CN113480676A - 低聚半乳糖醛酸多糖、复合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了低聚半乳糖醛酸多糖、复合物及其制备方法和应用。本发明提供了一种低聚半乳糖醛酸多糖的制备方法，包括以下步骤：第一步，预处理，得到稳定水溶性果胶凝胶体；以及第二步，碱水解‑微波法处理；第三步，脱甲氧基处理；第四步，超滤膜精制。本发明还提供了利用该多糖的复合物及其制备方法和应用。本发明的所述复合物具有良好的医用效果，且制备方法工艺简单，得率高，成本低。
Description
技术领域
本发明涉及多糖领域，尤其涉及低聚半乳糖醛酸多糖、复合物及其制备方法和应用。
背景技术
低聚半乳糖醛酸多糖（Homogalacturonan，HG）是从以苹果果渣、葵花盘、柑橘皮、柠檬皮等为原料生产的“改性果胶”（Modified citrus pectin，MCP）中提取的，果胶多糖经水解降酯后，分子量更小、无支链的纤维，其化学成分均一，易溶解，口服易吸收。
小分子柑橘果胶（LCP）是美国圣特莱公司继以橘皮为原料的“改性果胶”之后的第二代产品，是一种混合物，化学成分不稳定，其分子量跨度在10kDa-20kDa，酯化度在10%至25%不等。小分子柑橘果胶LCP是各种多糖的混合物，含有鼠李半乳糖醛酸聚糖 I（Rhamngalacturonan I，RGI）、鼠李半乳糖醛酸聚糖II（Rhamngalacturonan II，RGII）、半乳糖醛酸聚糖（Homogalacturonan，HG）和木糖半乳糖醛酸聚糖（Xylogalacturonan，XG），阿拉伯聚糖、阿拉伯半乳聚糖I和阿拉伯半乳聚糖II等其他糖链。
现有文献已经报道了，半乳凝素（Galectin-3）能直接介导血液中的肿瘤细胞间聚集，肿瘤细胞与基质间的识别和黏附。已经证实多种高转移性肿瘤细胞均能高水平表达Galectin-3，并在原发肿瘤和转移瘤病灶中均能检测到Galectin-3的高表达，其表达增加与肿瘤的生长、转移呈正相关，可以作为某些肿瘤恶性病变的鉴别诊断标志。因此，通常认为可以通过封闭或阻断Galectin-3介导的黏附聚集作用达到治疗和控制癌症转移的目的。
MCP是Galectin-3的一个高亲和力配体，对体内Galectin-3配体有竞争性抑制作用。Platt等（Platt D et al.,Modulation of the lung colonization of B16-F1melanoma cells by citrus pectin[J]. JNCI Cancer Spectrum, 1992,84(6):438）通过体外细胞凝集实验和细胞黏附试验证实，MCP可通过封闭细胞表面的Galectin-3而抑制细胞间的相互识别和黏附功能。当MCP达到一定浓度时，肿瘤细胞表面Galectin-3几乎被MCP结合封闭，从而可阻断细胞间的相互识别和聚集。一些动物实验证实MCP能有效抑制肿瘤的生长转移。
在本发明被公布之前，尚未有任何专利公开或报道过本专利申请中提及的低聚半乳糖醛酸多糖，对介导氧化应激、慢性炎症的炎症因子Galectin-3和免疫细胞MDSC，具有体外拮抗MDSC增殖的功能，体内抑制MDSC在脾脏聚集，减轻全身性慢性炎症的作用。
本发明的目的是提供低聚半乳糖醛酸多糖作为药品、食品或保健品的用途：消除Galectin-3相关的MDSC细胞分化、聚集，和MDSC调控的下游T细胞、中性粒细胞比例改变和功能改变，以及由此引发的全身性氧化应激、慢性炎症、自由基损伤和早老性疾病。其化学结构式如下：
本发明发明人发现，化合物HG能通过拮抗MDSC细胞表面的配体Galectin-3而发挥对MDSC细胞的体外增殖拮抗、抑制体内MDSC聚集脾脏的作用，实现对MDSC引起的氧化应激、慢性炎症、自由基损伤和早老性疾病的控制。这种化合物本身，其单独使用对机体无明显毒副作用。低聚半乳糖醛酸多糖作为益生元，具有滋养肠道益生菌，辅助调节糖、脂代谢调节作用。现有文献检索中未见低聚半乳糖醛酸多糖及其衍生物的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗炎作用的低聚半乳糖醛酸多糖及其制备方法和应用，以解决上述问题。
为实现以上目的，本发明提供了一种低聚半乳糖醛酸多糖的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
（1）碱裂解-微波法前处理；
（2）酶法/酵母发酵法降解；
（3）使用超滤膜进行精细提取，所述超滤膜孔径为1-10nm，保持低压力差0.05-0.5MPa持续高流通萃取，截留分子量在103-104；
（4）低温干燥，得到纯化的低聚半乳糖醛酸多糖。
本发明提供了一种低聚半乳糖醛酸多糖复合物，以重量份数计，包含：
低聚半乳糖醛酸多糖610-710重量份、黄芪25-35重量份、炒山楂5-25重量份、红枣5-25重量份和陈皮6-20重量份；
所述低聚半乳糖醛酸多糖的分子量为3kDa至7kDa，酯化度为5%-15%。
在一个优选的实施方案中，所述低聚半乳糖醛酸多糖复合物，以重量份数计，包含：
低聚半乳糖醛酸多糖620-640重量份、黄芪20-30重量份、炒山楂5-15重量份、红枣5-15重量份和陈皮6-15重量份；
所述低聚半乳糖醛酸多糖的分子量为3kDa至7kDa，酯化度为5%-15%。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种低聚半乳糖醛酸多糖复合物，以重量份数计，包括：
低聚半乳糖醛酸多糖625重量份、黄芪25重量份、炒山楂10重量份、红枣10重量份和陈皮8重量份。
所述低聚半乳糖醛酸多糖中的半乳糖醛酸能够影响HG的电荷、酸碱性、溶解度、黏度等性质，而且会影响其在体内吸收和分布等药学性质。酯化度越高，溶解度越低，当酯化度降低时，有利于提高低聚半乳糖醛酸多糖的生物利用度。
本发明还提供了另外的低聚半乳糖醛酸多糖的制备方法，包括以下步骤：第一步，对橙子果皮预处理，得到稳定水溶性果胶凝胶体；以及第二步，碱水解-微波法处理，在控制pH在12.0-13.0，微波加热至80-100℃条件下，向所述稳定水溶性果胶凝胶体中加入氢氧化钠，形成断键水溶性果胶凝胶体；第三步，脱甲氧基处理，对所述断键水溶性果胶凝胶体进行去甲氧基化处理，得到粗品脱甲氧基水溶性果胶凝胶体；第四步，超滤膜精制，使用超滤膜进行精细提取，所述超滤膜孔径为1-10nm，保持低压力差0.05-0.5MPa持续高流通萃取，截留分子量在103-104。
在一个优选的实施方案中，在第三步中，所述脱甲氧基处理具体为：冷冻干燥浓缩，调整粗果胶浓度为10-20g/L，加入NaOH，维持pH在9-10，于4°C反应8-48h进行去甲酯化，最后用10%冰醋酸，调整酸度，终止反应；第三步之后，对所述粗品脱甲氧基水溶性果胶凝胶体进行粗提处理，经过粗提处理后，低聚半乳糖醛酸多糖含量超过70%则进行酶解法降解处理；不超过70%的则进行酵母发酵法处理；第四步之后，还包括减压旋转蒸发浓缩，低温干燥处理。
根据本发明的优选方式，可选择的，所述酶法降解处理：先使用等电点法脱蛋白，醋酸缓冲液调整pH值为4.5，调整果胶终浓度为2-5 wt %；加入固态化果胶酶：裂解酶（PL，酶活度32U／g），特异性内切聚半乳糖醛酸（Endo-polygalacturonases，endo-PG，E.C.3.2.1.15，4212U／g），果胶酯酶（PE，E.C.3.1.1.11，66.7U／g）和原果胶酶，pH控制在3.0-6.0，45℃（最高不超过60℃）维持60-90分钟；所述酵母发酵法处理：将酿酒活性干酵母加入2 wt %蔗糖溶液，搅拌均匀，25-30℃放置2-4小时，使其活化；在2-5wt%浓度的果胶水溶液中，加入1-5wt%的活化好的酵母，30℃，发酵24-48小时。
本发明上述所述低聚半乳糖醛酸多糖中半乳糖醛酸含量为93-98%，酯化度为12-14%。
本发明在发现低聚半乳糖醛酸多糖具有抗慢性炎症和升白细胞方面的作用的基础上，结合中医医理，加入治脾虚、营卫气的几味药，在辨证施治过程中，不断尝试加减，修改完善，得到上述具有促消化、抗炎、增强免疫力等综合作用的方剂。
低聚半乳糖醛酸多糖能通过拮抗免疫细胞表面的半乳糖凝集素（Galectin）家族配体，而发挥对MDSC细胞、T细胞、中性粒细胞的功能调节，实现对MDSC细胞为核心的上下游免疫细胞综合作用所导致的慢性炎症、全身性炎症的拮抗作用。这种化合物具有免疫调节功能的同时，还具有升白细胞功能，能减低化疗的血液学毒性，且其单独使用对机体无明显毒副作用。
本发明使用的低聚半乳糖醛酸多糖复合物，遵循中医医理进行君臣佐使配伍，与常规的发挥抗菌消炎作用的中药不同，性味非寒凉，不取其“攻”的效果，而是作为“佐使”对核心组分HG辅佐之，进行补益脾胃，支持其抗慢性炎症功能，增强机体整体机能，提升HG的抗炎症、抗氧化应激的效果。
MCP/LCP主要针对驱除体内重金属，控制肿瘤转移等功能，并不针对炎症细胞因子Galectin的氧化应激和慢性炎症反应比如MDSC、Treg等，之前也没有人发现MCP/LCP有增加化疗小鼠白细胞的作用。HG加上中药黄芪、山楂、红枣、陈皮是为了增强其抗慢性炎症效果，从补气、健脾、利湿的角度增强其功能，实现1+1＞2的效果。而如果要单独使用中药，实现抗炎、抗氧化应激的目的，需要根据中医医理，使用性味寒凉，主“攻”和“杀”的药物，会带来很多副作用，例如伤脾胃、伤气血。而现在，我们应用中医医理，以HG为君，山楂、红枣、陈皮作为佐使，通过调动这三味药补脾胃、补气、健脾利湿的作用，来增强HG的抗炎效果。
在临床上黄芪用量不大，单方使用，用量为30-60g/天，可以研粉直接服用，也可用水煎剂浸膏，有明显升血压、生白血球、抗炎作用，但此时，舍弃其益气固表、利水消肿的功效。作为HG的臣使辅佐，可以增加其口服利用度，但目的不是增强HG的拮抗炎症细胞的作用，而是补充HG不足之处。
中药复合物中黄芪是主要的，其他辅药，红枣是为了健脾和中、补气养血，协调其他几味药的功能，均衡气血的调控。山楂为了活血行血，消食化积，行气散瘀，主要为了促进胃口，帮助行气活血。生山楂还含有大量维生素C、黄酮类物质，从西医科学理论上解释其活血、扩血管机制，能增益黄芪的主要功能，抵抗炎症，提高白细胞。陈皮行气，增加气机疏导，加强其他几味药的运行机理，解决脾胃停滞，胃口不开的问题。
所以陈皮行气，山楂行血，红枣补血，黄芪补气，各司其职，促进人体更好地吸收HG，辅助提高HG在体内运行的效率。
可选地，该低聚半乳糖醛酸多糖复合物中，以重量份数计算，低聚半乳糖醛酸多糖的用量可以是610份、620份、630份、640份、650份、660份、670份、680份、690份、700份、710份以及610-710份之间的任意值；黄芪的用量可以是25份、30份、35份以及25-35份之间的任意值；炒山楂的用量可以是5份、6份、7份、8份、9份、10份、11份、12份、13份、14份、15份、16份、17份、18份、19份、20份、21份、22份、23份、24份、25份以及5-25份之间的任意值；红枣的用量可以是5份、6份、7份、8份、9份、10份、11份、12份、13份、14份、15份、16份、17份、18份、19份、20份、21份、22份、23份、24份、25份以及5-25份之间的任意值；陈皮的用量可以是6份、7份、8份、9份、10份、11份、12份、13份、14份、15份、16份、17份、18份、19份、20份以及6-20份之间的任意值。
优选地，所述红枣为去核切片得到的红枣片。
本发明还提供了一种低聚半乳糖醛酸多糖复合物的制备方法，包括：
将黄芪、炒山楂、红枣和陈皮经预处理后用水浸泡，然后煎煮30-60min、过滤制备得到浸膏；
将所述浸膏和低聚半乳糖醛酸多糖混合得到低聚半乳糖醛酸多糖复合物。
优选地，所述预处理包括依次进行的清洗、超声粉碎和过筛。
优选地，所述浸泡的固液体积比为1：5-15，浸泡时间为20-60min。
可选地，所述浸泡的固液体积比可以为1:5、1:10、1:15以及1：5-15之间的任意值，时间可以为20min、30min、40min、50min、60min以及20-60min之间的任意值。
优选地，所述煎煮的时间为30-90min。
可选地，所述煎煮的时间可以为30min、40min、50min、60min、70min、80min、90min以及30-90min之间的任意值。
本发明还提供了一种低聚半乳糖醛酸多糖复合物在制备治疗慢性炎症相关疾病的药品、食品或保健品中的应用。所述慢性炎症相关疾病包括MDSC相关慢性炎症、氧化应激、自由基损伤、白细胞降低和T细胞亚群比例失衡。
在一个优选的实施方案中，所述低聚半乳糖醛酸多糖复合物对哺乳动物无毒（美国FDA未限制改性果胶的服用上限），并且可以直接用作预防或治疗哺乳动物的慢性炎症相关疾病，或与可药用载体等混合，形成药物形式。
可药用载体的例子包括：通常用作载体的各种有机或无机载体物质，对于固体制剂，可加入赋形剂、润滑剂、粘合剂或崩解剂；对于液体制剂，可加入溶剂、增溶剂、缓冲剂。必要时可以加入添加剂，如防腐剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂。
赋形剂可选自乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、糊精、结晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠等。
润滑剂可选自硬脂酸镁、和硬脂酸钙等。
粘合剂可选自蔗糖、明胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素等。
溶剂可选自无菌水、蒸馏水、乙醇、丙二醇、玉米油、橄榄油等。
增溶剂可选自聚乙二醇、丙二醇、甘露糖醇、海藻糖、胆固醇、枸橼酸钠、水杨酸钠和乙酸钠等。
缓冲剂可选自缓冲液，如乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等。
防腐剂可选自氯丁醇、苯甲醇、山梨酸、苯乙醇等。
甜味剂可选自糖精钠、阿斯巴甜、安赛蜜等。
抗氧化剂可选自亚硫酸盐、抗坏血酸盐等。
本发明的低聚半乳糖醛酸多糖复合物可以为以下形式：片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、锭剂、乳剂、混悬剂、气雾剂、注射剂。
所述低聚半乳糖醛酸多糖复合物在制备治疗慢性炎症相关疾病的药品中的应用中，相对于所述药品的总质量，所述低聚半乳糖醛酸多糖复合制剂占5-95质量%。
所述低聚半乳糖醛酸多糖复合物的用量为100-500mg/kg体重·天，优选150-300mg/kg体重·天。所述低聚半乳糖醛酸多糖复合物的服用次数为每天一次、每天两次或每天三次。所述低聚半乳糖醛酸多糖复合物可以连续服用3天以上，优选地，可以连续服用3天-100天。
在一个优选的实施方案中，所述低聚半乳糖醛酸多糖复合物的用量为200-400mg/kg体重·天。
在一个优选的实施方案中，所述低聚半乳糖醛酸多糖复合物的服用次数为每天一次、每天两次、每天三次或每天四次，连续服用5-80天。
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：
本发明提供的低聚半乳糖醛酸多糖，是一种有明确免疫细胞靶标的、抗炎症因子、抗慢性炎症、抗氧化自由基且兼具提升白细胞水平的组合物。本发明的低聚半乳糖醛酸多糖能拮抗MDSC细胞相关慢性炎症。与黄芪、炒山楂、红枣和陈皮协同作用具有更优越的抗慢性炎症的作用。在健康人中使用，能够减轻氧化应激、慢性炎症、自由基损伤和早老性疾病，消除亚健康状态；在肿瘤患者中使用，能解除肿瘤微环境中免疫抑制效应，增加CD8效应性T细胞在外周血和肿瘤浸润淋巴细胞里的比例，而提升机体抗肿瘤免疫力，同时具有升白细胞、减轻化疗血液学毒性的作用。
本发明提供的低聚半乳糖醛酸多糖复合物的制备方法，工艺简单，得率高，成本低。
本发明提供的低聚半乳糖醛酸多糖复合物可以广泛用于药品、食品或保健品。
附图说明
附图示出了本发明的示例性实施方式，并与其说明一起用于解释本发明的原理，其中包括了这些附图以提供对本发明的进一步理解，并且附图包括在本说明书中并构成本说明书的一部分。
图1为示出了在体外实验中，低聚半乳糖醛酸多糖复合物对小鼠成纤维细胞生长无毒害作用；
图2为示出了台盼蓝染色定性分析4T1细胞形成集落对比照片；
图3为示出了在小鼠乳腺癌4T1移植瘤化疗治疗模型实验中，MDSC细胞比例对比图；
图4为示出了在小鼠乳腺癌4T1移植瘤化疗治疗模型实验中，免疫抑制性细胞MDSC和Treg细胞水平对比图；
图5为示出了在小鼠乳腺癌4T1移植瘤化疗治疗模型实验中，免疫增强细胞Th1、Th17和CD8+杀伤性T细胞水平对比图；
图6为示出了在小鼠乳腺癌4T1移植瘤化疗治疗模型实验中，中性粒细胞比例对比图;
图7为示出了小鼠LPS诱导慢性炎症实验中，小鼠体重曲线对比图；
图8为示出了小鼠LPS诱导慢性炎症实验中，免疫抑制性细胞MDSC和Treg细胞水平对比图；
图9为示出了小鼠LPS诱导慢性炎症实验中，免疫增强细胞Th1、Th17和CD8+杀伤性T细胞水平对比图。
具体实施方式
下面结合附图和实施方式对本发明作进一步的详细说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于解释相关内容，而非对本发明的限定。另外还需要说明的是，为了便于描述，附图中仅示出了与本发明相关的部分。
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施方式及实施方式中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施方式来详细说明本发明。
实施例1
制备低聚半乳糖醛酸多糖：
（1）将橙子果皮漂洗，煮沸脱色，石油醚脱脂2次，可提供柑橘精油、柚苷等副产品；超声波粉碎，高效破坏果皮细胞壁结构，促进后续步骤粗果胶多糖释放；
（2）酸化预处理：用稀盐酸或亚硫酸溶解破碎的果皮，控制pH值在5.0-6.0，30min，形成稳定水溶性果胶凝胶体，过滤除渣；
（3）酶解：加入6 mg/g的纤维素酶,维持温度38℃,酶解时间70 min；
（4）碱水解-微波法：密闭培养罐中，向粗果胶凝胶水溶液，加入等量4mol/L NaOH,控制pH在12.0-13.0，微波加热至80-100℃，微波能量能引起水分子共振，提前进行长链多糖的共价键打断，缩短后续酶解或微生物发酵工序时长和原料消耗，搅拌40-120 min，迅速冷却至室温；
（5）脱甲氧基：冷冻干燥浓缩，调整粗果胶浓度为10-20g/L，加入NaOH，维持pH在9-10，于4°C反应8-48h进行去甲酯化，最后用10%冰醋酸，调整酸度，终止反应；
（6）对粗制果胶，执行严格质控流程，用“DEAE-Sepharose ff离子交换柱+SephadexG50凝胶层析柱法”进行粗提，再用HPLC法，或者MALLS-HPGPC法测定所得HG分子量和酯化度；
（7）若粗果胶制品分子量均一，化学性质稳定，HG粗含量已达70%以上，后续可使用酶解法降解；HG粗含量未达70%，进入酵母发酵法；
（8）酶法降解：先使用等电点法脱蛋白，醋酸缓冲液调整pH值为4.5，调整果胶终浓度为2-5%。加入固态化果胶酶：裂解酶（PL，酶活度32U／g），特异性内切聚半乳糖醛酸（Endo-polygalacturonases，endo-PG，E.C.3.2.1.15，4212U／g），果胶酯酶（PE，E.C.3.1.1.11，66.7U／g）和原果胶酶，pH控制在3.0-6.0，45℃（最高不超过60℃）维持60-90分钟；
（9）HG粗含量未达70%，无需预先脱蛋白步骤，使用酿酒酵母（Saccharomycescerevisiae）发酵法，延长发酵降解时间：将酿酒活性干酵母加入2%蔗糖溶液，搅拌均匀，25-30℃放置2-4小时，使其活化；在2-5%浓度的果胶水溶液中，加入1-5%的活化好的酵母，30℃，发酵24-48小时；
（10）超滤膜精制：使用超滤膜进行精细提取，所述超滤膜孔径为1-10nm，保持低压力差0.05-0.5MPa持续高流通萃取，截留分子量在103-104；
（11）60-70℃减压旋转蒸发浓缩，低温干燥，得到分子量为8kDa的纯化低聚半乳糖醛酸多糖。
采用间羟基联苯比色法测定半乳糖醛酸含量，采用容量分析法测定酯化度。测得半乳糖醛酸含量为95%，酯化度为12%。
实施例2
制备低聚半乳糖醛酸多糖：
（1）将苹果果皮漂洗；
（2）碱水解：取果皮400g溶于2L水中，加入3mol/L NaOH 400ml,搅拌30 min，冷却至室温；
（3）酶解：加入5 mg/g的纤维素酶,维持温度38℃,酶解时间90 min；
（4）HG粗含量未达70%，无需预先脱蛋白步骤，使用酿酒酵母（Saccharomycescerevisiae）发酵法，延长发酵降解时间：将酿酒活性干酵母加入2%蔗糖溶液，搅拌均匀，25-30℃放置2-4小时，使其活化；在2-5%浓度的果胶水溶液中，加入1-5%的活化好的酵母，30℃，发酵24-48小时；
（5）使用超滤膜进行精细提取，所述超滤膜孔径为1-10nm，保持低压力差0.05-0.5MPa持续高流通萃取，截留分子量在103-104；
（6）低温干燥，得到分子量为6kDa的纯化低聚半乳糖醛酸多糖。
采用间羟基联苯比色法测定半乳糖醛酸含量，采用容量分析法测定酯化度。测得半乳糖醛酸含量为93%，酯化度为14%。
实施例3
使用实施例1制得的低聚半乳糖醛酸多糖。
准备低聚半乳糖醛酸多糖625重量份、黄芪25重量份、炒山楂10重量份、红枣10重量份和陈皮8重量份。
将黄芪、炒山楂、红枣和陈皮经清洗、超声波粉碎、过筛，10倍双蒸水浸泡30分钟，小火煎1小时，过滤，制成浸膏；然后将该浸膏与低聚半乳糖醛酸多糖充分混合，制成粉剂。
对比例1
使用实施例1制得的低聚半乳糖醛酸多糖。
按照实施例3的方法制备低聚半乳糖醛酸多糖复合物，不加入炒山楂、红枣和陈皮。
实施例4
使用实施例1制得的低聚半乳糖醛酸多糖。准备低聚半乳糖醛酸多糖600重量份、黄芪35重量份、炒山楂10重量份、红枣20重量份和陈皮6重量份。
将黄芪、炒山楂、红枣和陈皮经清洗、超声波粉碎、过筛，5倍双蒸水浸泡40分钟，小火煎0.5小时，过滤除渣，制成浸膏；然后将该浸膏与低聚半乳糖醛酸多糖充分混合，制成片剂。
实施例5
使用实施例1制得的低聚半乳糖醛酸多糖。
准备低聚半乳糖醛酸多糖700重量份、黄芪20重量份、炒山楂20重量份、红枣10重量份和陈皮15重量份。
将黄芪、炒山楂、红枣和陈皮经清洗、超声波粉碎、过筛，10倍双蒸水浸泡60分钟，小火煎1.5小时，过滤除渣，制成浸膏；然后将该浸膏与低聚半乳糖醛酸多糖充分混合，制成胶囊。
实施例6无毒害作用
实施例3的低聚半乳糖醛酸多糖复合物（以下简称为HG+中药复合物）为按照最优比配置，含有低聚半乳糖醛酸多糖625重量份、黄芪25重量份、炒山楂10重量份、红枣10重量份和陈皮8重量份。
（1）在体外实验中，本申请的低聚半乳糖醛酸多糖复合物对小鼠成纤维细胞生长无明显毒害作用。
在96孔细胞培养板内无菌接种Balb/c小鼠尾部成纤维细胞1×105，每3孔接种浓度为10μg/ml的低聚半乳糖醛酸多糖复合物的细胞完全培养液1640，其他3孔为加入20μl生理盐水的对照组，终体积均为0.2ml，每隔24小时终止细胞培养，用MTT法测定培养细胞活力。结果如图1所示。
（2）在体外实验中，本申请的低聚半乳糖醛酸多糖复合物对小鼠4T1乳腺癌细胞，无明显杀伤作用。
在6孔细胞培养板内无菌接种Balb/c小鼠4T1乳腺癌细胞，每孔接种1×104个，加入2 ml含不同浓度低聚半乳糖醛酸多糖复合物的细胞完全培养液1640，低聚半乳糖醛酸多糖复合物的浓度依次为0.01、0.1、1.0、10.0、100.0μg/ml，对照组为20μl不含低聚半乳糖醛酸多糖复合物的生理盐水。48小时后终止细胞培养，用台盼蓝染色，定性分析4T1细胞形成集落的密度和大小，未见明显差异，结果如图2所示。
实施例7
取对数生长期鼠巨噬细胞RAW264.7，以5×103个/80μl完全DMEM培养基密度，接种于96孔培养板，设置空白组、对照组和不同浓度的样品组，每组设6个平行孔，于37℃，5%（v/v）CO2培养箱中进行培养。培养过夜，待第二天细胞密度达50-60%，分别加入培养基和不同浓度的低聚半乳糖醛酸多糖复合物预处理8小时（实施例3的低聚半乳糖醛酸多糖复合物）。
空白对照组:只加入100μl完全DMEM培养基；
阳性对照组：每孔加入含LPS的完全培养基100μl，使LPS终浓度为500ng/ml；
处理组1:在培养基中加入100μl含有低聚半乳糖醛酸多糖复合物的完全DEME培养基，使低聚半乳糖醛酸多糖复合物终浓度为2μg/ml;
处理组2:在培养基中加入100μl含有低聚半乳糖醛酸多糖复合物的完全DEME培养基，使低聚半乳糖醛酸多糖复合物终浓度为4μg/ml;
处理组3:在培养基中加入100μl含有低聚半乳糖醛酸多糖复合物的完全DEME培养基，使低聚半乳糖醛酸多糖复合物终浓度为8μg/ml;
处理组4:在培养基中加入100μl含有低聚半乳糖醛酸多糖复合物的完全DEME培养基，使低聚半乳糖醛酸多糖复合物终浓度为16μg/ml。
向处理组1-4每孔加入含LPS的完全培养基20μl，使LPS终浓度为500ng/ml，处理16小时，培养结束后，使用MTT法测定培养后的RAW264.7细胞的存活率。
读取酶标仪A550nm吸光值，以空白组平均值为相对细胞活力100%，计算每组细胞活力相对值（每组实验重复6次，所测结果取6组平均值）。
表1 LPS炎症模型中，低聚半乳糖醛酸多糖复合物不同浓度的细胞存活率
实施例8
本申请的低聚半乳糖醛酸多糖复合物在体外具有拮抗慢性炎症相关的免疫抑制性细胞：MDSC和Treg细胞的增殖和分化的作用。
（1）低聚半乳糖醛酸多糖复合物口服，能明显减少荷瘤小鼠脾脏内MDSC细胞比例。
荷瘤小鼠口服低聚半乳糖醛酸多糖复合物实验终点时，提取小鼠脾脏细胞，进行流式分析，结果显示，处理组（5-FU+低聚半乳糖醛酸多糖复合物）能明显降低免疫抑制性细胞MDSC的比例。结果如图3所示。
（2）在体外培养，低聚半乳糖醛酸多糖复合物减少免疫抑制性细胞MDSC和Treg细胞的分化比例。
在48孔细胞培养板内培养荷瘤小鼠的脾脏细胞1×106，对照组加入每孔生理盐水20μl，处理组低聚半乳糖醛酸多糖复合物浓度为10μg/ml，终体积均为1ml，48小时后终止细胞培养，使用流式细胞仪检测IFNg+ Th1细胞、IL-17a+ Th17细胞和CD8+杀伤性T细胞比例，CD4+CD25hi抑制性Treg细胞比例，和CD11b+Gr-1+抑制性MDSC细胞比例。结果如图4和图5所示。
（3）在体外培养，低聚半乳糖醛酸多糖复合物增加免疫正性效应细胞：Th1、Th17和CD8+杀伤性T细胞分化比例，结果如图5所示。
实施例9 低聚半乳糖醛酸多糖复合物具有升白细胞、减轻化疗血液学毒性的作用
在荷瘤小鼠的脾脏中，5-FU+低聚半乳糖醛酸多糖复合物处理组，中性粒细胞比例较5-FU化疗组增加，结果如图6所示。
实施例10 小鼠LPS诱导慢性炎症实验
8-10周龄Balb/c雌性小鼠，随机分为5组,每组8只：
空白组：腹腔注射100μl生理盐水；
阳性对照组及处理组：使用低剂量LPS腹腔注射（0.5mg/kg体重，50μl，3天一次）8次，第0天-第21天；
低聚半乳糖醛酸多糖治疗组：使用低剂量LPS腹腔注射（0.5mg/kg体重，50μl，3天一次），第0天开始，每日口服低聚半乳糖醛酸多糖（实施例1），口服量为2g/kg体重·天；
低聚半乳糖醛酸多糖+黄芪治疗组：使用低剂量LPS腹腔注射（0.5mg/kg体重，50μl，3天一次），第0天开始，每日口服低聚半乳糖醛酸多糖+黄芪（对比例1），口服量为2.03 g/kg体重·天；
低聚半乳糖醛酸多糖复合物治疗组：使用低剂量LPS腹腔注射（0.5mg/kg体重，50μl，3天一次），第0天开始，每日口服低聚半乳糖醛酸多糖复合物（实施例3），口服量为2.17g/kg体重·天。
第22天（腹腔注射+口服药21天后）：
（1）空白组：小鼠精神正常，进食及饮水正常，未见明显异常摄食、运动、排泄行为；
（2）阳性对照组：小鼠精神差，萎靡不振，进食及饮水量减少，对刺激反应迟钝，倦怠懒动或易激惹，体重减轻明显，出现脱毛，小便未见明显异常，大便稀软，偶有糊状、粘液、脓血便。
（3）低聚半乳糖醛酸多糖治疗组（HG治疗组）：小鼠精神好转，进食及饮水量恢复至基本正常，体重缓慢增加，偶有毛发稀疏，小便未见明显异常，大便基本成型，偶有粘液便。
（4）低聚半乳糖醛酸多糖+黄芪治疗组（HG+黄芪治疗组）:小鼠精神好转，进食及饮水量恢复至基本正常，体重正常缓慢增加，毛发稀疏不常见，小便未见明显异常，大便成型，偶有粘液便。
（5）低聚半乳糖醛酸多糖复合物治疗组（HG+中药复合物治疗组）：精神状态好，进食及饮水正常，动作灵敏、喜动，体重正常增加，毛色光亮，大便成形，椭圆形颗粒状，黄褐色，质地硬，无粘液、无脓血。
记录实验过程中，各组小鼠体重增长曲线，可见阳性对照组明显慢性炎症所致明显恶病质，和HG、HG+黄芪、HG+中药复合物的治疗效果。结果如图7所示。
小鼠LPS诱导慢性炎症实验终点，提取小鼠脾脏细胞，进行流式分析，结果显示，腹腔低浓度LPS长期处理，引起阳性对照组脾脏免疫抑制性细胞：MDSC和Treg细胞明显升高；低聚半乳糖醛酸多糖和低聚半乳糖醛酸多糖+黄芪治疗组治疗，都能够降低由LPS处理引起的慢性炎症所导致的MDSC细胞和Treg细胞比例升高；低聚半乳糖醛酸多糖复合物治疗组，相比低聚半乳糖醛酸多糖组和低聚半乳糖醛酸多糖+黄芪治疗组能更明显降低LPS慢性炎症引起的免疫抑制性细胞MDSC和Treg细胞升高。结果如图8所示。
表2 LPS小鼠抗炎实验中，不同处理组的MDSC和Treg细胞比例。
实施例11
小鼠LPS诱导慢性炎症实验终点，提取小鼠脾脏细胞，进行流式分析，使用流式细胞仪检测IFNg+ Th1细胞、IL-17a+ Th17细胞和CD8+杀伤性T细胞比例。结果如图9所示。
图9示出，低聚半乳糖醛酸多糖复合物增加免疫正性效应细胞Th1、Th17和CD8+杀伤性T细胞分化比例。
表3 LPS小鼠抗炎实验中，不同处理组中免疫正性效应细胞Th1、Th17和CD8+杀伤性T细胞分化比例。
以上实验表明，本申请提供的低聚半乳糖醛酸多糖复合物，在体外实验中，对小鼠成纤维细胞没有明显杀伤作用，还能调节免疫细胞分化，具有降低CD4调节性T细胞比例、降低MDSC细胞的比例的作用。小鼠口服低聚半乳糖醛酸多糖后，能在体内拮抗MDSC细胞相关慢性炎症，能降低外周血CD4 Treg细胞比例，升高CD8 T细胞比例。能在体内拮抗小鼠4T1乳腺癌移植瘤化疗模型引起的白细胞下降，有明显的升白细胞功能，并能降低接种肿瘤部位的浸润淋巴细胞里的MDSC细胞比例，增加CD8 T细胞比例。
特别地，在小鼠LPS诱导慢性炎症实验中，小鼠口服低聚半乳糖醛酸多糖复合物后，能在体内拮抗MDSC细胞相关慢性炎症，能降低外周血CD4 Treg细胞比例，升高CD8 T细胞比例。特别地，与低聚半乳糖醛酸多糖相比，本申请的低聚半乳糖醛酸多糖复合物具有良好的拮抗MDSC细胞相关慢性炎症，能降低外周血CD4 Treg细胞比例，升高CD8 T细胞比例的效果。
需要说明的是，本发明实施例对本发明上述方案均具有优选举例作用，只要属于本发明上述关于多糖的制备中的具体步骤或步骤组合，均涵盖本发明记载实施例和对比例的效果范围。
因此，本申请提供的低聚半乳糖醛酸多糖复合物具有增强免疫力、保肝护肝、抗慢性炎症、抗氧化应激、抗衰老的新功能，将其用于制备药品、食品或保健品，该药品、食品或保健品可用于MDSC相关慢性炎症的治疗价值，兼具升白细胞、减轻化疗血液学毒性的治疗价值。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例/方式”、“一些实施例/方式”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例/方式或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本申请的至少一个实施例/方式或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例/方式或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例/方式或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例/方式或示例以及不同实施例/方式或示例的特征进行结合和组合。
此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在本申请的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。
本领域的技术人员应当理解，上述实施方式仅仅是为了清楚地说明本发明，而并非是对本发明的范围进行限定。对于所属领域的技术人员而言，在上述公开的基础上还可以做出其它变化或变型，并且这些变化或变型仍处于本发明的范围内。
Claims (10)
1.一种低聚半乳糖醛酸多糖的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步，对橙子果皮预处理，得到稳定水溶性果胶凝胶体；以及
第二步，碱水解-微波法处理，在控制pH在12.0-13.0，微波加热至80-100℃条件下，向所述稳定水溶性果胶凝胶体中加入氢氧化钠，形成断键水溶性果胶凝胶体；
第三步，脱甲氧基处理，对所述断键水溶性果胶凝胶体进行去甲氧基化处理，得到粗品脱甲氧基水溶性果胶凝胶体；
第四步，超滤膜精制，使用超滤膜进行精细提取，所述超滤膜孔径为1-10nm，保持低压力差0.05-0.5MPa持续高流通萃取，截留分子量在103-104。
2.根据权利要求1所述的低聚半乳糖醛酸多糖的制备方法，其特征在于，
在第三步中，所述脱甲氧基处理具体为：冷冻干燥浓缩，调整粗果胶浓度为10-20g/L，加入NaOH，维持pH在9-10，于4°C反应8-48h进行去甲酯化，最后用10%冰醋酸，调整酸度，终止反应；
第三步之后，对所述粗品脱甲氧基水溶性果胶凝胶体进行粗提处理，经过粗提处理后，低聚半乳糖醛酸多糖含量超过70%则进行酶解法降解处理；不超过70%的则进行酵母发酵法处理；
第四步之后，还包括减压旋转蒸发浓缩，低温干燥处理。
3.根据权利要求2所述的低聚半乳糖醛酸多糖的制备方法，其特征在于，
所述酶解法降解处理：先使用等电点法脱蛋白，醋酸缓冲液调整pH值为4.5，调整果胶终浓度为2-5 wt %；加入固态化果胶酶：裂解酶（PL，酶活度32U／g），特异性内切聚半乳糖醛酸（Endo-polygalacturonases，endo-PG，E.C.3.2.1.15，4212U／g），果胶酯酶（PE，E.C.3.1.1.11，66.7U／g）和原果胶酶，pH控制在3.0-6.0，45℃（最高不超过60℃）维持60-90分钟；
所述酵母发酵法处理：将酿酒活性干酵母加入2 wt %蔗糖溶液，搅拌均匀，25-30℃放置2-4小时，使其活化；在2-5wt%浓度的果胶水溶液中，加入1-5wt%的活化好的酵母，30℃，发酵24-48小时。
4.根据权利要求1-3任一项所述的低聚半乳糖醛酸多糖的制备方法，其特征在于，所述低聚半乳糖醛酸多糖中半乳糖醛酸含量为93-98%，酯化度为12-14%。
5.低聚半乳糖醛酸多糖复合物，其特征在于，以重量份数计，包含：
如权利要求1-4任一项所述的低聚半乳糖醛酸多糖610-710重量份；以及
黄芪25-35重量份、炒山楂5-25重量份、红枣5-25重量份和陈皮6-20重量份；
所述低聚半乳糖醛酸多糖的分子量为3kDa至8kDa。
6.权利要求5所述的低聚半乳糖醛酸多糖复合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将黄芪、炒山楂、红枣和陈皮经预处理后用水浸泡，然后煎煮30-60min、过滤制备得到浸膏；
将所述浸膏和低聚半乳糖醛酸多糖混合，得到低聚半乳糖醛酸多糖复合物。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述预处理包括依次进行的清洗、超声粉碎和过筛。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述浸泡的固液体积比为1：5-15，浸泡时间为20-60min。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述煎煮的时间为30-90min。
10.权利要求5所述的低聚半乳糖醛酸多糖复合物，以及权利要求6-9任一项所述方法制备得到的低聚半乳糖醛酸多糖复合物在制备治疗慢性炎症相关疾病的药品、食品或保健品中的应用。
Priority Applications (3)
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