CN113679701B - 邻苯三酚及其衍生物作为共价配体反应弹头的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及邻苯三酚及其衍生物作为共价配体反应弹头的用途。具体地，本发明提供了新型的邻苯三酚型共价弹头，具有邻苯三酚型共价弹头的化合物可用于制备(a)与靶标蛋白中的亲核基团产生共价反应的共价配体；(b)针对冠状病毒3CL蛋白酶的共价抑制剂、共价配体或共价探针；和/或(c)预防、缓解和/或治疗由冠状病毒感染引起的相关疾病的共价药物。基于所述新型反应弹头，可研发结构新颖多样的针对靶标蛋白的共价配体或共价药物。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地涉及邻苯三酚及其衍生物作为共价配体反应弹头的用途。
背景技术
阿司匹林、青霉素和奥美拉唑是共价键药物中经典的代表，虽然这些早期药物的共价键作用机制并非理性设计所致。出于对共价键药物容易脱靶而带来更多毒副作用的担心,过去相当长一段时间内共价键药物几乎完全被药物设计所排除。但是，由于共价键药物具有选择性好、药效强和持续时间长、不易产生耐药性等优点，近年来越来越多理性设计的共价键药物进入临床研究和治疗，尤其在抗肿瘤和抗感染药物研发领域取得了巨大成功，如抗肿瘤的酪氨酸激酶共价键抑制剂阿发替尼和抗丙型肝炎病毒的波普瑞韦等多个共价键药物已批准上市。此外，共价配体的高选择性和高亲和力也为靶向特异性的共价探针分子的发现奠定重要基础。
就抗感染药物而言，病毒和细菌等病原体所导致的感染对人体健康造成了严重危害。例如，截止目前，由新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染引起的肺炎(COVID-19)，已发展为全球大流行的重大传染病，严重危害人类健康与生命安全。目前尚无特效的抗病毒药物和疫苗用于COVID-19的防治，因此迫切需要研发防治COVID-19的药物。
综上所述，本领域迫切需要开发新的具有高选择性和/或高亲和力的共价配体以及相应的共价弹头，以满足国内外的临床需求。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种可用于开发共价配体的新型亲电共价弹头。
本发明的另一目的是提供基于本发明新型亲电共价弹头的共价配体，这些共价配体可作为共价键药物。
本发明的另一目的是基于所述新型亲电共价弹头，设计新型3CL蛋白酶的共价抑制剂，来帮助预防、缓解治疗由SARS-CoV-2感染引起的相关疾病。
在本发明的第一方面，提供了一种活性成分或含所述活性成分制剂的用途，所述的活性成分为具有邻苯三酚型共价弹头的化合物；其中所述的活性成分或含所述活性成分制剂，用于制备：
(a)与靶标蛋白中的亲核基团产生共价反应的共价配体；
(b)针对冠状病毒3CL蛋白酶的共价抑制剂、共价配体或共价探针；和/或
(c)预防、缓解和/或治疗由冠状病毒感染引起的相关疾病的共价药物。
在另一优选例中，所述的亲核基团选自下组：Cys、Ser、Thr、Tyr、Lys、或其组合。
在另一优选例中，所述的邻苯三酚型共价弹头具有式X所示结构：
式中，每个Rx各自独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C6的酰基、取代或未取代的苯甲酰基、或取代或未取代的磺酰基。
在另一优选例中，所述的“取代”指具有1-5个选自下组的取代基：羟基、甲氧基、卤素、C1-C3烷基、或其组合。
优选地，每个Rx各自独立地为H、C1-C6烷基、可作为前药的酰基(如C1-C6的酰基，各种取代的苯甲酰基、磺酰基)。
在另一优选例中，所述的邻苯三酚型共价弹头具有式I、II、III、IV、V、或VI所示结构：
各式中，每个R、R1、R2、R3各自独立地为烷基(如C1-C6烷基)。
在另一优选例中，所述的活性成分选自下组：
(X1)三羟基游离的邻苯三酚类化合物(式I)；
(X2)三羟基单取代的邻苯三酚类化合物(式II和III)；
(X3)三羟基双取代的邻苯三酚类化合物(式IV和V)；
(X4)三羟基全取代的邻苯三酚类化合物(式VI)；
(X5)X1～X4的任意组合。
在另一优选例中，所述活性成分为邻苯三酚及其衍生物。
在另一优选例中，所述的共价配体用于治疗选自下组的疾病：肿瘤、心血管疾病、神经疾病、感染疾病、炎症性疾病、或其组合。
在另一优选例中，所述的冠状病毒选自下组：α属冠状病毒、β属冠状病毒、或其组合。
在另一优选例中，所述的冠状病毒选自下组：HCoV-229E、HCoV-OC43、SARS-CoV、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、MERS-CoV、SARS-CoV-2、或其组合。
在另一优选例中，所述的冠状病毒选自下组：2019新型冠状病毒(SARS-CoV-2)、SARS病毒、MERS病毒、或其组合。
在另一优选例中，所述由冠状病毒感染引起的相关疾病选自下组：呼吸道感染、肺炎及其并发症、或其组合。
在另一优选例中，所述的冠状病毒3CL蛋白酶选自下组：2019新型冠状病毒(SARS-CoV-2)3CL蛋白酶、SARS病毒的3CL蛋白酶、MERS病毒的3CL蛋白酶、或其组合。
在另一优选例中，所述的活性成分选自下组：
(Z1)2,3,4-三羟基苯乙酮、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z2)没食子酸甲酯、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z3)没食子酸乙酯、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z4)茶黄素-3-没食子酸酯、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z5)茶黄素-3′-没食子酸酯、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z6)茶黄素-3,3′-没食子酸酯、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z7)单宁酸、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z8)黄芩素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z9)野黄芩素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z10)没食子儿茶素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z11)右旋没食子儿茶素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z12)没食子儿茶素没食子酸酯、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z13)5,6,7,3′,4′,5′-六羟基黄酮、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z14)杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z15)3-O-乙基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z16)3-O-正丙基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z17)3-O-异丁基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z18)3-O-异戊基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z19)3-O-甲基环戊基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z20)3-O-(N-苄氧羰基-乙胺基)-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z21)3-O-(N-苄氧羰基-正丙胺基)-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z22)7-O-甲基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z23)7-O-乙基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z24)7-O-异戊基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z25)7-O-甲基环戊基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z26)二氢杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z27)异二氢杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z28)7-O-甲基-二氢杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z29)4,5,4′-三羟基-3,3′-二甲氧基木脂素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z30)(E)-2-(3,4-dihydroxy-5-methoxy-benzylidene)-5-(4-hydroxyphenethyl)
dihydrofuran-3(2H)-one、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z31)(Z)-7-(4-羟基苯基)-3,5-α-环氧-1-(4,5-二羟基-3-甲氧基)-1-庚烯、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z32)5′-去甲基沉香木质素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z33)2β-OH,2α-CH2OH,hematoxylol B、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z34)2α-OH,2β-CH2OH,epihematoxylol B、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z35)2β-OH,2α-CH2OH,10-O-methyl-hematoxylol B、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z36)2α-OH,2β-CH2OH,10-O-methyl epihematoxylol B、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z37)Hematoxylol A、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z38)秦皮素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z39)黄芩苷、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z40)1-(4-羟基苯基)-7-(3,5-二甲氧基-4-羟基苯基)-4,6-庚二烯-3-酮、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z41)杨梅、茅岩莓(显齿蛇葡萄)、茶叶、黄芩或杨梅、茅岩莓(显齿蛇葡萄)、茶叶、黄芩等提取物；
(Z42)上述活性成分Z1～Z41的任一组合；
在另一优选例中，所述的活性成分选自下组：杨梅素或其药学上可接受的盐或其提取物；二氢杨梅素或其药学上可接受的盐或其提取物；或其组合。
在另一优选例中，所述活性成分选自下组：杨梅素或其药学上可接受的盐；二氢杨梅或其药学上可接受的盐；或其组合。
在另一优选例中，所述的活性成分(或活性化合物)(如杨梅素或其药学上可接受的盐或其提取物；二氢杨梅或其药学上可接受的盐或其提取物)是人工合成的、和/或从植物中提取的。
在另一优选例中，所述的活性成分选自下组：没食子儿茶素或其药学上可接受的盐或其提取物；或其组合。
在另一优选例中，所述活性成分选自下组没食子儿茶素或其药学上可接受的盐；或其组合。
在另一优选例中，所述的活性成分(或活性化合物)(如没食子儿茶素或其药学上可接受的盐或其提取物)是人工合成的、和/或从植物中提取的。
在另一优选例中，所述的活性成分选自下组：黄芩素或其药学上可接受的盐或其提取物；黄芩苷或其药学上可接受的盐或其提取物；或其组合。
在另一优选例中，所述活性成分选自下组：黄芩素或其药学上可接受的盐；黄芩苷或其药学上可接受的盐；或其组合。
在另一优选例中，所述的活性成分(或活性化合物)(如黄芩素或其药学上可接受的盐或其提取物；黄芩苷或其药学上可接受的盐或其提取物)是人工合成的、和/或从植物中提取的。
在另一优选例中，所述的植物或药材包括根、茎、叶、花、果、或其组合。
在另一优选例中，所述的含有活性成分的制剂还含有选自下组的一种或多种额外活性成分：
(Y1)连翘酯苷(如连翘酯苷A、连翘酯苷B)、连翘苷、异绿原酸A、1,3-二咖啡酰奎宁酸、异绿原酸B、新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、汉黄芩素、或其组合；
(Y2)RNA复制酶抑制剂(如Remdesivir(瑞德西韦或GS-5734))；
(Y3)洛匹那韦(Lopinavir)、利托那韦(Ritonavir)；
(Y4)氯喹(Chloroquine,Sigma-C6628)。
(Y5)磷酸萘酚喹(Naphthoquine phosphate)
在另一优选例中，所述的药物还包括选自下组的额外组分：抗逆传录病毒的药物或增强免疫力的药物。
在另一优选例中，所述活性成分或含活性成分的制剂用于制备(a)2019新型冠状病毒(SARS-CoV-2)3CL蛋白酶共价抑制剂、共价配体或共价探针；和/或(b)治疗和/或预防、缓解由2019新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染引起的相关疾病的共价药物。
在另一优选例中，所述制剂包括：口服制剂和非口服制剂。
在另一优选例中，所述的制剂包括：粉剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂、酊剂、口服液、片剂、含片、或滴丸。
在另一优选例中，所述的药物为中药制剂。
在另一优选例中，所述的药物为双黄连制剂(口服液、冻干制剂)。
在另一优选例中，所述含所述活性成分的制剂是双黄连制剂，并且所述制剂被用于制备抑制冠状病毒3CL蛋白酶的抑制剂。
在本发明的第二方面，提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有：
(a)第一活性成分，所述的第一活性成分选自下组：
(X1)三羟基游离的邻苯三酚类化合物(式I)；
(X2)三羟基单取代的邻苯三酚类化合物(式II和III)；
(X3)三羟基双取代的邻苯三酚类化合物(式IV和V)；
(X4)三羟基全取代的邻苯三酚类化合物(式VI)；
(X5)X1～X4的任意组合；
以及(b)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述药物组合物为用于抑制冠状病毒3CL蛋白酶的共价药物组合物。
在另一优选中，所述冠状病毒选自下组：2019新型冠状病毒(SARS-CoV-2)、SARS病毒、MERS病毒、或其组合。
在另一优选例中，所述的第一活性成分选自：黄芩素或其药学上可接受的盐；黄芩苷或其药学上可接受的盐；或其组合。
在另一优选例中，所述的药物组合物中，除了黄芩素或其药学上可接受的盐和黄芩苷或其药学上可接受的盐之外，不含有其他活性成分(如抗病毒的活性成分)。
在另一优选例中，所述的药物组合物不含有来自其他药材(如连翘、金银花)的活性成分和提取物。
在另一优选例中，所述的药物组合物含有：
(a1)第一活性成分，所述的第一活性成分选自下组：2,3,4-三羟基苯乙酮或其药学上可接受的盐、前药；没食子酸甲酯、或其药学上可接受的盐、前药；没食子酸乙酯、或其药学上可接受的盐、前药；茶黄素-3-没食子酸酯、或其药学上可接受的盐、前药；茶黄素-3′-没食子酸酯、或其药学上可接受的盐、前药；茶黄素-3,3′-没食子酸酯、或其药学上可接受的盐、前药；单宁酸、或其药学上可接受的盐、前药；黄芩素、或其药学上可接受的盐、前药；野黄芩素、或其药学上可接受的盐、前药；没食子儿茶素、或其药学上可接受的盐、前药；右旋没食子儿茶素、或其药学上可接受的盐、前药；没食子儿茶素没食子酸酯、或其药学上可接受的盐、前药；5,6,7,3′,4′,5′-六羟基黄酮、或其药学上可接受的盐、前药；杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药；3-O-乙基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药；3-O-正丙基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药；3-O-异丁基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药；3-O-异戊基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药；3-O-甲基环戊基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药；3-O-(N-苄氧羰基-乙胺基)-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药；3-O-(N-苄氧羰基-正丙胺基)-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药；7-O-甲基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药；7-O-乙基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药；7-O-异戊基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药；7-O-甲基环戊基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药；二氢杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药；异二氢杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药；7-O-甲基-二氢杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药；4,5,4′-三羟基-3,3′-二甲氧基木脂素、或其药学上可接受的盐、前药；(E)-2-(3,4-dihydroxy-5-methoxy-benzylidene)-5-(4-hydroxyphenethyl)
dihydrofuran-3(2H)-one、或其药学上可接受的盐、前药；(Z)-7-(4-羟基苯基)-3,5-α-环氧-1-(4,5-二羟基-3-甲氧基)-1-庚烯、或其药学上可接受的盐、前药；5'-去甲基沉香木质素、或其药学上可接受的盐、前药；2β-OH,2α-CH2OH,hematoxylol B、或其药学上可接受的盐、前药；2α-OH,2β-CH2OH,epihematoxylolB、或其药学上可接受的盐、前药；2β-OH,2α-CH2OH,10-O-methyl-hematoxylolB、或其药学上可接受的盐、前药；2α-OH,2β-CH2OH,10-O-methyl epihematoxylol B、或其药学上可接受的盐、前药；Hematoxylol A、或其药学上可接受的盐、前药；秦皮素、或其药学上可接受的盐、前药；黄芩苷、或其药学上可接受的盐、前药；1-(4-羟基苯基)-7-(3,5-二甲氧基-4-羟基苯基)-4,6-庚二烯-3-酮、或其药学上可接受的盐、前药；杨梅、茅岩莓(显齿蛇葡萄)、茶叶、黄芩或杨梅、茅岩莓(显齿蛇葡萄)、茶叶、黄芩等提取物；或其组合(或Z1-Z41中任一成分或其组合)；
(a2)第二活性成分，所述的第二活性成分选自下组：RNA复制酶抑制剂(如Remdesivir(瑞德西韦或GS-5734))；洛匹那韦(Lopinavir)、利托那韦(Ritonavir)、氯喹(Chloroquine,Sigma-C6628)、或其组合；
(a3)任选的第三活性成分，所述的第三活性成分选自下组：连翘苷、异绿原酸A、1,3-二咖啡酰奎宁酸、异绿原酸B、新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、汉黄芩素、或其组合；
以及(b)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的药物组合物的剂型为口服给药或非口服给药剂型。
在另一优选例中，所述的口服给药剂型是片剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂，或乳剂或糖浆剂。
在另一优选例中，所述的非口服给药剂型是注射剂或针剂。
在另一优选例中，所述药物组合物中第一活性成分(单一化合物或多种化合物之和)的浓度为0.01-100mg/ml，较佳地为0.1-20mg/ml(液态剂型)。
在另一优选例中，所述药物组合物中第一活性成分(单一化合物或多种化合物之和)的浓度为0.01-1000mg/g，较佳地为0.1-50mg/g(固体剂型)。
在本发明的第三方面，提供一种药物组合物的用途，所述组合物含有一活性成分，所述活性成分为具有邻苯三酚型共价弹头的化合物和药学上可接受的载体，所述药物组合物被用于制备：
(a)与靶标蛋白中的亲核基团产生共价反应的共价药物；
(b)针对冠状病毒3CL蛋白酶的共价抑制剂、共价配体或共价探针；和/或
(c)预防、缓解和/或治疗由冠状病毒感染引起的相关疾病的共价药物。
在另一优选例中，所述的亲核基团选自下组：Cys、Ser、Thr、Tyr、Lys、或其组合。
在另一优选例中，所述药物组合物用于制备治疗和/或预防、缓解由2019新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染引起的相关疾病的药物。
在另一优选例中，所述由冠状病毒感染引起的相关疾病选自下组：呼吸道感染、肺炎及其并发症、或其组合。
在另一优选例中，所述的冠状病毒选自下组：HCoV-229E、HCoV-OC43、SARS-CoV、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、MERS-CoV、SARS-CoV-2、或其组合。
在本发明的第四方面，提供一种抑制冠状病毒3CL蛋白酶的方法，包括步骤：将第一活性成分与所述冠状病毒3CL蛋白酶接触，第一活性成分具有邻苯三酚型共价弹头并共价结合于3CL蛋白酶，从而降低抑制其活性；
其中所述第一活性成分选自下组：
(X1)三羟基游离的邻苯三酚类化合物(式I)；
(X2)三羟基单取代的邻苯三酚类化合物(式II和III)；
(X3)三羟基双取代的邻苯三酚类化合物(式IV和V)；
(X4)三羟基全取代的邻苯三酚类化合物(式VI)。
(X5)(X1)-(X4)的任意组合。
在另一优选例中，所述第一活性成分选自下组：活性成分Z1～Z41中任一种或其任意组合。
在本发明的第五方面，提供一种共价配体(或共价药物)的设计方法，包括步骤：
(a)提供一种靶标蛋白；
(b)确定所述靶标蛋白中与所述共价配体进行共价反应的反应位点,其中所述的反应位点为亲核基团；和
(c)基于该亲核基团和邻苯三酚型共价弹头，来设计所述共价配体。
在另一优选例中，在步骤(c)中，以可逆结合配体的骨架结构为原型，在预定位置引入式X所示的邻苯三酚型共价弹头。
在另一优选例中，所述的可逆结合配体是与所述靶标蛋白发生可逆结合的配体。
在另一优选例中，当邻苯三酚型共价弹头被引入预定位置后，所述共价配体可与所述靶标蛋白中的所述亲核基团发生共价反应。
在另一优选例中，所述的邻苯三酚型共价弹头具有式I、II、III、IV、V、或VI所示结构：
各式中，每个R、R1、R2、R3各自独立地为烷基(如C1-C6烷基)。
在另一优选例中，所述的共价配体为共价药物。
在另一优选例中，所述的共价配体选自下组：
(X1)三羟基游离的邻苯三酚类化合物(式I)；
(X2)三羟基单取代的邻苯三酚类化合物(式II和III)；
(X3)三羟基双取代的邻苯三酚类化合物(式IV和V)；
(X4)三羟基全取代的邻苯三酚类化合物(式VI)；
(X5)X1～X4的任意组合。
在本发明的第六方面，提供一种治疗、预防、和/或缓解由冠状病毒感染引起的相关疾病的方法，包括步骤：给需要的对象施用安全有效量的第一活性成分或含第一活性成分的制剂，其中，所述第一活性成分为具有邻苯三酚型共价弹头的化合物，并与冠状病毒中的冠状病毒3CL蛋白酶形成共价键结合，从而抑制病毒复制。
在另一优选例中，所述的第一活性成分选自下组：
(X1)三羟基游离的邻苯三酚类化合物(式I)；
(X2)三羟基单取代的邻苯三酚类化合物(式II和III)；
(X3)三羟基双取代的邻苯三酚类化合物(式IV和V)；
(X4)三羟基全取代的邻苯三酚类化合物(式VI)。
(X5)(X1)-(X4)的任意组合。
在另一优选例中，所述的冠状病毒选自下组：HCoV-229E、HCoV-OC43、SARS-CoV、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、MERS-CoV、SARS-CoV-2、或其组合。
在另一优选例中，所述关键蛋白为3CL蛋白酶。
在另一优选例中，所述的对象为哺乳动物，较佳地为灵长目哺乳动物，更佳地为人。
在另一优选例中，所述方法是体外方法。
在另一优选例中，所述方法是非治疗性的和非诊断性的。
在另一优选中，所述第一活性成分上述活性成分Z1～Z41或其组合。
在另一优选例中，所述的制剂为非中药制剂。
在另一优选例中，所述方法还包括：给需要的对象施用安全有效量的第二活性成分和任选的第三活性成分；其中
所述的第二活性成分选自下组：RNA复制酶抑制剂(如Remdesivir(瑞德西韦或GS-5734))；洛匹那韦(Lopinavir)、利托那韦(Ritonavir)；氯喹(Chloroquine,Sigma-C6628)、磷酸萘酚喹(Naphthoquine phosphate)或其组合；
所述的第三活性成分选自下组：连翘酯苷A、连翘酯苷B、连翘苷、异绿原酸A、1,3-二咖啡酰奎宁酸、异绿原酸B、新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、汉黄芩素、或其组合。
在另一优选例中，所述的对象为哺乳动物，较佳地为灵长目哺乳动物，更佳地为人。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了本发明的一个实施例中，杨梅素(具有亲电的邻苯三酚型共价弹头的共价配体)的浓度依赖的抑制新型冠状病毒(SARS-CoV-2)3CL蛋白酶酶活的曲线。
图2显示了杨梅素与SARS-CoV-2 3CL蛋白酶共价结合的复合物晶体结构。
图3显示了杨梅素在多个浓度条件下抑制SARS-CoV-2 3CL蛋白酶活力随时间变化的曲线。
图4显示了根据图3计算获得的表观速率常数(kobs)与杨梅素浓度的对照曲线。
具体实施方式
经过广泛而深入的研究，本发明人首次发现了一类反应性适度的新型亲电共价弹头，即邻苯三酚型共价弹头。本发明的邻苯三酚型共价弹头可以用于研发包括共价药物及共价探针分子在内的共价配体，尤其是结构新颖多样以及共价弹头反应性适度的针对靶标蛋白的抑制剂。具体地，本发明以SARS-CoV-2病毒的3CL蛋白酶为例，以3CL蛋白酶的催化氨基酸Cys145的巯基为亲核基团，利用本发明的新型的共价弹头-邻苯三酚型共价弹头为亲电基团，设计新型的3CL蛋白酶共价抑制剂，从而提供了结构新颖多样的可用作抗SARS-CoV-2病毒共价药物的先导化合物。在此基础上完成了本发明。
实验表明，具有本发明新型邻苯三酚型共价弹头的化合物，包括邻苯三酚及其衍生物的化合物(包括天然产物中提取的以及化学合成的)，如杨梅素、二氢杨梅素等或其药学上可接受的盐，其共价反应弹头部分可共价结合于2019新型冠状病毒(SARS-CoV-2)等冠状病毒3CL蛋白酶，从而有效抑制2019新型冠状病毒(SARS-CoV-2)等冠状病毒复制，具有很好地临床应用前景。
术语
如本文所用，术语“本发明的共价反应弹头”、“本发明的邻苯三酚型共价弹头”、“本发明的反应弹头”等可互换使用，指具有式X所示结构的反应弹头。
如本文所用，术语“本发明的共价配体化合物”、“邻苯三酚及其衍生物”、“具有邻苯三酚型共价弹头的化合物”、“本发明的活性化合物”等可互换使用，指具有式X所示的邻苯三酚型共价弹头的化合物。应理解，该术语包括了共价抑制剂、共价配体或共价探针。
如本文所用，术语“本发明的抑制3CL蛋白酶的活性化合物”、“本发明的抑制3CL蛋白酶的邻苯三酚及其衍生物”等可互换使用，指具有本发明的邻苯三酚型共价弹头且具有3CL蛋白酶抑制活性的化合物，尤其是2,3,4-三羟基苯乙酮或其药学上可接受的盐、前药；没食子酸甲酯、或其药学上可接受的盐、前药；没食子酸乙酯、或其药学上可接受的盐、前药；茶黄素-3-没食子酸酯、或其药学上可接受的盐、前药；茶黄素-3′-没食子酸酯、或其药学上可接受的盐、前药；茶黄素-3,3′-没食子酸酯、或其药学上可接受的盐、前药；单宁酸、或其药学上可接受的盐、前药；黄芩素、或其药学上可接受的盐、前药；野黄芩素、或其药学上可接受的盐、前药；没食子儿茶素、或其药学上可接受的盐、前药；右旋没食子儿茶素、或其药学上可接受的盐、前药；没食子儿茶素没食子酸酯、或其药学上可接受的盐、前药；5,6,7,3′,4′,5′-六羟基黄酮、或其药学上可接受的盐、前药；杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药；3-O-乙基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药；3-O-正丙基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药；3-O-异丁基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药；3-O-异戊基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药；3-O-甲基环戊基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药；3-O-(N-苄氧羰基-乙胺基)-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药；3-O-(N-苄氧羰基-正丙胺基)-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药；7-O-甲基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药；7-O-乙基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药；7-O-异戊基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药；7-O-甲基环戊基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药；二氢杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药；异二氢杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药；7-O-甲基-二氢杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药；4,5,4′-三羟基-3,3′-二甲氧基木脂素、或其药学上可接受的盐、前药；(E)-2-(3,4-dihydroxy-5-methoxy-benzylidene)-5-(4-hydroxyphenethyl)dihydrofuran-3(2H)-one、或其药学上可接受的盐、前药；(Z)-7-(4-羟基苯基)-3,5-α-环氧-1-(4,5-二羟基-3-甲氧基)-1-庚烯、或其药学上可接受的盐、前药；5′-去甲基沉香木质素、或其药学上可接受的盐、前药；2β-OH,2α-CH2OH,hematoxylol B、或其药学上可接受的盐、前药；2α-OH,2β-CH2OH,epihematoxylol B、或其药学上可接受的盐、前药；2β-OH,2α-CH2OH,10-O-methyl-hematoxylol B、或其药学上可接受的盐、前药；2α-OH,2β-CH2OH,10-O-methyl epihematoxylol B、或其药学上可接受的盐、前药；Hematoxylol A、或其药学上可接受的盐、前药；秦皮素、或其药学上可接受的盐、前药；黄芩苷、或其药学上可接受的盐、前药；1-(4-羟基苯基)-7-(3,5-二甲氧基-4-羟基苯基)-4,6-庚二烯-3-酮、或其药学上可接受的盐、前药；杨梅、茅岩莓(显齿蛇葡萄)、茶叶、黄芩或杨梅、茅岩莓(显齿蛇葡萄)、茶叶、黄芩等提取物；或其组合。
如本文所用，“本发明的药材”指含有本发明活性化合物的中药材。
如本文所用，“本发明的药材提取物”或“本发明的提取物”指用中药材或相应植物提取所获得的且含有本发明的一种或多种活性化合物的提取物。
如本文所用，“本发明的制剂”指含有本发明活性化合物的制剂，包括中药制剂，尤其是双黄连制剂。
如本文所用，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所述的元件或组成部分，而并未排除其它元件或其它组成部分。
共价反应弹头、共价配体及设计方法
本发明提供了一种新型的邻苯三酚型共价弹头，其具有式X所示结构
式中，每个Rx各自独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C6的酰基、取代或未取代的苯甲酰基、或取代或未取代的磺酰基。
优选地，每个Rx各自独立地为H、C1-C6烷基、可作为前药的酰基(如C1-C6的酰基，各种取代的苯甲酰基、磺酰基)。
优选地，本发明的邻苯三酚型共价弹头包括但并不限于：式I、II、III、IV、V、VI所示的反应弹头：
各式中，每个R、R1、R2、R3各自独立地为烷基(如C1-C6烷基)。
在本发明中，代表性的具有邻苯三酚型共价弹头的化合物(或共价配体)包括邻苯三酚及其衍生物。
研究表明，理想的共价键药物中其非共价键部分先与靶标作用形成可逆结合的复合物，随后共价键的形成进一步增强配体与靶标的结合，两者协同促进选择性和结合力的提高，从而大量减少或避免由于脱靶引起的毒副作用，即克服传统认为共价药物由于“杂泛性”结合而易导致毒副作用的缺陷。
基于本发明，还提供了一种设计药物的方法(或策略)，包括步骤：先基于复合物晶体结构解析揭示的靶标蛋白质与非共价配体的结合模式以及靶标蛋白中存在的亲核基团；然后，基于该亲核基团和本发明的邻苯三酚型共价弹头，来设计共价配体，其中该共价配体以可逆结合配体的骨架结构为原型，在合适位置引入反应性适度、与靶向亲核基团匹配的亲电基团(即本发明邻苯三酚型共价弹头)，从而可与靶标蛋白的反应位点形成特异性的共价结合。
优选地，本发明的反应弹头所针对的靶标蛋白上的反应位点包括(但并不限于)：靶标蛋白中的各自不同的亲核基团。优选地，所述的反应位点是以靶标蛋白中的亲核基团以Cys上的巯基为主，其次为Ser/Thr/Tyr上的羟基。此外，靶标蛋白中的低pKa的Lys的氨基也可作为亲核基团。
具有本发明邻苯三酚型共价弹头的共价配体可作为抗肿瘤、抗感染、抗病毒、抗炎等各类不同的共价药物(或作为先导化合物)。
冠状病毒和3CL蛋白酶
冠状病毒(Coronavirus,CoV)属于套式病毒目(Nidovirales)冠状病毒科(Coronaviridae)，是一种有包膜的正链RNA病毒，其亚科包含α、β、δ及γ四属。
目前已知的感染人的冠状病毒中，HCoV-229E和HCoV-NL63属于α属冠状病毒，HCoV-OC43、SARS-CoV、HCoV-HKU1、MERS-CoV和SARS-CoV-2均为β属冠状病毒。
2003年和2012年分别爆发的高致病性冠状病毒“非典”SARS-CoV和“中东呼吸综合征”MERS-CoV均属于β属冠状病毒。2019年年底爆发的新型冠状病毒(SARS-CoV-2)与SARS-CoV有约80％相似性、与MERS-CoV有40％的相似性，也属于β属冠状病毒。
该类病毒的基因组是一条单股正链RNA，是基因组最大的RNA病毒之一，编码包括复制酶、刺突蛋白、囊膜蛋白、包膜蛋白和核壳蛋白等。在病毒复制的初始阶段，基因组被翻译成两条长达几千个氨基酸的肽链即多聚蛋白前体(Polyprotein)，随后前体蛋白被蛋白酶切割生成非结构蛋白(如RNA聚合酶和解旋酶)和结构蛋白(如刺突蛋白)及辅助蛋白。
3CL蛋白酶(3Chymotrypsin-like protease,3CL蛋白酶)是冠状病毒中负责切割多聚蛋白前体的主蛋白酶(所以又称为Mpro)，切割位点多达11处，对病毒的复制不可或缺。3CL蛋白酶属于半胱氨酸水解酶，在各类冠状病毒中高度保守，与小RNA病毒中的3C蛋白酶也比较相似，而人体中却没有与其相似的蛋白酶，因而是研发广谱抗单正链RNA病毒药物的理想靶点。
本发明的活性化合物和活性成分
在本发明中，提供了具有本发明邻苯三酚型共价弹头的活性化合物(或活性成分)。
典型地，本发明的活性成分或其衍生物，通过邻苯三酚型共价弹头与靶标蛋白中的亲核基团(如巯基)产生共价反应，从而提供不同的治疗或医药用途。
典型地，所述的活性成分选自下组：
(X1)三羟基游离的邻苯三酚类化合物(式I)；
(X2)三羟基单取代的邻苯三酚类化合物(式II和III)；
(X3)三羟基双取代的邻苯三酚类化合物(式IV和V)；
(X4)三羟基全取代的邻苯三酚类化合物(式VI)。
在本发明的一个优选例中，提供了一种有效抑制2019新型冠状病毒(SARS-CoV-2)等冠状病毒复制的活性成分，这些活性成分通过邻苯三酚型共价弹头抑制SARS-CoV-2 3CL蛋白酶的特定的亲核基团(包括半胱氨酸(Cys145))。
优选地，本发明的抑制(SARS-CoV-2)等冠状病毒复制的活性成分选自下组：
(Z1)2,3,4-三羟基苯乙酮、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z2)没食子酸甲酯、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z3)没食子酸乙酯、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z4)茶黄素-3-没食子酸酯、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z5)茶黄素-3′-没食子酸酯、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z6)茶黄素-3,3′-没食子酸酯、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z7)单宁酸、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z8)黄芩素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z9)野黄芩素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z10)没食子儿茶素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z11)右旋没食子儿茶素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z12)没食子儿茶素没食子酸酯、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z13)5,6,7,3′,4′,5′-六羟基黄酮、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z14)杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z15)3-O-乙基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z16)3-O-正丙基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z17)3-O-异丁基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z18)3-O-异戊基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z19)3-O-甲基环戊基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z20)3-O-(N-苄氧羰基-乙胺基)-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z21)3-O-(N-苄氧羰基-正丙胺基)-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z22)7-O-甲基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z23)7-O-乙基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z24)7-O-异戊基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z25)7-O-甲基环戊基-杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z26)二氢杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z27)异二氢杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z28)7-O-甲基-二氢杨梅素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z29)4,5,4′-三羟基-3,3′-二甲氧基木脂素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z30)(E)-2-(3,4-dihydroxy-5-methoxy-benzylidene)-5-(4-hydroxyphenethyl)dihydrofuran-3(2H)-one、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z31)(Z)-7-(4-羟基苯基)-3,5-α-环氧-1-(4,5-二羟基-3-甲氧基)-1-庚烯、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z32)5'-去甲基沉香木质素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z33)2β-OH,2α-CH2OH,hematoxylol B、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z34)2α-OH,2β-CH2OH,epihematoxylol B、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z35)2β-OH,2α-CH2OH,10-O-methyl-hematoxylol B、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z36)2α-OH,2β-CH2OH,10-O-methyl epihematoxylol B、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z37)Hematoxylol A、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z38)秦皮素、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z39)黄芩苷、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z40)1-(4-羟基苯基)-7-(3,5-二甲氧基-4-羟基苯基)-4,6-庚二烯-3-酮、或其药学上可接受的盐、前药或其提取物；
(Z41)杨梅、茅岩莓(显齿蛇葡萄)、茶叶、黄芩或杨梅、茅岩莓(显齿蛇葡萄)、茶叶、黄芩等提取物；
(Z42)上述活性成分Z1～Z41的任一组合；
在本发明中，所述的“杨梅、茅岩莓(显齿蛇葡萄)、茶叶、黄芩或杨梅、茅岩莓(显齿蛇葡萄)、茶叶、黄芩等提取物”是富含杨梅素、二氢杨梅素、没食子儿茶素、黄芩素和/或黄芩苷的提取物(或有效部位)。
试验表明，本发明的活性成分可有效地抑制2019新型冠状病毒(SARS-CoV-2)的3CL蛋白酶，从而抑制2019新型冠状病毒(SARS-CoV-2)的复制，进而预防、治疗和/或缓解SARS-CoV-2相关疾病。
应理解，本发明的活性成分包括本发明的抑制3CL蛋白酶的活性化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体、或其前药。应理解，本发明的活性成分还包括本发明的活性化合物的晶型、无定形化合物、以及氘代化合物等形式。
所述“药学上可接受的盐”为本发明的活性化合物与无机酸或有机酸反应形成常规的无毒盐。例如，常规的无毒盐可通过本发明的活性化合物与无机酸或有机酸反应制得，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸等，所述有机酸包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等；或者本发明的活性化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸或谷氨酸形成酯后再与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者本发明的活性化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐；或者本发明的活性化合物与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸形成酯后再与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸或磷酸形成的对应的无机酸盐或与甲酸、乙酸、苦味酸、甲磺酸或乙磺酸形成的对应的有机酸盐。
此外，本发明的活性成分还特别适合与其他抗病毒的药物联用。代表性的其他的抗病毒药物包括(但并不限于)：逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、辅助受体拮抗剂、逆转录病毒整合酶抑制剂、病毒吸附抑制剂、特异性病毒转录抑制剂、抗体、或其组合。
本发明的活性成分可抑制SARS-CoV-2等新型冠状病毒的感染活性。因此，当在治疗上施用或给予本发明的的活性成分时，可抑制3CL蛋白酶活性，从而抑制2019新型冠状病毒(SARS-CoV-2)的感染，进而达到抗病毒作用。
药物组合物和应用
本发明还提供了抑制3CL蛋白酶的活性化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其提取物、或其药材中的一种或多种的混合物为有效成分在制备治疗和/或预防、缓解由2019新型冠状病毒感染引起的呼吸道感染、肺炎等相关疾病的药物中的用途。
本发明所提供的药物组合物优选含有重量比为0.001-99wt％的活性成份，优选的比例是本发明的活性化合物作为活性成分占总重量的0.1wt％～90wt％或1wt％～50wt％，其余部分为药学可接受的载体、稀释液或溶液或盐溶液。
需要的时候，在本发明药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
本发明所提供的化合物和药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中和适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。
本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。其制剂配方的单位计量中通常包含0.05-400mg本发明的活性化合物，优选地，制剂配方的单位计量中包含1mg-500mg本发明的活性化合物。
本发明的化合物和药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、皮肤、肺或者胃肠道等的给药途径。最优选为口服。最优选日剂量为0.01-400mg/kg体重，一次性服用，或0.01-200mg/kg体重分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。
本发明的药物或抑制剂可通过各种不同方式施用，例如可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹导入机体。
本发明的优点包括：
(a)本发明首次提供了包含三羟基游离的邻苯三酚类化合物、三羟基单取代的邻苯三酚类化合物、三羟基双取代的邻苯三酚类化合物及三羟基全取代的邻苯三酚类化合物等可用于共价药物和探针分子研发的四类新型共价反应弹头。
(b)本发明活性化合物可高效地抑制SARS-CoV-2 3CL蛋白酶，最优活性化合物的IC50值达到约0.22μM。
(c)由于各种冠状病毒中3CL蛋白酶及其底物结合口袋的高度保守性，本发明活性化合物有望抑制其他冠状病毒3CL蛋白酶而发挥广谱的抗病毒活性。
(d)本发明的共价反应弹头能够用于快速有效的发现冠状病毒3CL水解酶的抑制剂，并应用该方法发现了多个活性成分及其组合物对SARS-CoV-2病毒3CL水解酶的抑制作用。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring HarborLaboratory Press,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实验仪器
样品的分析数据由以下仪器测定：核磁共振由GEMINI-300型、Bruker AMX-400型和INVOA-600型核磁共振仪测定，TMS(四甲基硅烷)为内标，化学位移单位为ppm，耦合常数单位为Hz；质谱由Finnigan MAT-711型，MAT-95和LCQ-DECA型质谱仪以及IonSpec4.7Tesla质谱仪测定。
柱层析用硅胶200-300目(青岛海洋化工厂生产)；TLC硅胶板为烟台化工厂生产的HSGF-254型薄层层析预制板；石油醚沸程为60-90℃；采用紫外灯，碘缸显色。除另有说明外，以下实施例中所用常规试剂、药品均购自国药集团。实验中所用试剂及溶剂均按反应具体情况处理。
实施例1：邻苯三酚类化合物的分离与合成
天然邻苯三酚类化合物通过硅胶、凝胶、ODS柱层析、制备型高效液相等分离手段分别从药用植物五倍子(Rhus chinensis Mill.)、金凤花(Caesalpinia pulcherrima)、茶(Camellia sinensis)、黄芩(Scutellaria baicalensis Georgi)、荔枝草(Salviaplebeia)、龙须藤(Bauhinia championii)、藿香蓟(Ageratum conyzoides)、杨梅(Myricarubra)、显齿蛇葡萄(茅岩莓,Ampelopsis grossedentata)、蛇胆草(Tylophorasecamonoides)、洋苏木(Haematoxylum campechianum)等植物中分离得到；杨梅素、二氢杨梅素的合成衍生物是通过(二氢)杨梅素与醚化试剂硫酸二甲酯(乙酯)或对应的卤代(Br-、I-)烷烃在碱性条件(如K2CO3)通过控制底物与醚化试剂的摩尔比例和反应时间所合成得到。
部分具体化合物的结构与来源如表1所示。
表1.所获得的邻苯三酚类化合物结构与来源
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实施例2：不同取代类型的代表性邻苯三酚类化合物与GSH反应性的考察
2.1方法
还原型谷胱甘肽溶解于磷酸盐缓冲液中，终浓度为100mM。不同弹头类型的代表性邻苯三酚类化合物溶解于DMSO中，配制成20mM的储存液，然后用磷酸盐缓冲液稀释化合物至200μM(1％DMSO)。将100mM还原型谷胱甘肽溶液与200μM的化合物溶液1：1混合，使得最终的还原型谷胱甘肽浓度为50mM，化合物的浓度为100μM。混合液置于37℃培养箱孵育18小时后，立即进行HPLC-MS分析，检测是否有化合物-GSH加合物的生成，以判断邻苯三酚类化合物能否可以作为“共价弹头”。
表2.不同取代类型的代表性邻苯三酚类化合物与GSH反应检测结果
2.2结果
本实施例从6种取代类型中选择了10个化合物作为代表进行GSH反应，通过HPLC-MS检测，共在I、II、III、V四种取代类型8个化合物上检测到了底物-GSH加合物的分子量，提示带有上述四种取代类型的邻苯三酚类化合物均可作为“共价弹头”。
虽然在HPLC-MS未检测到IV、VI这两种取代类型的化合物与GSH加合物(GSH结合到邻苯三酚结构上)，但由于体内存在去甲基化酶、代谢中也存在脱甲基化的代谢过程，我们推测IV、VI这两种取代类型的化合物经过代谢进入体内后的代谢产物同样能够与GSH结合。据此，IV、VI这两种取代类型的化合物也同样可作为“共价弹头”。
实施例3：化合物对SARS-CoV-2病毒3CL蛋白酶的抑制活性测定
3.1方法
对于表1中的邻苯三酚类化合物，本发明利用荧光共振能量转移方法来评价其对SARS-CoV-2 3CL蛋白酶酶活的抑制作用。整个酶促反应体系的体积为120μL，蛋白酶的终浓度为30nM，底物终浓度为20μM。反应体系的缓冲液包括50mM Tris pH7.3和1mM EDTA。在96孔板中加入SARS-CoV-2病毒3CL蛋白酶和不同浓度的化合物或混合物等样品，30℃孵育10min，加入底物并迅速放入酶标仪中读数。激发光和发射光分别为340nm和405nm。测试时间为10min，每隔30s读一次荧光值。最终结果取前2min的读值拟合出反应速率，并与对照组(DMSO)比较，计算抑制率。利用软件GraphPad Prism 8拟合得到IC50值。
部分化合物对3CL的抑制率与IC50如表3所示。
表3.部分邻苯三酚化合物对SARS-CoV-2 3CL蛋白酶的抑制活性
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3.2结果
结果表明，邻苯三酚及其衍生物对SARS-CoV-2-3CL蛋白酶具有极其显著的抑制作用(表3)。这类化合物均为新发现的可以形成共价结合的SARS-CoV-2-3CL蛋白酶抑制剂，IC50达到百纳摩尔和个位数微摩尔级别，例如杨梅素抑制SARS-CoV-2-3CL蛋白酶的IC50为0.67μM(图1)，而最优化合物的IC50为0.22μM(表3)。
由于各种冠状病毒中3CL蛋白酶及其底物结合口袋的高度保守性，这些新发现的抑制剂有望抑制其他冠状病毒3CL蛋白酶而发挥广谱的抗病毒活性。
实施例4：杨梅素与3CL蛋白酶共价结合的复合物晶体结构表征
SARS-CoV-2 3CL蛋白酶基因序列由南京金斯瑞生物科技有限公司合成并插入PGEX6P-1表达载体中。将表达载体转入大肠杆菌中进行重组SARS-CoV-2 3CL蛋白酶重组蛋白的表达。通过细胞裂解、镍柱亲和层析、离子柱交换层析以及分子筛层析，获得高纯度的SARS-CoV-2 3CL蛋白酶重组蛋白。将浓缩至8mg/mL的SARS-CoV-2 3CL蛋白酶与10mM的杨梅素孵育一小时后筛选晶体生长条件，最终在包含5％聚乙二醇6000、100mM 2-(N-吗啉代)乙烷磺酸、1mM二硫苏糖醇的条件下获得晶体。经过X-射线衍射实验，我们解析了SARS-CoV-23CL蛋白酶与杨梅素共价结合的复合物晶体结构。
如图2所示，杨梅素的邻苯三酚基团与SARS-CoV-2 3CL蛋白酶第145位半胱氨酸的巯基形成了共价键。该实例证明邻苯三酚可作为新型共价反应弹头应用于共价配体设计与开发。
实施例5：化合物与3CL蛋白酶共价抑制的酶反应动力学测定
利用实施例1中的荧光共振能量转移方法测定杨梅素对SARS-CoV-2 3CL蛋白酶共价抑制的酶反应动力学参数。整个酶促反应体系的体积为120μL，蛋白酶的终浓度为100nM，底物终浓度为20μM。反应体系的缓冲液包括50mM Tris-HCl pH 7.3和1mM EDTA。在96孔板中加入不同浓度的杨梅素，分别在不同时间点加入SARS-CoV-2 3CL蛋白酶，加入底物后迅速放入酶标仪中读数。激发光和发射光分别为320nm和405nm。测试时间为1.5min，每隔5s读一次荧光值。最终结果取前1min的读值拟合出反应速率，并与对照组(DMSO)作比，计算出不同孵育时间下酶的相对活力。
如图3所示从酶相对活力的对数对时间的斜率得到对应化合物浓度([I])的表观速率常数(kobs)。对照抑制剂浓度重新绘制kobs值，绘制成图4。
由图3可知，加入杨梅素后，SARS-CoV-2 3CL蛋白酶的活力随着时间的增加而降低。且杨梅素浓度越大，SARS-CoV-2 3CL蛋白酶活力下降得越快。
由图4可知，对照抑制剂浓度重新绘制kobs值，并用公式kobs＝kinact[I]/(KI+[I])拟合，得到杨梅素的kinact为0.011±0.0004s-1，KI为15.74±1.02μM，kinact/KI为700.85M-1s-1(表示抑制剂与靶标反应的二级速率常数)。这说明该共价弹头与SARS-CoV-23CL蛋白酶的反应速率适中，是一类适合成药的共价反应弹头。
讨论
目前用于药物研发的亲电基团即共价弹头以迈克尔受体(Michael acceptor)为主，最常见的迈克尔受体为α,β-不饱和醛酮，如α,β-不饱和内酰胺、α,β-不饱和内酯、丙烯酰胺和环烯酮等，此外还有磺酰氟类和二硫键类共价弹头。天然产物由于其结构多样性而成为共价弹头发现的重要来源之一。
在本发明之前，邻苯三酚及其衍生物作为共价弹头用于共价抑制剂的设计与发现尚未见报道。
在本发明中，本发明人首次公开了邻苯三酚型共价弹头，以及基于所述新型反应弹头研发的结构新颖多样的针对靶标蛋白的抑制剂。具体地，本发明人公开了邻苯三酚及其衍生物等四类共价弹头以及包含这四类弹头的90多个化合物(包含天然产物和新合成分子)有望作为共价配体用于药物研发及探针等(表1)。
以SARS-CoV-2 3CL蛋白酶为例，基于本发明邻苯三酚型共价弹头研究的共价配体包括了表3中列举包含这四类共价弹头的41个化合物，它们对SARS-CoV-23CL蛋白酶具有显著的抑制作用，IC50达到百纳摩尔级别。由于各种冠状病毒中3CL蛋白酶及其底物结合口袋的高度保守性，本发明的SARS-CoV-2 3CL蛋白酶抑制剂有望抑制其他冠状病毒3CL蛋白酶而发挥广谱的抗病毒活性。
因此，邻苯三酚及其衍生物有望作为共价配体的新型反应弹头而用于药物和探针分子研发，尤其是作为3CL蛋白酶抑制剂为广谱抗冠状病毒药物研发提供了重要候选化合物和候选药物，具有良好的临床应用前景。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (8)
1.一种活性成分或含所述活性成分制剂的用途，其特征在于，所述的活性成分为具有邻苯三酚型共价弹头的化合物；其中所述的活性成分或含所述活性成分制剂，用于制备：
预防、缓解和/或治疗由2019新型冠状病毒感染引起的疾病的共价药物，所述共价药物通过与2019新型冠状病毒的靶标蛋白中的亲核基团产生共价反应从而预防、缓解和/或治疗由2019新型冠状病毒感染引起的疾病，其中所述亲核基团为半胱氨酸残基的巯基；
其中，所述的邻苯三酚型共价弹头具有式X所示结构，并所述邻苯三酚型共价弹头与所述亲核基团产生共价反应：
其中，Rx各自独立地为H或C1-C6烷基；
且所述的活性成分选自下组：
(Z1)2,3,4-三羟基苯乙酮、或其药学上可接受的盐；
(Z29)4,5,4′-三羟基-3,3′-二甲氧基木脂素、或其药学上可接受的盐；
(Z30)(E)-2-(3,4-dihydroxy-5-methoxy-benzylidene)-5-(4-hydroxyphenethyl)
dihydrofuran-3(2H)-one、或其药学上可接受的盐；
(Z31)(Z)-7-(4-羟基苯基)-3,5-α-环氧-1-(4,5-二羟基-3-甲氧基)-1-庚烯、或其药学上可接受的盐；
(Z32)5′-去甲基沉香木质素、或其药学上可接受的盐；
(Z38)秦皮素、或其药学上可接受的盐；
(Z40)1-(4-羟基苯基)-7-(3,5-二甲氧基-4-羟基苯基)-4,6-庚二烯-3-酮、或其药学上可接受的盐；
(Z42)上述活性成分Z1、Z29、Z30、Z31、Z32、Z38和Z40的任一组合。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的活性成分为
(Z1)2,3,4-三羟基苯乙酮、或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述疾病选自下组：呼吸道感染、肺炎、或其组合。
4.一种药物组合物的用途，其特征在于，所述药物组合物含有：
(a)第一活性成分，所述的第一活性成分选自下组：
(X1)三羟基游离的邻苯三酚类化合物(式I)；
(X2)三羟基单取代的邻苯三酚类化合物(式II和III)；
(X3)三羟基双取代的邻苯三酚类化合物(式IV和V)；
或X1～X3的任意组合；
以及(b)药学上可接受的载体；
其中，所述的式I、II、III、IV、V具有如下所示的结构：
各式中，每个R、R1和R2各自独立地为C1-C6烷基；
且所述的活性成分选自下组：
(Z1)2,3,4-三羟基苯乙酮、或其药学上可接受的盐；
(Z29)4,5,4′-三羟基-3,3′-二甲氧基木脂素、或其药学上可接受的盐；
(Z30)(E)-2-(3,4-dihydroxy-5-methoxy-benzylidene)-5-(4-hydroxyphenethyl)
dihydrofuran-3(2H)-one、或其药学上可接受的盐；
(Z31)(Z)-7-(4-羟基苯基)-3,5-α-环氧-1-(4,5-二羟基-3-甲氧基)-1-庚烯、或其药学上可接受的盐；
(Z32)5′-去甲基沉香木质素、或其药学上可接受的盐；
(Z38)秦皮素、或其药学上可接受的盐；
(Z40)1-(4-羟基苯基)-7-(3,5-二甲氧基-4-羟基苯基)-4,6-庚二烯-3-酮、或其药学上可接受的盐；
(Z42)上述活性成分Z1、Z29、Z30、Z31、Z32、Z38和Z40的任一组合；
其特征在于，所述药物组合物被用于制备：
预防、缓解和/或治疗由2019新型冠状病毒感染引起的疾病的共价药物，所述共价药物通过与2019新型冠状病毒的靶标蛋白中的亲核基团产生共价反应从而预防、缓解和/或治疗由2019新型冠状病毒感染引起的疾病，其中所述亲核基团为半胱氨酸残基的巯基。
5.一种体外非治疗性且非诊断性地抑制冠状病毒3CL蛋白酶的方法，其特征在于，包括步骤：将第一活性成分与所述冠状病毒3CL蛋白酶接触，第一活性成分具有邻苯三酚型共价弹头并共价结合于3CL蛋白酶，从而降低抑制其活性；
其中所述第一活性成分选自下组：
(X1)三羟基游离的邻苯三酚类化合物(式I)；
(X2)三羟基单取代的邻苯三酚类化合物(式II和III)；
(X3)三羟基双取代的邻苯三酚类化合物(式IV和V)；
或(X1)-(X3)的任意组合；
其中，所述的式I、II、III、IV、V具有如下所示的结构：
各式中，每个R、R1和R2各自独立地为C1-C6烷基；
且所述的活性成分选自下组：
(Z1)2,3,4-三羟基苯乙酮、或其药学上可接受的盐；
(Z29)4,5,4′-三羟基-3,3′-二甲氧基木脂素、或其药学上可接受的盐；
(Z30)(E)-2-(3,4-dihydroxy-5-methoxy-benzylidene)-5-(4-hydroxyphenethyl)
dihydrofuran-3(2H)-one、或其药学上可接受的盐；
(Z31)(Z)-7-(4-羟基苯基)-3,5-α-环氧-1-(4,5-二羟基-3-甲氧基)-1-庚烯、或其药学上可接受的盐；
(Z32)5′-去甲基沉香木质素、或其药学上可接受的盐；
(Z38)秦皮素、或其药学上可接受的盐；
(Z40)1-(4-羟基苯基)-7-(3,5-二甲氧基-4-羟基苯基)-4,6-庚二烯-3-酮、或其药学上可接受的盐；
(Z42)上述活性成分Z1、Z29、Z30、Z31、Z32、Z38和Z40的任一组合。
6.一种共价配体的设计方法，其特征在于，包括步骤：
(a)提供一种靶标蛋白，所述的靶标蛋白为3CL蛋白酶；
(b)确定所述靶标蛋白中与所述共价配体进行共价反应的反应位点,其中所述的反应位点为亲核基团；和
(c)基于该亲核基团和邻苯三酚型共价弹头，来设计所述共价配体；
其中，所述亲核基团为半胱氨酸残基的巯基；
所述的邻苯三酚型共价弹头具有式X所示结构：
其中，Rx各自独立地为H或C1-C6烷基；
并且，在步骤(c)中，以可逆结合配体的骨架结构为原型，在预定位置引入式X所示的邻苯三酚型共价弹头；
并且，当邻苯三酚型共价弹头被引入预定位置后，所述共价配体可与所述靶标蛋白中的所述亲核基团发生共价反应。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的活性成分选自下组：
(Z1)2,3,4-三羟基苯乙酮、或其药学上可接受的盐；
(Z29)4,5,4′-三羟基-3,3′-二甲氧基木脂素、或其药学上可接受的盐；
(Z30)(E)-2-(3,4-dihydroxy-5-methoxy-benzylidene)-5-(4-hydroxyphenethyl)
dihydrofuran-3(2H)-one、或其药学上可接受的盐；
(Z31)(Z)-7-(4-羟基苯基)-3,5-α-环氧-1-(4,5-二羟基-3-甲氧基)-1-庚烯、或其药学上可接受的盐；
(Z32)5′-去甲基沉香木质素、或其药学上可接受的盐；
(Z38)秦皮素、或其药学上可接受的盐；
(Z40)1-(4-羟基苯基)-7-(3,5-二甲氧基-4-羟基苯基)-4,6-庚二烯-3-酮、或其药学上可接受的盐；
(Z42)上述活性成分Z1、Z29、Z30、Z31、Z32、Z38和Z40的任一组合。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的邻苯三酚型共价弹头为
(Z1)2,3,4-三羟基苯乙酮、或其药学上可接受的盐。
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