CN113209164B - 黄芩、连翘、金银花主要成分及其组合物在抗冠状病毒中的应用 - Google Patents

黄芩、连翘、金银花主要成分及其组合物在抗冠状病毒中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及黄芩、连翘、金银花主要成分及其组合物在抗冠状病毒中的应用。具体而言，本发明涉及黄芩、连翘、金银花三种药材及其主要成分作为2019新型冠状病毒(2019‑nCov)3CL蛋白酶抑制剂在制备治疗和/或预防、缓解由2019新型冠状病毒感染引起的呼吸道感染、肺炎等相关疾病的药物中的用途。本发明还涉及黄芩、连翘、金银花三种药材及其主要成分的药用组合物、主要成分的药用盐、对映体形式、非对映异构体及外消旋化合物在在制备治疗和/或预防、缓解由2019新型冠状病毒感染引起的呼吸道感染、肺炎等相关疾病的药物中的用途。

Description

黄芩、连翘、金银花主要成分及其组合物在抗冠状病毒中的 应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地涉及黄芩、连翘、金银花主要成分及其组合物 在抗冠状病毒中的应用。
背景技术
在急性传染病中，绝大部分都是病毒性传染病，病毒性传染病的发病率高，死 亡率也很高。由于检测和诊断手段有限，导致新病毒引发的新疫情爆发往往具有突 发性、随机性和不可预测性等特点，一旦爆发，如无有效的防治手段，极易造成大 规模流行，严重威胁人民健康生命安全。
新型冠状病毒(2019-nCoV)感染可引起严重肺炎。2019-nCoV病毒传播途径未 完全掌握，已知能通过飞沫和接触传播，且存在人传人、医务人员感染，一定社区 传播风险，且病毒存在变异的可能。目前对于新型冠状病毒所致疾病没有特异的预 防和治疗方法。
2019-nCoV冠状病毒属于冠状病毒科冠状病毒属，为具有包膜的单链正义RNA 病毒。和其他已知冠状病毒类似，2019-nCoV冠状病毒也经过吸附、穿入、脱壳、 生物合成、子代病毒的组装与释放等几个过程完成子代病毒的增殖。2019-nCoV冠 状病毒感染宿主细胞起始于病毒包膜表面的刺突糖蛋白与宿主细胞表面的受体结 合，随后发生膜融合，病毒进入宿主细胞，在细胞溶酶体等细胞器作用下，释放出 病毒的遗传物质单链正义RNA，在宿主细胞的线粒体、核糖体等蛋白质合成元件以 及必须的原料等作用下，翻译产生多聚蛋白，之后，2019-nCoV冠状病毒的两大必 需半胱氨酸蛋白酶：木瓜样蛋白酶(papain-likeprotease,PL pro)和3C样蛋白酶 (3C-like protease,3CLpro)在特定位点切割加工多聚蛋白前体，产生多个对病毒 生命周期非常重要的非结构蛋白。在这些非结构蛋白的作用下，病毒RNA复制出子 代病毒核酸物质，并大量翻译出所需的结构蛋白，完成子代病毒的组装和释放。 2019-nCoV冠状病毒感染细胞的生命周期的任何环节或关键酶均可以作为抗病毒药物的研究靶点，如水解切割多聚蛋白前体的半胱氨酸蛋白酶PLpro和3CLpro，负责 完成子代病毒遗传物质复制的RNA聚合酶等。
3CL蛋白酶(3chymotrypsin-like protease,3CLpro)，又称主蛋白酶(Mpro)，是 冠状病毒RNA翻译出多聚蛋白pp1a和pp1ab后水解产生多个非结构蛋白过程中的 关键蛋白酶，对病毒的复制和感染至关重要，抑制3CL蛋白酶的催化功能可有效抑 制病毒多聚蛋白前体的切割，阻断病毒复制，抑制子代病毒生成。3CLpro属于半胱 氨酸蛋白酶，是催化单正链RNA病毒前体蛋白水解的关键蛋白酶，对2019-nCoV 等冠状病毒的复制活性具有重要的作用。因此，3CLpro是目前公认的研发抗冠状病 毒药物的理想靶点。
目前，针对2019-nCoV冠状病毒导致的严重肺炎疾病尚无特效的疫苗和抗病毒 药物。这些感染性疾病严重影响了人们的生命健康，研发效果好的抗病毒药物迫在 眉睫。针对2019-nCoV冠状病毒3CLpro开发出低毒高效的抗病毒药物，以满足国内 外2019-nCoV冠状病毒感染患者的临床需求，具有重大的社会意义。
综上所述，本领域迫切需要开发针对2019-nCoV冠状病毒3CL蛋白酶的抑制 剂用于治疗新型冠状病毒感染引起的肺炎。
发明内容
本发明的目的是提供一种可有效抑制冠状病毒3CL蛋白酶的活性成分及其在 抑制冠状病毒方面的新用途。
具体地，本发明提供了黄芩、金银花、连翘主要成分及其组合物在抗冠状病 毒尤其是新型冠状病毒(2019-nCoV)中的用途。
在本发明第一方面，提供了一种活性成分或含所述活性成分的制剂的用途(或 制药用途)，所述的活性成分选自下组：
(Z1)连翘酯苷、或其药学上可接受的盐或其提取物；
(Z2)黄芩、或黄芩提取物；
(Z3)连翘、或连翘提取物；
(Z4)金银花、或金银花提取物；
(Z5)上述活性成分Z1～Z4的任一组合；
其中，所述的活性成分被用于制备(a)抑制冠状病毒3CL蛋白酶的抑制剂；和 /或(b)治疗和/或预防、缓解由冠状病毒感染引起的相关疾病的药物。
在另一优选例中，所述的连翘酯苷选自下组：连翘酯苷A、连翘酯苷B、或 其组合。
在另一优选例中，所述的药物还含有选自下组的一种或多种额外活性成分：
(Y1)连翘苷、异绿原酸A、1,3-二咖啡酰奎宁酸、异绿原酸B、新绿原酸、绿 原酸、隐绿原酸、汉黄芩素、或其组合；
(Y2)RNA复制酶抑制剂(如Remdesivir(瑞德西韦或GS-5734))；
(Y3)洛匹那韦(Lopinavir)、利托那韦(Ritonavir)；
(Y4)氯喹(Chloroquine,Sigma-C6628)。
在另一优选例中，所述的冠状病毒3CL蛋白酶选自下组：2019新型冠状病毒(2019-nCov)3CL蛋白酶、SARS病毒的3CL蛋白酶、MERS病毒的3CL蛋白酶、或 其组合。
在另一优选例中，所述活性成分被用于制备(a)2019新型冠状病毒(2019-nCov)3CL蛋白酶抑制剂；和/或(b)治疗和/或预防、缓解由2019新型冠状病毒(2019-nCov) 感染引起的相关疾病的药物。
在另一优选例中，所述的冠状病毒选自下组：α属冠状病毒、β属冠状病毒、 或其组合。
在另一优选例中，所述的冠状病毒选自下组：HCoV-229E、HCoV-OC43、SARS-CoV、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、MERS-CoV、2019-nCov、或其组合。
在另一优选例中，所述的冠状病毒选自下组：2019新型冠状病毒 (2019-nCov)、SARS病毒、MERS病毒、或其组合。
在另一优选例中，所述由2019新型冠状病毒感染引起的相关疾病选自下组： 呼吸道感染、肺炎及其并发症、或其组合。
在另一优选例中，所述的活性成分选自下组：连翘酯苷A或其药学上可接受的 盐或其提取物；连翘酯苷B或其药学上可接受的盐或其提取物；或其组合。
在另一优选例中，所述活性成分选自下组：连翘酯苷A或其药学上可接受的盐； 连翘酯苷B或其药学上可接受的盐；或其组合。
在另一优选例中，所述的活性成分(或活性化合物)(如连翘酯苷A或其药学 上可接受的盐或其提取物；连翘酯苷B或其药学上可接受的盐或其提取物)是人工 合成的、和/或从植物中提取的。
在另一优选例中，所述的植物或药材包括根、茎、叶、花、果、或其组合。
在另一优选例中，所述的药物还包括选自下组的额外组分：抗逆传录病毒 的药物或增强免疫力的药物。
在另一优选例中，所述的组合物或药物包括：口服制剂和非口服制剂。
在另一优选例中，所述的制剂包括：粉剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂、酊 剂、口服液、片剂、含片、或滴丸。
在另一优选例中，所述的药物为中药制剂。
在另一优选例中，所述的药物为双黄连制剂(口服液、冻干制剂)。
在另一优选例中，所述含所述活性成分的制剂是双黄连制剂，并且所述制剂 被用于制备抑制冠状病毒3CL蛋白酶的抑制剂。
在本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物含有：
(a1)第一活性成分，所述的第一活性成分选自下组：连翘酯苷A或其药学上可 接受的盐；连翘酯苷B或其药学上可接受的盐；或其组合；
(a2)第二活性成分，所述的第二活性成分选自下组：RNA复制酶抑制剂(如Remdesivir(瑞德西韦或GS-5734))；洛匹那韦(Lopinavir)、利托那韦 (Ritonavir)；氯喹(Chloroquine,Sigma-C6628)、或其组合；和
(a3)任选的第三活性成分，所述的第三活性成分选自下组：连翘苷、异绿原 酸A、1,3-二咖啡酰奎宁酸、异绿原酸B、新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、汉黄芩 素、或其组合；
以及(b)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的药物的剂型为口服给药或非口服给药剂型。
在另一优选例中，所述的口服给药剂型是片剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂， 或乳剂或糖浆剂。
在另一优选例中，所述的非口服给药剂型是注射剂或针剂。
在另一优选例中，所述药物中第一活性成分(单一化合物或多种化合物之和) 的浓度为0.01-100mg/ml，较佳地为0.1-10mg/ml(液态剂型)。
在另一优选例中，所述药物中第一活性成分(单一化合物或多种化合物之和) 的浓度为0.01-1000mg/g，较佳地为0.1-50mg/g(固体剂型)。
在本发明的第三方面，提供了本发明第二方面中所述的药物组合物的用途，它 被用于制备(a)抑制冠状病毒3CL蛋白酶的抑制剂；和/或(b)治疗和/或预防、缓 解由冠状病毒感染引起的相关疾病的药物。
在另一优选例中，所述药物组合物用于制备治疗和/或预防、缓解由2019新 型冠状病毒(2019-nCov)感染引起的相关疾病的药物。
在另一优选例中，所述由2019新型冠状病毒感染引起的相关疾病选自下组： 呼吸道感染、肺炎及其并发症、或其组合。
在另一优选例中，所述的冠状病毒选自下组：HCoV-229E、HCoV-OC43、SARS-CoV、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、MERS-CoV、2019-nCov、或其组合。
在本发明的第四方面，提供了一种抑制冠状病毒3CL蛋白酶的方法，包括步 骤：将第一活性成分或含所述第一活性成分的制剂与冠状病毒的3CL蛋白酶接触， 从而抑制所述3CL蛋白酶的活性；
其中，所述的第一活性成分选自下组：
(Z1)连翘酯苷、或其药学上可接受的盐或其提取物；
(Z2)黄芩、或黄芩提取物；
(Z3)连翘、或连翘提取物；
(Z4)金银花、或金银花提取物；
(Z5)上述活性成分Z1～Z4的任一组合。
在另一优选例中，所述的抑制方法是体外方法并且是非治疗性的和非诊断性的方法。
在另一优选例中，所述的抑制方法是体内方法并且是治疗性的方法。
在另一优选例中，所述的方法是非治疗性和非诊断性的。
在另一优选例中，所述的方法是体外的。
在另一优选例中，所述的3CL蛋白酶是重组的或冠状病毒表达的3CL蛋白酶。
在另一优选例中，所述的2019-nCov的3CL蛋白酶是重组的或2019-nCov表达 的3CL蛋白酶。
在另一优选例中，所述的第一活性成分选自下组：连翘酯苷A或其药学上可接 受的盐或其提取物；连翘酯苷B或其药学上可接受的盐或其提取物；或其组合。
在另一优选例中，含所述第一活性成分的制剂是中药制剂，较佳地为双黄连制剂。
在本发明的第五方面，提供了一种治疗、预防、和/或缓解由冠状病毒感染引 起的相关疾病的方法，包括步骤：给需要的对象施用安全有效量的第一活性成分或 含第一活性成分的制剂，其中所述的第一活性成分选自下组：
(Z1)连翘酯苷、或其药学上可接受的盐或其提取物；
(Z2)黄芩、或黄芩提取物；
(Z3)连翘、或连翘提取物；
(Z4)金银花、或金银花提取物；
(Z5)上述活性成分Z1～Z4的任一组合。
在另一优选例中，所述的制剂为双黄连制剂(口服液或冻干剂)。
在另一优选例中，所述方法还包括：给需要的对象施用安全有效量的第二活性 成分和任选的第三活性成分，其中
所述的第二活性成分选自下组：RNA复制酶抑制剂(如Remdesivir(瑞德西韦或GS-5734))；洛匹那韦(Lopinavir)、利托那韦(Ritonavir)；氯喹 (Chloroquine,Sigma-C6628)、或其组合；
所述的第三活性成分选自下组：连翘苷、异绿原酸A、1,3-二咖啡酰奎宁酸、 异绿原酸B、新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、汉黄芩素、或其组合。
在另一优选例中，所述的对象为哺乳动物，较佳地为灵长目哺乳动物，更佳地 为人。
在另一优选例中，所述的第一活性成分选自下组：连翘酯苷A或其药学上可接 受的盐或其提取物；连翘酯苷B或其药学上可接受的盐或其提取物；或其组合。
在另一优选例中，含所述第一活性成分的制剂是中药制剂，较佳地为双黄连制剂。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例) 中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。 限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了一种活性化合物连翘酯苷A浓度依赖的抑制2019-nCoV-3CLpro酶 活的曲线。
图2显示了一种活性化合物连翘酯苷B浓度依赖的抑制2019-nCoV-3CLpro酶 活的曲线。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选，首次意外地开发了一类可 有效抑制2019新型冠状病毒(2019-nCov)等冠状病毒的3CL蛋白酶的活性成分。实 验表明，本发明的活性成分(如连翘酯苷A、连翘酯苷B等或其药学上可接受的盐) 可高效地抑制2019新型冠状病毒(2019-nCov)等冠状病毒的3CL蛋白酶的活性，从 而抑制2019-nCov冠状病毒的复制和活力。在此基础上完成了本发明。
具体地，本发明揭示了黄芩、连翘、金银花主要成分及其组合物在抗冠状病 毒的用途，尤其是在抗2019-nCoV病毒治疗中的用途。黄芩、连翘、金银花主要成 分及其组合物对冠状病毒复制必不可少且高度保守的3CL水解酶具有优良的抑制 作用，具有良好的临床应用前景。
术语
如本文所用，“本发明的活性化合物”、“本发明的抑制3CL蛋白酶的活性 化合物”可互换使用，指具有优异的3CL蛋白酶抑制活性的化合物，尤其是连翘酯 苷A、连翘酯苷B、或其组合。应理解，该术语还可包括：异绿原酸A、1,3-二咖 啡酰奎宁酸、连翘苷、异绿原酸B、新绿原酸、或其组合。
如本文所用，“本发明的药材”指含有本发明活性化合物的中药材。
如本文所用，“本发明的药材提取物”或“本发明的提取物”指用中药材或 相应植物提取所获得的且含有本发明的一种或多种活性化合物的提取物。
如本文所用，“本发明的制剂”指含有本发明活性化合物的制剂，包括中药 制剂，尤其是双黄连制剂。
如本文所用，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解 为包括所述的元件或组成部分，而并未排除其它元件或其它组成部分。
冠状病毒和3CL蛋白酶
冠状病毒(Coronavirus，CoV)属于套式病毒目(Nidovirales)冠状病毒科(Coronaviridae)，是一种有包膜的正链RNA病毒，其亚科包含α、β、δ及γ四 属。
目前已知的感染人的冠状病毒中，HCoV-229E和HCoV-NL63属于α属冠状 病毒，HCoV-OC43、SARS-CoV、HCoV-HKU1、MERS-CoV和2019-nCoV均为β属冠 状病毒。
2003年和2012年分别爆发的高致病性冠状病毒“非典”SARS-CoV和“中 东呼吸综合征”MERS-CoV均属于β属冠状病毒。2019年年底爆发的新型冠状 病毒(2019-nCoV)与SARS-CoV有约80％相似性、与MERS-CoV有40％的相似性， 也属于β属冠状病毒。
该类病毒的基因组是一条单股正链RNA，是基因组最大的RNA病毒之一， 编码包括复制酶、刺突蛋白、囊膜蛋白、包膜蛋白和核壳蛋白等。在病毒复制 的初始阶段，基因组被翻译成两条长达几千个氨基酸的肽链即前体多聚蛋白 (Polyprotein)，随后前体蛋白被蛋白酶切割生成非结构蛋白(如RNA聚合酶和 解旋酶)和结构蛋白(如刺突蛋白)及辅助蛋白。
3CL蛋白酶(3Chymotrypsin-like protease,3CLpro)是冠状病毒中负责 切割前体蛋白的主蛋白酶(所以又称为Mpro)，对病毒的复制不可或缺。
3CLpro属于半胱氨酸水解酶，在各类冠状病毒中高度保守，与小RNA病毒 中的3C蛋白酶也比较相似，而人体中却没有与其相似的蛋白酶，因而是研发 广谱抗单正链RNA病毒药物的理想靶点。
双黄连制剂
双黄连制剂是一种中成药，其制法是已知的，由中成药金银花、黄芩、连 翘三味中药或其提取物制成。一种优选的制剂为中成药双黄连制剂，例如口服 液或冻干剂型。
中成药双黄连制剂的功能主治为疏风解表，清热解毒。用于外感风热所致 感冒，症见发热、咳嗽、咽痛。
本发明的活性化合物和活性成分
在本发明中，提供了一种可有效抑制2019新型冠状病毒(2019-nCov)等冠状 病毒复制的活性成分。该活性成分选自下组：
(Z1)连翘酯苷、或其药学上可接受的盐或其提取物；
(Z2)黄芩、或黄芩提取物；
(Z3)连翘、或连翘提取物；
(Z4)金银花、或金银花提取物；
(Z5)上述活性成分Z1～Z4的任一组合。
试验表明，本发明的活性成分可有效地抑制2019新型冠状病毒(2019-nCov) 的3CL蛋白酶，从而抑制2019新型冠状病毒(2019-nCov)的复制，进而预防、治疗 和/或缓解2019-nCov相关疾病。
如本文所用，“本发明的活性化合物”、“本发明的抑制3CL蛋白酶的活性 化合物”可互换使用，指具有优异的3CL蛋白酶抑制活性的化合物，尤其是连翘酯 苷B、或其组合。应理解，该术语还可包括：异绿原酸A、1,3-二咖啡酰奎宁酸、 连翘苷或其组合。
应理解，本发明的活性成分包括本发明的抑制3CL蛋白酶的活性化合物、或 其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体、或其前药。应理解， 本发明的活性成分还包括本发明的活性化合物的晶型、无定形化合物、以及氘代化 合物等形式。
所述“药学上可接受的盐”为本发明的活性化合物与无机酸或有机酸反应形 成常规的无毒盐。例如，常规的无毒盐可通过本发明的活性化合物与无机酸或有机 酸反应制得，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸等，所 述有机酸包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺 酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙 酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、 谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等；或者本发明 的活性化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、 酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸或谷氨酸形成酯后再与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者本发明的活性化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐； 或者本发明的活性化合物与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸形成酯后再与盐酸、氢溴酸、 氢氟酸、硫酸、硝酸或磷酸形成的对应的无机酸盐或与甲酸、乙酸、苦味酸、甲磺 酸或乙磺酸形成的对应的有机酸盐。
此外，本发明的活性成分还特别适合与其他抗病毒的药物联用。代表性的 其他的抗病毒药物包括(但并不限于)：逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、辅助 受体拮抗剂、逆转录病毒整合酶抑制剂、病毒吸附抑制剂、特异性病毒转录抑 制剂、抗体、或其组合。
本发明的活性成分可抑制2019-nCoV等新型冠状病毒的感染活性。因此， 当在治疗上施用或给予本发明的的活性成分时，可抑制3CL蛋白酶活性，从而 抑制2019新型冠状病毒(2019-nCov)的感染，进而达到抗病毒作用。
药物组合物和应用
本发明还提供了以本发明的抑制3CL蛋白酶的活性化合物、或其药学上可接 受的盐、或其前药、或其提取物、或其药材中的一种或多种的混合物为有效成分在 制备治疗和/或预防、缓解由2019新型冠状病毒感染引起的呼吸道感染、肺炎等相 关疾病的药物中的用途。
本发明所提供的药物组合物优选含有重量比为0.001-99wt％的活性成份，优选的比例是本发明的活性化合物作为活性成分占总重量的0.1wt％～90wt％，其余部分 为药学可接受的载体、稀释液或溶液或盐溶液。
需要的时候，在本发明药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。 所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、 吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
本发明所提供的化合物和药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊、粉剂、 糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释 液中和适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。
本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。其制 剂配方的单位计量中通常包含0.05-400mg本发明的活性化合物，优选地，制剂配 方的单位计量中包含1mg-500mg本发明的活性化合物。
本发明的化合物和药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以 通过口、鼻、皮肤、肺或者胃肠道等的给药途径。最优选为口服。最优选日剂量为 0.01-400mg/kg体重，一次性服用，或0.01-200mg/kg体重分次服用。不管用何 种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗而定。通常情况下是从小剂量开始， 逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。
本发明的药物或抑制剂可通过各种不同方式施用，例如可通过注射、喷射、 滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、 静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹导入机体。
本发明的主要优点包括：
(a)本发明活性化合物可高效地抑制2019-nCoV 3CL蛋白酶，部分活性化合物 的IC50值达到约6μM。由于各种冠状病毒中3CLpro及其底物结合口袋的高度保守 性，本发明活性化合物有望抑制其他冠状病毒3CLpro而发挥广谱的抗病毒活性。
(b)金银花、黄芩和连翘主要成分组合物包括各种双黄连制剂(口服液、冻干 粉、片剂和胶囊等)对2019-nCoV-3CLpro具有浓度依赖的抑制作用(表2)，是潜在 的抗2019-nCoV候选药物。由于各种冠状病毒中3CLpro及其底物结合口袋的高度 保守性，双黄连制剂有望抑制其他冠状病毒3CLpro而发挥广谱的抗病毒活性。
(c)本发明活性化合物的毒副作用低，成药性好。
(d)本发明的技术平台能够快速有效的发现冠状病毒3CL水解酶的抑制剂， 并应用该方法发现了黄芩、连翘、金银花主要成分及其组合物对2019-nCoV病毒 3CL水解酶的抑制作用。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明 本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通 常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份 数按重量计算。
样品的分析数据由以下仪器测定：核磁共振由GEMINI-300型、Bruker AMX-400 型和INVOA-600型核磁共振仪测定，TMS(四甲基硅烷)为内标，化学位移单位为ppm， 耦合常数单位为Hz；质谱由Finnigan MAT-711型，MAT-95和LCQ-DECA型质谱仪 以及IonSpec4.7Tesla质谱仪测定。
柱层析用硅胶200-300目(青岛海洋化工厂生产)；TLC硅胶板为烟台化工厂生 产的HSGF-254型薄层层析预制板；石油醚沸程为60-90℃；采用紫外灯，碘缸显 色。除另有说明外，以下实施例中所用常规试剂、药品均购自国药集团。实验中所 用试剂及溶剂均按反应具体情况处理。
实施例1：2019-nCoV-3CLpro抑制剂发现方法的建立
利用荧光共振能量转移方法评价测定化合物、混合物等各种样品对 2019-nCoV3CLpro酶活的抑制活性。整个酶促反应体系的体积为120μL，蛋白 酶的终浓度为30nM，底物终浓度为20μM。反应体系的缓冲液包括50mM Tris pH7.3、1mM EDTA。在96孔板中加入2019-nCoV 3CLpro蛋白酶和不同浓度的化 合物或混合物等样品，30℃孵育10min，加入底物并迅速放入酶标仪中读数。 激发光和发射光分别为340nM和405nM。测试时间为10min，每隔30s读一次 荧光值。最终结果取前2min的读值拟合出反应速率，并与对照组(DMSO)比较， 计算抑制率。利用软件GraphPad Prism 8拟合得到IC50值。
该方法简便、灵敏，可高通量筛选2019-nCoV-3CLpro的抑制剂(包括单体 和混合物等各种实体样品)。此外，由于各种冠状病毒中3CLpro及其底物结合 口袋的高度保守性，该方法也适用于其他冠状病毒3CLpro如SARS-nCoV-3CLpro 抑制剂的发现。
实施例2：金银花、黄芩和连翘中主要化合物对2019-nCoV-3CLpro的抑制 作用测定
本实施例中所测试化合物通过常规方法分离得到或购买获得，并与对照品 对照和核磁波谱测试，确证其结构和纯度(>90％)。化合物先溶于DMSO配成母液， 采用酶活测试缓冲液稀释DMSO母液配置各浓度化合物样品。
采用实施例1中建立的2019-nCoV-3CLpro抑制剂发现方法，对黄芩、连翘 和金银花中的12个化合物单体(绿原酸、异绿原酸A、异绿原酸B、新绿原酸、 隐绿原酸、1,3-二咖啡酰奎宁酸、汉黄芩素、连翘苷、连翘酯苷A和连翘酯苷 B)对2019-nCoV-3CLpro的抑制作用进行测定，化合物不同浓度对2019-nCoV-3CLpro的抑制率及IC50如表1所示。
实验结果如表1所示。
表1.金银花、黄芩和连翘中主要化合物对2019新型冠状病毒3CL蛋白酶抑制活性
Figure BDA0002380642980000121
Figure BDA0002380642980000131
-:无效，IC50>100uM；
+:弱效，100uM≥IC50>50uM；
++:中效，50uM≥IC50>1uM；
+++强效：IC50≤1uM
结果表明，金银花、黄芩和连翘中主要化合物等对2019-nCoV-3CLpro具有 不同程度的抑制作用(表1)。
连翘酯苷A和连翘酯苷B为新发现的中草药来源的2019-nCoV-3CLpro抑制 剂，IC50达到个位数微摩尔级别(图1和图2)。由于各种冠状病毒中3CLpro及其 底物结合口袋的高度保守性，这些新发现的抑制剂有望抑制其他冠状病毒 3CLpro而发挥广谱的抗病毒活性。
实施例3：双黄连制剂对2019-nCoV-3CLpro的抑制作用测定
采用实施例1中建立的2019-nCoV-3CLpro抑制剂发现方法，对市售双黄连 制剂(口服液、冻干粉等)对2019-nCoV-3CLpro的抑制作用进行测定。
口服液用酶活测试缓冲液稀释配置各浓度样品，冻干粉采用磷酸缓冲盐溶 液(Phosphate buffer saline，PBS)配置成750mg/ml后用酶活测试缓冲液稀 释配置各浓度样品。
结果如表2所示。
表2.双黄连制剂对2019新型冠状病毒3CL蛋白酶抑制活性
Figure RE-GDA0003981544940000011
*:口服液【1】抑制2019-nCoV-3CLpro的半抑制浓度为1mL体系中包含 0.0872μL，即口服液原液稀释11467倍后抑制2019-nCoV-3CLpro 50％的活性。 另外两个口服液以此类推。
+++强效：IC50<0.1μL/mL或者IC50<0.1mg/mL。
结果表明，三种不同厂家生产的黄连口服液和一种注射用双黄连冻干粉对 2019-nCoV-3CLpro具有浓度依赖的抑制作用(表2)，是潜在的抗2019-nCoV候选 药物。由于各种冠状病毒中3CLpro及其底物结合口袋的高度保守性，双黄连制 剂有望抑制其他冠状病毒3CLpro而发挥广谱的抗病毒活性。
讨论
2019n-CoV-3CLpro与SARS-CoV-3CLpro的序列等同性高达96％，而底物结 合口袋部分更是100％保守。2003年SARS-CoV爆发后针对SARS-CoV-3CLpro设 计和发现了多个抑制剂，其多为共价作用的类肽和多肽抑制剂，同时有少量杂 环酯类、吡唑类及大环类的非共价抑制剂见报道。这些已知抑制剂的生物活性 主要通过体外酶水平检测，少量抑制剂在细胞水平具有一定的抑制效率(EC50多 为微摩尔级别)。
中草药是新药研发的宝库，中国中医科学院教授屠呦呦因受中医典籍启发 从青蒿中分离得到用于治疗疟疾的青蒿素而获得诺贝尔奖。
黄芩、连翘、金银花都属于用量较大的清热解毒类植物药材，长期用于治 疗外感风热所致感冒的双黄连等制剂由这三味药材组成，具有辛凉解表、清热 解毒之功效。
黄芩为唇形科植物黄芩Scutellaria baicalensis Georgi的干燥根，其 味苦、性寒，有清热燥湿、泻火解毒等功效。黄芩主要含有汉黄芩苷、汉黄芩 素等多种黄酮类化合物。
连翘为木犀科植物连翘Forsythia suspense(Thunb.)Vahl的干燥果实， 具有清热，解毒，散结，消肿等功效。其化学成分主要包括木脂素类(连翘苷 及其苷元、松脂酚等)、黄酮类(芸香苷等)、苯乙醇类衍生物(连翘酯苷A、B、 C等)、三萜类(白烨脂酸，齐墩果酸，熊果酸等)。
金银花为忍冬科植物忍冬Lonicera japonica Thunb.的干燥花蕾或带初开 的花，是规定的在中药许多配方中被广泛使用的草药之一，具有清热，解热， 解毒，消炎的功效。其主要化学成分包含绿原酸类、木犀草苷、咖啡酸、挥发 油等。
在本发明之前，黄芩、连翘、金银花三种药材及其主要成分对冠状病毒3CL 水解酶的抑制作用尚未见报道。
在本发明中，本发明人首次公开了金银花、黄芩和连翘中主要化合物等对 2019-nCoV-3CLpro具有不同程度的抑制作用(表1)，发现连翘酯苷A和连翘酯 苷B为中草药来源的2019-nCoV-3CLpro新型抑制剂，IC50达到个位数微摩尔 级别。由于各种冠状病毒中3CLpro及其底物结合口袋的高度保守性， 2019-nCoV-3CLpro抑制剂有望抑制其他冠状病毒3CLpro而发挥广谱的抗病毒 活性。
本发明人还首次公开了金银花、黄芩和连翘主要成分组合物包括各种双黄 连制剂(口服液、冻干粉、片剂和胶囊等)对2019-nCoV-3CLpro具有浓度依赖 的抑制作用(表2)，是潜在的抗2019-nCoV候选药物。由于各种冠状病毒中 3CLpro及其底物结合口袋的高度保守性，双黄连制剂有望抑制其他冠状病毒 3CLpro而发挥广谱的抗病毒活性。
由于黄芩、金银花、连翘主要成分及其组合物或制剂(如双黄连制剂)对 2019-nCoV的3CL水解酶有良好的抑制作用，为广谱抗冠状病毒药物研发提供 重要候选化合物和候选药物，具有良好的临床应用前景。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被 单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领 域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权 利要求书所限定的范围。

Claims (8)

1.一种活性成分用于制备抑制2019新型冠状病毒3CL蛋白酶的抑制剂的用途，其特征在于，所述的活性成分为连翘酯苷、或其药学上可接受的盐，所述的连翘酯苷选自下组：连翘酯苷A、连翘酯苷B、或其组合。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的连翘酯苷为连翘酯苷B。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的活性成分还含有选自下组的一种或多种额外活性成分：
(Y1) 连翘苷、异绿原酸A、1,3-二咖啡酰奎宁酸、异绿原酸B、新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、汉黄芩素、或其组合；
(Y2) RNA复制酶抑制剂；
(Y3) 洛匹那韦(Lopinavir)、利托那韦(Ritonavir)；
(Y4) 氯喹。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的活性成分是人工合成的、和/或从植物中提取的。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的活性成分还包括选自下组的额外组分：抗逆传录病毒的药物或增强免疫力的药物。
6.一种药物组合物在制备抑制2019新型冠状病毒3CL蛋白酶的抑制剂中的用途，其特征在于，所述的药物组合物含有：
(a1)第一活性成分，所述的第一活性成分选自下组：连翘酯苷A或其药学上可接受的盐；连翘酯苷B或其药学上可接受的盐；或其组合；
(a2) 第二活性成分，所述的第二活性成分选自下组： RNA复制酶抑制剂；洛匹那韦(Lopinavir)、利托那韦(Ritonavir)；氯喹、或其组合；和
(a3) 任选的第三活性成分，所述的第三活性成分选自下组：连翘苷、异绿原酸A、1,3-二咖啡酰奎宁酸、异绿原酸B、新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、汉黄芩素、或其组合；
以及(b)药学上可接受的载体。
7.一种体外非治疗性抑制2019新型冠状病毒3CL蛋白酶的方法，其特征在于，包括步骤：将第一活性成分与2019新型冠状病毒的3CL蛋白酶接触，从而抑制所述3CL蛋白酶的活性；
其中，所述的第一活性成分选自下组：连翘酯苷A或其药学上可接受的盐；连翘酯苷B或其药学上可接受的盐；或其组合。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的3CL蛋白酶是重组的或2019新型冠状病毒表达的3CL蛋白酶。
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