CN113735684A - 一种制备1,1,1-三氟-2-甲基-2-丙醇的方法 - Google Patents

一种制备1,1,1-三氟-2-甲基-2-丙醇的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备1,1,1‑三氟‑2‑甲基‑2‑丙醇的方法。该法以一卤代甲烷为原料在醚类溶剂中制备甲基卤化镁格氏试剂，再在催化剂存在下与1,1,1‑三氟丙酮经格氏反应制得1,1,1‑三氟‑2‑甲基‑2‑丙醇。该法具有原料易得，后处理提纯方便，操作简单，成本相对较低，收率高等优点，产品纯度高满足医药行业的要求，适合规模化生产。

Description

一种制备1,1,1-三氟-2-甲基-2-丙醇的方法
技术领域
本发明涉及一种1,1,1-三氟-2-甲基-2-丙醇的制备方法。
背景技术
近年来，含氟精细化学品深受国内外学术界和工业界的关注。1,1,1-三氟-2-甲基-2-丙醇是一种重要的含氟精细化学品。因含有CF3特殊基团，1,1,1-三氟-2-甲基-2-丙醇具有许多独特的优良性能。三氟甲基具有难以直接氟化获得的特点，而1,1,1-三氟-2-甲基-2-丙醇由于羟基的存在，可作为分子砌块，用于合成含三氟甲基药物中间体或原料药，在医药、农药领域有着广泛的应用。
文献报道的制备方法有以下几种：
1956年《Journal of the American Chemical Society》78卷2608页报道了以三氟乙酰氯为原料与甲基溴化镁格氏试剂反应合成了1,1,1-三氟-2-甲基-2-丙醇，该法收率50%左右，收率低，且原料三氟乙酰氯沸点低运输及使用不易。
1959年《Journal of Organic Chemistry》24卷1709及1711页报道，通过三氟乙酰酐为原料与甲基溴化镁格氏试剂反应合成了1,1,1-三氟-2-甲基-2-丙醇，该法副产物较多且沸点接近，提纯不易，所得产品纯度不高，收率40%左右，收率低，不适合工业化。
1960年《Journal of Organic Chemistry》25卷102-105页报道了通过170℃催化加氢方式合成了1,1,1-三氟-2-甲基-2-丙醇，该法需要高温高压，设备要求高，且收率不高。
1963年《Journal of Organic Chemistry》28卷1131-1133页报道了以三氟甲基碘为原料，先制备格氏试剂再与丙酮反应，但制备格氏试剂收率仅9%，限制了其在工业上的应用。
2005年《Journal of Fluorine Chemistry》126卷第6期937-940页报道了以三氟乙酸钠为原料通过高温催化反应合成了1,1,1-三氟-2-甲基-2-丙醇，该法反应条件苛刻。
2009年《European Journal of Medicinal Chemistry》44卷第2期482-491页报道了以三氟乙酸苄酯为原料与甲基溴化镁格氏试剂反应合成了1,1,1-三氟-2-甲基-2-丙醇，该法收率仅21%，收率低，不适合工业化。
发明内容
为了解决目前制备1,1,1-三氟-2-甲基-2-丙醇存在反应条件苛刻，需要高温高压，或原料运输使用不易，收率低，或提纯困难、产品纯度低等问题，同时降低产品的生产成本，提高产品的市场竞争力，本发明提供了一种适合工业化制备1,1,1-三氟-2-甲基-2-丙醇的方法。
本发明1,1,1-三氟-2-甲基-2-丙醇的制备方法，是以一卤代甲烷为原料在醚类溶剂中制备甲基卤化镁格氏试剂，再在催化剂存在下与1,1,1-三氟丙酮经格氏反应制得。
本发明的技术方案如下：
Figure 535331DEST_PATH_IMAGE001
其中X=C，Br，I；
所述的催化剂为三氯化镓；催化剂的加入可提高反应收率。
所述具体步骤如下：
（A）在通氮气的反应釜内，加入镁屑和醚类溶剂，搅拌。加入少量一卤代甲烷、少量碘，升温引发反应。引发成功后，继续加入一卤代甲烷，加入完成后，搅拌反应一段时间，得甲基卤化镁格氏试剂。
（B）另一反应釜，加入1,1,1-三氟丙酮、 醚类溶剂和催化剂三氯化镓，搅拌一段时间。氮气保护下，降温，滴加制备的甲基卤化镁格氏试剂，滴加温度为-20℃~10℃，优选-10℃。滴毕，保温温度为-20℃~10℃，优选-10℃，搅拌反应6小时~20小时，优选12小时。
（C）用酸性水溶液淬灭反应，优选将反应液加入到酸性水溶液中淬灭。静置、分层、萃取、合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥、抽滤、滤液常压蒸馏收集80 ℃透明液体（馏分）即1,1,1-三氟-2-甲基-2-丙醇。
溴甲烷和碘甲烷与价格相对较贵，从产品提纯方便及原料成本考虑，所述一卤代甲烷优选一氯甲烷。
所述醚类溶剂为乙醚、丙醚、正丁醚、四氢呋喃或甲基四氢呋喃中一种或几种，优选正丁醚；使用正丁醚为溶剂，因正丁醚与产品沸点相差较大，通过蒸馏方式提纯容易。
所述1,1,1-三氟丙酮与一卤代甲烷的摩尔比为1:1~1:1.5，优选1:1.3。
所述三氯化镓与1,1,1-三氟丙酮的摩尔比为0.01:1~0.5:1，优选0.1:1。
所述酸性水溶液是盐酸水溶液、磷酸水溶液、硫酸水溶液、氯化铵水溶液的一种或上述水溶液的混合酸性水溶液，优选氯化铵水溶液。
本发明的优点：该法具有原料易得，后处理提纯方便，操作简单，成本相对较低，收率高，产品纯度高满足医药行业的要求。
具体实施方式：
以下实施例用于对本发明进一步说明，但并不将本发明局限于这些具体实施方式。
实施例1：
在装有通气装置、搅拌器、回流冷凝器、温度计和恒压滴液漏斗的四口烧瓶中（回流冷凝管的顶部安装氯化钙干燥管），用氮气赶除烧瓶中的空气后，加入26.2 g(1.09 mol)镁屑和350mL正丁醚，搅拌。通入少量氯甲烷气体，加入几粒碘，用油浴升温至40℃，引发反应。引发成功后，继续通入52.5 g(1.04 mol )氯甲烷，通气完成后，40℃搅拌反应1 h。氮气保护下冷却至常温得甲基氯化镁格氏试剂，待用。
另一四口烧瓶，加入89.7 g(0.80 mol) 1,1,1-三氟丙酮、 90 mL正丁醚和14 g(0.08 mol)催化剂三氯化镓，搅拌。氮气保护下，降温至-10℃，滴加制备的甲基氯化镁格氏试剂。滴毕，-10℃搅拌反应12h。将反应液倒入氯化铵水溶液中淬灭反应。静置、分层、萃取、合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥、抽滤、滤液常压蒸馏收集80 ℃无色透明液体，称重93.6 g，收率91.3%。产品纯度99. 8 % (G C面积归一法）。
实施例2：
在装有通气装置、搅拌器、回流冷凝器、温度计和恒压滴液漏斗的四口烧瓶中（回流冷凝管的顶部安装氯化钙干燥管），用氮气赶除烧瓶中的空气后，加入30.2 g(1.26 mol)镁屑和400mL乙醚，搅拌。通入少量氯甲烷气体，加入几粒碘，用油浴升温至40℃，引发反应。引发成功后，继续通入60.6 g(1.20 mol )氯甲烷，通气完成后，30℃搅拌反应1 h。氮气保护下冷却至常温得甲基氯化镁格氏试剂，待用。
另一四口烧瓶，加入89.7 g(0.80 mol) 1,1,1-三氟丙酮、 90 mL乙醚和1.4 g(0.008 mol)三氯化镓，搅拌。氮气保护下，降温至-10℃，滴加制备的甲基氯化镁格氏试剂。滴毕，-10℃搅拌反应16h。将反应液倒入氯化铵水溶液中淬灭反应。静置、分层、萃取、合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥、抽滤、滤液常压蒸馏收集80 ℃无色透明液体，称重87.3 g，收率85.2%。产品纯度99. 1% (G C面积归一法）。
实施例3：
在装有通气装置、搅拌器、回流冷凝器、温度计和恒压滴液漏斗的四口烧瓶中（回流冷凝管的顶部安装氯化钙干燥管），用氮气赶除烧瓶中的空气后，加入22.2 g(0.92 mol)镁屑和350mL正丁醚，搅拌。通入少量氯甲烷气体，加入几粒碘，用油浴升温至40℃，引发反应。引发成功后，继续通入44.4 g(0.88 mol )氯甲烷，通气完成后，40℃搅拌反应1 h。氮气保护下冷却至常温得甲基氯化镁格氏试剂，待用。
另一四口烧瓶，加入89.7 g(0.80 mol) 1,1,1-三氟丙酮、 90 mL正丁醚和70.4 g(0.5 mol)三氯化镓，搅拌。氮气保护下，降温至-20℃，滴加制备的甲基氯化镁格氏试剂。滴毕，-20℃搅拌反应20h。将反应液倒入氯化铵水溶液中淬灭反应。静置、分层、萃取、合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥、抽滤、滤液常压蒸馏收集80 ℃无色透明液体，称重88.1 g，收率85.9%。产品纯度99. 6% (G C面积归一法）。
实施例4：
在装有通气装置、搅拌器、回流冷凝器、温度计和恒压滴液漏斗的四口烧瓶中（回流冷凝管的顶部安装氯化钙干燥管），用氮气赶除烧瓶中的空气后，加入24.2 g(1.01 mol)镁屑和350mL正丁醚，搅拌。通入少量氯甲烷气体，加入几粒碘，用油浴升温至40℃，引发反应。引发成功后，继续通入48.5 g(0.96 mol )氯甲烷，通气完成后，40℃搅拌反应1 h。氮气保护下冷却至常温得甲基氯化镁格氏试剂，待用。
另一四口烧瓶，加入89.7 g(0.80 mol) 1,1,1-三氟丙酮、 90 mL正丁醚和42.3 g(0.24 mol)三氯化镓，搅拌。氮气保护下，降温至0℃，滴加制备的甲基氯化镁格氏试剂。滴毕，0℃搅拌反应8h。将反应液倒入氯化铵水溶液中淬灭反应。静置、分层、萃取、合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥、抽滤、滤液常压蒸馏收集80 ℃无色透明液体，称重88.7g，收率86.6%。产品纯度99. 5% (G C面积归一法）。
实施例5：
在装有通气装置、搅拌器、回流冷凝器、温度计和恒压滴液漏斗的四口烧瓶中（回流冷凝管的顶部安装氯化钙干燥管），用氮气赶除烧瓶中的空气后，加入26.2 g(1.09 mol)镁屑和350mL正丁醚，搅拌。通入少量氯甲烷气体，加入几粒碘，用油浴升温至40℃，引发反应。引发成功后，继续通入52.5 g(1.04 mol )氯甲烷，通气完成后，40℃搅拌反应1 h。氮气保护下冷却至常温得甲基氯化镁格氏试剂，待用。
另一四口烧瓶，加入89.7 g(0.80 mol) 1,1,1-三氟丙酮、 90 mL正丁醚和14 g(0.08 mol)三氯化镓，搅拌。氮气保护下，降温至10℃，滴加制备的甲基氯化镁格氏试剂。滴毕，10℃搅拌反应6h。将反应液倒入氯化铵水溶液中淬灭反应。静置、分层、萃取、合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥、抽滤、滤液常压蒸馏收集80 ℃无色透明液体，称重87.1g，收率85.0%。产品纯度99. 1% (G C面积归一法）。
实施例6：
在装有通气装置、搅拌器、回流冷凝器、温度计和恒压滴液漏斗的四口烧瓶中（回流冷凝管的顶部安装氯化钙干燥管），用氮气赶除烧瓶中的空气后，加入26.2 g(1.09 mol)镁屑和350mL正丁醚，搅拌。通入少量氯甲烷气体，加入几粒碘，用油浴升温至40℃，引发反应。引发成功后，继续通入52.5 g(1.04 mol )氯甲烷，通气完成后，40℃搅拌反应1 h。氮气保护下冷却至常温得甲基氯化镁格氏试剂，加入14 g(0.08 mol)三氯化镓，搅拌一段时间后待用。
另一四口烧瓶，加入89.7 g(0.80 mol) 1,1,1-三氟丙酮、 90 mL正丁醚，搅拌。氮气保护下，降温至0℃，滴加制备的甲基氯化镁格氏试剂。滴毕，0℃搅拌反应8h。将反应液倒入氯化铵水溶液中淬灭反应。静置、分层、萃取、合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥、抽滤、滤液常压蒸馏收集80 ℃无色透明液体，称重82.1g，收率80.1%。产品纯度99% (GC面积归一法）。
实施例7：
在装有通气装置、搅拌器、回流冷凝器、温度计和恒压滴液漏斗的四口烧瓶中（回流冷凝管的顶部安装氯化钙干燥管），用氮气赶除烧瓶中的空气后，加入28.2 g(1.18 mol)镁屑和350mL正丁醚，搅拌。通入少量氯甲烷气体，加入几粒碘，用油浴升温至40℃，引发反应。引发成功后，继续通入56.5 g(1.12 mol )氯甲烷，通气完成后，40℃搅拌反应1 h。氮气保护下冷却至常温得甲基氯化镁格氏试剂，待用。
另一四口烧瓶，加入89.7 g(0.80 mol) 1,1,1-三氟丙酮、 90 mL正丁醚和28 g(0.16 mol)三氯化镓，搅拌。氮气保护下，降温至-10℃，滴加制备的甲基氯化镁格氏试剂。滴毕，0℃搅拌反应12h。将反应液倒入氯化铵水溶液中淬灭反应。静置、分层、萃取、合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥、抽滤、滤液常压蒸馏收集80 ℃无色透明液体，称重92.5g，收率90.3%。产品纯度99.6% (G C面积归一法）。
实施例8：
在装有通气装置、搅拌器、回流冷凝器、温度计和恒压滴液漏斗的四口烧瓶中（回流冷凝管的顶部安装氯化钙干燥管），用氮气赶除烧瓶中的空气后，加入28.2 g(1.18 mol)镁屑和350mL四氢呋喃，搅拌。通入少量氯甲烷气体，加入几粒碘，用油浴升温至40℃，引发反应。引发成功后，继续通入56.5 g(1.12 mol )氯甲烷，通气完成后，40℃搅拌反应1 h。氮气保护下冷却至常温得甲基氯化镁格氏试剂，待用。
另一四口烧瓶，加入89.7 g(0.80 mol) 1,1,1-三氟丙酮、 90 mL四氢呋喃和7 g(0.04 mol)三氯化镓，搅拌。氮气保护下，降温至-10℃，滴加制备的甲基氯化镁格氏试剂。滴毕，-10℃搅拌反应12h。将反应液倒入氯化铵水溶液中淬灭反应。静置、分层、萃取、合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥、抽滤、滤液常压蒸馏收集80 ℃无色透明液体，称重93.1g，收率90.8%。产品纯度98.3% (G C面积归一法）。
实施例9：
在装有通气装置、搅拌器、回流冷凝器、温度计和恒压滴液漏斗的四口烧瓶中（回流冷凝管的顶部安装氯化钙干燥管），用氮气赶除烧瓶中的空气后，加入20.2 g(0.84 mol)镁屑和350mL 2-甲基四氢呋喃，搅拌。加入少量碘甲烷，加入几粒碘，用油浴升温至40℃，引发反应。引发成功后，继续滴加113.6 g(0.8 mol )碘甲烷，滴加完成后，搅拌反应1 h。氮气保护下冷却至常温得甲基碘化镁格氏试剂，待用。
另一四口烧瓶，加入89.7 g(0.80 mol) 1,1,1-三氟丙酮、 90 mL 2-甲基四氢呋喃，搅拌。氮气保护下，降温至0℃，滴加制备的甲基碘化镁格氏试剂。滴毕，0℃搅拌反应8h。将反应液倒入氯化铵水溶液中淬灭反应。静置、分层、萃取、合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥、抽滤、滤液常压蒸馏收集80 ℃无色透明液体，称重53.7g，收率52.4%。产品纯度97.4% (G C面积归一法）。
实施例10：
在装有通气装置、搅拌器、回流冷凝器、温度计和恒压滴液漏斗的四口烧瓶中（回流冷凝管的顶部安装氯化钙干燥管），用氮气赶除烧瓶中的空气后，加入28.2 g(1.18 mol)镁屑和350mL正丁醚，搅拌。通入少量氯甲烷气体，加入几粒碘，用油浴升温至40℃，引发反应。引发成功后，继续通入56.5 g(1.12 mol )氯甲烷，通气完成后，40℃搅拌反应1 h。氮气保护下冷却至常温得甲基氯化镁格氏试剂，待用。
另一四口烧瓶，加入89.7 g(0.80 mol) 1,1,1-三氟丙酮、 90 mL正丁醚和14 g(0.08 mol)三氯化镓，搅拌。氮气保护下，降温至0℃，滴加制备的甲基氯化镁格氏试剂。滴毕，0℃搅拌反应8h。将反应液倒入氯化铵水溶液中淬灭反应。静置、分层、萃取、合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥、抽滤、滤液常压蒸馏收集80 ℃无色透明液体，称重94.1g，收率91.8%。产品纯度99.5% (G C面积归一法）。
实施例11：
在装有通气装置、搅拌器、回流冷凝器、温度计和恒压滴液漏斗的四口烧瓶中（回流冷凝管的顶部安装氯化钙干燥管），用氮气赶除烧瓶中的空气后，加入26.2 g(1.09 mol)镁屑和200mL正丁醚，搅拌。加入少量溴甲烷，加入几粒碘，用油浴升温至40℃，引发反应。引发成功后，继续滴加98.7 g(1.04 mol )溴甲烷与150mL正丁醚的混合溶液，滴加完成后，4搅拌反应1 h。氮气保护下冷却至常温得甲基溴化镁格氏试剂，待用。
另一四口烧瓶，加入89.7 g(0.80 mol) 1,1,1-三氟丙酮、 90 mL正丁醚和56.3 g(0.32 mol)三氯化镓，搅拌。氮气保护下，降温至0℃，滴加制备的甲基氯化镁格氏试剂。滴毕，10℃搅拌反应6h。将反应液倒入氯化铵水溶液中淬灭反应。静置、分层、萃取、合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥、抽滤、滤液常压蒸馏收集80 ℃无色透明液体，称重90.9g，收率88.7%。产品纯度99.3% (G C面积归一法）。

Claims (10)

1.一种制备1,1,1-三氟-2-甲基-2-丙醇的方法，以一卤代甲烷为原料在醚类溶剂中制备甲基卤化镁格氏试剂，再在催化剂存在下与1,1,1-三氟丙酮经格氏反应制得，
反应式如下：
Figure 434567DEST_PATH_IMAGE001
所述的X=Cl，Br，I；
所述的催化剂为三氯化镓；
所述三氯化镓与1,1,1-三氟丙酮的摩尔比为0.01:1~0.5:1；
步骤包括，
（A）在通氮气的反应釜内，加入镁屑和醚类溶剂，搅拌；加入少量一卤代甲烷、少量碘，升温引发反应；引发成功后，继续加入一卤代甲烷，加入完成后，搅拌反应一段时间，得甲基卤化镁格氏试剂；
（B）另一反应釜，加入1,1,1-三氟丙酮、 醚类溶剂和催化剂，搅拌；氮气保护下，降温，滴加制备的甲基卤化镁格氏试剂，滴加温度为-20℃~10℃；滴毕，保温温度为-20℃~10℃，搅拌反应6小时~20小时；
（C）用酸性水溶液淬灭反应；静置、分层、常压蒸馏收集馏分即1,1,1-三氟-2-甲基-2-丙醇；
所述1,1,1-三氟丙酮与一卤代甲烷的摩尔比为1:1~1:1.5。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述一卤代甲烷为一氯甲烷。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述的醚类溶剂为乙醚、丙醚、正丁醚、四氢呋喃或甲基四氢呋喃中一种或几种。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述醚类溶剂为正丁醚。
5.根据权利要求1~2或4中任一项所述的方法，其特征在于：所述1,1,1-三氟丙酮与一卤代甲烷的摩尔比为1:1.3~1:1.4；所述三氯化镓与1,1,1-三氟丙酮的摩尔比为0.1:1~0.2:1。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述1,1,1-三氟丙酮与一卤代甲烷的摩尔比为1:1.3；所述三氯化镓与1,1,1-三氟丙酮的摩尔比为0.1:1。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述滴加温度为-10℃~0℃；保温温度为-10℃~0℃；所述步骤（B）中，搅拌反应8~12小时。
8.根据权利要求6或7中任一项所述的方法，其特征在于：所述滴加温度为-10℃；保温温度为-10℃；所述步骤（B）中，搅拌反应12小时。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述酸性水溶液是氯化铵水溶液。
10.根据权利要求1~2、4、6~7或9中任一项所述的方法，其特征在于：所述用酸性水溶液淬灭反应是指将反应液加入到酸性水溶液中淬灭。
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