CN113577237A - 类肽化合物在抗多耐药菌、泛耐药菌或全耐药菌中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种类肽化合物在抗多耐药菌、泛耐药菌或全耐药菌中的应用，该类肽化合物的结构式如式(Ⅰ)所示。本发明首次发现该类肽化合物不仅能够杀灭普通病原菌，对多耐药菌、泛耐药菌或全耐药菌也表现出十分优异的杀灭活性；上述的多耐药菌或泛耐药菌至少包括产碳青霉烯酶菌，如：耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌、耐碳青霉烯肠杆菌及耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌中的至少一种；上述的全耐药菌至少包括全耐药雷氏普罗威登斯菌及全耐药鲍曼不动杆菌中的至少一种。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，特别涉及一种类肽化合物在抗多耐药菌、泛耐药菌或全耐药菌中的应用。
背景技术
细菌耐药的快速演化与传播导致了全球性的抗生素危机，严重威胁了人类的生命健康及全球公共卫生。据估计，到2050年，每年将会有一千万人死于耐药菌感染。由于抗生素的滥用以及漫长的研发周期，目前临床上可以用到的抗生素均产生了相应的耐药株。
比如，泰能是一种强效的碳青霉烯类广谱抗生素，是重症监护室中的一线抗菌用药，目前主要用于治疗革兰氏阴性细菌所导致的脓毒症以及肺炎。然而耐碳青霉烯病原菌，包括耐碳青霉烯的肠杆菌(CRE)、耐碳青霉烯的肺炎克雷伯杆菌(CR-K.pneumoniae)以及耐碳青霉烯的铜绿假单胞菌(CR-P.aeruginosa)等耐药株的出现，极大地提高了相应疾病的死亡率。
又如，多粘菌素B(PMB)是一种环多肽类的抗生素，具有强效的抗革兰氏阴性细菌的活性，但对于革兰氏阳性菌的活性十分微弱。作为临床最终一线的抗生素，PMB目前被我国用于防治COVID-19重症病人的院内获得性细菌感染，这种院内获得性的细菌感染也是导致COVID-19病人死亡的重要原因。尽管如此，耐PMB病原菌的出现和传播，以及PMB本身较强的肾毒性和神经毒性，均大大限制了PMB的应用。
因此，进一步开发高效低毒、不易诱导耐药且具有新颖母核结构的抗生素具有重要的意义和价值。
发明内容
本发明的发明目的是提供类肽化合物在抗多耐药菌、泛耐药菌或全耐药菌中的应用。
为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：
类肽化合物在抗多耐药菌、泛耐药菌或全耐药菌中的应用，所述的类肽化合物的结构式如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)中，R1为通过连接基团L1与母核连接的供电子取代基或芳环取代基，R2为供电子取代基，或通过连接基团L2与母核连接的供电子取代基。
本发明首次发现该类肽化合物不仅能够杀灭普通病原菌，对多耐药菌、泛耐药菌或全耐药菌也表现出十分优异的抑制或杀灭活性。上述的多耐药菌或泛耐药菌至少包括产碳青霉烯酶菌，而所述的产碳青霉烯酶菌至少包括：耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌(carbapenem-resistant K.pneumoniae)、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌(carbapenem-resistant P.aeruginosa)、耐碳青霉烯肠杆菌(carbapenem-resistan Enterobacter)及耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌(carbapenem-resistant A.baumannii)中的至少一种。上述的全耐药菌至少包括全耐药雷氏普罗威登斯菌(pandrug-resistant P.rettgeri)及全耐药鲍曼不动杆菌(pandrug-resistant A.baumannii)中的至少一种。
作为优选，在上述的类肽化合物在抗多耐药菌、泛耐药菌或全耐药菌中的应用中，所述的通过连接基团L1与母核连接的供电子取代基为
其中，n＝8-21；
所述的供电子取代基为氨基，
其中，X1为卤素原子；
所述的通过连接基团L2与母核连接的供电子取代基为
其中，n＝8-21。
作为优选，在上述的类肽化合物在抗多耐药菌、泛耐药菌或全耐药菌中的应用中，所述的通过连接基团L1与母核连接的芳环取代基为：
其中，X2为任意取代基。
作为优选，在上述的类肽化合物在抗多耐药菌、泛耐药菌或全耐药菌中的应用中，所述的连接基团L1为甘氨酸、β-丙氨酸或赖氨酸残基，所述的连接基团L2为赖氨酸残基。
作为进一步优选，在上述的类肽化合物在抗多耐药菌、泛耐药菌或全耐药菌中的应用中，所述的类肽化合物的结构式如式(Ⅱ)所示：
或者，所述的类肽化合物的结构式如式(Ⅲ)所示：
试验发现，现有的优异市售抗体泰能对耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌的EC50值为11.2μM，而式(Ⅱ)所示类肽化合物对耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌的EC50值仅为1.32μM，式(Ⅲ)所示类肽化合物对耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌的EC50值仅为0.14μM；
泰能对耐碳青霉烯铜绿假单胞菌的EC50值为6.508μM，而式(Ⅱ)所示类肽化合物对耐碳青霉烯铜绿假单胞菌的EC50值仅为4.72μM，式(Ⅲ)所示类肽化合物对耐碳青霉烯铜绿假单胞菌的EC50值仅为0.956μM；
泰能对全耐药雷氏普罗威登斯菌的EC50值大于100μM，而式(Ⅱ)所示类肽化合物对全耐药雷氏普罗威登斯菌的EC50值仅为2.8μM，式(Ⅲ)所示类肽化合物对全耐药雷氏普罗威登斯菌的EC50值仅为0.754μM；
泰能对全耐药鲍曼不动杆菌的EC50值大于100μM，而式(Ⅱ)所示类肽化合物对全耐药鲍曼不动杆菌的EC50值仅为0.83μM，式(Ⅲ)所示类肽化合物对全耐药鲍曼不动杆菌的EC50值仅为0.0395μM；
以上试验结果表明，本发明类肽化合物对多种多耐药菌、泛耐药菌或全耐药菌中的杀灭效果均远远优于泰能，表明本发明的类肽化合物具有巨大的应用潜能。
基于此，本发明还提供了一种抗生素，该抗生素的有效成分包括如式(Ⅰ)所示的类肽化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；
式(Ⅰ)中，R1为通过连接基团L1与母核连接的供电子取代基或芳环取代基，R2为供电子取代基，或通过连接基团L2与母核连接的供电子取代基；
所述的抗生素用于抑制或杀灭耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌(carbapenem-resistant K.pneumoniae)、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌(carbapenem-resistantP.aeruginosa)、全耐药雷氏普罗威登斯菌(pandrug-resistant P.rettgeri)及全耐药鲍曼不动杆菌(pandrug-resistant A.abaumannii)中的至少一种。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明首次发现该类肽化合物不仅能够杀灭普通病原菌，对多耐药菌、泛耐药菌或全耐药菌也表现出十分优异的抑制或杀灭活性；上述的多耐药菌或泛耐药菌至少包括产碳青霉烯酶菌，而所述的产碳青霉烯酶菌至少包括：耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌(carbapenem-resistant K.pneumoniae)、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌(carbapenem-resistant P.aeruginosa)、耐碳青霉烯肠杆菌(carbapenem-resistan Enterobacter)及耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌(carbapenem-resistant A.baumannii)中的至少一种。上述的全耐药菌至少包括全耐药雷氏普罗威登斯菌(pandrug-resistant P.rettgeri)及全耐药鲍曼不动杆菌(pandrug-resistant A.baumannii)中的至少一种。
(2)试验发现，现有的优异市售抗体泰能对耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌的EC50值为11.2μM，而式(Ⅱ)所示类肽化合物对耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌的EC50值仅为1.32μM，式(Ⅲ)所示类肽化合物对耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌的EC50值仅为0.14μM；泰能对耐碳青霉烯铜绿假单胞菌的EC50值为6.508μM，而式(Ⅱ)所示类肽化合物对耐碳青霉烯铜绿假单胞菌的EC50值仅为4.72μM，式(Ⅲ)所示类肽化合物对耐碳青霉烯铜绿假单胞菌的EC50值仅为0.956μM；泰能对全耐药雷氏普罗威登斯菌的EC50值大于100μM，而式(Ⅱ)所示类肽化合物对全耐药雷氏普罗威登斯菌的EC50值仅为2.8μM，式(Ⅲ)所示类肽化合物对全耐药雷氏普罗威登斯菌的EC50值仅为0.754μM；泰能对全耐药鲍曼不动杆菌的EC50值大于100μM，而式(Ⅱ)所示类肽化合物对全耐药鲍曼不动杆菌的EC50值仅为0.83μM，式(Ⅲ)所示类肽化合物对全耐药鲍曼不动杆菌的EC50值仅为0.0395μM；以上试验结果表明，本发明类肽化合物对多种多耐药菌、泛耐药菌或全耐药菌中的杀灭效果均远远优于泰能，表明本发明的类肽化合物具有巨大的应用潜能。
附图说明
图1为本发明类肽化合物(Ⅱ)的质谱分析结果；
图中，m/z表示质荷比，Intensity表示电信号强度，下同；
图2为本发明类肽化合物(Ⅱ)的液相色谱分析结果；
图中，min为出峰时间单位(分钟)，mv为电信号强度单位(毫伏)，下同；
图3为本发明类肽化合物(Ⅲ)的质谱分析结果；
图4为本发明类肽化合物(Ⅲ)的液相色谱分析结果。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明的技术方案做进一步详细说明。
实施例1
一种类肽化合物，其结构式如式(Ⅱ)所示：
委托上海楚肽生物有限公司，采用9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)固相合成法合成式(Ⅱ)所示的类肽化合物，合成方法包括：
(1)将2-氯三苯甲基氯树脂投料与固相合成反应管中，加入二氯甲烷(DCM)，振荡30分钟溶胀树脂；
(2)抽去固相合成反应管中的二氯甲烷后，加入过量的Fmoc保护的精氨酸，随后加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)充分溶解，接着加入过量的二异丙基乙胺(DIEA)，振荡1h，最后用甲醇封闭，抽去DMF；
(3)向固相合成反应管中加入20％piperidine-DMF脱保护液，充分振荡后去掉反应液，并再次加入脱保护液，充分振荡，而后抽去脱保护液，取少量树脂，采用印三酮法检测反应是否完成；待反应完成后用DMF和DCM间歇洗涤树脂；
(4)向固相合成反应管中加入过量的Fmoc保护的酪氨酸和HBTU，同时加入少量DMF溶解，并立即加入过量的DIEA，反应0.5小时。取少量树脂用印三酮法检测缩合反应是否完成；待反应完成后用DMF和DCM间歇洗涤树脂；
(5)重复步骤(3)和(4)，依次将过量的Fmoc保护的亮氨酸、Fmoc保护的精氨酸、Fmoc保护的甘氨酸加入到固相合成反应管中，直至所有氨基酸脱水缩合完毕；
(6)肽链组装完毕之后，重复步骤(3)脱去多肽链N端的Fmoc保护基团；
(7)重复步骤(4)，将肉豆蔻酸的羧基与多肽链N端的氨基脱水缩合；
(8)向固相合成反应管中加入含95％TFA，1％水，2％乙二硫醇和2％三异丙基硅烷的切割剂，切割1.5-2.5h后，将多肽C端的羧基酰胺化，即获得目标粗品；采用反相高效液相色谱对目标粗品进行纯化，最终获得本实施例的化合物Ⅱ。
上述化合物的质谱分析结果见图1，液相色谱分析结果见图2。
实施例2
一种类肽化合物，其结构式如式(Ⅲ)所示：
委托上海楚肽生物有限公司，采用9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)固相合成法合成式(Ⅲ)所示的类肽化合物，合成方法包括：
(1)将2-氯三苯甲基氯树脂投料与固相合成反应管中，加入二氯甲烷(DCM)，振荡30分钟溶胀树脂；
(2)抽去固相合成反应管中的二氯甲烷后，加入过量的Fmoc保护的精氨酸，随后加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)充分溶解，接着加入过量的二异丙基乙胺(DIEA)，振荡1h，最后用甲醇封闭，抽去DMF；
(3)向固相合成反应管中加入过量的棕榈酸和HBTU，同时加入少量DMF溶解，并立即加入过量的DIEA，反应0.5小时，使其偶联到赖氨酸的ε-氨基上；待反应完成后用DMF和DCM间歇洗涤树脂；
(4)向固相合成反应管中加入20％piperidine-DMF脱保护液，充分振荡后去掉反应液，并再次加入脱保护液，充分振荡，而后抽去脱保护液，取少量树脂，采用印三酮法检测反应是否完成；待反应完成后用DMF和DCM间歇洗涤树脂；
(5)向固相合成反应管中加入过量的Fmoc保护的精氨酸和HBTU，同时加入少量DMF溶解，并立即加入过量的DIEA，反应0.5小时；而后取少量树脂用印三酮法检测缩合反应是否完成，待反应完成后用DMF和DCM间歇洗涤树脂；
(6)重复步骤(4)和(5)，依次将过量的Fmoc保护的酪氨酸、Fmoc保护的亮氨酸、Fmoc保护的精氨酸、Fmoc保护的甘氨酸加入到固相合成反应管中，直至所有氨基酸脱水缩合完毕；
(7)肽链组装完毕之后，重复步骤(4)脱去多肽链N端的Fmoc保护基团；
(8)重复步骤(5)，将(4-(氯磺酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的磺酰基与多肽链N端的氨基缩合；
(9)向固相合成反应管中加入含95％TFA，1％水，2％乙二硫醇和2％三异丙基硅烷的切割剂，切割1.5-2.5h后，将多肽C端的羧基酰胺化，即获得目标粗品；采用反相高效液相色谱对目标粗品进行纯化，最终获得本实施例的化合物Ⅲ。
上述化合物的质谱分析结果见图3，液相色谱分析结果见图4。
以市售抗体泰能作为阳性对照，以耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌(carbapenem-resistant K.pneumoniae)、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌(carbapenem-resistantP.aeruginosa)、全耐药雷氏普罗威登斯菌(pandrug-resistant P.rettgeri)和全耐药鲍曼不动杆菌(pandrug-resistant A.abaumannii)作为试验对象，对上述实施例1和2制备的类肽化合物的抗菌性能进行测试，测试结果见表1、表2、表3和表4所示。
表1多肽化合物及泰能对耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌的杀菌活性
从表1的测试数据可以看出，泰能对耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌的EC50值为11.2μM，而式(Ⅱ)所示类肽化合物对耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌的EC50值仅为1.32μM，式(Ⅲ)所示类肽化合物对耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌的EC50值仅为0.14μM；表明本发明的类肽化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)均能对耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌表现出优异的杀菌活性，且该杀菌活性远远优于泰能，其中，类肽化合物(Ⅲ)的杀菌活性更优。
表2多肽化合物及泰能对耐碳青霉烯铜绿假单胞菌的杀菌活性
从表2的测试数据可以看出，泰能对耐碳青霉烯铜绿假单胞菌的EC50值为6.508μM，而式(Ⅱ)所示类肽化合物对耐碳青霉烯铜绿假单胞菌的EC50值仅为4.72μM，式(Ⅲ)所示类肽化合物对耐碳青霉烯铜绿假单胞菌的EC50值仅为0.956μM；表明本发明的类肽化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)均能对耐碳青霉烯铜绿假单胞菌表现出优异的杀菌活性，且该杀菌活性远远优于泰能，其中，类肽化合物(Ⅲ)的杀菌活性更优。
表3多肽化合物及泰能对全耐药雷氏普罗威登斯菌的杀菌活性
从表3的测试数据可以看出，泰能在100μM下对全耐药雷氏普罗威登斯菌的杀菌活性几乎为0，表明其对全耐药雷氏普罗威登斯菌的EC50值大于100μM，而式(Ⅱ)所示类肽化合物对全耐药雷氏普罗威登斯菌的EC50值仅为2.8μM，式(Ⅲ)所示类肽化合物对全耐药雷氏普罗威登斯菌的EC50值仅为0.754μM；表明本发明的类肽化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)均能对全耐药雷氏普罗威登斯菌表现出优异的杀菌活性，且该杀菌活性远远优于泰能，其中，类肽化合物(Ⅲ)的杀菌活性更优。
表4多肽化合物及泰能对全耐药鲍曼不动杆菌的杀菌活性
从表4的测试数据可以看出，泰能对全耐药鲍曼不动杆菌的EC50值大于100μM，而式(Ⅱ)所示类肽化合物对全耐药鲍曼不动杆菌的EC50值仅为0.83μM，式(Ⅲ)所示类肽化合物对全耐药鲍曼不动杆菌的EC50值仅为0.0395μM；表明本发明的类肽化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)均能对全耐药鲍曼不动杆菌表现出优异的杀菌活性，且该杀菌活性远远优于泰能，其中，类肽化合物(Ⅲ)的杀菌活性更优。
Claims (10)
1.类肽化合物在抗多耐药菌、泛耐药菌或全耐药菌中的应用，其特征在于，所述的类肽化合物的结构式如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)中，R1为通过连接基团L1与母核连接的供电子取代基或芳环取代基，R2为供电子取代基，或通过连接基团L2与母核连接的供电子取代基。
2.如权利要求1所述的类肽化合物在抗多耐药菌、泛耐药菌或全耐药菌中的应用，其特征在于，所述的通过连接基团L1与母核连接的供电子取代基为
其中，n＝8-21；
所述的供电子取代基为氨基，
其中，X1为卤素原子；
所述的通过连接基团L2与母核连接的供电子取代基为
其中，n＝8-21。
3.如权利要求1所述的类肽化合物在抗多耐药菌、泛耐药菌或全耐药菌中的应用，其特征在于，所述的通过连接基团L1与母核连接的芳环取代基为：
其中，X2为任意取代基。
4.如权利要求1所述的类肽化合物在抗多耐药菌、泛耐药菌或全耐药菌中的应用，其特征在于，所述的连接基团L1为甘氨酸、β-丙氨酸或赖氨酸残基，所述的连接基团L2为赖氨酸残基。
5.如权利要求1-4中任意一项所述的类肽化合物在抗多耐药菌、泛耐药菌或全耐药菌中的应用，其特征在于，所述的类肽化合物的结构式如式(Ⅱ)所示：
6.如权利要求1-4中任意一项所述的类肽化合物在抗多耐药菌、泛耐药菌或全耐药菌中的应用，其特征在于，所述的类肽化合物的结构式如式(Ⅲ)所示：
7.如权利要求1-4中任意一项所述的类肽化合物在抗多耐药菌、泛耐药菌或全耐药菌中的应用，其特征在于，所述的多耐药菌或泛耐药菌至少包括产碳青霉烯酶菌。
8.如权利要求7所述的类肽化合物在抗多耐药菌、泛耐药菌或全耐药菌中的应用，其特征在于，所述的产碳青霉烯酶菌包括：耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌(carbapenem-resistantKlebsiella pneumoniae)、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌(carbapenem-resistantPseudomonas aeruginosa)、耐碳青霉烯肠杆菌(carbapenem-resistan Enterobacter)及耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌(carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii)中的至少一种。
9.如权利要求1-4中任意一项所述的类肽化合物在抗多耐药菌、泛耐药菌或全耐药菌中的应用，其特征在于，所述的全耐药菌至少包括全耐药雷氏普罗威登斯菌(pandrug-resistant Providencia rettgeri)及全耐药鲍曼不动杆菌(pandrug-resistantAcinetobacter baumannii)中的至少一种。
10.一种抗生素，其特征在于，有效成分包括如式(Ⅰ)所示的类肽化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；
式(Ⅰ)中，R1为通过连接基团L1与母核连接的供电子取代基或芳环取代基，R2为供电子取代基，或通过连接基团L2与母核连接的供电子取代基；
所述的抗生素用于抑制或杀灭耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌(carbapenem-resistantK.pneumoniae)、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌(carbapenem-resistant P.aeruginosa)、全耐药雷氏普罗威登斯菌(pandrug-resistant P.rettgeri)及全耐药鲍曼不动杆菌(pandrug-resistant A.baumannii)中的至少一种。
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