CN113750059A

CN113750059A - 一种迈华替尼片剂及其制备方法

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Publication number: CN113750059A
Application number: CN202010505778.3A
Authority: CN
Inventors: 韩敏; 欧亚华; 孙彦妮
Original assignee: Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2020-06-05
Filing date: 2020-06-05
Publication date: 2021-12-07
Anticipated expiration: 2040-06-05
Also published as: CN113750059B

Abstract

本发明公开了一种迈华替尼片剂及其制备方法，所述的迈华替尼片剂包含以下重量组分的原料：迈华替尼或其药学上可接受的盐和药用辅料，所述的药用辅料为乳糖、山嵛酸甘油酯和蒙脱石。还可进一步加入稀释剂。本发明所制备的迈华替尼片剂具有较低的吸湿性，同时具有优良的溶出度性能稳定性和化学稳定性，制备过程简单。

Description

一种迈华替尼片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种迈华替尼片剂及其制备方法。

背景技术

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR，HER1/erbB1)家族是跨膜的受体型酪氨酸激酶中最具有代表性的分子之一，具有广泛的生物学功能。表皮生长因子和转化生长因子-α等多种配体可与EGFR细胞外部分结合，将有丝分裂信号向细胞内传递，从而调控细胞周期，调节细胞正常分化，促进损伤修复。EGFR还可活化其下游的血管表皮生长因子受体(vascular epidermal growth factor receptor，VEGFR)，促进实体瘤微血管网形成。因此EGFR在肿瘤细胞的发生、发展、分化、修复及转移中发挥着重要的作用。研究表明，在乳腺癌、大肠癌、肺癌、头颈部鳞癌和胰腺癌等多种上皮细胞来源的肿瘤中都存在着EGFR基因的异常活化、扩增以及过度表达。以EGFR作为治疗靶点的研究很多，其中以其单克隆抗体及酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)最为成功。TKI作用于EGFR细胞内部，与ATP竞争性结合，抑制激酶的活性和磷酸化，并封闭EGFR酪氨酸激酶ATP结合位点从而达到特异性抑制EGFR的目的。

人类表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor，HER2/neu，erbB-2)是一个跨膜受体，在许多表皮肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌等中过度表达，约25％～30％的原发性乳腺癌存在HER2/neu基因的过度表达。

CN102838550B公开了一种如式Ⅰ所示的喹唑啉巴豆基化合物(迈华替尼游离碱)即N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-(二氟甲氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺：

其可用于预防和/或治疗与EGFR及HER2激酶功能有关的适应症，例如用于预防或治疗乳腺癌、卵巢癌、胃肠癌、食管癌、肺癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、表皮鳞癌、前列腺癌、神经胶质瘤和鼻咽癌。但是，呈游离碱形式的迈华替尼的长期储存稳定性和水溶解性较差。

而如式Ⅱ所示的迈华替尼二马来酸盐的水溶性非常好，然而溶解性提高引发一个严重的缺陷就是，造成原料药的吸湿性非常强，这对后续的制剂制造带来了巨大困难。

CN 110037991 A公开了一种稳定的迈华替尼药物组合物及其制备方法，所述药物组合物包括迈华替尼和药用辅料，所述的药用辅料包括润滑剂和填充剂；所述润滑剂包括硬脂酸镁，所述填充剂包括乳糖和/或微晶纤维素。该发明选择微晶纤维素和/或乳糖作为填充剂，选择硬脂酸镁作为润滑剂，能够很好的解决迈华替尼药物组合物在大规格、大批量生产中的粘冲问题。该发明公开的药物组合物可以是片剂，尤其是薄膜衣片或糖衣片，每片中的迈华替尼的含量为30-120mg，尤其是45-80mg，例如60mg，片剂的制备方法为直接压片法或干法制粒压片法。但是其公开的为包衣片剂，由于活性成分是迈华替尼二马来酸盐，其水溶性好、吸湿性强，目前公开的以迈华替尼马来酸盐为活性成分制成的片剂在使用水性包衣液进行包衣时，一方面可能造成片剂活性成分的迁徙；另一方面活性成分遇包衣水性液会发生溶解-干燥的变化，此变化可能造成API的晶型变化，进而可能引起口服药物体内吸收行为的改变；再一方面片剂包衣大大增加片剂的生产成本，还可能增加片剂体内行为的波动；除此之外，由于包衣过程需要在热风条件下进行，这对于熔点较低的晶型例如K晶型是有风险的。

因此，制备一种吸湿性能低的迈华替尼片剂十分必要。

发明内容

为了克服迈华替尼活性组分吸湿性强对于制剂工艺产生不利的影响的缺陷，本发明的目的在于提供一种迈华替尼片剂及其制备方法，制成的迈华替尼片剂具有显著低的吸湿性。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

一方面，本发明提供了一种迈华替尼片剂，包括迈华替尼或其药学上可接受的盐和药用辅料，所述的药用辅料包括乳糖、山嵛酸甘油酯和蒙脱石；和任选的稀释剂。

优选的，所述的迈华替尼片剂包括以下重量组分的原料：45份(以迈华替尼游离碱来计)迈华替尼，30～100份乳糖，5～20份山嵛酸甘油酯，3～10份蒙脱石；和任选的10～100份稀释剂。

优选的，所述的迈华替尼片剂包含以下重量组分的原料：45份迈华替尼，40～80份乳糖，5～10份山嵛酸甘油酯，3～7份蒙脱石；和任选的10～75份稀释剂。

更优选的，所述的迈华替尼片剂包含以下重量组分的原料：45份迈华替尼，70份乳糖，8份山嵛酸甘油酯，5份蒙脱石；和任选的10～50份稀释剂。

进一步，优选的，所述的迈华替尼药学上可接受的盐为迈华替尼二马来酸盐。

再进一步，所述的迈华替尼二马来酸盐是无定形物或者是结晶物。

更进一步，所述的迈华替尼二马来酸盐为结晶物时，选自下列晶型之一的结晶物：K晶型、E晶型、F晶型或G晶型。

本发明所述的迈华替尼片剂每片中包含迈华替尼20～200mg，优选为20～150mg，更优选为20～100mg，最优选为20～80mg。

本发明所述的迈华替尼片剂的制备方法按照如下步骤进行：

①将山嵛酸甘油酯、迈华替尼、蒙脱石及乳糖进行预处理；

②将预处理的迈华替尼或其药学上可接受的盐、山嵛酸甘油酯和蒙脱石混合干法制粒，再与预处理的乳糖混合进行二次干法制粒；

③将二次干法制粒得到的颗粒压片，得到迈华替尼片剂。

进一步，较为具体的，本发明所述的迈华替尼片剂按照如下步骤进行：

(1)将山嵛酸甘油酯粉碎、过60～80目筛，得到预处理的山嵛酸甘油酯，然后分别将迈华替尼或其药学上可接受的盐、乳糖及蒙脱石粉碎、过80～120目筛，分别得到预处理的迈华替尼、乳糖及蒙脱石；

(2)将处方量的预处理的迈华替尼或其药学上可接受的盐、山嵛酸甘油酯、蒙脱石混合均匀，得到混合物料在干法制粒机(优选为干法辊压制粒机)上经干法制粒工艺制成可通过60目筛的细颗粒，室温放置12～18小时；

(3)将步骤(2)所得细颗粒与处方量的预处理的乳糖混合均匀，得到混合物再次在干法制粒机(优选为干法辊压制粒机)上经干法制粒工艺制成粒度介于24～50目筛的颗粒；

(4)选用适宜大小的冲模，按设计的理论片重进行压片，即得迈华替尼片剂。

本发明所述的干法制粒机(尤其是干法辊压制粒机)可对干粉直接制粒，无需任何粘结剂。通过调节轧辊的压力，可以控制颗粒的强度。干法辊压制粒机连续生产能力大、自动化程度高，适合工业化生产，并且造粒成本低。

干法辊压制粒机工作时先将干燥后的各种干粉物料从干法制粒机的顶部加入，经预压进入轧片机内，在轧片机的双辊挤压下，物料变成片状，片状物料经过破碎，整粒，筛分/筛粉等过程。所述筛分/筛粉能够将大于和小于期望粒度的颗粒分离出来并再次进行制粒。

干法制粒机(例如干法辊压制粒机)在本领域是一种常用的设备，其工艺亦是本领域技术人员熟知的，本领域技术人员可以根据本发明的精神容易地选择干法制粒机及其工艺参数。

另一方面，本发明提供了所述迈华替尼片剂在制备用于预防或治疗与EGFR和HER2激酶功能有关的适应症的药物中的应用，所述的适应症包括但不仅限于下列肿瘤或癌症之一：乳腺癌、卵巢癌、胃肠癌、食管癌、肺癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、表皮鳞癌、前列腺癌、神经胶质瘤和鼻咽癌。

在本发明中所述的蒙脱石，一方面其添加量非常少，另一方面它作为抗腹泻少量药是大剂量添加并且抗腹泻机理为吸附肠道不利菌群，因此其以微小量添加于本发明片剂中不会产生药理活性。

本发明得到的迈华替尼片剂还可任选的进行功能性包衣得到包衣片。

根据本发明任一方面的任一实施方案，其中所述片剂具有如本发明任一实施例中任一项所述的配方。

根据本发明任一方面的任一实施方案，其中所述片剂具有如本发明任一实施例中任一项所述的配方和制法。

在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。

本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

本发明所制备的迈华替尼片剂具有较低的吸湿性，同时具有优良的溶出度性能稳定性和化学稳定性。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。

在本文各种试验中亦发现，对于同一批片剂的压片混合物料，当将它们压制成以迈华替尼碱基计15mg、30mg、45mg、60mg、80mg、100mg、120mg/片等规格的片剂时，同一批压片混合物料所得不同规格的片剂之间的溶出曲线是相同的；因此，以下各种实例中，如未另外说明，作为典型的制剂规格，在制备片剂时，每粒中的活性药物量为45mg，以该规格片剂进行相关性能考察。在以下各实例中，制备组合物时，可以以每67.5重量份迈华替尼二马来酸盐(相当于以碱基计45重量份)量的形式列明处方，但是在实际投料时均以每批次不低于3375g迈华替尼二马来酸盐的量投料。在以下各种实例中，如未另外说明，所用的迈华替尼二马来酸盐为其K晶型；如未另外说明，所用迈华替尼二马来酸盐参照CN105859641B所记载的方法制备得到。所用的蒙脱石为医药级蒙脱石，CAS：1318-93-0。

试验例1：溶出度测定方法

按照溶出度测定法(中国药典2015年版第四部通则0931第二法)，以900ml的pH6.8缓冲液作为溶出介质，转速为每分钟50转，分别在5、10、20、30、45、60分钟时，取溶液10ml，同时补充10ml溶出介质，将取出的样品用0.45μm滤膜滤过，弃去2ml初滤液，取续滤液稀释成一定浓度作为供试品溶液。按照紫外-可见分光光度法(中国药典2015年版四部通则0401)测定，检测波长335nm。另取迈华替尼对照品适量，精密称定，加溶出介质溶解并制成每ml含迈华替尼22.2μg(以C₂₁H₁₉C_lF₃N₅O₂计)的溶液作为对照品溶液，同法测定。按外标法以吸光度计算每片的溶出量。

试验例2：吸湿性测定方法

将待测物料(原料药、素片、包衣片剂、压片前的混合物料等)平铺于预先干燥并精密称重的10cm平皿中，片剂单层排满平皿且不重叠，粉末或颗粒物料辅满平皿且厚度为4～5mm，精密称定重量，将其敞口置于室温25℃±1℃环境中的具有恒定相对湿度80％±2％的密封干燥器内，分别于1天、2天、3天、5天、10天、20天后取出并精密称取平皿重量，计算于各取样时间点物料的增重百分数，以考察并评价吸湿性。

实施例1：制备片剂

配方：

迈华替尼二马来酸盐(K晶型)67.5重量份

乳糖70重量份

山嵛酸甘油酯8重量份

蒙脱石5重量份。

制法：

(1)使山嵛酸甘油酯预先粉碎成可通过60目筛的粉末，使其余物料预先分别粉碎成可通过120目筛的粉末；

(2)将处方量的迈华替尼二马来酸盐、山嵛酸甘油酯、蒙脱石混合均匀，在干法辊压制粒机上将该混合物料经干法制粒工艺制成可通过60目筛的细颗粒，室温处放置15小时；

(3)使步骤(2)所得细颗粒与处方量的乳糖混合均匀，再次在干法辊压制粒机上将该混合物料经干法制粒工艺制成粒度介于24～50目筛的颗粒；

(4)选用适宜大小的冲模，按设计的理论片重进行压片，即得。

本实施例迈华替尼二马来酸盐投料量为13.5kg，将步骤(3)所得压片用颗粒均分为4份，分别以每片含迈华替尼以碱基计15mg、45mg、80mg、120mg的规格计算片重，选择适宜的冲模压片，得到四种规格的片剂。所有片剂均未见有粘冲现象发生。

在压片时，选择适宜大小的冲模是本领域技术人员的普通技能，通常是根据片重大小确定冲模大小，以浅凹冲为例，例如60～70mg片可以使用5.0～5.5mm的冲模，70～90mg片可以使用5.0～6.5mm的冲模，100～150mg片可以使用7.0～7.5mm的冲模，150～200mg片可以使用8.0～8.5mm的冲模，200～300mg片可以使用9.0～9.5mm的冲模，400～500mg片可以使用10.0～12.0mm的冲模。

对比例1：以迈华替尼二马来酸盐(K晶型)为原料，按5万片的量投料，每片的配方量为：迈华替尼二马来酸盐67.5mg、乳糖70.5mg、微晶纤维素10.5mg、硬脂酸镁1.5mg。制法：按处方量称取迈华替尼和辅料到聚乙烯袋中备用；将称取的迈华替尼和辅料倒入料斗混合机内，设置转速25rpm，混合20分钟；使用合适的冲模，调节填充和片厚，压片；取欧巴代包衣粉加入到纯化水中，边加边搅拌，配制成固含量13％的包衣液；将压好的素片(4万片)放入包衣机内，设置进风温度为70度，雾化压力0.2MPa，包衣增重3.1％。其余素片不包衣。在压片过程中未见有粘冲现象发生。

将实施例1所得四种片剂以及对比例1包衣片剂照试验例1方法测定溶出度，每批测定6片，结果(均值±sd，％)如表1所示：

表1实施例1及对比例1的片剂溶出度结果

从表1结果可见，采用同样的原料药，制备得到四种规格的片剂，溶出曲线一致；对比例1参照专利CN110037991A采用同样的原料药所得片剂溶出曲线与上述实施例1片剂基本无差异。这表明，本发明方法/处方制备的片剂具有优良的溶出性能。另外还测定了以下实施例2～实施例7的片剂(均为素片)的溶出度，结果显示均与实施例1的结果类似，10min溶出度均在78～81％范围内，45min溶出度均在97～99％范围内。另外测定对比例1的素片溶出度，结果显示与该片剂的包衣片结果基本相同，30min以后即大于94.7％。

下文对实施例1片剂进行检测时如未特别说明片剂规格均是指45mg的规格。

实施例2：制备片剂

配方(每片量)：

迈华替尼二马来酸盐(K晶型)67.5mg

乳糖40mg

山嵛酸甘油酯10mg

蒙脱石3mg。

制法(以2万片的规模投料)：

(2)将处方量的迈华替尼二马来酸盐、山嵛酸甘油酯、蒙脱石混合均匀，在干法辊压制粒机上将该混合物料经干法制粒工艺制成可通过60目筛的细颗粒，室温处放置12小时；

(4)选用适宜大小的冲模，按设计的理论片重进行压片，即得。未见有粘冲现象发生。

实施例3：制备片剂

配方(每片量)：

迈华替尼二马来酸盐(K晶型)67.5mg

乳糖80mg

山嵛酸甘油酯5mg

蒙脱石7mg。

制法(以2万片的规模投料)：

(2)将处方量的迈华替尼二马来酸盐、山嵛酸甘油酯、蒙脱石混合均匀，在干法辊压制粒机上将该混合物料经干法制粒工艺制成可通过60目筛的细颗粒，室温处放置18小时；

实施例4：制备片剂

配方(每片量)：

迈华替尼二马来酸盐(K晶型)67.5mg

乳糖80mg

山嵛酸甘油酯5mg

蒙脱石7mg

淀粉15mg

微晶纤维素20mg。

制法(以2万片的规模投料)：

本实施例淀粉和微晶纤维素与乳糖一起添加。

实施例5：制备片剂

配方(每片量)：

迈华替尼二马来酸盐(E晶型)67.5mg

乳糖70mg

山嵛酸甘油酯8mg

蒙脱石5mg。

制法(以2万片的规模投料)：

实施例6：制备片剂

配方(每片量)：

迈华替尼二马来酸盐(F晶型)67.5mg

乳糖70mg

山嵛酸甘油酯8mg

蒙脱石5mg。

制法(以2万片的规模投料)：

实施例7：制备片剂

配方(每片量)：

迈华替尼二马来酸盐(G晶型)67.5mg

乳糖70mg

山嵛酸甘油酯8mg

蒙脱石5mg。

制法(以2万片的规模投料)：

试验例3：物料吸湿性考察

对于实施例1，参照试验例2的方法，测定其如下各样品和物料的吸湿性(以增重百分数表示)：

(a)照本发明实施例1配方将各组分照对比例1的方法将药物与辅料简单混合所得混合颗粒物；

(b)如上述(a)的混合颗粒物压制成的片；

(c)本发明实施例1压片前的混合颗粒(即步骤(3)所得颗粒)；

(d)本发明实施例1步骤(4)所得片剂；

(e)无药物的全部辅料简单混合物(如上述(a)但未加活性药物)；

(f)无药物的全部辅料简单混合物压制成的片(如上述(b)但未加活性药物)；

(g)无药物的压片前的混合颗粒(如上述(c)但未加活性药物)；

(h)无药物的压片前的混合颗粒压制成的片(如上述(d)但未加活性药物)；

(i)参照本发明实施例1配方和制法但是将山嵛酸甘油酯用等量乳糖代替所制得的片剂；

(j)参照本发明实施例1配方和制法但是将蒙脱石用等量乳糖代替所制得的片剂；

(k)参照本发明实施例1配方和制法但是将山嵛酸甘油酯和蒙脱石用等量乳糖代替所制得的片剂；

(l)原料药。

经测定，上述(a)～(i)全部物料在5d、10d、20d时的增重百分数基本相同，表明在高湿环境下5天后即已基本上达到吸湿平衡，各物料在10d时物料因吸湿而造成的增重百分数结果如下(n＝3，n为同一实验的试验次数)：(a)16.2％、(b)11.6％(c)2.3％、(d)1.4％、(e)1.7％、(f)1.3％、(g)1.4％、(h)1.2％、(i)13.3％、(j)12.6％、(k)14.7％、(l)17.6％。这些结果表明：(l)，原料药物(在本发明中可简称为API)呈现严重的吸湿性；(a)和(b)，将API与本发明配方辅料简单混合而非如本发明实施例1那样API先与山嵛酸甘油酯和蒙脱石干法制粒处理，所得压片混合物与片剂呈现非常明显的吸湿；(c)和(d)，采用本发明配方和方法所得压片混合物与片剂的吸湿性相对于原料药显著的降低至2.5％以下通常本领域可接受的范围；(e)～(h)，未添加药物的辅料混合物无论如何配制及是否压成片剂均显示呈极低的吸湿性；(i)～(k)，即使制片方法相同但是山嵛酸甘油酯和蒙脱石未同时添加的活不能降低含API片剂的吸湿性。

另外，针对实施例2～4所得素片、实施例5～7的原料和所得素片、以及对比例1所得素片和包衣片，参照试验例2的方法，测定其吸湿性。结果显示在高湿环境下5天后即已基本上达到吸湿平衡，各物料在10d时物料因吸湿而造成的增重百分数(n＝3，n为同一实验的试验次数)结果如下：实施例2～4片剂均在0.9～1.4％范围内，对比例1素片和包衣片分别为13.3％和3.8％，实施例5～7原料分别为14.6％、18.3％、16.2％，实施例5～7素片均在1.1～1.5％范围内。这些结果表明：不同晶型的迈华替尼二马来酸盐吸湿性无明显差异并且均较严重，使用本发明配方和制法将这些不同晶型API制成片剂后片剂均具有极低的吸湿性(如实施例1片剂那样，即使是素片)；对比例1素片吸湿严重，这将可能影响后续操作例如后续的包衣工序，原因在于包衣液通常是含水的，另外对比例1包衣片仍然显示较严重的吸湿性。

试验例4：片剂脆碎度检查/测定

照中国药典2015年版四部之“0923片剂脆碎度检查法”节所载方法检查/测定片剂脆碎度。针对本发明上文实施例1～7制得的全部片剂，检查/测定它们的脆碎度，结果显示全部片剂均未出现断裂、龟裂及粉碎的片，并且全部批次的片剂的减失重量均小于1％，均在0.23～0.57％范围内，例如，实施例1片剂的减失重量为0.31％，这表明所检测的片剂符合片剂一般的行业要求。

试验例5：溶出度稳定性试验

针对本发明上文实施例1～7制得的全部片剂置于相对湿度75％、温度40℃条件下(药物制剂领域稳定性试验的经典处置条件)放置6个月，在经此高温高湿条件下处理6个月后，照上文所述方法测定片剂的脆碎度和溶出度。结果显示全部批次的片剂脆碎度和溶出度二个参数均基本上无变化：实施例1-7全部片剂均未出现断裂、龟裂及粉碎的片且其减失重量均在0.29～0.47％范围内，例如，实施例1片剂的减失重量为0.36％；溶出度方面，实施例1-7全部批次片剂分别与其0月时的结果基本相同，10min溶出度均在79～83％范围内，45min溶出度均在96～99％范围内，例如实施例2的10min溶出度81.7％，45min溶出度98.1％。这些结果表明本发明片剂具有优良的溶出度性能稳定性。

试验例6：化学稳定性试验

针对本发明上文实施例1～7制得的全部片剂以及对比例1的素片和包衣片，置于相对湿度75％、温度40℃条件下(药物制剂领域稳定性试验的经典处置条件)放置6个月，在经此高温高湿条件下处理6个月后，照CN 108853109A实施例4和实施例5记载的HPLC法，测定各片剂在0月时和6月时的迈华替尼二马来酸盐含量(以迈华替尼碱基计)，对于每一批片剂，以其6月活性成分含量除以0月含量所得商值再乘以100％所得百分数，作为该片剂活性成分的残余百分数，结果：对比例1的素片和包衣片6月残余百分数分别为94.6％、98.2％，实施例1～7全部片剂6月残余百分数均在97.7～99.2％范围内，例如实施例1片剂6月残余百分数为98.6％。这些结果表明，对比例1包衣片和实施例1～7片剂均具有优良的化学稳定性，但是对比例1素片可能是由于与吸湿有关的原因稳定性明显有降低。可见，对于对比例1片剂而言，将片剂包衣是必须的，否则片剂可能存在化学稳定性和抗吸湿性不能满足要求的问题。但是，由于活性成分是水溶性良好的马来酸盐，这种片剂在使用水性包衣液(为了避免在片剂中引入有机溶剂工业生产上也尽可能不使用有机溶剂，例如对比例1使用水为包衣溶剂)进行包衣时，一方面可能造成片剂活性成分的迁徙(造成API向片剂表层迁移)；另一方面活性成分遇包衣水性液会发生溶解-干燥的变化，此变化可能造成API的晶型变化，进而可能引起口服药物体内吸收行为的改变；再一方面片剂包衣大大增加片剂的生产成本，还可能增加片剂体内行为的波动；还有，由于包衣过程需要在热风条件下进行，这对于例如熔点较低的K晶型是有风险的。从这个意义上讲，本发明片剂无须包衣并呈现上文所述优良技术效果，对于工业生产是极为有利的。

虽然本发明片剂因其特殊的配方使得它们呈现低的吸湿性，此性质使获得的片剂无须包衣即可满足临床要求、亦使片剂即使在包衣时仍然能够克服因水性包衣溶剂引发的缺陷，即，本发明片剂可以包衣、亦可以不包衣。本发明在此提供如下对片剂进行包衣的实例。

实施例8：片剂包衣(薄膜衣)

分别对本文实施例1～7所得迈华替尼碱基45mg规格的素片进行包衣。使用卡乐康公司的欧巴代(85G)预混料为包衣材料用纯化水混悬配制成15％的悬液，以天煌BG-5高效包衣机进行包衣，片床温度45～50°，出风温度50～55℃，雾化压力0.55mpa，锅速7rpm，喷量80～90g/min，至片剂增重3.5％为止，由此制得7批包衣片。

参照本文试验例4和5的方法对7批包衣片进行片剂脆碎度及其稳定性检查/测定，结果：0月时，全部包衣片剂均未出现断裂、龟裂及粉碎的片，并且全部批次的片剂的减失重量均小于1％，均在0.17～0.42％范围内，例如实施例1所得包衣片剂的减失重量为0.22％；6月时，全部包衣片剂均未出现断裂、龟裂及粉碎的片，并且全部批次的片剂的减失重量均小于1％，均在0.20～0.39％范围内，例如实施例1所得包衣片剂的减失重量为0.24％。

参照本文试验例1和5的方法对7批包衣片进行溶出度稳定性试验(考察/比较45min溶出度)，结果：0月时，各包衣片溶出度与其相应素片的溶出度基本无差异(差异均小于1个百分点，例如实施例1素片与包衣片的溶出度分别为98.6％和98.2％)；各包衣片6月溶出度与其0月溶出度基本无差异(差异均小于1个百分点，例如实施例1包衣片6月和0月的溶出度分别为98.8％和98.2％)。

参照本文试验例6的方法进行包衣片的化学稳定性试验，全部七种包衣片的6月残余百分数均在97.3～99.5％范围内，例如实施例1包衣片6月残余百分数为98.1％。

虽然上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims

1.一种迈华替尼片剂，其特征在于：包含迈华替尼或其药学上可接受的盐和药用辅料，所述的药用辅料为乳糖、山嵛酸甘油酯和蒙脱石；和任选的稀释剂。

2.根据权利要求1所述的迈华替尼片剂，其特征在于：包含以下重量组分的原料：45份迈华替尼，30～100份乳糖，5～20份山嵛酸甘油酯，3～10份蒙脱石；和任选的10～100重量份稀释剂。

3.根据权利要求2所述的迈华替尼片剂，其特征在于：包含以下重量组分的原料：45份迈华替尼，40～80份乳糖，5～10份山嵛酸甘油酯，3～7份蒙脱石；和任选的10～75重量份稀释剂。

4.根据权利要求3所述的迈华替尼片剂，其特征在于：包含以下重量组分的原料：45份迈华替尼二马来酸盐，70份乳糖，8份山嵛酸甘油酯，5份蒙脱石；和任选的10～50重量份。

5.根据权利要求1～4之一所述的迈华替尼片剂，其特征在于：所述的稀释剂为：淀粉、微晶纤维素或其组合；所述的稀释剂与乳糖一起添加。

6.根据权利要求1所述的迈华替尼片剂，其特征在于：每片中包含迈华替尼20～200mg，优选为20～100mg，最优选为20～80mg。

7.根据权利要求1～6之一所述的迈华替尼片剂，其特征在于：所述的迈华替尼药学上可接受的盐为迈华替尼二马来酸盐。

8.根据权利要求7所述的迈华替尼片剂，其特征在于：所述的迈华替尼二马来酸盐是无定形物或者是晶型为K晶型、E晶型、F晶型、G晶型之一的结晶物。

9.制备权利要求1-8任一项所述迈华替尼片剂的方法，其特征在于包括如下步骤：

①将山嵛酸甘油酯、迈华替尼或其药学上可接受的盐、蒙脱石及乳糖进行预处理；

③将二次干法制粒得到的颗粒压片，得到迈华替尼片剂。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于包括如下步骤：

(a)将山嵛酸甘油酯粉碎、过60～80目筛，得到预处理的山嵛酸甘油酯，然后分别将迈华替尼或其药学上可接受的盐、乳糖及蒙脱石粉碎、过80～120目筛，分别得到预处理的迈华替尼或其药学上可接受的盐、乳糖及蒙脱石；

(b)将处方量的预处理的迈华替尼或其药学上可接受的盐、山嵛酸甘油酯、蒙脱石混合均匀，得到混合物料在干法制粒机上经干法制粒工艺制成可通过60目筛的细颗粒，室温放置12～18小时；

(c)将步骤(b)所得细颗粒与处方量的预处理的乳糖混合均匀，得到混合物再次在干法制粒机上经干法制粒工艺制成粒度介于24～50目筛的颗粒；

(d)选用适宜大小的冲模，按设计的理论片重进行压片，即得迈华替尼片剂。