间30min;补料流速10ml/min;乳化步骤超声功率800W,超声时间30min;制得载曲妥珠单抗碘化油脂质体乳剂。
治疗过程:以乳腺癌患者为例,将配药室内配制好的载曲妥珠单抗碘化油脂质体乳剂取回病房,经外周静脉注入患者体内,并在肿瘤内发挥作用。
实施例40在配药室内配制载贝伐珠单抗碘化油脂质体乳剂用于结直肠癌的治疗
载贝伐珠单抗碘化油脂质体乳剂配制:具体操作参考实施例1工艺流程一的5和二三步骤。泊洛沙姆-188 4.5g,生理盐水75ml,加热至40℃,搅拌使溶解,加生理盐水定容至80ml,置补料罐中保温备用;碘化油注射液20ml,贝伐珠单抗注射液12ml(内水相,含贝伐珠单抗25mg/ml),卵磷脂1.5g,单硬脂酸甘油酯1g,辛癸酸甘油酯1g置于反应釜中;反应温度40℃,反应压力18MPa;载药步骤超声功率500W,超声时间30min;补料流速10ml/min;乳化步骤超声功率800W,超声时间30min;制得载贝伐珠单抗碘化油脂质体乳剂。
治疗过程:以结直肠癌患者为例,将配药室内配制好的载贝伐珠单抗碘化油脂质体乳剂取回病房,经外周静脉注入患者体内,并在肿瘤内发挥作用。
实施例41在配药室内配制载索拉非尼碘化油脂质体乳剂用于肝癌的治疗
载索拉非尼碘化油脂质体乳剂配制:具体操作参考实施例1工艺流程一的4和二三步骤。泊洛沙姆188 2.25g,加磷酸盐缓冲液35ml,20%碳酸钠溶液0.3ml,加热至60℃,搅拌使完全溶解,加磷酸盐缓冲液定容至40ml,置补料罐中保温备用;碘化油注射液10ml,甲苯磺酸索拉非尼400mg,卵磷脂0.75g,单硬脂酸甘油酯500mg,辛癸酸甘油酯500mg置于反应釜中;反应温度60℃,反应压力25MPa;载药步骤超声功率800W,超声时间120min;补料流速10ml/min;乳化步骤超声功率800W,超声时间30min;制得载索拉非尼碘化油脂质体乳剂。
治疗过程:以肝癌患者为例,将配药室内配制好的载索拉菲尼碘化油脂质体乳剂取回病房,经外周静脉注入患者体内,并在肿瘤内发挥作用。
实施例42在配药室内配制载厄洛替尼碘化油脂质体乳剂用于胰腺癌的治疗
载厄洛替尼碘化油脂质体乳剂配制:具体操作参考实施例1工艺流程一的4和二三步骤。泊洛沙姆188 2.25g,加磷酸盐缓冲液35ml,20%碳酸钠溶液0.3ml,加热至60℃,搅拌使完全溶解,加磷酸盐缓冲液定容至40ml,置补料罐中保温备用;碘化油注射液10ml,盐酸厄洛替尼150mg,卵磷脂0.75g,单硬脂酸甘油酯500mg,辛癸酸甘油酯500mg置于反应釜中;反应温度60℃,反应压力25MPa;载药步骤超声功率800W,超声时间120min;补料流速10ml/min;乳化步骤超声功率800W,超声时间30min;制得载厄洛替尼碘化油脂质体乳剂。
治疗过程:以胰腺癌患者为例,将配药室内配制好的载厄洛替尼碘化油脂质体乳剂取回病房,经外周静脉注入患者体内,并在肿瘤内发挥作用。
实施例43在配药室内配制载奥沙利铂碘化油脂质体乳剂用于胃癌的治疗
载奥沙利铂碘化油脂质体乳剂配制:具体操作参考实施例1工艺流程一的4和二三步骤。泊洛沙姆188 2.25g,加5%葡萄糖注射液35ml,加热至60℃,搅拌使完全溶解,加5%葡萄糖注射液定容至40ml,置补料罐中保温备用;碘化油注射液10ml,奥沙利铂100mg(注射用奥沙利铂,50mg/瓶,2瓶),卵磷脂0.75g,单硬脂酸甘油酯500mg,辛癸酸甘油酯500mg置于反应釜中;反应温度60℃,反应压力25MPa;载药步骤超声功率800W,超声时间120min;补料流速10ml/min;乳化步骤超声功率800W,超声时间30min;制得载奥沙利铂碘化油脂质体乳剂。
治疗过程:以胃癌患者为例,将配药室内配制好的载奥沙利铂碘化油脂质体乳剂取回病房,经外周静脉注入患者体内,并在肿瘤内发挥作用。
实施例44在配药室内配制载吉西他滨碘化油脂质体乳剂用于鼻咽癌的治疗
载吉西他滨碘化油脂质体乳剂配制:具体操作参考实施例1工艺流程一的4和二三步骤。泊洛沙姆188 2.25g,加生理盐水35ml,加热至60℃,搅拌使完全溶解,加生理盐水定容至40ml,置补料罐中保温备用;碘化油注射液20ml,盐酸吉西他滨1000mg(注射用盐酸吉西他滨,200mg/瓶,5瓶),卵磷脂0.75g,单硬脂酸甘油酯500mg,辛癸酸甘油酯500mg置于反应釜中;反应温度60℃,反应压力25MPa;载药步骤超声功率800W,超声时间120min;补料流速10ml/min;乳化步骤超声功率800W,超声时间30min;制得载吉西他滨碘化油脂质体乳剂。
治疗过程:以鼻咽癌患者为例,将配药室内配制好的载吉西他滨碘化油脂质体乳剂取回病房,经外周静脉注入患者体内,并在肿瘤内发挥作用。
实施例45在配药室内配制载多西他赛碘化油脂质体乳剂用于卵巢癌的治疗
载多西他赛碘化油脂质体乳剂配制:具体操作参考实施例1工艺流程一的4和二三步骤。生理盐水40ml,加热至50℃,置补料罐中保温备用;碘化油注射液10ml,多西他赛注射液2ml(0.5ml:20mg,4支,辅料为Tween-80),卵磷脂1.6g,胆固醇0.5g,置于反应釜中;反应温度50℃,反应压力10MPa;载药步骤超声功率400W,超声时间60min;补料流速10ml/min;乳化步骤超声功率300W,超声时间20min;制得载多西他赛碘化油脂质体乳剂
治疗过程:以卵巢癌患者为例,将配药室内配制好的载多西他赛碘化油脂质体乳剂取回病房,经外周静脉注入患者体内,并在肿瘤内发挥作用。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例,可以理解的是,上述实施例是示例性的,不能理解为对本发明的限制,本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (11)
1.一种肿瘤治疗中油载药和乳化的方法,其特征在于,包括以下步骤,如果有乳化剂,则是A,B和C步骤;如果没有乳化剂,则是A和C步骤;
具体制备步骤如下:
A:将油载体、抗肿瘤药物和/或乳化剂置于反应釜中,封闭反应釜,注入超临界流体,优选超临界流体为CO2,排除空气,加热反应釜至40-60℃,继续注入CO2并调节背压阀使反应釜压力升至7.38-25MPa,停止CO2的注入并保持压力;启动磁力搅拌使物料混合,启动超声装置,设置超声功率100-1000W,使药物和/或乳化剂均匀分散于油载体中,作用10min-240min后停止超声,得到加载药物和/或乳化剂的油载体;
B:启动补料泵将补料罐中的水相注入反应釜,再次启动超声装置,设置超声功率100-1000W,作用10min-30min,停止超声,获得油载体脂质体乳剂或载药的油载体脂质体乳剂;
C:打开排气口阀门,缓慢打开背压阀,由排气口泄压至0.1-0.4MPa,然后封闭排气口阀门,打开罐底阀,利用剩余压力将上一步骤所得由排料口压出,经0.22um除菌微孔滤膜收集至无菌的收集器,得到肿瘤个体化治疗药剂。
2.如权利要求1所述的油载药和乳化的方法,其特征在于,所述油载体选自经过精制可用于注射用的植物油、动物油、脂肪酸,以及植物油、动物油或脂肪酸的衍生物中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的油载药和乳化的方法,其特征在于,所述B中加载药物和/或乳化剂的油载体中的油与水相的体积比例为2:8-5:5;乳化剂用量为乳液重量的3%-15%。
4.如权利要求1所述的油载药和乳化的方法,其特征在于,所述乳化剂是指司盘-80,聚氧乙烯氢化蓖麻油HCO-40、肉豆蔻酸异丙酯、磷脂、胆固醇、β-谷甾醇、单硬脂酸甘油酯、辛癸酸甘油酯、吐温-80、泊洛沙姆-188中的一种或几种。
5.如权利要求1所述的油载药和乳化的方法,其特征在于,所述水相是生理盐水,或5%葡萄糖溶液,或pH调节剂,或水溶性乳化剂溶液,或水溶性造影剂溶液,或其中两种以上的混合。
6.如权利要求5所述的油载药和乳化的方法,其特征在于,
所述pH调节剂是柠檬酸缓冲液、磷酸盐缓冲液、碳酸钠溶液中的一种或多种混合;
所述水溶性乳化剂溶液是磷脂和/或泊洛沙姆-188的溶液;
所述水溶性造影剂溶液是碘他拉葡胺、碘氟醇、碘帕醇、碘海醇、碘克沙醇、碘美普尔中任意一种的水溶液。
7.如权利要求1所述的油载药和乳化的方法,其特征在于,所述抗肿瘤药物包括系统化疗药物、小分子靶向药物、放射性核素、蛋白和多肽药物。
8.如权利要求1所述的油载药和乳化的方法,其特征在于,所述油载体中可以同时加载造影剂,在治疗中可通过X线显影或核磁共振显影以确定药剂所到达的位置。
9.如权利要求8所述的油载药和乳化的方法,其特征在于,所述造影剂包括X线下显影剂或核磁共振显影剂中的至少一种,
其中X线下显影剂为碘他拉酸、碘他拉葡胺、碘佛醇、碘苯酯、碘帕醇、碘海醇、碘克沙醇、碘美普尔中的至少一种;
核磁共振显影剂为含铁、钆、锰化合物中的至少一种。
10.一种用于肿瘤治疗中油载药和乳化的一体化小型设备,其特征在于,包括CO2供给单元、制备单元、补料单元、灭菌单元和收集器。
11.如权利要求10所述一体化小型设备,其特征在于,所述CO2供给单元用于给制备单元提供超临界CO2,包括气源CO2储罐、冷凝器、过滤器、CO2增压泵和制冷机;其中气源即CO2储罐的出口阀门依次连接冷凝器、过滤器、和CO2增压泵的进口,CO2增压泵的出口与制备单元中反应釜的进气口连接,制冷机用于给冷凝器和CO2增压泵提供冷源;
所述制备单元用于油载药和乳化,包括反应釜、磁力搅拌器、超声波发生器和缓冲罐;其中反应釜带有加热夹套,并安装有温度和压力探测器;反应釜设置有进气口、排气口、进料口和排料口,其中进气口与CO2增压泵的出口连接,用于输入CO2,排气口与缓冲罐连接,用于排出CO2来泄压,补料口与补料泵的出口连接,用于注入水相,排料口与乳液接收器连接,用于排出制备好的肿瘤个体化治疗药剂;反应釜的排气口与缓冲罐之间装有背压阀和排气口阀,背压阀用于调节反应釜压力,排气口阀在背压阀后端,用于直接封闭或打开排气口而不需要去调节背压阀;反应釜还配置有爆破片和安全阀;磁力搅拌器置于反应釜底部,超声波发生器固定于反应釜的盖上,超声波发生器的探头插入反应釜的内部;
所述补料单元用于制备过程中补加水相,包括补料罐、补料泵、过滤器及相应的阀门;其中补料罐的出口连接补料泵的进口,补料泵的出口与反应釜的进料口连接;
所述灭菌单元,用于反应釜定期灭菌,其中环氧乙烷灭菌器的出口通过三通连接于CO2供给单元中过滤器的前端连接,环氧乙烷灭菌器的回收口和制备单元中反应釜的排气口连接;
收集器为无菌封装的一次性装置,包括0.22um的除菌滤膜和接收瓶,可通过卡盘快接口与反应釜的排料口连接,其中除菌滤膜包括油性膜和水性膜,油性膜用于过滤载药的油,水性膜用于过滤载药的油的脂质体乳剂或不载药的油的脂质体乳剂。
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