CN113499381A - 中药组合物和/或包含该中药组合物的药物制剂在抗流感病毒中的应用 - Google Patents

中药组合物和/或包含该中药组合物的药物制剂在抗流感病毒中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及中药领域，具体涉及中药组合物和/或包含该中药组合物的药物制剂在抗流感病毒中的应用，所述中药组合物是通过临床研究与基础研究反复优化复方中药物组成与含量后获得，方中以麻黄、生石膏和柴胡合为君药；以黄芩、青蒿、苍术共为臣药；马鞭草、藿香共为佐药；甘草为方之使药。上述诸药共奏清热解毒、宣肺平喘之功效，对流感起到积极治疗作用。

Description

中药组合物和/或包含该中药组合物的药物制剂在抗流感病 毒中的应用
技术领域
本发明涉及中药领域，具体涉及中药组合物和/或包含该中药组合物的药物制剂在抗流感病毒中的应用。
背景技术
流行性感冒病毒简称流感病毒，其分为甲型、乙型和丙型，近年来还发现了丁型流感病毒。流感病毒可引起人、猪、禽等多种动物的感染和发病，是人流感、猪流感和禽流感等疾病的病原。这些疾病典型的临床症状是发烧、全身疼痛、乏力，以及打喷嚏、流鼻涕、咽喉痛、呼吸急促等呼吸道症状。人流感主要是由甲型流感病毒和乙型流感病毒所引起，两者均具有传染性。其中，甲型H1N1流感是猪的一种高度传染性急性呼吸道疾病，发病率高，传播快，可通过直接或者间接接触传播。全年都可发生猪群疫情，有些情况下还可能发生人际传播。
目前临床上治疗流感病毒的常见药物主要是奥司他韦、扎那米韦等神经氨酸酶抑制剂，这些药物因具有较好的抗病毒作用而受到人们青睐，但这些药物服用后会出现恶心、呕吐、支气管炎、失眠、头晕等不良反应。传统中药具有副作用小、整体治疗的特点，因此，仍需要开发新的对流感具有良好治疗效果的中药。
发明内容
因此，本发明的目的在于提供一种中药组合物和/或包含该中药组合物的药物制剂在抗流感病毒中的应用，所述中药组合物对流感病毒感染具有良好的预防和治疗效果。
具体的，按照重量份数计，所述中药组合物包括麻黄7-12份、生石膏28-33份、柴胡8-13份、黄芩13-18份、青蒿13-18份、苍术8-13份、马鞭草28-33份、藿香13-18份和甘草8-13份。
进一步地，按照重量份数计，所述中药组合物包括：麻黄9份、生石膏30份、柴胡10份、黄芩15份、青蒿15份、苍术10份、马鞭草30份、藿香15份和甘草10份；
或者，麻黄7份、生石膏33份、柴胡8份、黄芩13份、青蒿13份、苍术13份、马鞭草33份、藿香13份和甘草8份；
或者，麻黄12份、生石膏28份、柴胡13份、黄芩18份、青蒿18份、苍术8份、马鞭草28份、藿香15份和甘草13份。
在某些优选的实施方式中，苍术选自炮制苍术，可以但不局限于制苍术、麸炒苍术、焦苍术，更优选麸炒苍术。麻黄可以但不局限于采用生麻黄。本发明中，藿香即为广藿香，广藿香的别称是藿香。甘草可以采用常规的生甘草或者甘草制品，例如炙甘草、甘草饮片等，优选采用生甘草。
在某些优选的实施方式中，所述中药组合物的制备方法，按照选定的重量份数称取麻黄、生石膏、柴胡、黄芩、青蒿、苍术、马鞭草、藿香和甘草，混合后按常规提取方法提取或者分别按常规提取方法提取后混合，即得。
进一步地，所述常规提取方法包括煎煮提取、浸渍提取、渗漉提取、回流提取、超声提取和水蒸气蒸馏提取中的一种或几种。
在某些优选的实施方式中，所述提取溶剂选自水或体积百分数为5-98％的醇溶液；醇溶液为含醇的水溶液，醇可以是乙醇或者甲醇等。
在具体的实施方式中，提取次数至少为1次，优选为1-5次，更优选为1-3次。
在具体的实施方式中，提取时间至少为10min，优选为20-240min，更优选为30-120min。
在具体的实施方式中，提取溶剂的体积与原料药重量的比值为≥2L/kg；优选为3-20L/kg，更优选为5-10L/kg。
在某些优选的实施方式中，还可以采用常规的精制方法进行精制处理，例如但不局限于柱层析，膜过滤等方法处理。
在某些优选的实施方式中，所述药物制剂由所述的中药组合物，加入或者不加入药学上可接受的载体，按照常规的制剂制备方法制成。
在某些优选的实施方式中，所述药物制剂选自液体制剂、固体制剂或者半固体制剂中的一种。
在具体的实施方式中，所述药物制剂为凝胶剂、乳霜剂、片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、口服液、糖浆剂、煎膏剂、栓剂、气雾剂、贴膏剂、软膏剂、注射剂、喷剂、搽剂、酊剂、湿敷剂、糊剂或者洗剂。
在具体的实施方式中，所述药学上可接受的载体选自药学上可接受的溶剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗粘合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂、高分子骨架材料和成膜材料中的至少一种。
在某些优选的实施方式中，所述的药物制剂的制备方法，包括如下步骤：
水蒸气蒸馏步骤：按照选定的重量份数称取青蒿、苍术和藿香，混合，水蒸气蒸馏提取，分别收集挥发油和水提取液；
水煎煮步骤：按照选定的重量份数称取麻黄、生石膏、柴胡、黄芩、马鞭草和甘草，加水煎煮，固液分离，收集液体；
药物制剂的制备步骤：将水蒸气蒸馏步骤制得的水提取液和所述水煎煮步骤制得的液体合并，浓缩，干燥，加入或者不加辅料，制成药物制剂半成品，混入所述挥发油，即得药物制剂。
在某些优选的实施方式中，干燥之后还包括粉碎步骤。
在某些优选的实施方式中，制成药物制剂半成品之后还包括干燥步骤。
在某些优选的实施方式中，固液分离选自过滤或者离心。
在某些优选的实施方式中，所述的药物制剂的制备方法，包括如下步骤：
按照选定的重量份数称取青蒿、苍术和藿香，混合，加入至少2倍量的水进行水蒸气蒸馏提取，提取时间为至少10min，分别收集挥发油和水提取液；按照选定的重量份数称取麻黄、生石膏、柴胡、黄芩、马鞭草和甘草，加水煎煮至少1次，每次加水至少2倍量，每次煎煮至少10min，合并水煎液，固液分离，收集液体；将水蒸气蒸馏步骤制得的水提取液和所述水煎煮步骤制得的液体合并，浓缩，干燥，粉碎，加入或者不加辅料，制成药物制剂半成品，喷入所述挥发油，混匀，即得。倍量是指加入每克原料药中加入水的毫升数。
在更优选的实施方式中，所述的药物制剂的制备方法，包括如下步骤：
按照选定的重量份数称取青蒿、苍术和藿香，混合，加入5-10倍量水进行水蒸气蒸馏提取0.5-2小时，分别收集挥发油和水提取液；按照选定的重量份数称取麻黄、生石膏、柴胡、黄芩、马鞭草和甘草，加水煎煮1-3次，每次加水5-10倍量，每次煎煮0.5-2小时，合并水煎液，固液分离，收集液体；将水蒸气蒸馏步骤制得的水提取液和所述水煎煮步骤制得的液体合并，浓缩至相对密度为1.20-1.25(50℃)，干燥，粉碎，加入或者不加辅料，制成药物制剂半成品，喷入所述挥发油，混匀，即得。
所述药物制剂的质量与其采用的中药组合物的质量之比为25-35：126-171，优选为30：144。
在某些优选的实施方式中，药物制剂半成品可以是颗粒剂、粉剂或者片剂。
进一步地，所述流感病毒为甲型流感病毒。
所述病毒所致疾病包括呼吸道炎症、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征。
所述呼吸道炎症选自咽炎、喉炎、气管炎、支气管炎和/或肺炎。
所述中药组合物或者药物制剂制备的药物可以抑制炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-12p70、IFN-γ、MCP-1中至少一种的表达，和/或，减少炎性浸润细胞的数量。
本发明还提供了一种中药组合物和/或药物制剂的应用，中药组合物和/或药物制剂用于制备调节肠道菌群的药物；其中，所述中药组合物为本发明任一所述的中药组合物，或者本发明的任一所述的制备方法制得的中药组合物；所述药物制剂为本发明任一所述的药物制剂，或者本发明的任一所述的制备方法制得的药物制剂。
优选的，所述调节肠道菌群包括增加益生菌数量。
更优选的，所述调节肠道菌群包括调节流感肺炎小鼠的肠道菌群结构，使差异菌群水平回调，增加小鼠肠道内益生菌数量。
具体的，例如增加益生菌艾克曼菌、节丝状细菌的丰度，使得包括艾克曼菌和乳杆菌在内的益生菌丰度总占比明显提高。
此外，本发明的中药组合物和/或药物制剂制备的药物还可以调节免疫功能。
本发明的中药组合物和/或药物制剂制备的药物还可以抑制流感病毒感染导致的生存率降低、存活时间减少和/或体重降低。
本发明技术方案，具有如下优点：
1.本发明提供的中药组合物和/或包含该中药组合物的药物制剂的应用，其中该中药组合物是通过临床研究与基础研究反复优化复方中药物组成与含量后获得，对流感起到积极治疗作用，方中以麻黄、生石膏和柴胡合为君药；以黄芩、青蒿、苍术共为臣药；马鞭草、藿香共为佐药；甘草为方之使药。上述诸药共奏清热解毒、宣肺平喘之功效。
其中，麻黄、生石膏、柴胡合而为君药，麻黄性辛、微苦，温。归肺经、膀胱经。有发汗解表，宣肺平喘，利水消肿之功效。与生石膏配伍，辛凉宣泄，清肺平喘。生石膏性味甘、辛，性大寒。归肺、胃经。有清热泻火，除烦止渴之功效。柴胡性味辛、苦，性微寒。归肝、胆、肺经。有和解表里之功效。
黄芩、青蒿、苍术共为臣药。黄芩味苦，性寒。归肺、胆、脾、大肠、小肠经。有清热燥湿，泻火解毒之功效。青蒿味苦、辛，性寒。归肝、胆经。有清虚热之功效。用于温邪伤阴。苍术，味辛、苦，性温。归脾、胃、肝经。有燥湿健脾，祛风散寒之功效。黄芩、苍术清实热，青蒿清虚热，三药共奏全面清热之功效。
马鞭草、藿香共为佐药。马鞭草性苦，凉。入肝、脾经。有清热解毒，活血散瘀，利水消肿之功效。藿香味辛，性温。归脾、胃、肺经。有化湿醒脾，辟秽和中，发表之功效。
甘草既可清热解毒，辛凉解肌，又可调和药性，护胃安中为方之使药。以上诸药共奏清热解毒、宣肺平喘之功，对流感病毒感染起到积极治疗作用。
2.本发明提供的中药组合物，配方中的九味中药，相辅相成，缺一不可，若采用黄连等其他具有清热燥湿作用的中药替换本发明的黄芩，亦或者采用黄柏或柴胡等其他具有清虚热作用的中药替换本发明的青蒿均会大大影响对冠状病毒感染的治疗作用。
3.本发明的中药组合物，不仅能够延长生命天数，对流感病毒感染的动物模型或者患者具有保护作用，降低死亡率，而且能够抑制肺指数升高，减少炎性细胞浸润，还能够抑制炎性因子TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-12p70、IFN-γ、MCP-1的升高，此外还能够调节流感病毒感染小鼠的免疫功能和肠道菌群结构，说明本发明的中药组合物可用于预防和/或治疗流感病毒感染，以及流感病毒感染所致的呼吸道炎症，急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征等疾病。
4.本发明提供的药物制剂，后续可以根据实际应用将本发明的中药组合物制备成各种剂型，可以为外用、注射，也可以内服，例如可以但不局限于凝胶剂、乳霜剂、片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、糖浆剂、煎膏剂、栓剂、气雾剂、贴膏剂、软膏剂、注射剂等各种剂型。其中，颗粒剂更加方便使用，稳定性更高，适合工业化生产，保证了药物的治疗效果和安全性。
5.本发明提供的药物制剂的制备方法，优选将青蒿、苍术和藿香三味中药进行水蒸气蒸馏提取，其余原料药进行水煎煮提取，将蒸馏所得水提取液与水煎煮液合并浓缩，干燥，制成药物制剂半成品后再将挥发油喷入，即得药物制剂成品，该方法可以充分利用青蒿、苍术和藿香的有效成分，避免其挥发性有效成分在提取液浓缩、干燥过程中丧失，提高有效成分含量，从而进一步提高对流感的治疗效果。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实验例2中正常对照组小鼠的HE染色图；
图2是本发明实验例2中模型对照组小鼠的HE染色图；
图3是本发明实验例2中达菲组小鼠的HE染色图；
图4是本发明实验例2中连花清瘟组小鼠的HE染色图；
图5是本发明实验例2中金花清感组小鼠的HE染色图；
图6是本发明实验例2中清肺解毒颗粒大剂量组小鼠的HE染色图；
图7是本发明实验例2中清肺解毒颗粒中剂量组小鼠的HE染色图；
图8是本发明实验例2中清肺解毒颗粒小剂量组小鼠的HE染色图。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
所有药材质检合格，符合《中华人民共和国药典》标准。在提取过程中，倍量是指加入每克中药材加入水的毫升数。
实施例1
本实施例提供了一种中药组合物，包括，生麻黄9g、生石膏30g、柴胡10g、黄芩15g、青蒿15g、麸炒苍术10g、马鞭草30g、广藿香15g和生甘草10g。
本实施例还提供了包括上述中药组合物的药物制剂，其制法如下：按中药组合物的处方重量称取青蒿、麸炒苍术和广藿香，加10倍量水，用水蒸气蒸馏法提取挥发油提取2h，收集挥发油，备用；蒸馏后的水液另器收集，备用；按照处方量取生麻黄、生石膏、柴胡、黄芩、马鞭草和生甘草加水煎煮三次，第一次加10倍量水，煎煮1h，第二、三次各加8倍量水，各煎煮0.5h，合并煎煮液，滤过，滤液与上述蒸馏后的水液合并，减压浓缩至相对密度为1.20-1.25(50℃)的稠膏，干燥，粉粹，加糊精，制成颗粒半成品，干燥，喷入上述蒸馏收集的挥发油，混匀，即得清肺解毒颗粒30g。
实施例2
本实施例提供了一种中药组合物，包括，生麻黄7g、生石膏33g、柴胡8g、黄芩13g、青蒿13g、苍术13g、马鞭草33g、藿香13g和甘草8g。
本实施例还提供了包括上述中药组合物的药物制剂，其制法如下：按中药组合物的处方重量称取青蒿、苍术和藿香，加5倍量水，用水蒸气蒸馏法提取挥发油，提取时间为1h，收集挥发油，备用；蒸馏后的水液另器收集，备用；按照处方量取生麻黄、生石膏、柴胡、黄芩、马鞭草和甘草加水煎煮三次，第一次加20倍量水，煎煮5h，第二、三次各加3倍量水，各煎煮0.5h，合并煎煮液，滤过，滤液与上述蒸馏后的水液合并，减压浓缩至相对密度为1.20-1.25(50℃)的稠膏，干燥，粉粹，制成颗粒半成品，干燥，喷入上述蒸馏收集的挥发油，混匀，即得清肺解毒颗粒，干法压片，制成片剂。
实施例3
本实施例提供了一种中药组合物，包括，生麻黄12g、生石膏28g、柴胡13g、黄芩18g、青蒿18g、苍术8g、马鞭草28g、藿香15g和甘草13g。
本实施例还提供了包括上述中药组合物的药物制剂，其制法如下：按中药组合物的处方重量称取青蒿、苍术和藿香，加20倍量水，用水蒸气蒸馏法提取挥发油，提取时间为3h，收集挥发油，备用；蒸馏后的水液另器收集，备用；按照处方量取生麻黄、生石膏、柴胡、黄芩、马鞭草和甘草加水煎煮二次，第一次加3倍量水，煎煮0.5h，第二次各加15倍量水，煎煮3h，合并煎煮液，滤过，滤液与上述蒸馏后的水液合并，减压浓缩至相对密度为1.20-1.25(50℃)的稠膏，干燥，粉粹，制成颗粒半成品，干燥，喷入上述蒸馏收集的挥发油，混匀，即得清肺解毒颗粒，装入胶囊中，制成胶囊剂。
实验例1清肺解毒颗粒对流感病毒感染小鼠的保护作用
1、实验材料
连花清瘟颗粒：北京以岭药业有限公司。国药准字Z20100040。规格：每袋装6g。生产批号：2001053。
金花清感颗粒：聚协昌(北京)药业有限公司。国药准字Z20160001。规格：每袋装5g(相当于饮片17.3g)，生产批号：20200101。
磷酸奥司他韦胶囊(达菲)：Roche Registration Ltd.生产，分装企业：上海罗氏制药有限公司。进口药品注册证号：H20140344；分装批准文号：国药准字J20140121。产品批号：M1050。分装批号：SH0077。规格：75mg/粒(以奥司他韦计)×10粒。
清肺解毒颗粒：按照本发明实施例1的方法制备。
2、实验方法
(1)动物分组与给药
ICR小鼠146只，按性别及体重随机分为正常对照组、模型对照组、达菲对照组、连花清瘟颗粒组、金花清感颗粒组、清肺解毒颗粒大剂量组、中剂量组、小剂量组，正常对照组6只，其余每组20只。
各组小鼠用乙醚轻度麻醉，以15个LD50H1N1/FM1病毒液滴鼻感染1次，35μL/只/次。取达菲、连花清瘟颗粒、金花清感颗粒分别研磨后溶于蒸馏水中，制得质量浓度分别为1.375mg/ml、165mg/ml、137.5mg/ml的受试药物溶液，取清肺解毒颗粒研磨后溶于蒸馏水中，制得质量浓度分别为550mg/ml、275mg/ml、137.5mg/ml的受试药物溶液。感染后，达菲组、连花清瘟颗粒组、金花清感颗粒组、清肺解毒颗粒大剂量组、清肺解毒颗粒中剂量组、清肺解毒颗粒小剂量组分别以0.0275、3.3、2.75、11、5.5、2.75g·kg-1·d-1的剂量依次灌胃给予上述对应的受试药物溶液，按照0.2mL/10g体重/次，每天灌胃一次，连续4天，感染后第1天开始，每天观察小鼠生存情况，统计小鼠2周的生存率、平均生存天数、生命延长天数、生命延长率。
(2)实验数据的分析
按照下述公式计算小鼠生存率、平均生存天数和生命延长率；
生存率＝各组生存动物总数/各组动物总数×100％；
平均生存天数＝各组实际生存天数总和/20；
生命延长率＝(给药组平均生存天数-模型对照组平均生存天数)/模型对照组平均生存天数×100％。
3、实验结果
表1清肺解毒颗粒对甲型流感病毒FM1株感染致小鼠死亡模型的保护作用
Figure BDA0003115607270000122
Figure BDA0003115607270000121
注：与模型对照组比较，**P<0.01，*P<0.05。剂量g/kg/d，是指以药物制剂的质量计，每天每kg小鼠灌胃给予的药物量。
结果显示，采用甲型流感病毒FM1株感染的模型对照组小鼠死亡率为95％。清肺解毒颗粒三个剂量组小鼠死亡率均降低；生命延长率为9.32-14.91％；大剂量组、中剂量组平均生存天数与模型对照组比较延长大于1天，与模型对照组比较均有显著性差异(P<0.05)，说明本发明的清肺解毒颗粒可以治疗流感病毒感染，为临床应用奠定了基础。
实验例2清肺解毒颗粒对流感病毒感染小鼠的药效评价试验
1、实验材料
同实验例1。
2、实验方法
(1)动物分组与给药
ICR小鼠80只，按性别及体重随机分为正常对照组、模型对照组、达菲对照组、连花清瘟颗粒组、金花清感颗粒组、清肺解毒颗粒大剂量组、中剂量组、小剂量组，每组10只。
分组结束后，各组小鼠用乙醚轻度麻醉，以15个LD50H1N1/FM1病毒液滴鼻感染1次，35μL/只/次。取达菲、连花清瘟颗粒、金花清感颗粒分别粉粹后溶于蒸馏水中，制得质量浓度分别为1.375mg/ml、165mg/ml、137.5mg/ml的受试药物溶液，取清肺解毒颗粒粉粹后溶于蒸馏水中，制得质量浓度分别为550mg/ml、275mg/ml、137.5mg/ml的受试药物溶液。感染后，达菲组、连花清瘟颗粒组、金花清感颗粒组、清肺解毒颗粒大剂量组、清肺解毒颗粒中剂量组、清肺解毒颗粒小剂量组分别以0.0275、3.3、2.75、11、5.5、2.75g·kg-1·d-1的剂量依次灌胃给予上述对应的受试药物溶液，按照0.2mL/10g体重/次，每天灌胃一次，连续4天。
(2)称重并计算肺指数和肺指数抑制率
第5天称重后，小鼠眼眶静脉丛采血(3滴血收集于10mL 1×PBS中，其余血液收集血清后-80℃保存)。解剖小鼠收集肺脏，称重后，左侧肺叶固定于4％的多聚甲醛溶液中，其余肺脏-80℃保存。实验终点之前死亡小鼠不计入统计结果中。按照如下公式计算肺指数和肺指数抑制率。并无菌收集各组小鼠肠道粪便，保存于-80℃的冰箱中。
肺指数＝肺湿重(g)/体质量(g)×100％；
肺指数抑制率＝(模型对照组肺指数-给药组肺指数)/(模型对照组肺指数－正常对照组肺指数)×100％。
(3)HE染色法检测小鼠肺组织病理变化
固定好的小鼠肺脏采用体积百分数为75％乙醇水溶液脱水，再用二甲苯透明，然后用石蜡包埋；包埋好的蜡块用切片机切成4～6μm的薄片，热水中展平后贴于载玻片，然后置于45℃恒温箱中烘干；切片采用苏木精-伊红(HE)染色；将HE染色后的切片置于光学显微镜下，观察肺脏组织的病理学改变，并拍照。
3、实验结果
(1)肺指数和肺指数抑制率
表2清肺解毒颗粒对流感病毒感染小鼠肺指数的影响
Figure BDA0003115607270000141
Figure BDA0003115607270000142
注：与模型对照组比较**P<0.01，***P<0.001。
试验结果显示，采用H1N1/FM1病毒株感染的模型小鼠，小鼠肺指数明显升高，与正常对照组比较有显著性差异(P<0.001)。分别给予各给药组相应药物后，小鼠肺指数值呈现不同的变化趋势。清肺解毒颗粒3个剂量组肺指数均有降低的趋势，与模型对照组比较均具有显著性差异(P<0.001，P<0.01)。达菲组肺指数降低趋势最大，与模型对照组比较有显著性差异(P<0.001)。连花清瘟颗粒组和金花清感颗粒组肺指数均降低，与模型对照组比较均有显著性差异(P<0.01)。清肺解毒颗粒大剂量组肺指数抑制率与达菲组接近，中剂量、小剂量组肺指数抑制率与连花清瘟颗粒组和金花清感颗粒组相当。
(2)HE染色结果
见图1-8所示，在模型对照组的小鼠中，观察到广泛的肺损伤，包括组织坏死以及广泛的炎性细胞浸润。与模型对照组小鼠的肺部相比，经清肺解毒颗粒治疗的小鼠的肺部炎性浸润更少，改善程度与连花清瘟颗粒组和金花清感颗粒组相当。达菲组小鼠肺部组织结构相对较完整、清晰。连花清瘟组和金花清感颗粒组小鼠肺部组织结构情况有所改善，但差于达菲组。说明本发明的清肺解毒颗粒用于治疗流感病毒感染引起的肺炎病变。
实验例3清肺解毒颗粒对流感病毒感染小鼠炎症反应的影响
1、实验方法
液相蛋白芯片法检测小鼠肺组织炎性因子表达水平。
称量50mg肺组织(来自上述实验例2各组动物经实验方法步骤(2)处理后于-80℃下保存的肺脏，每组随机选择6个肺组织检测)，加入250μL细胞裂解液；组织匀浆器匀浆，4℃，12000r/min离心10min，收集上清液。BCA蛋白定量试剂盒(PierceTM BCA ProteinAssay Kit由Thermo公司提供，批号VG298889)按照试剂盒说明书方法检测各个样本的总蛋白浓度。使用PBS(1X)稀释样本终浓度为10mg总蛋白/mL，-80℃保存。检测试剂按照多因子检测试剂盒(由Thermo公司提供，货号PPX-12)操作说明稀释后待用。向96孔板中的每孔中加入50μL预混微球。将96孔板放入磁性分离板中，确保孔板被牢牢卡住。待板静止2min，让微球沉底。然后将磁板快速倒置，倒出孔板中的液体。向每孔中加入150μL1X的试剂盒中的洗涤缓冲液(WashBuffer)，静置30s，然后将磁板倒置，倒出孔板中的液体；在倒置的状态下，用纸巾吸附孔板表面的残留液体。每孔中分别加入25μL的试剂盒中的通用分析缓冲液(UniversalAssayBuffer)；向指定的孔中分别加入25μL的标准品或样本；向空白对照中加入25μL通用分析缓冲液(UniversalAssayBuffer)；孔板封膜，500rpm室温下震荡孵育30min，于4度静置过夜。第二天取出，500rpm室温下震荡孵育30min。洗板，重复4次，吸干残留液体；每孔加入100μL抗体，室温孵育2h；洗板，重复3次，吸干残留液体；向每孔中加入25μL1X试剂盒中的检测抗体混合液，使用新的封膜密封孔板，将96孔板从磁性分离板中取出，至于孔板振荡器中500rpm室温震荡30min。洗板，重复3次，吸干残留液体；向每孔中加入50μL藻红蛋白标记的链霉亲和素(SA-PE)，使用新的密封膜密封孔板；将96孔板从磁性分离板中取出，至于孔板振荡器中500rpm室温震荡30min。洗板，重复3次，吸干残留液体；向每孔中加入120μL试剂盒中的试液(ReadingBuffer)；使用新的密封膜密封孔板；将96孔板从磁性分离板中取出，至于孔板振荡器中500rpm室温震荡5min；轻轻去除密封膜，放入Luminex200仪器中读数。
采用五参数非线性回归的方式拟合标准曲线，计算出浓度值。
本次试剂盒检测指标包括TNF-α、IL-1β、IL-6、IFN-γ、IL-12p70、MCP-1。
2、实验结果
表3清肺解毒颗粒对甲型流感病毒FM1株感染感染小鼠肺部细胞因子表达水平的影响
Figure BDA0003115607270000161
Figure BDA0003115607270000162
Figure BDA0003115607270000171
注：与模型对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。
采用H1N1/FM1病毒株感染小鼠，试验结果显示：
(1)模型对照组小鼠肺组织匀浆中TNF-α表达量明显升高，与正常对照组比较有显著性差异(P<0.01)。各给药组小鼠分别给予相应药物后，TNF-α表达量均呈现降低的变化趋势。清肺解毒颗粒3个剂量组TNF-α表达量，与剂量大小成负相关，与模型对照组比较均具有显著性差异(P<0.001，P<0.01，P<0.05)。达菲组、金花清感颗粒组TNF-α表达量降低，与模型对照组比较有显著性差异(P<0.05)。连花清瘟颗粒组TNF-α表达量与模型对照组比较无显著性差异(P>0.05)。
(2)模型对照组小鼠肺组织中IL-1β表达量明显升高，与正常对照组比较有显著性差异(P<0.05)。各给药组小鼠分别给予相应药物后，IL-1β表达量均呈现降低的变化趋势。清肺解毒颗粒大剂量、中剂量组IL-1β表达量降低，与模型对照组比较均具有显著性差异(P<0.05，P<0.01)。达菲组IL-1β表达量降低，与模型对照组比较有显著性差异(P<0.05)。连花清瘟颗粒组、金花清感颗粒组IL-1β表达量与模型对照组比较无显著性差异(P>0.05)。
(3)模型对照组小鼠肺组织中IL-6表达量明显升高，与正常对照组比较有显著性差异(P<0.05，P<0.01)。各给药组小鼠分别给予相应药物后，IL-6表达量呈现降低的变化趋势。清肺解毒颗粒3个剂量组IL-6表达量降低，与模型对照组比较均具有显著性差异(P<0.05，P<0.01)。达菲组IL-6表达量降低，与模型对照组比较均有显著性差异(P<0.05)。连花清瘟颗粒组、金花清感颗粒组IL-6表达量仅有降低的趋势，与模型对照组比较无显著性差异(P>0.05)。
(4)模型对照组小鼠肺组织中IL-12p70表达量明显升高，与正常对照组比较有显著性差异(P<0.01)。各给药组小鼠分别给予相应药物后，IL-12p70表达量均呈现降低的变化趋势。清肺解毒颗粒3个剂量组IL-12p70表达量，与剂量大小成负相关，大、中剂量与模型对照组比较均具有显著性差异(P<0.05)。达菲组IL-12p70表达量降低，与模型对照组比较有显著性差异(P<0.05)。连花清瘟颗粒组、金花清感颗粒组IL-12p70表达量仅有降低的趋势，与模型对照组比较无显著性差异(P>0.05)。
(5)模型对照组小鼠肺组织中IFN-γ表达量明显升高，与正常对照组比较有显著性差异(P<0.05)。各给药组小鼠分别给予相应药物后，IL-12p70表达量呈现降低的变化趋势。清肺解毒颗粒3个剂量组IL-12p70表达量与剂量大小成负相关，大剂量组与模型对照组比较具有显著性差异(P<0.05)。达菲组、连花清瘟颗粒组、金花清感颗粒组IL-12p70表达量均降低，与模型对照组比较有显著性差异(P<0.05)。
(6)模型对照组小鼠肺组织中MCP-1表达量明显升高，与正常对照组比较有显著性差异(P<0.05)。各给药组小鼠分别给予相应药物后，MCP-1表达量均呈现降低的变化趋势。清肺解毒颗粒大剂量组与模型对照组比较具有显著性差异(P<0.05)。达菲组、金花清感颗粒组IL-12p70表达量，与模型对照组比较有显著性差异(P<0.05)。连花清瘟颗粒组仅有降低的趋势，与模型对照组比较无显著性差异(P>0.05)。
清肺解毒颗粒可以通过抑制炎症因子表达来发挥抗流感病毒的作用。在所测试的指标中，大剂量组抑制作用与达菲相当，并优于连花清瘟颗粒和金花清感颗粒；中剂量组抑制作用优于花清瘟颗粒和金花清感颗粒。
实验例4清肺解毒颗粒对流感病毒感染小鼠免疫功能的影响
1、实验方法
流式细胞术检测小鼠外周血淋巴细胞。向10mLPBS中滴入3滴血(来自上述实验例2各组动物经实验方法步骤(2)眼眶静脉丛采血，每组随机选择8个血液样本检测)，混匀；4℃，2000r/min离心15min；用移液管吸出上清液，红色沉淀中加入1mL红细胞裂解液，吹打混匀，待液体呈红色透明澄清后，加入10mLPBS终止裂解；4℃，2000r/min离心5min；弃上清，吸净红色悬着液，沉淀用5mLPBS重悬；4℃，2000r/min离心5min；弃上清，加入500L封闭液(含5％FBS的PBS)，重悬，移入1.5mLEP管中；4℃，2000r/min离心5min；甩净上清，加入50μL抗体(PE标记抗小鼠CD45R抗体，PerCPCy5.5标记抗小鼠CD4抗体，APC标记抗小鼠CD8a抗体各0.3μL)，4℃避光孵育30min；加入1mLPBS重悬，4℃，2000r/min离心5min；甩净上清，加入2％多聚甲醛固定液，重悬细胞，放入4℃避光保存。上机检测。
2、实验结果
表4清肺解毒颗粒对流感病毒感染小鼠外周血淋巴细胞百分比的影响
Figure BDA0003115607270000191
Figure BDA0003115607270000192
注：与模型对照组比较**P<0.01，*P<0.05。
试验结果显示，
(1)采用FM1病毒株感染小鼠，模型对照组小鼠外周血CD4+T细胞占比升高，与正常对照组比较有显著性差异(P<0.001)。分别给予各给药组相应药物后，小鼠外周血CD4+T细胞占比均呈现降低的变化趋势。清肺解毒颗粒3个剂量组CD4+T细胞占比，与模型对照组比较均具有显著性差异(P<0.01)。达菲组、连花清瘟组和金花清感组，与模型对照组比较均有显著性差异(P<0.001)。
(2)模型对照组小鼠外周血中CD8+T细胞占比降低，与正常对照组比较有显著性差异(P<0.05)。各给药组小鼠分别给予相应药物后，CD8+T细胞占比呈现不同的变化趋势。清肺解毒颗粒3个剂量组CD8+T细胞占比均有升高的趋势，其中大剂量组与模型对照组比较具有显著性差异(P<0.05)。金花清感颗粒组CD8+T细胞占比升高，与模型对照组比较有显著性差异(P<0.01)。连花清瘟颗粒组CD8+T细胞占比升高，与模型对照组比较无显著性差异(P>0.05)。达菲组CD8+T细胞占比，与模型对照组比较无显著性差异(P>0.05)。
(3)模型对照组小鼠外周血中CD45R B淋巴细胞占比降低，与正常对照组比较有显著性差异(P<0.05)。各给药组小鼠分别给予相应药物后，CD45R细胞占比均呈现升高的变化趋势。清肺解毒颗粒3个剂量组CD45R细胞占比升高呈剂量依赖性，与模型对照组比较均具有显著性差异(P<0.05，P<0.01)。达菲组、连花清瘟颗粒组CD45R细胞占比升高，与模型对照组比较有显著性差异(P<0.01，P<0.001)。金花清感颗粒组CD45R细胞占比与模型对照组比较，无显著性差异(P>0.05)。
清肺解毒颗粒具有一定的免疫调节作用，且具有量效关系；大剂量组作用程度优于连花清瘟颗粒和金花清感颗粒。中剂量组作用程度与连花清瘟颗粒和金花清感颗粒相当。
实验例4清肺解毒颗粒对流感病毒感染小鼠肠道菌群结构的影响
微生物多样性是基于IlluminaHiSeq测序平台，利用双末端测序(Paired-End)的方法，构建小片段文库进行测序。通过对Reads拼接过滤，OTUs(OperationalTaxonomicUnits)聚类，并进行物种注释及丰度分析，可以揭示样品的物种构成；进一步进行α多样性分析(AlphaDiversity)、β多样性分析(BetaDiversity)和显著物种差异分析，挖掘样品之间的差异。
1、实验方法
取各组小鼠的粪便样品(来自于实验例2各组动物经实验方法步骤(2)处理后于-80℃下保存的粪便)，委托北京百迈客生物科技有限公司对上述粪便样品进行微生物多样性分析。
本项目中，微生物多样性分析主要包括以下操作：1)对原始测序序列进行过滤、双端拼接，得到优化序列(Tags)；2)将优化序列进行聚类，划分OTU，并根据OTU的序列组成得到其物种分类；3)基于OTU分析结果，对样品在各个分类水平上进行分类学分析，获得各样品在门、纲、目、科、属、种分类学水平上的群落结构图；4)通过Alpha多样性分析研究单个样品内部的物种多样性，统计了各样品在97％相似度水平下的Ace、Chao1、Shannon及Simpson指数，绘制了样品稀释曲线及等级丰度曲线；5)通过Beta多样性分析来比较不同样品在物种多样性方面(群落组成及结构)存在的差异大小。根据距离矩阵获得相应距离下的样品NMDS分析、样品PCA、PCoA图(有分组信息)、基于多种距离的箱线图等；6)采用LEfSe软件能够在不同组间寻找具有统计学差异的Biomarker(生物标记物)7)通过16S功能基因预测分析，对样品进行基因功能预测并计算功能基因丰度。
2、主要试验结果
(1)对肠道菌群相对丰度的影响
表5各组小鼠粪便肠道菌门的相对丰度(％)
Figure BDA0003115607270000221
在门水平，与正常对照组相比，模型对照组厚壁菌门与拟杆菌门二者的丰度比例明显降低。据文献报道，厚壁菌门和拟杆菌门与肥胖密切相关。肠内厚壁菌门多于拟杆菌门，导致机体更有效吸收食物中的热量，易于增重。模型对照组小鼠感染病毒后，体重显著降低的实验结果，推测厚壁菌门细菌丰度的降低，可能进一步导致流感小鼠吸收食物能量减少，加重了流感的严重程度。而本发明清肺解毒颗粒组在门水平，厚壁菌门与拟杆菌门二者的丰度比例接近于1，表明两种优势细菌的生长仍然处于平衡状态。
本发明的清肺解毒颗粒组的第一优势菌种为疣微菌门。实验结果显示，清肺解毒颗粒单一富集疣微菌门中的艾克曼菌属。目前已经知道艾克曼菌跟很多健康问题有反向关系。也就是艾克曼细菌越少的个体，越容易出现炎症和2型糖尿病等。反过来，如果肠道内的艾克曼细菌越多，那么动物就有越少的炎症和2型糖尿病。艾克曼菌数量比较多的人，对癌症的免疫治疗的效果也越好。近期研究报道了，艾克曼细菌还可以促进肠道的屏障功能，缓解小鼠实验性结肠炎的症状。可见该菌作为益生菌的一个部分应该很有潜力。
表6各组小鼠粪便肠道菌属的相对丰度(％)
Figure BDA0003115607270000231
其中，-表示相对丰度值排列在第1-10名之外。
在属水平，流感病毒感染会使小鼠拟杆菌、瘤胃球菌丰度增加，益生菌中分节丝状细菌、乳杆菌减少，引起严重的菌群失调。本发明的清肺解毒颗粒的使用改善流感引起的这种失调状态。对流感小鼠而言，本发明的清肺解毒颗粒可增加益生菌艾克曼菌、节丝状细菌丰度。
实验结果还显示，本发明的清肺解毒颗粒降低了乳杆菌的丰度，这可能是因为该药物特异性富集艾克曼菌，使其成为肠道第一优势菌，在一定程度上削弱了乳杆菌的生长。但是，清肺解毒颗粒的使用使得包括艾克曼菌和乳杆菌在内的益生菌丰度总占比明显提高。以上实验结果提示，清肺解毒颗粒可以通过使肠道差异菌群水平回调，富集益生菌数量来发挥抗流感病毒的作用。这种作用可能与艾克曼菌的定向富集密切相关。
(3)组间差异显著性分析
正常对照组、模型对照组、清肺解毒颗粒组三组相互比较，正常对照组中，乳杆菌目(Lactobacillales)、乳酸菌科(Lactobacillaceae)、乳杆菌属(Lactobacillus)、芽孢杆菌纲(Bacilli)显著富集，与其它两组具有显著性差异(LDA>4)。模型对照组uncultured_bacterium_f_Muribaculaceae、普雷沃氏菌科(prevotellaceae)、拟普雷沃菌属(Alloprevotella)、拟杆菌属(Bacteroides)、瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)显著富集，与其它两组相比差异显著(LDA>4)。清肺解毒颗粒组疣微菌门(Verrucomicrobia)、疣微菌纲(Verrucomicrobiae)、疣微菌目(Verrucomicrobiales)、艾克曼菌科(Akkermansiaceae)、艾克曼菌属(Akkermansia)显著富集，与其它两组相比差异显著(LDA>4)。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种中药组合物和/或包含该中药组合物的药物制剂在制备预防和/或治疗流感病毒所致疾病或者流感病毒感染的药物的应用，其特征在于，按照重量份数计，所述中药组合物包括，麻黄7-12份、生石膏28-33份、柴胡8-13份、黄芩13-18份、青蒿13-18份、苍术8-13份、马鞭草28-33份、藿香13-18份和甘草8-13份。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，按照重量份数计，所述中药组合物包括，麻黄9份、生石膏30份、柴胡10份、黄芩15份、青蒿15份、苍术10份、马鞭草30份、藿香15份和甘草10份；
或者，麻黄7份、生石膏33份、柴胡8份、黄芩13份、青蒿13份、苍术13份、马鞭草33份、藿香13份和甘草8份；
或者，麻黄12份、生石膏28份、柴胡13份、黄芩18份、青蒿18份、苍术8份、马鞭草28份、藿香15份和甘草13份。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述中药组合物的制备方法包括，按照选定的重量份数称取麻黄、生石膏、柴胡、黄芩、青蒿、苍术、马鞭草、藿香和甘草，混合后按常规提取方法提取或者分别按常规提取方法提取后混合，即得。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述常规提取方法包括煎煮提取、浸渍提取、渗漉提取、回流提取、超声提取和水蒸气蒸馏提取中的一种或几种；提取溶剂选自水或体积百分数为5-98％的醇溶液；提取次数至少为1次；提取时间至少为10min；提取溶剂的体积与原料药重量的比值≥2L/kg。
5.根据权利要求1-4中任一所述的应用，其特征在于，所述药物制剂由所述的中药组合物，加入或者不加入药学上可接受的载体，按照常规的制剂制备方法制成；
优选的，所述药物制剂为凝胶剂、乳霜剂、片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、口服液、糖浆剂、煎膏剂、栓剂、气雾剂、贴膏剂、软膏剂、注射剂、喷剂、搽剂、酊剂、湿敷剂、糊剂或者洗剂；
优选的，所述药学上可接受的载体选自药学上可接受的溶剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗粘合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂、高分子骨架材料和成膜材料中的至少一种。
6.根据权利要求1-5中任一所述的应用，其特征在于，所述药物制剂的制备方法，包括如下步骤：
水蒸气蒸馏步骤：按照选定的重量份数称取青蒿、苍术和藿香，混合，水蒸气蒸馏提取，分别收集挥发油和水提取液；
水煎煮步骤：按照选定的重量份数称取麻黄、生石膏、柴胡、黄芩、马鞭草和甘草，加水煎煮，固液分离，收集液体；
药物制剂的制备步骤：将所述水蒸气蒸馏步骤制得的水提取液和所述水煎煮步骤制得的液体合并，浓缩，干燥，加入或者不加辅料，制成药物制剂半成品，混入上述挥发油，即得药物制剂。
7.根据权利要求1-6中任一所述的应用，其特征在于，所述流感病毒为甲型流感病毒。
8.根据权利要求1-7中任一所述的应用，其特征在于，所述病毒所致疾病选自呼吸道炎症、急性肺损伤和/或急性呼吸窘迫综合征。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述呼吸道炎症选自咽炎、喉炎、气管炎、支气管炎和/或肺炎。
10.权利要求1-6中任一所述的中药组合物或者药物制剂在制备调节肠道菌群的药物中的应用。
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