CN113712896A - 可溶性石莼多醣微针、微针贴片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种可溶性石莼多醣微针、微针贴片及其制备方法，该微针贴片包含一微针部以及一背板部，所述微针部以石莼多醣制成。本发明石莼多醣微针、石莼多醣微针贴片能广泛应用于经皮给药系统中。

Description

可溶性石莼多醣微针、微针贴片及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种经皮传送活性物质的微针贴片，特别是一种含有石莼多醣的微针贴片及其制备方法。
背景技术
经皮给药系统(Transdermal drug delivery,TDD)利用皮肤作为门户将生物活性物质或药物输送到体循环中，除了方便使用者使用之外，同时避免因口服用药而由胃肠道引起的降解或首渡效应(first pass liver effects)。然而，经皮给药系统需要克服皮肤最外层的角质层屏障，以将生物活性物质或药物输送至体内。
微针技术是以具有微小尺寸的针在皮肤中形成可逆的微小通道，以将不能渗透至皮肤内的各种大分子药物或活性物质输送至体内，故能有效促进输送效率。然而，以金属或硅所制备的微针，除了可能刺激受试者皮肤内的神经而造成受试者的不适外，也可能在皮肤内脱落而变成尖锐的生物危害废物，因此有安全上的疑虑。
可溶性微针(dissolving microneedle)为利用水溶性或生物可降解高分子为材料所制成的微针。这类型的微针将药物或活性物质包覆其中，待微针穿刺皮肤角质层后，通过微针的融化而释放出药物或活性物质，因此不会有金属或硅所制成的微针在皮肤中脱落所造成的安全问题。
然而，可溶性微针常有机械强度不足的问题，无法有效穿透皮肤的角质层。此外，可溶性微针的溶解速率也会影响药物传输的时间与效率，若微针溶解的速率太慢，可能不利于药物的传输。再者，大多数的可溶性微针仅为载体，需包覆有效成分才能发挥效用，增加制作程序的复杂度及不确定性。因此，仍需开发改良上述缺点的可溶性微针。
发明内容
于一方面，本发明涉及一种石莼多醣用于制备渗透皮肤用的微针之用途。
于另一方面，本发明涉及一种可溶性石莼多醣微针，以石莼多醣制成。
该石莼多醣微针的高度大于皮肤角质层加上表皮层的厚度；具体的，石莼多醣微针的高度不小于200微米(μm)不限为整数的任一高度，较佳为约200μm、约250μm、约300μm、约350μm、约400μm、约450μm、约500μm、约550μm、约600μm、约650μm、约700μm；优选所述石莼多醣微针的高度为约650μm。
于又一方面，本发明涉及一种制备可溶性石莼多醣微针的方法。
该方法包含下列步骤：
(i)提供一微针模具，所述微针模具包含一微针部模具，所述微针部模具包含一针尖部模具以及一针底部模具；
(ii)将一包含约3.5～6.5％(w/v)石莼多醣的溶液加至所述微针部模具中，使所述包含约3.5～6.5％(w/v)石莼多醣的溶液干燥形成一微针部；以及
(iii)将所述微针部与所述微针模具分离，得到所述可溶性石莼多醣微针。
于再一方面，本发明涉及一种可溶性石莼多醣微针贴片，包含一微针部以及一背板部，所述微针部为如前所述可溶性石莼多醣微针，以石莼多醣制成。背板部以下列材料制成：淀粉与明胶之组合材料、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol,PVA) 与蔗糖之组合材料、几丁聚醣，以及聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone, PVP)与羧甲基纤维素钠(sodiumcarboxymethyl cellulose,CMC)之组合材料；所述背板部具体由包含约1:10至约10:1(w/w)的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)与羧甲基纤维素钠(CMC)之组合物材料制成。
于又一方面，本发明涉及一种制备可溶性石莼多醣微针贴片的方法。
该可溶性石莼多醣微针贴片的制备方法包含下列步骤：
(i)提供一微针模具，所述微针模具包含一微针部模具以及一背板部模具，所述微针部模具包含一针尖部模具以及一针底部模具，所述背板部模具与所述针底部模具相连；
(ii)将一包含约3.5～6.5％(w/v)石莼多醣的溶液加至所述微针部模具中，使所述包含约3.5～6.5％(w/v)石莼多醣的溶液干燥形成一微针部；
(iii)将一包含约1:10至约10:1(w/w)的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)与羧甲基纤维素钠(CMC)的组合物溶液加至所述微针模具的所述背板部模型中，使所述包含聚乙烯吡咯烷酮(PVP)与羧甲基纤维素钠(CMC)的组合物溶液干燥形成一背板部；以及
(iv)将所述微针部连同所述背板部与所述微针模具分离，得到所述可溶性石莼多醣微针贴片。
经实验验证，本发明提供的可溶性石莼多醣微针，不仅具有足够的机械强度，可有效穿透皮肤的角质层，且溶解速率快，有利于药物的传输。更重要的是，石莼多醣本身具有抗氧化、抗发炎、抗肿瘤等生物活性，不仅只是作为载体，本身即为有效成分，不需包覆其他活性成分即可发挥效用。本发明之石莼多醣微针除了本身可以作为活性物质之外，亦可辅助其他活性物质及/或药物输送至真皮层，并能增强活性物质及/或药物往皮肤更深层扩散的效率，能广泛应用于经皮给药系统中。
本发明以下面的实施例予以示范阐明，但本发明不受下述实施例所限制。
本说明书中所述的所有技术性及科学术语，除非另外有所定义，皆为所述所属领域具有通常技艺者可共同了解的意义。
本发明以下面的实施例予以示范阐明，但本发明不受下述实施例所限制。
附图说明
图1所示为石莼多醣微针贴片的制备流程。
图2所示为用解剖显微镜以不同角度观察不同浓度的石莼多醣溶液制备的微针贴片的外观之结果；图2A-1、图2A-2、图2A-3所示分别为以0度角、45度角、 90度角观察以4％(w/v)石莼多醣溶液制备的微针贴片的外观；图2B-1、图2B-2、图2B-3所示分别为以0度角、45度角、90度角观察以5％(w/v)石莼多醣溶液制备的微针贴片的外观；图2C-1、图2C-2、图2C-3所示分别为以0度角、45度角、 90度角观察以6％(w/v)石莼多醣溶液制备的微针贴片的外观。
图3所示为用扫描式电子显微镜以不同角度观察不同浓度的石莼多醣溶液制备的微针贴片的外观之结果；图3A-1、图3A-2所示分别为以0度角、90度角观察以4％(w/v)石莼多醣溶液制备的微针贴片的外观；图3B-1、图3B-2所示分别为以0度角、90度角观察以5％(w/v)石莼多醣溶液制备的微针贴片的外观；图3C-1、图3C-2所示分别为以0度角、90度角观察以6％(w/v)石莼多醣溶液制备的微针贴片的外观。
图4所示为石莼多醣微针的机械强度曲线图。
图5所示为以石莼多醣微针进行猪皮穿刺试验10秒的结果；图5A所示为试验后猪皮的外观；图5B为图5A的放大图；图5C为试验后石莼多醣微针的外观；图5D为图5C的放大图。
图6所示为以石莼多醣微针穿刺猪皮不同时间后，石莼多醣微针的外观变化；图6A所示为进行穿刺试验10秒后的石莼多醣微针的外观；图6B所示为进行穿刺试验30秒后的石莼多醣微针的外观；图6C所示为进行穿刺试验60秒后的石莼多醣微针的外观；图6D所示为进行穿刺试验120秒后的石莼多醣微针的外观。
图7所示为不同浓度的石莼多醣微针在水中60分钟内的石莼多醣溶出率。
图8所示为用雷射扫描共轭焦显微镜观察包覆荧光染剂罗丹明6G(Rhodamine 6G,R6G)的石莼多醣微针穿刺猪皮10分钟后，石莼多醣微针在猪皮内的扩散深度；图8A所示为猪皮的3D重建图像；图8B所示为猪皮在不同的z轴高度下进行扫描所显示之荧光染剂扩散的结果；1～27分别表示Z轴深度为0、20、40、60、80、 100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、320、340、360、 380、400、420、440、460、480、500、520μm。
图9所示为以石莼多醣微针穿刺猪皮3小时，于不同时间点上分析石莼多醣渗透猪皮的结果；图9A所示为石莼多醣的累积释放含量曲线图；图9B所示为石莼多醣的累积释放率曲线图。
具体实施方式
本发明以石莼多醣作为可溶性微针的材料，不仅具有足够的机械强度，可有效穿透皮肤的角质层，且本发明之可溶性石莼多醣微针的溶解速率快，有利于药物的传输。更重要的是，石莼多醣本身具有抗氧化、抗发炎、抗肿瘤等生物活性，不仅只是作为载体，本身即为有效成分，不需包覆其他活性成分即可发挥效用。
因此，本发明提供一种石莼多醣用于制备渗透皮肤用的微针之用途。
本发明并提供一种可溶性石莼多醣微针，以石莼多醣制成。
本发明并提供一种可溶性石莼多醣微针贴片，包含一微针部以及一背板部，所述微针部以石莼多醣制成。
于某些具体实施例中，所述可溶性石莼多醣微针是以约3.5～6.5％(w/v)的石莼多醣溶液制成，较佳为约3.5％、约3.6％、约3.7％、约3.8％、约3.9％、约4.0％、约4.1％、约4.2％、约4.3％、约4.4％、约4.5％、约4.6％、约4.7％、约4.8％、约 4.9％、约5.0％、约5.1％、约5.2％、约5.3％、约5.4％、约5.5％、约5.6％、约5.7％、约5.8％、约5.9％、约6.0％、约6.1％、约6.2％、约6.3％、约6.4％、约6.5％(w/v)，或为约3.5～6.5％(w/v)任一浓度，不限为整数之浓度，例如，但不限于4.56％ (w/v)；于某些较佳具体实施例中，所述可溶性石莼多醣微针是以约4％、约5％，或约6％的石莼多醣制成。
于某些具体实施例中，所述背板部可由，但不限于，以下材料之一制成：淀粉(starch)与明胶(gelatin)之组合材料、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol,PVA)与蔗糖(sucrose)之组合材料、几丁聚醣(chitosan)，以及聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone,PVP)与羧甲基纤维素钠(sodium carboxymethyl cellulose,CMC)之组合材料。
于某些具体实施例中，所述背板部是以所述聚乙烯吡咯烷酮(PVP)与羧甲基纤维素钠(CMC)之组合材料(PVP/CMC)制成。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)可加强背板的硬度，而羧甲基纤维素钠(CMC)可加强背板的弹性；二者的比例可依实际需求调整。于某些具体实施例中，所述PVP/CMC的比例为约1:10至约10:1(w/w)，较佳为约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约2:1、约3:1、约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1、约10:1(w/w)，或为约1:10至约10:1(w/w)任一比例，不限为整数之比例，例如，但不限于1:3.56 (w/w)；于某些较佳具体实施例中，所述PVP/CMC的比例为约1:4(w/w)。
于某些具体实施例中，所述溶液还包含其他生物活性物质。
本发明并提供一种制备可溶性石莼多醣微针的方法，包含下列步骤：(i)提供一微针模具，所述微针模具包含一微针部模具，所述微针部模具包含一针尖部模具以及一针底部模具；(ii)将一包含约3.5～6.5％(w/v)石莼多醣的溶液加至所述微针部模具中，使所述包含约3.5～6.5％(w/v)石莼多醣的溶液干燥形成一微针部；以及(iii)将所述微针部与所述微针模具分离，得到所述可溶性石莼多醣微针。
本发明并提供一种制备可溶性石莼多醣微针贴片的方法，包含下列步骤：(i) 提供一微针模具，所述微针模具包含一微针部模具以及一背板部模具，所述微针部模具包含一针尖部模具以及一针底部模具，所述背板部模具与所述针底部模具相连；(ii)将一包含约3.5～6.5％(w/v)石莼多醣的溶液加至所述微针部模具中，使所述包含约3.5～6.5％(w/v)石莼多醣的溶液干燥形成一微针部；(iii)将一背板部材料溶液加至所述微针模具的所述背板部模型中，使所述背板部材料溶液干燥形成一背板部；以及(iv)将所述微针部连同所述背板部与所述微针贴片模具分离，得到所述可溶性石莼多醣微针贴片。
于某些具体实施例中，所述溶液中的石莼多醣浓度为约3.5～6.5％(w/v)，较佳为约3.5％、约3.6％、约3.7％、约3.8％、约3.9％、约4.0％、约4.1％、约4.2％、约4.3％、约4.4％、约4.5％、约4.6％、约4.7％、约4.8％、约4.9％、约5.0％、约 5.1％、约5.2％、约5.3％、约5.4％、约5.5％、约5.6％、约5.7％、约5.8％、约5.9％、约6.0％、约6.1％、约6.2％、约6.3％、约6.4％、约6.5％(w/v)，或为约3.5～6.5％ (w/v)任一浓度，不限为整数之浓度，例如，但不限于4.56％(w/v)；于某些较佳具体实施例中，所述溶液中的石莼多醣浓度为约4％、约5％，或约6％。
于某些具体实施例中，所述背板部材料为下列之一：淀粉与明胶之组合材料、聚乙烯醇(PVA)与蔗糖之组合材料、几丁聚醣，以及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)与羧甲基纤维素钠(CMC)之组合材料。
于某些具体实施例中，所述背板部材料为所述聚乙烯吡咯烷酮(PVP)与羧甲基纤维素钠(CMC)之组合材料，且所述聚乙烯吡咯烷酮(PVP)与羧甲基纤维素钠(CMC) 的组合物溶液的比例为约1:10至约10:1(w/w)，较佳为约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约2:1、约3:1、约 4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1、约10:1(w/w)，或为约1:10至约10:1(w/w)任一比例，不限为整数之比例，例如，但不限于1:3.56(w/w)；于某些较佳具体实施例中，所述PVP/CMC的比例为约1:4(w/w)。
除非另有定义，本文使用的所有技术及科学术语具有与本发明所属领域中的技术人员所通常理解相同的含义。
如本文所用，除非上下文另有明确规定，单数形式「一」、「一个」，以及「所述」包括复数参照物。因此，例如，提及「一个部件」包括本领域技术人员已知的多个这样的部件及其等同物。
如本文所用，「大约」、「约」或「近似」通常意指以给定值或数值范围为基准在20％以内，较佳在10％以内，更佳在5％以内浮动。本文所给之数量为近似值，其代表若无明确说明时，可以推断是指术语「大约」、「约」或「近似」。
如本文所用，术语「石莼多醣(Ulvan polysaccharide)」意指由石莼属(Ulva) 藻类的细胞壁中以热水(100～121℃)萃取出的水溶性复合酸性硫酸多醣，其主要成分为硫酸盐(Sulfate)、鼠李糖(Rhamnose)、木糖(Xylose)、葡萄糖醛酸 (Glucuronic acid)，以及艾杜糖醛酸(Iduronic acid)；石莼多醣的主要结构为重复的二醣Type A(即，葡萄醣醛酸3-硫酸盐，Glucurorhamnose 3-sulphate,A3s) 以及Type B(即艾杜糖鼠李糖3-硫酸盐，Iduronic Rhamnose 3-sulphate,B3s) 以线性的方式组成，Type A与Type B的化学结构式如下所示：
Figure BDA0003074911710000061
A:[->4-β-D-Glcp-(1->4)-α-L-Rhap3S-(1->]n；B:[->4-α -L-Idop-(1->4)-α-L-Rhap3S-(1->]n。
石莼多醣具有抗氧化(Li等人(2018)Antioxidant and antihyperlipidemicactivities of purified polysaccharides from Ulva pertusa.Journal of AppliedPhycology 30,2619-2627.)、抗凝剂(Adrien等人(2019)，Anticoagulant Activity ofSulfated Ulvan Isolated from the Green Macroalga Ulva rigida. Mar Drugs 17,291-329.)、抗肿瘤(Abd-Ellatef等人(2017)，Ulva lactuca polysaccharides preventWistar rat breast carcinogenesis through the augmentation of apoptosis,enhancement of antioxidant defense system,and suppression ofinflammation.Breast Cancer(Dove Med Press)9,67-83.)，以及免疫调节(Tabarsa等人(2018)，Water-soluble polysaccharides from Ulva intestinalis:Molecularproperties,structural elucidation and immunomodulatory activities.J Food DrugAnal 26,599-608)等生理活性，此外，富含鼠李醣的多醣类表现出抗发炎、降低细菌贴附、防止紫外线损伤、刺激细胞增殖以及胶原蛋白合成等生理活性(Adrien等人(2016)，Pilotproduction of ulvans from Ulva sp.and their effects on hyaluronan andcollagen production in cultured dermal fibroblasts.Carbohydrate Polymers 157,1306-1314.；de Araujo等人(2016)，Analgesic and anti-inflammatory actions onbradykinin route of a polysulfated fraction from alga Ulva lactuca.Int J BiolMacromol 92,820-830.)。石莼多醣可从石莼属(Ulva)藻类中萃取或分离，石莼属(Ulva)藻类包含，但不限于，鱼栖台石莼(Ulva acanthophora)、阿南德氏石莼(Ulva anandii)、窄叶石莼(Ulva angusta)、阿氏石莼(Ulva arasakii)、阿莫里加石莼(Ulva armicalicana)、绿石莼(Ulva atroviridis)、薄叶石莼(Ulva attenuata)、贝特石莼(Ulva beytensis)、双面石莼(Ulva bifrons)、短柄石莼 (Ulva brevistipitata)、球石莼(Ulva bulbosa)、缅甸石莼(Ulva burmanica)、柔石莼(Ulva byssoides)、加州石莼(Ulva californica)、蝶形石莼(Ulva chaetomorphoides)、格石莼(Ulva clathrata)、渥红石莼(Ulva coccinea)、扁石莼(Ulva compressa)、族石莼(Ulva conglobata)、羊角石莼(Ulva cornucopiae)、角石莼(Ulva cornuta)、科夫龙石莼(Ulva covelongensis)、厚石莼(Ulva crassa)、厚膜石莼(Ulva crassimembrana)、拱石莼(Ulva curvata)、椰枣石莼(U. dactylifera)、锯齿石莼(Ulva denticulata)、秀刚石莼(Ulva elegans)、艾米氏石莼(Ulva elminthoides)、肠形石莼(Ulva enteromorpha)、直石莼(Ulva erecta)、宽石莼(Ulva expansa)、裂片石莼(U.fasciata)、窗石莼(Ulva fenestrata)、曲石莼(Ulva fiexuosa)、胶石莼(Ulvagelatinosa)、双生石莼(Ulva geminoidea)、巨石莼(U.gigantea)、大石莼(Ulvagrandis)、亨德石莼(Ulva hendayensis)、勾石莼(Ulva hookeriana)、霍克石莼(Ulvahopkirkii)、肠石莼 (Ulva intestinalis)、类口服石莼(Ulva intestinoides)、绞石莼(Ulva intricata)、管状石莼(Ulva intybacea)、加唾石莼(Ulva javanica)、科林石莼(Ulva kylinii)、万石莼(U.lactuca)、万叶石莼(Ulva lactucaefolia)、亮绿石莼(Ulvalaetevirens)、朗吉石莼(Ulva laingii)、线石莼(Ulva linearis)、舌石莼(Ulvalingulata)、链石莼(Ulva linkiana)、缘管石莼(Ulva linza)、里皮石莼(Ulva lippii)、滨海石莼(Ulva litoralis)、海岸石莼(Ulva littorea)、裂石莼(Ulva lobata)、滑石莼(Ulva lubrica)、替代石莼(Ulva marginata)、微球石莼(Ulva micrococca)、米亚塔石莼(Ulva myriotrema)、那不勒斯石莼(Ulva neapolitana)、线虫石莼(Ulva nematoidea)、欧尼石莼(Ulva ohnoi)、撤石莼(Ulva olivacea)、撤除石莼(Ulva olivaceum)、太平洋石莼(Ulva pacifica)、匙形石莼(Ulva papenfussii)、奇形石莼(Ulva paradoxa)、小石莼(Ulva parva)、微小石莼(Ulva parvula)、潘腾石莼(Ulva patengensis)、狭带石莼(Ulvapercursa)、孔石莼(Ulva pertusa)、菲氏石莼(Ulva phyllosa)、拍石莼(Ulvapopenguinensis)、韭叶石莼(Ulva porrifolia)、阔石莼(Ulva procera)、深石莼(Ulvaprofunda)、游石莼(Ulva prolifera)、假曲石莼(Ulva pseudocurvata)、假林氏石莼(Ulvapseudolinza)、刚石莼(Ulva pulchra)、紫丝石莼(Ulva purpurascens)、奎隆石莼(Ulvaquilonensis)、福状石莼(Ulva radiata)、拉尔夫石莼(Ulva ralfsii)、毛茛石莼(Ulvaranunculata)、网纹石莼(Ulva reticulata)、拉科石莼(Ulva rhacodes)、硬石莼(Ulvahardica)、切石莼(Ulva rotundata)、鲁本斯石莼(Ulva rubens)、塞弗拉石莼(Ulvasaifullahii)、斯凯戈尔石莼(Ulva scagelii)、斯堪的纳维亚石莼(Ulva scandinavica)、赛瑞石莼 (Ulva sericea)、齿叶石莼(Ulva serrata)、单叶石莼(Ulva simplex)、索伦森石莼(Ulva sorensenii)、纺石莼(Ulva spinulosa)、狭叶石莼(Ulva stenophylla)、柄石莼(Ulva stipitata)、海边石莼(Ulva sublittoralis)、针叶石莼(Ulva subulata)、带状石莼(Ulva taeniata)、细叶石莼(Ulva tenera)、四角石莼(Ulva quadgona)、绞线石莼(Ulva torta)、荸养石莼(Ulva tuberosa)、脐状石莼(Ulva umbilicata)、芒石莼(Ulvauncialis)、钩刺石莼(Ulva uncinata)、松萝石莼(Ulva usneoides)、囊状石莼(Ulvautricularis)、革质石莼(Ulva utriculosa)、卵形石莼(Ulva uvoides)，以及紫花瓣石莼(Ulva ventricosa)。
如本文所用，术语「背板部」意指连接微针底部的底座，使微针固定排列以形成贴片形式，便于使用者使用。
如本文所用，术语「渗透皮肤」意指可穿透皮肤角质层(厚度约10-40μm)。本发明之石莼多醣微针可穿透皮肤角质层，而将活性物质送至表皮层(厚度约 50-150μm)及真皮层(厚度约1.5-4mm)。
如本文所用，术语「微针的高度」或「微针部的高度」意指自一微针针尖至所述微针底部的垂直距离。本发明之石莼多醣微针可穿透皮肤角质层，将活性物质送至表皮层及真皮层，故本发明之石莼多醣微针的高度多于皮肤角质层加上表皮层的厚度。于某些具体实施例中，本发明之石莼多醣微针的高度不小于200微米 (μm)，较佳为约200μm、约250μm、约300μm、约350μm、约400μm、约450μm、约500μm、约550μm、约600μm、约650μm、约700μm，或为不小于200μm 的任一高度，不限为整数之高度，例如，但不限于652.67μm；于某些较佳具体实施例中，所述微针的高度为约650μm。
在以下的说明性实施例中更详细地描述本发明。尽管实施例可以仅代表本发明的选定具体实施例，但是应当理解的是，以下实施例为说明性的而非限制性的。
本发明进一步透过以下的实施例阐释，其不应以任何方式被解释为进一步的限缩。本申请案中引用的所有档(包括参考文献、核准的专利、公开的专利申请，以及一同在申请中的专利申请案)的整体内容，在此透过引用的方式明确地并入本案中。
实施例
实施例一 石莼多醣之萃取
将石莼粉末(台湾肥料股份有限公司，中国台湾)溶于去离子水，于高温(约100℃至约121℃)下进行萃取后，过滤并进行减压浓缩，再进行冷冻干燥得到石莼多醣粉末。
经检测，该石莼多醣粉末为水溶性复合酸性硫酸多醣，其主要成分为硫酸盐(Sulfate)、鼠李糖(Rhamnose)、木糖(Xylose)、葡萄糖醛酸(Glucuronic acid)，以及艾杜糖醛酸(Iduronic acid)。
石莼多醣的主要结构为重复的二醣Type A(即，葡萄醣醛酸3-硫酸盐，Glucurorhamnose 3-sulphate,A3s)以及Type B(即艾杜糖鼠李糖3-硫酸盐， IduronicRhamnose 3-sulphate,B3s)以线性的方式组成，Type A与Type B的化学结构式如下所示：
Figure BDA0003074911710000091
A:[->4-β-D-Glcp-(1->4)-α-L-Rhap3S-(1->]n；B:[->4-α -L-Idop-(1->4)-α-L-Rhap3S-(1->]n。
实施例二 石莼多醣微针贴片之制备
以两层浇铸方法制备石莼多醣微针贴片，制备步骤如图1所示。首先，以具有类似金字塔形的3MTM微针板(圣保罗市，明尼苏达州，美国)作为母模板1，将液态聚二甲基硅氧烷(polydimethylsiloxane,PDMS)20灌铸于所述母模板1上，待所述液态聚二甲基硅氧烷(PDMS)20硬化后，将其与所述母模板1分离，获得一PDMS 负向模具21(即微针模具)，所述PDMS负向模具21包含一微针部模具211以及一背板部模具212，所述微针部模具211包含一针尖部模具2111以及一针底部模具2112。接着，将上述实施例一所得到的石莼多醣粉末溶于去离子水，得到石莼多醣溶液3。将不同浓度(4％、5％、6％(w/v))的石莼多醣溶液3加入至所述PDMS 负向模具21中，离心15分钟后于室温下静置隔夜干燥以形成石莼多醣微针贴片的微针部51。接着，将聚乙烯吡咯烷酮(PVP)与羧甲基纤维素钠(CMC)的混合液 (PVP/CMC，比例为1:4(w/w))4加入至所述PDMS负向模具21中，离心15分钟后于室温下静置隔夜干燥以形成石莼多醣微针贴片的背板部52。待所述PVP/CMC 混合液4完全干燥后，将所述微针部51连同所述背板部52与所述PDMS负向模具 21分离，得到石莼多醣微针贴片5。
实施例三 石莼多醣微针贴片的外观观察
利用解剖显微镜(Olympus公司，型号SZX16，日本)观察上述实施例二所得到的石莼多醣微针贴片的外观。观察角度分别为0度角(微针贴片与显微镜的载物台之间的角度为0度，亦即，微针贴片平放在显微镜的载物台上)、45度角(微针贴片与显微镜的载物台之间的角度为45度)，以及90度角(微针贴片与显微镜的载物台之间的角度为90度)。
以不同浓度(4％、5％、6％(w/v))的石莼多醣溶液制备的微针贴片的0度角观察结果分别如图2A-1、图2B-1、图2C-1所示，45度角观察结果分别如图2A-2、图 2B-2、图2C-2所示，90度角观察结果分别如图2A-3、图2B-3、图2C-3所示。不论是4％(w/v)、5％(w/v)，或6％(w/v)的石莼多醣溶液制备的微针贴片，皆形成具有类似金字塔形的微针(如图2A-2、图2B-2、图2C-2所示)，且微针皆均匀的分布在贴片上(如图2A-1、图2B-1、图2C-1所示)并具有完整的针尖(如图2A-3、图2B-3、图2C-3所示)。这些结果与作为母模板的3MTM微针板外观一致。
另外，利用扫描式电子显微镜(Scanning electron microscope,SEM)(Hitachi公司，型号S-3400N，日本)由两个不同的角度(0度角与90度角)观察石莼多醣微针的详细外观，并使用ImageJ软件测量每个石莼多醣微针的高度(针尖至针底的垂直距离)、针底的宽度、两个微针针尖的间距，以及两个微针针底边缘的间距。本试验重复三次(n＝3)，并计算各浓度微针样品的平均值与标准偏差。
扫描式电子显微镜的观察结果如图3A-1至图3C-2所示。由扫描式电子显微镜以0度角观察可看出，不论是4％(w/v)、5％(w/v)，或6％(w/v)的石莼多醣溶液制备的微针贴片，皆形成具有类似金字塔形的微针(如图3A-1、图3B-1、图3C-1 所示)。而由扫描式电子显微镜以90度角观察可看出，不论是4％(w/v)、5％(w/v)，或6％(w/v)的石莼多醣溶液制备的微针贴片，其上的微针皆具有完整的针尖(如图 3A-2、图3B-2、图3C-2所示)。
以ImageJ软件测量的微针尺寸结果如表1所示，并且与作为母模板的3MTM微针板的微针尺寸进行比较。整体而言，不论是4％(w/v)、5％(w/v)，或6％(w/v) 石莼多醣微针，其高度、宽度、高宽比都相当接近母模板的微针高度、宽度、高宽比，而且与母模板的微针高度、宽度的差异，皆在母模板的微针高度、宽度的 10％以内。表示本发明之石莼多醣微针贴片与作为母模板的3MTM微针板具有相似的外观性质。
表1母模板的微针以及不同浓度的石莼多醣微针的高度、底部间距、宽度、针尖间距，以及高宽比的比较
Figure BDA0003074911710000111
实施例四 石莼多醣微针贴片的机械性质测试
利用万能材料测试机(型号：H1KS，Tinius Olsen公司，美国)确认微针的机械性质。将上述实施例二所得到的以不同浓度(4％、5％、6％(w/v))的石莼多醣溶液制备的微针贴片放置于所述万能材料测试机的不锈钢基板载台上，固定所述贴片后，将测压仪移动至距离所述贴片10mm处，以10mm/min的恒定移动速度，测试本发明之石莼多醣微针贴片的机械强度，记录所述测压仪的力随微针位移的变化，并绘制机械强度曲线图(力-位移曲线图)。
石莼多醣微针的机械强度曲线图如图4所示。以不同浓度(4％、5％、6％(w/v)) 的石莼多醣溶液制备的微针贴片的断裂力分别为2.73、2.64，以及2.74N；亦即每支微针的断裂力为约0.0075～0.0078N/needle。微针的断裂力代表压下整支微针高度所需的力量。根据Lee等人先前的研究(Lee等人(2015).Fabrication of a novel partially dissolvingpolymer microneedle patch for transdermal drug delivery.Journal of MaterialsChemistry B 3,276-285)，断裂力约为0.005 N/needle的可溶性微针即已具有足够的机械性质用于穿刺皮肤。而本发明之石莼多醣微针的断裂力高于Lee等人的微针的断裂力，显示本发明之石莼多醣微针具有良好的机械性质。
实施例五 石莼多醣微针贴片的穿刺试验
为了确认本发明之石莼多醣微针是否具有穿刺皮肤的能力，本实施例以猪皮模拟人体皮肤进行微针穿刺试验。首先，依照实施例二之方法制备含有丽丝胺绿 (LissamineGreen B,LGB)染剂的石莼多醣微针贴片，与实施例二所述方法唯一的差异仅在于，在制备微针部时，于4％(w/v)石莼多醣溶液中加入终浓度为6g/L 的LGB染剂。
进行穿刺试验前先处理猪皮，先将冷冻的小猪耳朵皮肤解冻，并浸泡于二次蒸馏水(double distilled water,ddH2O)；以擦手纸轻轻擦干猪皮后，涂上除毛膏作用5分钟以除掉微毛，清除除毛膏后若猪皮上还有未除掉的毛，则以剃刀剃除。接着，将处理好的猪皮以角质层面朝上的方式置于自行组装的施用器上，并将已剪掉背板的含有LGB染剂的石莼多醣微针放置于所述猪皮表面上，利用所述施用器使微针刺穿猪皮10秒。最后利用解剖显微镜观察猪皮表面的状态并算出穿刺的孔洞数，并以下式计算穿刺的成功率：[(猪皮上的孔洞数/微针总数)x 100％]。
猪皮穿刺试验结果如图5A至图5D所示。以本发明之石莼多醣微针穿刺猪皮 10秒后，在猪皮上观察到被微针穿刺后释放的染剂所产生的蓝色斑点(如图5A及图5B所示)，表示本发明之石莼多醣微针具有穿刺猪皮的能力，且所述蓝色斑点的数目代表微针穿刺猪皮的孔洞数。经计算后得到穿刺的成功率高达80％。此外，以解剖显微镜观察进行穿刺试验后的微针外观，结果如图5C及图5D所示，观察到微针针尖的损失，表示本发明之石莼多醣微针在穿刺猪皮后可快速溶解。由本实施例之试验可知，本发明之石莼多醣微针具有足够的机械强度以穿透猪皮的角质层屏障。
实施例六 石莼多醣微针的溶解试验1
含有LGB染剂的石莼多醣微针贴片以及猪皮穿刺试验如实施例五所述进行，但增加不同的微针穿刺时间(10、30、60，以及120秒)。进行猪皮穿刺试验后，以解剖显微镜观察微针的外观变化，以了解微针针尖溶解的状况。接着，利用Image J软件测量微针的高度变化，并以下式计算微针高度损失率：[(原始微针高度-穿刺后的微针高度)/原始微针高度x100％]；本试验重复三次(n＝3)，并计算各样品的平均值与标准偏差。
以不同时间(10、30、60，以及120秒)进行猪皮穿刺试验后，微针的外观变化分别如图6A至图6D所示，明显观察到微针的高度随着穿刺时间的增加而变短。与微针的原始高度比较所计算出的微针高度损失率如表2所示，进行猪皮穿刺120 秒后，微针针尖的高度已减少90％，表示本发明之石莼多醣微针在穿透皮肤角质层屏障后，与皮肤中的组织间液接触而快速溶解，将活性成分释放于皮肤内，由皮肤吸收。
表2经过不同穿刺时间后，石莼多醣微针的高度损失率
穿刺時間(秒) 微針高度損失率(％)
10 35.37+/-5.35
30 46.90+/-1.80
60 76.19+/-2.17
120 90.62+/-1.41
实施例七 石莼多醣微针的溶解试验2
首先制备石莼多醣标准品：配制10mg/mL的石莼多醣溶液，然后连续稀释共 3次，利用ELISA reader测定各稀释浓度的石莼多醣标准品的OD610值，并绘制石莼多醣浓度标准曲线，以计算各样品中石莼多醣的浓度。接着，将上述实施例二所得到的石莼多醣微针贴片浸泡于2mL二次蒸馏水(ddH2O)中，于不同时间点(1、 3、5、10、20、30、40，以及60分钟)取出300μL水溶液作为分析样品，并补回相同体积的ddH2O。将200μL的天青A加入100μL的样品中，静置反应5分钟后以ELISA reader测定各样品的OD610值，并以上述石莼多醣浓度标准曲线计算各样品中石莼多醣的浓度。最后，以下式计算微针贴片的石莼多醣含量的溶出率：[(在不同时间点取出之样品的石莼多醣含量/最大的石莼多醣含量(亦即溶解60分钟后的样品中的石莼多醣含量)x 100％)]；本试验重复三次(n＝3)，并计算各浓度微针样品的平均值与标准偏差。
石莼多醣含量的溶出率如图7所示。于1分钟内，各浓度(4％、5％、6％(w/v)) 的石莼多醣微针贴片的石莼多醣溶出率皆已达50％，并于30分钟内完全溶解(溶出率为100％)，表示本发明之石莼多醣微针可快速且完全溶解，适合作为有效且安全的经皮输送装置提供人体使用。
实施例八 石莼多醣微针贴片的活性物质体外扩散深度试验
为了确认本发明之石莼多醣微针穿刺皮肤溶解后，活性物质及/或药物在皮肤内扩散的深度，本实施例同样以猪皮模拟人体皮肤进行微针穿刺试验。首先，依照实施例二之方法制备含有荧光染剂罗丹明6G(Rhodamine 6G,R6G)的石莼多醣微针贴片，与实施例二所述方法唯一的差异仅在于，在制备微针部时，于4％(w/v) 石莼多醣溶液中加入终浓度为500mg/L的R6G染剂。
猪皮穿刺试验方法同实施例五所述，微针穿刺猪皮10分钟后移除微针。接着，以雷射扫描共轭焦显微镜(confocal laser scanning microscope,CLSM，Nikon C2+，Nikon公司，日本)于激发光波长561nm下观察荧光染剂R6G在猪皮内的扩散深度，在不同的z轴高度下进行扫描，并透过在不同的z轴高度重迭x轴与y 轴的平面图像获得3D重建图像。
R6G荧光染剂在猪皮内的3D重建图像如图8A所示。所述3D重建图像显示，本发明之石莼多醣微针最大皮肤穿透深度为约500μm，此深度约对应于人类皮肤的真皮层浅层。此外，猪皮在不同的z轴高度下进行扫描的结果如图8B所示。石莼多醣微针穿刺猪皮10分钟后，由于石莼多醣微针的可溶性质，活性物质/药物(于本实施例中为石莼多醣与R6G荧光染剂)在皮肤内会被释放并扩散，其最大扩散深度约为520μm(如图6B所示)。由此可知，本发明之石莼多醣微针除了本身可以作为活性物质之外，亦可辅助其他活性物质及/或药物输送至真皮层，并能增强活性物质及/或药物往皮肤更深层扩散的效率。
实施例九 石莼多醣微针贴片的体外经皮渗透试验
为了确认本发明之石莼多醣微针穿刺皮肤溶解后，活性物质及/或药物是否渗透至皮肤内，本实施例同样以猪皮模拟人体皮肤进行微针穿刺试验，并以垂直式扩散槽(vertical diffusion cell，又称Franz Cell)分析。
使用实施例二所得到之以4％(w/v)的石莼多醣溶液制备的微针贴片，以实施例五所述之方法进行猪皮穿刺试验。微针穿刺猪皮30秒后，将猪皮移至含有17ml 二次蒸馏水(ddH2O)的Franz Cell的受体槽，将温度控制于37℃，连续搅拌。在不同时间点(2、5、10、20、30、40、60、90、120、150、180分钟)取出400μL 的样品，并补回同样体积的ddH2O。利用天青A(azure A)分光亮度法测定微针释放出的石莼多醣含量。将100μL的天青A加入200μL的样品中，静置反应5分钟，并以盘式酵素免疫分析仪(ELISA reader)测定波长610nm下的吸光值(OD610值)。此外，制备石莼多醣标准品：配制10mg/mL的石莼多醣溶液，然后连续稀释共3次，利用ELISA reader测定各稀释浓度的石莼多醣标准品的OD610值，并绘制石莼多醣浓度标准曲线，以计算各样品中石莼多醣的浓度。以下式计算石莼多醣的累积释放率：[(在不同时间点的石莼多醣含量/最大的石莼多醣含量)x 100％]；本试验重复三次(n＝3)，并计算各样品的平均值与标准偏差。
石莼多醣微针在不同时间点的体外经皮渗透累积释放量如图9A所示，而累积释放率则如图9B所示。由图9A及图9B可知，在最初的60分钟内微针快速释放石莼多醣，而后续缓慢释放至3小时。微针在20分钟时已经释放出109.33± 19.08μg(累积释放率为约50％)的石莼多醣，而至3小时后石莼多醣的累积释放量为201.05±21.09μg(累积释放率为100％)。本实施例结果表示，本发明之石莼多醣微针可在皮肤内快速溶解并成功地将石莼多醣渗透至皮肤内。
上列详细说明系针对本发明之一可行实施例之具体说明，惟该实施例并非用以限制本发明之范围，凡未脱离本发明技艺精神所为之等效实施或变更，均应包含于本案之范围中。

Claims (10)

1.石莼多醣在制备渗透皮肤用的微针中的应用。
2.一种可溶性石莼多醣微针，以石莼多醣制成。
3.如权利要求2所述可溶性石莼多醣微针，其特征在于所述可溶性石莼多醣微针是以约3.5～6.5％(w/v)的石莼多醣溶液制成。
4.如权利要求2或3所述可溶性石莼多醣微针，其特征在于所述石莼多醣微针的高度大于皮肤角质层加上表皮层的厚度；具体的，所述石莼多醣微针的高度不小于200微米(μm)不限为整数的任一高度，较佳为约200μm、约250μm、约300μm、约350μm、约400μm、约450μm、约500μm、约550μm、约600μm、约650μm、约700μm；优选所述石莼多醣微针的高度为约650μm。
5.一种制备可溶性石莼多醣微针的方法，包含下列步骤：
(i)提供一微针模具，所述微针模具包含一微针部模具，所述微针部模具包含一针尖部模具以及一针底部模具；
(ii)将一包含约3.5～6.5％(w/v)石莼多醣的溶液加至所述微针部模具中，使所述包含约3.5～6.5％(w/v)石莼多醣的溶液干燥形成一微针部；以及
(iii)将所述微针部与所述微针模具分离，得到所述可溶性石莼多醣微针。
6.一种可溶性石莼多醣微针贴片，包含一微针部以及一背板部，所述微针部以石莼多醣制成。
7.如权利要求6所述之可溶性石莼多醣微针贴片，其特征在于所述微针部为权利要求2或3或4所述的可溶性石莼多醣微针，是以约3.5～6.5％(w/v)的石莼多醣溶液制成。
8.如权利要求7所述之可溶性石莼多醣微针贴片，其特征在于所述背板部由下列材料制成：淀粉与明胶之组合材料、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol,PVA)与蔗糖之组合材料、几丁聚醣，以及聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone,PVP)与羧甲基纤维素钠(sodiumcarboxymethyl cellulose,CMC)之组合材料。
9.如权利要求8所述之可溶性石莼多醣微针贴片，其特征在于所述背板部以包含约1:10至约10:1(w/w)的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)与羧甲基纤维素钠(CMC)之组合物材料制成。
10.一种制备可溶性石莼多醣微针贴片的方法，包含下列步骤：
(i)提供一微针模具，所述微针模具包含一微针部模具以及一背板部模具，所述微针部模具包含一针尖部模具以及一针底部模具，所述背板部模具与所述针底部模具相连；
(ii)将一包含约3.5～6.5％(w/v)石莼多醣的溶液加至所述微针部模具中，使所述包含约3.5～6.5％(w/v)石莼多醣的溶液干燥形成一微针部；
(iii)将一包含约1:10至约10:1(w/w)的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)与羧甲基纤维素钠(CMC)的组合物溶液加至所述微针模具的所述背板部模型中，使所述包含聚乙烯吡咯烷酮(PVP)与羧甲基纤维素钠(CMC)的组合物溶液干燥形成一背板部；以及
(iv)将所述微针部连同所述背板部与所述微针模具分离，得到所述可溶性石莼多醣微针贴片。
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