CN113577237B - 类肽化合物在抗多耐药菌、泛耐药菌或全耐药菌中的应用 - Google Patents
类肽化合物在抗多耐药菌、泛耐药菌或全耐药菌中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113577237B CN113577237B CN202111019618.9A CN202111019618A CN113577237B CN 113577237 B CN113577237 B CN 113577237B CN 202111019618 A CN202111019618 A CN 202111019618A CN 113577237 B CN113577237 B CN 113577237B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- resistant
- carbapenem
- resistant bacteria
- bacteria
- total
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 70
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 29
- 108010043958 Peptoids Proteins 0.000 title claims description 48
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 title abstract description 60
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims abstract description 54
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 claims abstract description 25
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 claims abstract description 18
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 claims abstract description 16
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 6
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 claims description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 241000588768 Providencia Species 0.000 claims description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 19
- 241000588778 Providencia stuartii Species 0.000 abstract description 15
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 abstract description 5
- 108010068385 carbapenemase Proteins 0.000 abstract description 5
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 17
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 11
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 11
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 6
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 6
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000607534 Aeromonas Species 0.000 description 4
- 101100536251 Mus musculus Tmem120a gene Proteins 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOYADQIFGGIKAT-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibutyl-4-hydroxy-2,6-dioxopyrimidine-5-carboximidamide Chemical compound CCCCn1c(O)c(C(N)=N)c(=O)n(CCCC)c1=O VOYADQIFGGIKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) Chemical class 0.000 description 2
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035717 Pneumonia klebsiella Diseases 0.000 description 2
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- CMWYAOXYQATXSI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;piperidine Chemical compound CN(C)C=O.C1CCNCC1 CMWYAOXYQATXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 208000011365 pneumonia caused by gram negative bacteria Diseases 0.000 description 1
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- XUKQJXYLFMTDNU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-chlorosulfonylphenyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 XUKQJXYLFMTDNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/07—Tetrapeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1019—Tetrapeptides with the first amino acid being basic
Abstract
本发明公开了一种类肽化合物在抗多耐药菌、泛耐药菌或全耐药菌中的应用,该类肽化合物的结构式如式(Ⅰ)所示。本发明首次发现该类肽化合物不仅能够杀灭普通病原菌,对多耐药菌、泛耐药菌或全耐药菌也表现出十分优异的杀灭活性;上述的多耐药菌或泛耐药菌至少包括产碳青霉烯酶菌,如:耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌、耐碳青霉烯肠杆菌及耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌中的至少一种;上述的全耐药菌至少包括全耐药雷氏普罗威登斯菌及全耐药鲍曼不动杆菌中的至少一种。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域,特别涉及一种类肽化合物在抗多耐药菌、泛耐药菌或全耐药菌中的应用。
背景技术
细菌耐药的快速演化与传播导致了全球性的抗生素危机,严重威胁了人类的生命健康及全球公共卫生。据估计,到2050年,每年将会有一千万人死于耐药菌感染。由于抗生素的滥用以及漫长的研发周期,目前临床上可以用到的抗生素均产生了相应的耐药株。
比如,泰能是一种强效的碳青霉烯类广谱抗生素,是重症监护室中的一线抗菌用药,目前主要用于治疗革兰氏阴性细菌所导致的脓毒症以及肺炎。然而耐碳青霉烯病原菌,包括耐碳青霉烯的肠杆菌(CRE)、耐碳青霉烯的肺炎克雷伯杆菌(CR-K.pneumoniae)以及耐碳青霉烯的铜绿假单胞菌(CR-P.aeruginosa)等耐药株的出现,极大地提高了相应疾病的死亡率。
又如,多粘菌素B(PMB)是一种环多肽类的抗生素,具有强效的抗革兰氏阴性细菌的活性,但对于革兰氏阳性菌的活性十分微弱。作为临床最终一线的抗生素,PMB目前被我国用于防治COVID-19重症病人的院内获得性细菌感染,这种院内获得性的细菌感染也是导致COVID-19病人死亡的重要原因。尽管如此,耐PMB病原菌的出现和传播,以及PMB本身较强的肾毒性和神经毒性,均大大限制了PMB的应用。
因此,进一步开发高效低毒、不易诱导耐药且具有新颖母核结构的抗生素具有重要的意义和价值。
发明内容
本发明的发明目的是提供类肽化合物在抗多耐药菌、泛耐药菌或全耐药菌中的应用。
为实现上述发明目的,本发明的技术方案如下:
类肽化合物在抗多耐药菌、泛耐药菌或全耐药菌中的应用,所述的类肽化合物的结构式如式(Ⅰ)所示:
式(Ⅰ)中,R1为通过连接基团L1与母核连接的供电子取代基或芳环取代基,R2为供电子取代基,或通过连接基团L2与母核连接的供电子取代基。
本发明首次发现该类肽化合物不仅能够杀灭普通病原菌,对多耐药菌、泛耐药菌或全耐药菌也表现出十分优异的抑制或杀灭活性。上述的多耐药菌或泛耐药菌至少包括产碳青霉烯酶菌,而所述的产碳青霉烯酶菌至少包括:耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌(carbapenem-resistant K.pneumoniae)、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌(carbapenem-resistant P.aeruginosa)、耐碳青霉烯肠杆菌(carbapenem-resistan Enterobacter)及耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌(carbapenem-resistant A.baumannii)中的至少一种。上述的全耐药菌至少包括全耐药雷氏普罗威登斯菌(pandrug-resistant P.rettgeri)及全耐药鲍曼不动杆菌(pandrug-resistant A.baumannii)中的至少一种。
作为优选,在上述的类肽化合物在抗多耐药菌、泛耐药菌或全耐药菌中的应用中,所述的通过连接基团L1与母核连接的供电子取代基为其中,n=8-21;
所述的供电子取代基为氨基,其中,X1为卤素原子;
所述的通过连接基团L2与母核连接的供电子取代基为其中,n=8-21。
作为优选,在上述的类肽化合物在抗多耐药菌、泛耐药菌或全耐药菌中的应用中,所述的通过连接基团L1与母核连接的芳环取代基为:其中,X2为任意取代基。
作为优选,在上述的类肽化合物在抗多耐药菌、泛耐药菌或全耐药菌中的应用中,所述的连接基团L1为甘氨酸、β-丙氨酸或赖氨酸残基,所述的连接基团L2为赖氨酸残基。
作为进一步优选,在上述的类肽化合物在抗多耐药菌、泛耐药菌或全耐药菌中的应用中,所述的类肽化合物的结构式如式(Ⅱ)所示:
或者,所述的类肽化合物的结构式如式(Ⅲ)所示:
试验发现,现有的优异市售抗体泰能对耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌的EC50值为11.2μM,而式(Ⅱ)所示类肽化合物对耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌的EC50值仅为1.32μM,式(Ⅲ)所示类肽化合物对耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌的EC50值仅为0.14μM;
泰能对耐碳青霉烯铜绿假单胞菌的EC50值为6.508μM,而式(Ⅱ)所示类肽化合物对耐碳青霉烯铜绿假单胞菌的EC50值仅为4.72μM,式(Ⅲ)所示类肽化合物对耐碳青霉烯铜绿假单胞菌的EC50值仅为0.956μM;
泰能对全耐药雷氏普罗威登斯菌的EC50值大于100μM,而式(Ⅱ)所示类肽化合物对全耐药雷氏普罗威登斯菌的EC50值仅为2.8μM,式(Ⅲ)所示类肽化合物对全耐药雷氏普罗威登斯菌的EC50值仅为0.754μM;
泰能对全耐药鲍曼不动杆菌的EC50值大于100μM,而式(Ⅱ)所示类肽化合物对全耐药鲍曼不动杆菌的EC50值仅为0.83μM,式(Ⅲ)所示类肽化合物对全耐药鲍曼不动杆菌的EC50值仅为0.0395μM;
以上试验结果表明,本发明类肽化合物对多种多耐药菌、泛耐药菌或全耐药菌中的杀灭效果均远远优于泰能,表明本发明的类肽化合物具有巨大的应用潜能。
基于此,本发明还提供了一种抗生素,该抗生素的有效成分包括如式(Ⅰ)所示的类肽化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药;
式(Ⅰ)中,R1为通过连接基团L1与母核连接的供电子取代基或芳环取代基,R2为供电子取代基,或通过连接基团L2与母核连接的供电子取代基;
所述的抗生素用于抑制或杀灭耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌(carbapenem-resistant K.pneumoniae)、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌(carbapenem-resistantP.aeruginosa)、全耐药雷氏普罗威登斯菌(pandrug-resistant P.rettgeri)及全耐药鲍曼不动杆菌(pandrug-resistant A.abaumannii)中的至少一种。
与现有技术相比,本发明的有益效果体现在:
(1)本发明首次发现该类肽化合物不仅能够杀灭普通病原菌,对多耐药菌、泛耐药菌或全耐药菌也表现出十分优异的抑制或杀灭活性;上述的多耐药菌或泛耐药菌至少包括产碳青霉烯酶菌,而所述的产碳青霉烯酶菌至少包括:耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌(carbapenem-resistant K.pneumoniae)、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌(carbapenem-resistant P.aeruginosa)、耐碳青霉烯肠杆菌(carbapenem-resistan Enterobacter)及耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌(carbapenem-resistant A.baumannii)中的至少一种。上述的全耐药菌至少包括全耐药雷氏普罗威登斯菌(pandrug-resistant P.rettgeri)及全耐药鲍曼不动杆菌(pandrug-resistant A.baumannii)中的至少一种。
(2)试验发现,现有的优异市售抗体泰能对耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌的EC50值为11.2μM,而式(Ⅱ)所示类肽化合物对耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌的EC50值仅为1.32μM,式(Ⅲ)所示类肽化合物对耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌的EC50值仅为0.14μM;泰能对耐碳青霉烯铜绿假单胞菌的EC50值为6.508μM,而式(Ⅱ)所示类肽化合物对耐碳青霉烯铜绿假单胞菌的EC50值仅为4.72μM,式(Ⅲ)所示类肽化合物对耐碳青霉烯铜绿假单胞菌的EC50值仅为0.956μM;泰能对全耐药雷氏普罗威登斯菌的EC50值大于100μM,而式(Ⅱ)所示类肽化合物对全耐药雷氏普罗威登斯菌的EC50值仅为2.8μM,式(Ⅲ)所示类肽化合物对全耐药雷氏普罗威登斯菌的EC50值仅为0.754μM;泰能对全耐药鲍曼不动杆菌的EC50值大于100μM,而式(Ⅱ)所示类肽化合物对全耐药鲍曼不动杆菌的EC50值仅为0.83μM,式(Ⅲ)所示类肽化合物对全耐药鲍曼不动杆菌的EC50值仅为0.0395μM;以上试验结果表明,本发明类肽化合物对多种多耐药菌、泛耐药菌或全耐药菌中的杀灭效果均远远优于泰能,表明本发明的类肽化合物具有巨大的应用潜能。
附图说明
图1为本发明类肽化合物(Ⅱ)的质谱分析结果;
图中,m/z表示质荷比,Intensity表示电信号强度,下同;
图2为本发明类肽化合物(Ⅱ)的液相色谱分析结果;
图中,min为出峰时间单位(分钟),mv为电信号强度单位(毫伏),下同;
图3为本发明类肽化合物(Ⅲ)的质谱分析结果;
图4为本发明类肽化合物(Ⅲ)的液相色谱分析结果。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明的技术方案做进一步详细说明。
实施例1
一种类肽化合物,其结构式如式(Ⅱ)所示:
委托上海楚肽生物有限公司,采用9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)固相合成法合成式(Ⅱ)所示的类肽化合物,合成方法包括:
(1)将2-氯三苯甲基氯树脂投料与固相合成反应管中,加入二氯甲烷(DCM),振荡30分钟溶胀树脂;
(2)抽去固相合成反应管中的二氯甲烷后,加入过量的Fmoc保护的精氨酸,随后加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)充分溶解,接着加入过量的二异丙基乙胺(DIEA),振荡1h,最后用甲醇封闭,抽去DMF;
(3)向固相合成反应管中加入20%piperidine-DMF脱保护液,充分振荡后去掉反应液,并再次加入脱保护液,充分振荡,而后抽去脱保护液,取少量树脂,采用印三酮法检测反应是否完成;待反应完成后用DMF和DCM间歇洗涤树脂;
(4)向固相合成反应管中加入过量的Fmoc保护的酪氨酸和HBTU,同时加入少量DMF溶解,并立即加入过量的DIEA,反应0.5小时。取少量树脂用印三酮法检测缩合反应是否完成;待反应完成后用DMF和DCM间歇洗涤树脂;
(5)重复步骤(3)和(4),依次将过量的Fmoc保护的亮氨酸、Fmoc保护的精氨酸、Fmoc保护的甘氨酸加入到固相合成反应管中,直至所有氨基酸脱水缩合完毕;
(6)肽链组装完毕之后,重复步骤(3)脱去多肽链N端的Fmoc保护基团;
(7)重复步骤(4),将肉豆蔻酸的羧基与多肽链N端的氨基脱水缩合;
(8)向固相合成反应管中加入含95%TFA,1%水,2%乙二硫醇和2%三异丙基硅烷的切割剂,切割1.5-2.5h后,将多肽C端的羧基酰胺化,即获得目标粗品;采用反相高效液相色谱对目标粗品进行纯化,最终获得本实施例的化合物Ⅱ。
上述化合物的质谱分析结果见图1,液相色谱分析结果见图2。
实施例2
一种类肽化合物,其结构式如式(Ⅲ)所示:
委托上海楚肽生物有限公司,采用9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)固相合成法合成式(Ⅲ)所示的类肽化合物,合成方法包括:
(1)将2-氯三苯甲基氯树脂投料与固相合成反应管中,加入二氯甲烷(DCM),振荡30分钟溶胀树脂;
(2)抽去固相合成反应管中的二氯甲烷后,加入过量的Fmoc保护的精氨酸,随后加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)充分溶解,接着加入过量的二异丙基乙胺(DIEA),振荡1h,最后用甲醇封闭,抽去DMF;
(3)向固相合成反应管中加入过量的棕榈酸和HBTU,同时加入少量DMF溶解,并立即加入过量的DIEA,反应0.5小时,使其偶联到赖氨酸的ε-氨基上;待反应完成后用DMF和DCM间歇洗涤树脂;
(4)向固相合成反应管中加入20%piperidine-DMF脱保护液,充分振荡后去掉反应液,并再次加入脱保护液,充分振荡,而后抽去脱保护液,取少量树脂,采用印三酮法检测反应是否完成;待反应完成后用DMF和DCM间歇洗涤树脂;
(5)向固相合成反应管中加入过量的Fmoc保护的精氨酸和HBTU,同时加入少量DMF溶解,并立即加入过量的DIEA,反应0.5小时;而后取少量树脂用印三酮法检测缩合反应是否完成,待反应完成后用DMF和DCM间歇洗涤树脂;
(6)重复步骤(4)和(5),依次将过量的Fmoc保护的酪氨酸、Fmoc保护的亮氨酸、Fmoc保护的精氨酸、Fmoc保护的甘氨酸加入到固相合成反应管中,直至所有氨基酸脱水缩合完毕;
(7)肽链组装完毕之后,重复步骤(4)脱去多肽链N端的Fmoc保护基团;
(8)重复步骤(5),将(4-(氯磺酰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的磺酰基与多肽链N端的氨基缩合;
(9)向固相合成反应管中加入含95%TFA,1%水,2%乙二硫醇和2%三异丙基硅烷的切割剂,切割1.5-2.5h后,将多肽C端的羧基酰胺化,即获得目标粗品;采用反相高效液相色谱对目标粗品进行纯化,最终获得本实施例的化合物Ⅲ。
上述化合物的质谱分析结果见图3,液相色谱分析结果见图4。
以市售抗体泰能作为阳性对照,以耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌(carbapenem-resistant K.pneumoniae)、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌(carbapenem-resistantP.aeruginosa)、全耐药雷氏普罗威登斯菌(pandrug-resistant P.rettgeri)和全耐药鲍曼不动杆菌(pandrug-resistant A.abaumannii)作为试验对象,对上述实施例1和2制备的类肽化合物的抗菌性能进行测试,测试结果见表1、表2、表3和表4所示。
表1多肽化合物及泰能对耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌的杀菌活性
从表1的测试数据可以看出,泰能对耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌的EC50值为11.2μM,而式(Ⅱ)所示类肽化合物对耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌的EC50值仅为1.32μM,式(Ⅲ)所示类肽化合物对耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌的EC50值仅为0.14μM;表明本发明的类肽化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)均能对耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌表现出优异的杀菌活性,且该杀菌活性远远优于泰能,其中,类肽化合物(Ⅲ)的杀菌活性更优。
表2多肽化合物及泰能对耐碳青霉烯铜绿假单胞菌的杀菌活性
从表2的测试数据可以看出,泰能对耐碳青霉烯铜绿假单胞菌的EC50值为6.508μM,而式(Ⅱ)所示类肽化合物对耐碳青霉烯铜绿假单胞菌的EC50值仅为4.72μM,式(Ⅲ)所示类肽化合物对耐碳青霉烯铜绿假单胞菌的EC50值仅为0.956μM;表明本发明的类肽化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)均能对耐碳青霉烯铜绿假单胞菌表现出优异的杀菌活性,且该杀菌活性远远优于泰能,其中,类肽化合物(Ⅲ)的杀菌活性更优。
表3多肽化合物及泰能对全耐药雷氏普罗威登斯菌的杀菌活性
从表3的测试数据可以看出,泰能在100μM下对全耐药雷氏普罗威登斯菌的杀菌活性几乎为0,表明其对全耐药雷氏普罗威登斯菌的EC50值大于100μM,而式(Ⅱ)所示类肽化合物对全耐药雷氏普罗威登斯菌的EC50值仅为2.8μM,式(Ⅲ)所示类肽化合物对全耐药雷氏普罗威登斯菌的EC50值仅为0.754μM;表明本发明的类肽化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)均能对全耐药雷氏普罗威登斯菌表现出优异的杀菌活性,且该杀菌活性远远优于泰能,其中,类肽化合物(Ⅲ)的杀菌活性更优。
表4多肽化合物及泰能对全耐药鲍曼不动杆菌的杀菌活性
从表4的测试数据可以看出,泰能对全耐药鲍曼不动杆菌的EC50值大于100μM,而式(Ⅱ)所示类肽化合物对全耐药鲍曼不动杆菌的EC50值仅为0.83μM,式(Ⅲ)所示类肽化合物对全耐药鲍曼不动杆菌的EC50值仅为0.0395μM;表明本发明的类肽化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)均能对全耐药鲍曼不动杆菌表现出优异的杀菌活性,且该杀菌活性远远优于泰能,其中,类肽化合物(Ⅲ)的杀菌活性更优。
Claims (1)
1.类肽化合物在制备抗生素中的应用,其特征在于,所述的类肽化合物的结构式如式(Ⅱ)或式(Ⅲ)所示:
(Ⅱ);
(Ⅲ);
所述的抗生素用于抑制或杀灭耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌(carbapenem-resistantK. pneumoniae)、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌(carbapenem-resistant P. aeruginosa)、全耐药雷氏普罗威登斯菌(pandrug-resistant P. rettgeri)及全耐药鲍曼不动杆菌(pandrug-resistant A. baumannii)中的至少一种。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2021105694042 | 2021-05-25 | ||
CN202110569404 | 2021-05-25 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN113577237A CN113577237A (zh) | 2021-11-02 |
CN113577237B true CN113577237B (zh) | 2023-12-26 |
Family
ID=78240533
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202111019618.9A Active CN113577237B (zh) | 2021-05-25 | 2021-09-01 | 类肽化合物在抗多耐药菌、泛耐药菌或全耐药菌中的应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN113577237B (zh) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104940900A (zh) * | 2014-03-25 | 2015-09-30 | 保罗生物园科技股份有限公司 | 防御素及其在制备抗曲霉菌类药物中的应用 |
CN110804091A (zh) * | 2019-10-18 | 2020-02-18 | 中国人民解放军陆军军医大学 | 一种人肠道防御素5衍生线性多肽及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20100058541A (ko) * | 2007-08-15 | 2010-06-03 | 아뮤닉스 인코포레이티드 | 생물학적 활성 폴리펩티드의 특성을 변경하기 위한 조성물 및 방법 |
-
2021
- 2021-09-01 CN CN202111019618.9A patent/CN113577237B/zh active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104940900A (zh) * | 2014-03-25 | 2015-09-30 | 保罗生物园科技股份有限公司 | 防御素及其在制备抗曲霉菌类药物中的应用 |
CN110804091A (zh) * | 2019-10-18 | 2020-02-18 | 中国人民解放军陆军军医大学 | 一种人肠道防御素5衍生线性多肽及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
人防御素的研究进展;彭力等;《生物工程学报》;第19卷(第3期);第261-266页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN113577237A (zh) | 2021-11-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7117021B2 (ja) | 抗菌性化合物としてのポリミキシン誘導体 | |
Tamamura et al. | Enhancement of the T140-based pharmacophores leads to the development of more potent and bio-stable CXCR4 antagonists | |
Leadbetter et al. | Hydrophobic vancomycin derivatives with improved ADME properties discovery of telavancin (TD-6424) | |
US9060513B2 (en) | Antibiotic peptides | |
US5449752A (en) | Polypeptides with affinity to lipopolysaccharides and their uses | |
DK2496596T3 (en) | THERAPEUTIC PEPTIDES | |
DK151341B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af d-phenylalanyl-l-prolyl-l-argininaldehydsulfat | |
CN106232616B (zh) | 两亲性合成抗菌肽、其药物组合物及其用途 | |
AU2016331658B2 (en) | Antimicrobial polymyxin derivative compounds | |
JPS62207251A (ja) | オリゴペプチジルニトリル誘導体 | |
JP6785651B2 (ja) | ベータ−ヘアピンペプチド模倣体 | |
JP6785652B2 (ja) | ベータ−ヘアピンペプチド模倣体 | |
JP2018531241A6 (ja) | 抗菌性ポリミキシン誘導体化合物 | |
US5571892A (en) | Polypeptide and anti-HIV drug prepared therefrom | |
BR112019011010A2 (pt) | peptídeos antimicrobianos | |
CN113577237B (zh) | 类肽化合物在抗多耐药菌、泛耐药菌或全耐药菌中的应用 | |
CN102766196B (zh) | 一组阳离子抗菌肽及其制备方法和应用 | |
RU2415868C1 (ru) | Производные гемина, обладающие антимикробной активностью, или их фармацевтически приемлемые соли, способ получения, фармкомпозиция и применение | |
Dahiya et al. | Toward the synthesis and pharmacological screening of a natural cycloheptapeptide of plant origin | |
WO2019085926A1 (zh) | 多黏菌素类似物及其制备方法 | |
CN113024634B (zh) | 类肽化合物及其在制备抗生素中的应用 | |
AU2009292741B8 (en) | Dendrimeric compounds comprising amino acids, hyperbranched core compound, process for preparation of dendrimeric compounds comprising amino acids and hyperbranched core compound, and use thereof | |
Napolitano et al. | Synthesis, structure, and biological aspects of cyclopeptides related to marine phakellistatins 7–9 | |
EP3197908A1 (en) | Novel peptide derivatives and uses thereof | |
Grotenbreg et al. | Synthesis and biological evaluation of gramicidin S dimers |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |