CN113683727A - 一种阳离子交换介质及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于离子交换介质技术领域，具体涉及一种阳离子交换介质，所述阳离子交换介质为粒径为10‑250μm的聚合物微球，所述聚合物微球的接触角小于5度，孔隙率为＞80%，耐受压力达1MPa以上，远大于多糖微球。该阳离子交换介质具有超高的流速及化学稳定性，适合实验室及工业大规模纯化。与现有技术相比，该阳离子交换介质具有操作简单、制备成本低、机械强度好、亲水性好等优点。
Description
技术领域
本发明属于交换介质技术领域，具体涉及一种阳离子交换介质及其制备方法。
背景技术
离子交换色谱(Ion-exchange chromatography,IEC)法是依据各种离子或离子化合物与离子交换剂的结合力不同而进行分离纯化的，产生于20世纪50年代,离子交换色谱是目前在蛋白质、氨基酸、多肽及核酸分离纯化方面应用最为广泛的方法之一。
随着当前生物技术的迅速发展,生物制品的分离纯化成为了至关重要的问题，比如生物分子(蛋白、多肽)、药物、化妆品、食品等都需要分离纯化技术，其中的层析介质是层析技术的一个核心技术。介质需要具有更高的机械强度、亲水性及尽可能大的比表面积。然而目前现有的阴离子交换介质存在不同的缺点：比如商品化多糖填料(SP QZT 6FF/SPBestarose Fast Flow)具有良好的亲水性，但其机械强度很低(一般最高耐压在0.3MPa及以下)，无法满足快速分离纯化的需求；文献发现，周炜清等(Synthesis of macroporouspoly(styren e-divinyl benzene)microspheres by surfactant reverse micellesswelling method[J].Polymer,2007,48(7):1981-1988.)用反胶团溶胀法制备出了PS微球，该微球具有良好的机械强度，化学性质稳定，能够在高流速下操作等优点，但是PS微球疏水性强，容易使生物分子变性失活。如公开专利CN108276526B-一种高载量大孔径聚合物阳离子交换层析介质及其制备中报道，先合成聚合物微球，然后在微球表面修饰乙烯基单体，再制备为阳离子交换介质，该方法步骤较多，反应不可控因素增大，浪费成本。因此开发出一种操作简单可控、环保、成本低、具有良好亲水性的阳离子交换介质，有利于工业化生产，是分离纯化中急需一项技术。
发明内容
为了解决现有技术的上述问题，本发明的目的之一是提供一种阳离子交换介质，该阳离子交换介质具有机械强度好、亲水性好等优点。
本发明的另一个目的在于提供所述阳离子交换介质的制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：
一种阳离子交换介质，其特征在于，所述阳离子交换介质为粒径为10-250μm的聚合物微球，所述聚合物微球的水接触角小于5度，孔隙率大于80％，耐受压力大于1Mpa。
优选地，所述聚合物微球是以甲基丙烯酸酯；与丙烯磺酸钠或其衍生物为单体，以二甲基丙烯酸乙二醇酯EGDMA、季戊四醇三丙烯酸酯一种或两种为交联剂通过聚合得到功能化的聚合物微球。
优选地，所述甲基丙烯酸酯为甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯和2-甲基丙烯酸-4-羟基丁酯中的一种或多种。
优选地，所述丙烯磺酸或其衍生物为烯丙基磺酸钠或甲基丙烯酸磺酸钠。
优选地，所述甲基丙烯酸酯与丙烯磺酸钠或其衍生物的体积比5:1-1:5。
进一步优选地，所述甲基丙烯酸酯与丙烯磺酸钠或其衍生物的体积比2:1-1:3。
优选地，单体与交联剂的体积比为：15:1-3:1；
本发明另一个技术方案提供了一种阳离子交换介质的制备方法，其包括以下步骤：
S1:将单体、交联剂、引发剂、致孔剂混合后得到油相；
S2:将纯水、稳定剂、表面活性剂混合后得到水相；
S3:在机械搅拌的条件下把油相加入水相中制成O/W乳液，在加热条件下发生自由基聚合反应得到聚合物微球。
优选地，所述致孔剂与单体的体积比为2:1-1:10；和/或引发剂与单体的体积比为1:1-1:20；和/或稳定剂的质量浓度为1％-5％。
优选地，所述致孔剂为二氯甲烷和/或正辛醇；所述引发剂为过氧化苯甲酰、过氧化月桂酰、偶氮二异丁腈和偶氮二异庚腈中的一种或多种。
进一步优选地，所述致孔剂与单体的体积比为1:1-1:8。
进一步优选地，所述引发剂与单体的体积比为1:5-1:15。
进一步优选地，所述稳定剂的质量浓度1％-4％。
优选地，所述稳定剂为聚乙烯醇PVA，稳定剂与水相质量比为2％-4％。
优选地，所述表面活性剂相对于水相的质量浓度为0.5％-5％；和/或所述表面活性剂为阴离子表面活性剂分，选自羧酸盐、磺酸盐、硫酸酯盐和磷酸酯盐中的一种或多种。
优选地，所述聚合温度35℃-80℃，和/或反应时间为4-12h。
进一步优选地，所述聚合温度为40-60℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1.本发明提供的阳离子交换介质由于在单体中引入富有羟基的和磺酸基的功能性基团，因没引入新的修饰基团，不影响微球的孔道结构；同时微球具有优异的耐压性能，可达到1Mpa以上，最优可达到10MPa以上；同时因微球上具有丰富的亲水基团，其亲水性得到很大的加强，(其亲水性能达到多糖水平)。作为阳离子交换介质适合应用于生物大分子纯化，应用于层析分离领域。
2.本发明通过自由基聚合得到的阳离子交换介质，具有稳定性好、配基不易脱落的优点，其制备步骤少，使用有机溶剂量能大大降低，能够大大的降低成本，有利于市场推广。
3.本发明采用一步法合成阳离子交换介质，操作简单、反应条件温和，适于规模化工业生产。
附图说明
图1为实施例1提供的阳离子交换介质的SEM图；
图2为本发明实施例1提供的微球与国际知名多糖微球压力-流速曲线；
图3为本发明实施例1提供的微球水接触角测定结果；
图4为不同稳定剂条件下的粒径大小；
图5为不同稳定剂条件下的粒径大小；
图6为实施例1制备的阳离子交换介质色谱图；
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。本发明如下实施例中，孔隙率测试采用压汞仪(AutoPore IV9500美国)测得。
实施例1：阳离子交换介质制备
在250mL三口瓶中加入2g的聚乙烯醇、2g的表面活性剂十二烷基磺酸钠溶解于100mL去离子水中配成水相。在25mL单口瓶中加入6.7mL的甲基丙烯酸磺酸钠、3.0mL的甲基丙烯酸羟乙酯、0.3mL的2-甲基丙烯酸-4-羟基丁酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯0.83mL、2.5mL二氯甲烷、1.6mL偶氮二异丁腈组成油相，适当搅拌使致孔剂及引发剂溶解。在机械搅拌的条件下把油相加入水相中制成O/W乳液，升高温度至50℃发生自由基聚合反应，反应时间为8h，制得PHEMA-SP微球别用乙醇和水清洗3次，得阳离子交换介质。
结构及性能测试
离子交换容量测试方法如下：
离子交换容量的测定：
(1)将已预处理的待测样品装入已标刻度的层析柱中，准确调整介质体积，为V mL(8-12mL之间)；
(2)用40mL 0.5M HCl溶液清洗转型；
(3)用30mL 1mM HCl溶液清洗；
(4)用100mL去离子水清洗；
(5)用50mL中性NaCl溶液(1M)淋洗，包括清洗各玻璃配件的管壁，收集淋洗液；
(6)用50mL去离子水，包括清洗各玻璃配件的管壁，收集淋洗液，与操作“5”的淋洗液合并；
(7)往合并的淋洗液中加入3滴酚酞指示剂，然后用标准的氢氧化钠滴定，酚酞由无色变为粉色，到滴定终点，记录消耗的氢氧化钠体积，计算交换容量。
式中：
C—介质的全交换容量，mmol/mL；
CNaOH—氢氧化钠标准溶液的浓度，mol/L；
VNaOH—滴定时所消耗氢氧化钠标准溶液的体积，mL；
V—被测介质的准确体积，mL。
蛋白动态载量测试方法如下：
(1)装柱：装填1mL预装柱；
(2)平衡：用BufferA(20mM PBS，pH＝7.0)3mL/min流速平衡层析柱至紫外电导走平，改流速0.4mL/min，继续走至紫外电导平；
(3)上样：溶菌酶溶液上样，流速0.4mL/min，待紫外走至最高不再上升点时停止上样，再用BufferA 2mL/min流速淋洗至基线；
(4)Buffer B(20mM PB+1M NaCl，pH＝7.0)洗脱，流速1mL/min，收集洗脱峰；
(5)仪器死体积(V0)测试：与上述(3)上样同样的方法1mL/min流速用溶于BufferB的蛋白上样，收集流出液至紫外出峰立刻停止。此时的流出液体积即为死体积。
10％流穿载量＝C0*(V1-V0)/V胶
式中：C0—蛋白浓度(mg/mL)；
V1—紫外信号达最高10％时上样蛋白体积(mL)；
V0—管路的死体积(mL)；
V胶—介质体积(mL)。
采用上述方法测得本实施例提供的阳离子介质的离子交换容量为3.7mmol/mL，其载量为159mg/mL。
此处为更好的了解微球的结构，对其SEM、机械强度以及接触角及粒径大小进行检测，如图1所示，为本实施例提供的聚合物微球的SEM图，从图中可以看出，本实施例提供的微球粒径为100μm，孔隙率测试结果为83％。
图2为提供的微球与国际知名多糖微球压力-流速曲线，从该图可以看出本实施例微球的机械强度远优于多糖微球。
图3为本实施例提供的微球水接触角测定，测试结果表明，微球的接触角为0。
图4为稳定剂采用2％浓度的微球粒径大小分布图。
图5为稳定剂采用4％浓度的微球粒径大小分布图。
图6为本实施例提供的微球的色谱图。
实施例2：阳离子交换介质制备
在250mL三口瓶中加入2g的聚乙烯醇、2g的十二烷基苯磺酸钠解于100mL去离子水中配成水相。在25mL单口瓶中加入5mL的甲基丙烯酸磺酸钠、4.55mL的甲基丙烯酸羟乙酯、0.45mL的2-甲基丙烯酸-4-羟基丁酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯0.83mL、2.5mL二氯甲烷、1.6mL偶氮二异丁腈成油相，适当搅拌使致孔剂及引发剂溶解。在机械搅拌的条件下把油相加入水相中制成O/W乳液，升高温度至50℃，反应时间为8h，制PHEMA-SP微球别用乙醇和水清洗3次。
结构及性能测试
测试结果显示，本实施例制备的阳离子交换介质PHEMA-SP，其离子交换容量为2.9mmol/mL，载量为148mg/mL。
本实施例提供的微球结构参数如下表1。
表1实施例2提供的微球结构参数
| 参数名称 | 数值 |
| 微球粒径大小(μm) | 102μm |
| 抗压(MPa) | 1.6 |
| 接触角(度) | 0.1 |
| 孔隙率％ | 82 |
实施例3：阳离子交换介质制备
在250mL三口瓶中加入2g的聚乙烯醇、2g的十二烷基苯磺酸钠溶解于100mL去离子水中配成水相。在25mL单口瓶中加入3.3mL的甲基丙烯酸磺酸钠、6.09mL的甲基丙烯酸羟乙酯、0.61mL的2-甲基丙烯酸-4-羟基丁酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯0.83mL、2.5mL二氯甲烷、1.6mL偶氮二异丁腈组成油相，适当搅拌使致孔剂及引发剂溶解。在机械搅拌的条件下把油相加入水相中制成O/W乳液，升高温度至50℃，反应时间8h。制得PHEMA-SP微球分别用乙醇和水清洗3次。
结构及性能测试
其离子交换容量与蛋白载量测试方法见实施例1。测得离子交换容量为2.0mmol/mL，其载量为90mg/mL。
本实施例提供的微球结构参数如下表2。
表2实施例3提供的微球结构参数
| 参数名称 | 数值 |
| 微球粒径大小(μm) | 100μm |
| 抗压(MPa) | 1.5 |
| 接触角(度) | 0.2 |
| 孔隙率％ | 83 |
实施例4：阳离子交换介质制备
在250mL三口瓶中加入4g的聚乙烯醇、2g的十二烷基苯磺酸钠溶解于100mL去离子水中配成水相。在25mL单口瓶中加入6.7mL的甲基丙烯酸磺酸钠、3.0mL的甲基丙烯酸羟乙酯、0.3mL的2-甲基丙烯酸-4-羟基丁酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯0.83mL、2.5mL二氯甲烷、1.6mL偶氮二异丁腈组成油相，适当搅拌使致孔剂及引发剂溶解。在机械搅拌的条件下把油相加入水相中制成O/W乳液，升高温度至50℃，反应时间为8h，制得PHEMA-SP微球别用乙醇和水清洗3次。
结构及性能测试
测试结果显示，本实施例制备的阳离子交换介质PHEMA-SP，其离子交换容量为4mmol/mL，载量为175mg/mL。
本实施例提供的微球结构参数如下表3。
表3实施例4提供的微球结构参数
实施例5：阳离子交换介质制备
在250mL三口瓶中加入4g的聚乙烯醇、2g的十二烷基苯磺酸钠解于100mL去离子水中配成水相。在25mL单口瓶中加入6.7mL的甲基丙烯酸磺酸钠、3.3mL的2-甲基丙烯酸-4-羟基丁酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯0.83mL、2.5mL二氯甲烷、1.6mL偶氮二异丁腈组成油相，适当搅拌使致孔剂及引发剂溶解。在机械搅拌的条件下把油相加入水相中制成O/W乳液，升高温度至50℃，反应时间为8h，制得PHEMA-SP微球别用乙醇和水清洗3次。
结构及性能测试
测试结果显示，本实施例制备的阳离子交换介质PHEMA-SP，其离子交换容量为2.8mmol/mL，其载量为125mg/mL。
本实施例提供的微球结构参数如下表5。
表4实施例5提供的微球结构参数
| 参数名称 | 数值 |
| 微球粒径大小(μm) | 42μm |
| 抗压(MPa) | 1.1 |
| 接触角(度) | 0.3 |
| 孔隙率％ | 80 |
实施例6
在250mL三口瓶中加入4g的聚乙烯醇、2g的十二烷基苯磺酸钠溶解于100mL去离子水中配成水相。在25mL单口瓶中加入6.7mL的甲基丙烯酸磺酸钠、1.65mL的甲基丙烯酸羟乙酯、1.65mL的甲基丙烯酸羟丙酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯0.83mL、2.5mL二氯甲烷、1.6mL偶氮二异丁腈组成油相，适当搅拌使致孔剂及引发剂溶解。在机械搅拌的条件下把油相加入水相中制成O/W乳液，升高温度至50℃，反应时间为8h，制得PHEMA-SP微球别用乙醇和水清洗3次。
结构及性能测试
测试结果显示，本实施例制备的阳离子交换介质PHEMA-SP，其离子交换容量为3.2mmol/mL，载量为130mg/mL。
本实施例提供的微球结构参数如下表5。
表5实施例6提供的微球结构参数
| 参数名称 | 数值 |
| 微球粒径大小(μm) | 39μm |
| 抗压(MPa) | 1.3 |
| 接触角(度) | 0.2 |
| 孔隙率％ | 82 |
实施例7：阳离子交换介质应用实验
取转基因牛乳冻干粉，45℃水溶解后，4℃10000rpm离心20min去除脂肪，即得脱脂乳。以0.5M HCl调节至4.6，静置30min，4℃10000rpm离心20min去除酪蛋白；再以1M NaOH调节至pH6.0，4℃10000rpm离心20min，上清用0.45μm过滤，即得牛乳乳清。
取实例1制备的阳离子交换介质15mL装入层析柱中，用150ml的BufferA(20mM PB,pH＝6.0)平衡后，将稀释后的重组乳铁蛋白粗液通过层析仪进入柱子中，上样流速为2mL/min。全部进样后，使用bufferA清洗未结合蛋白，然后用BufferB(20mM PB+1MNaCl,pH＝6.0)洗脱，收集洗脱峰，并记录对应体积，测定上样及洗脱蛋白的浓度的，采用Bradford法测蛋白浓度，其回收率如下：
每个实施例提供的交换介质实验2次，蛋白回收率测试结果如表6
表6实施例1-6提供的阳离子交换介质的蛋白回收率测试结果统计表
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种阳离子交换介质，其特征在于，所述阳离子交换介质为粒径为10-250 μm的聚合物微球，所述聚合物微球的水接触角小于5度，孔隙率大于80%，耐受压力大于1Mpa。
2.根据权利要求1所述的阳离子交换介质，其特征在于，所述聚合物微球是以甲基丙烯酸酯与丙烯磺酸或其衍生物为单体，以二甲基丙烯酸乙二醇酯或其类似物为交联剂通过自由基聚合得到功能化的聚合物微球。
3.根据权利要求2所述的阳离子交换介质，其特征在于，所述甲基丙烯酸酯为甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯和2-甲基丙烯酸-4-羟基丁酯中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的阳离子交换介质，其特征在于，所述丙烯磺酸或其衍生物为丙烯磺酸钠或甲基丙烯酸磺酸钠。
5.根据权利要求2所述的阳离子交换介质，其特征在于，所述甲基丙烯酸酯与丙烯磺酸钠或其衍生物的体积比5:1-1:5。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的阳离子交换介质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1:将单体、交联剂、引发剂、致孔剂混合后得到油相；
S2:将纯水、稳定剂、表面活性剂混合后得到水相；
S3:在机械搅拌的条件下把油相加入水相中制成O/W乳液，在加热条件下发生自由基聚合反应得到聚合物微球。
7.根据权利要求6所述的阳离子交换介质的制备方法，其特征在于，甲基丙烯酸类与丙烯磺酸钠类之间的体积比为5:1-1:5。
8.根据权利要求6所述的阳离子交换介质的制备方法，其特征在于，致孔剂与单体的体积比为2:1-1:10。
9.根据权利要求6所述的阳离子交换介质的制备方法，其特征在于，表面活性剂相对于水相的质量浓度为0.5%-5%。
10.根据权利要求6所述的阳离子交换介质的制备方法，其特征在于，所述表面活性剂为阴离子表面活性剂，选自羧酸盐、磺酸盐、硫酸酯盐和磷酸酯盐中的一种或多种。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20230925 Address after: 215000 Zone 11, Songze Jiayuan, Suzhou Industrial Park, Jiangsu Province Patentee after: Wang Shaoyun Address before: 215123 unit 201, B6 / F, phase I, biomedical industrial park, 218 Xinghu street, Suzhou area, China (Jiangsu) pilot Free Trade Zone, Suzhou City, Jiangsu Province Patentee before: Suzhou Xingpu Biotechnology Co.,Ltd. |
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Effective date of registration: 20240220 Address after: Building A, 6th Floor, No. 18 Gongye 3rd Road, Yangxin County Economic and Technological Development Zone, Binzhou City, Shandong Province, 256600 Patentee after: Shandong Weiling Biological Co.,Ltd. Country or region after: China Address before: 215000 Zone 11, Songze Jiayuan, Suzhou Industrial Park, Jiangsu Province Patentee before: Wang Shaoyun Country or region before: China |
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