CN113480410A - 一种2，4-二溴苯甲醇的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种2，4‑二溴苯甲醇的合成方法，其具体步骤如下：S1、以溴化剂于自由基引发剂中对2，4‑二溴甲苯进行溴化得2，4‑二溴苄溴；S2、以醋酸根取代S1中产物苄基上的溴形成2，4‑二溴苄基乙酸酯；S3、以强酸或强碱溶于溶剂中，于低温并有氮气保护环境下醇解S2中所得产物，反应完成后经蒸发洗涤重结晶后即得2，4‑二溴苯甲醇。本发明所用主要反应试剂如NBS、醋酸盐、醇钠等均为通用无管制试剂，低毒、低危险性，与文献路线一用到的剧毒氰化钾和氰化铜，以及易制爆管制品硝酸、亚硝酸钾，或文献路线二用到的易制爆管制品硼氢化钠或氢化铝锂等危险品及环境有害物相比，合成工艺路线安全环保、成本低廉，易于实施。
Description
技术领域
本发明涉及化合物合成技术领域，尤其涉及一种2，4-二溴苯甲醇的合成方法。
背景技术
路线一：路线一由2，4-二溴苯胺为起始原料，把氨基用硝酸和亚硝酸钾重氮化，与氰化钾和氰化铜反应转化为氰基，氰基用二异丁基氢化铝(DIBAL)转化为醛基，醛基经硼氢化钠还原得目标物；
路线二：路线二以2，4-二溴苯甲酸为起始原料，用硼氢化钠-碘体系还原为目标物；或者羧酸先用氯化亚砜在甲醇中做成甲酯再用氢化铝锂还原成目标物：
路线三：路线三以2，4-二溴苄溴或苄氯为起始原料，用氢氧化钾碱解得目标物；
文献报导的路线一用到剧毒的氰化钾和氰化铜，以及易制爆管制品硝酸、亚硝酸钾、硼氢化钠等危险品及环境有害物，十分不利于合成操作，同时存在人员及环境受伤害的潜在危险。路线二也用到易制爆管制品硼氢化钠或氢化铝锂，同时起始原料2，4-二溴苯甲酸较贵，因此既有潜在危险又不经济。而路线三仅存在理论研究价值，实际工艺操作目标物收率极低且不易纯化，起始原料也较贵，因此既不实用也不经济。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术存在的缺陷，本发明提出了一种2，4-二溴苯甲醇的合成方法，合成工艺路线安全环保、成本低廉，易于实施。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种2，4-二溴苯甲醇的合成方法，包括如下步骤：
S1、以溴化剂于自由基引发剂中对2，4-二溴甲苯进行溴化得2，4-二溴苄溴；
S2、以醋酸根取代S1中产物苄基上的溴形成2，4-二溴苄基乙酸酯；
S3、以强酸或强碱溶于溶剂中，于低温并有氮气保护环境下醇解S2中所得产物，反应完成后经蒸发洗涤重结晶后即得2，4-二溴苯甲醇。
进一步地，所述S1溴化过程中所采用的溴化剂为N-溴代丁二酰亚胺，所述溴化剂的用量为1.0～1.5；所述引发剂为偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰，引发剂用量为0.1～0.3eq。
进一步地，所述S1溴化过程中于溶剂中进行，所述溶剂为四氯化碳、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈中任意一种。
进一步地，所述S1中溴化过程具体如下：将2，4-二溴甲苯溶于溶剂中，依次加入溴化剂以及引发剂，升温进行反应，反应完成后于室温下过滤干燥得2，4-二溴苄溴粗品。
进一步地，所述S2取代过程中所采用的醋酸盐为醋酸钠、醋酸钾、醋酸锂中一种或两种混合物，所述醋酸盐用量为2～8eq。
进一步地，所述取代过程于溶液中进行，溶剂为DMF、DMSO、乙腈、冰乙酸中任意一种。
进一步地，所述取代反应具体过程如下：将S1中所得产物溶于溶剂中，向反应体系内添加醋酸盐，于氮气保护下升温进行反应，反应完成后于室温下以有机溶剂萃取产物旋干得2，4-二溴苄基乙酸酯粗品。
进一步地，于所述S3醇解过程中，所采用的强碱为甲醇钠、甲醇镁、乙醇钠、叔丁醇钾中一种或两种混合物，所采用的强酸为盐酸、氢溴酸、硫酸中任意一种，所述强碱或强酸用量为1～6eq。
进一步地，所述强碱或强酸溶于溶剂中与所述S2中产物完成醇解反应，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中任意一种。
进一步地，所述醇解过程具体如下：所述强酸或强碱溶于溶剂中，S2中反应所得产物于低温并有氮气保护下溶于溶剂中反应，反应产物中有机相以饱和食盐水洗涤过滤干燥重结晶后得2，4-二溴苯甲醇。
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：
1)整条路线为新设计路线，之前无文献报导，具备新颖性。
2)所用主要反应试剂如NBS、醋酸盐、醇钠等均为通用无管制试剂，低毒、低危险性，与文献路线一用到的剧毒氰化钾和氰化铜，以及易制爆管制品硝酸、亚硝酸钾，或文献路线二用到的易制爆管制品硼氢化钠或氢化铝锂等危险品及环境有害物相比，安全环保的多。
3)从起始原料到主要反应试剂与文献路线所用相比，便宜易得，同时产品收率也较高，因此成本相对低廉。
4)工艺条件与操作无特殊要求，易于实施与放量。综合来看，本发明合成工艺路线安全环保、成本低廉，易于实施。
附图说明
参照附图来说明本发明的公开内容。应当了解，附图仅仅用于说明目的，而并非意在对本发明的保护范围构成限制。在附图中，相同的附图标记用于指代相同的部件。其中：
图1示意性显示了2，4-二溴苯甲醇的合成路线图。
具体实施方式
容易理解，根据本发明的技术方案，在不变更本发明实质精神下，本领域的一般技术人员可以提出可相互替换的多种结构方式以及实现方式。因此，以下具体实施方式以及附图仅是对本发明的技术方案的示例性说明，而不应当视为本发明的全部或者视为对本发明技术方案的限定或限制。
根据本发明的一实施方式结合图1示出。一种2，4-二溴苯甲醇的合成方法，包括如下步骤：
S1、以溴化剂于自由基引发剂中对2，4-二溴甲苯进行溴化得2，4-二溴苄溴；
S2、以醋酸根取代S1中产物苄基上的溴形成2，4-二溴苄基乙酸酯；
S3、以强酸或强碱溶于溶剂中，于低温并有氮气保护环境下醇解S2中所得产物，反应完成后经蒸发洗涤重结晶后即得2，4-二溴苯甲醇。
上述S1中2，4-二溴甲苯张甲基的溴化采用常规自由基反应上溴的方法，即溴化剂在自由基引发剂的存在下于合适溶剂中对底物进行溴化。将2，4-二溴甲苯溶于溶剂中，依次加入溴化剂以及引发剂，缓慢升温至合适温度进行反应，TLC中控反应完全后降至室温，旋干，残余物用少量非极性溶剂稀释，过滤，冲洗滤饼后滤液旋干，残余物为2，4-二溴苄溴品无需纯化直接用于下步反应。溴化剂采用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，适宜用量1.0-1.5当量，最好1.0-1.1当量；引发剂采用偶氮二异丁晴(AIBN)或过氧化苯甲酰(BPO)，适宜用量0.1-0.3当量，最好0.15-0.2当量；反应溶剂可采用四氯化碳、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈中任意一种，最常用四氯化碳或1，2-二氯乙烷。反应温度可控制在60-90℃，最好65-75℃；反应时间通常4-16小时，最可能需8-12小时。
2，4-二溴苄溴与醋酸盐的反应，也就是醋酸根取代苄基上的溴形成醋酸苄酯。上步2，4-二溴苄溴粗品溶于合适溶剂中，加入醋酸盐，氮气保护下升温至合适温度进行反应，TLC监控至反应完全，降至室温，倒入水中，用有机溶剂萃取出产品，旋干得2，4-二溴苄基乙酸酯粗品无需纯化直接用于下步反应。合适的醋酸盐可以是醋酸钠、醋酸钾、醋酸锂中的一种或两种混合物，适宜用量2-8当量，最好4-6当量；溶剂可用DMF、DMSO、乙腈、冰乙酸中的一种，较常用DMF或冰乙酸；反应温度可控制在60-120℃，最好80-100℃；反应时间通常1-6小时，最可能需2-4小时。
2，4-二溴苄基乙酸酯的醇解可用强碱或强酸在极性溶剂醇中进行。合适的强碱或强酸溶于合适溶剂中，低温并有氮气保护下加入上述制备的2，4-二溴苄基乙酸酯粗品，升温至合适温度进行反应，TLC监控至反应完全，旋蒸出溶剂，残留物加疏水有机溶剂溶解，饱和食盐水洗涤，有机相干燥过滤、旋干得目标物1粗品，重结晶纯化。适用的强碱可以是甲醇钠、甲醇镁、乙醇钠、叔丁醇钾中的一种或两种混合物，适宜用量1-6当量，最好2-3当量；适宜的强酸可以是盐酸、氢溴酸、硫酸中的一种，适宜用量1-6当量，最好2-3当量；溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。反应温度10-90℃为宜，最好25-65℃；反应时间通常1-48小时，最可能需要12-24小时。重结晶溶剂可以是石油醚、己烷、环己烷、庚烷中一种或与二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃中一种或以上的混合物。
于上述S1-S3中所选用溶剂包括但不限于上述类型，溶剂的选择遵循以下原则：不能与反应物或产物发生反应；能较好溶解或分散反应物有助于反应；溶剂沸点凝固点与反应温度相适应；反应完后易于后处理等，凡符合上述原则溶剂均可用于本发明中所公开的2，4-二溴苯甲醇的合成方法中。
以下结合实施例作具体说明，其中2，4-二溴甲苯以Y-1指代，2，4-二溴苄溴以Y-2指代，2，4-二溴苄基乙酸酯以Y-3指代，2，4-二溴苯甲醇以1指代。
实施例1
S1：2，4-二溴苄溴(Y-2)的合成：
反应瓶中加入四氯化碳12ml，二溴甲苯10g，搅拌溶清，加入NBS7.9g，然后加入AIBN1.3g，缓慢升温至65℃，反应过夜，降至室温，旋干，残余物中加少量己烷稀释，过滤，冲洗滤饼后滤液旋干，得14.3g棕色油状物Y-2粗品，无需纯化直接用于下步反应。
S2：2，4-二溴苄基乙酸酯(Y-3)的合成：
盛有14.3g上步Y-2粗品的单口瓶中，加入DMF66ml和醋酸钠17g，氮气保护下升温至105℃，维温搅拌2小时，TLC显示反应完全，降至室温，倒入278ml水中，用EA各185ml萃取两次，合并有机层，用水185ml洗一次，再用饱和食盐水洗一次，干燥、过滤、旋干得油状物Y-3粗品12g，无需纯化直接用于下步反应。
S3：2，4-二溴苯甲醇(1)的合成
反应瓶中加入甲醇钠2.2g，甲醇25ml，搅拌溶清，氮气保护下降温至0℃，加入5.2g上述制备的Y-3粗品，搅拌两小时后移出冷井室温搅拌过夜。TLC检测反应完全，旋蒸至干，加二氯甲烷溶解，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤、旋干得油状物，冷却固化，石油醚/二氯甲烷混合溶剂重结晶得目标物1为棕色固体2.3g。1HNMR(CDCl3)：δppm 2.28(s，1H)，4.70(s，2H)，7.36(d，1H)，7.46(d，1H)，7.71(d，1H)。
实施例2
于S1中引发剂采用过氯化苯甲酰；于S2中醋酸盐采用醋酸钾，于S3中重结晶溶剂采用己烷与四氢呋喃的混合物。
实施例3
于S1中引发剂采用过氯化苯甲酰；于S2中醋酸盐采用醋酸锂，于S3中重结晶溶剂采用庚烷与乙酸乙酯的混合物。
实施例4
于S1中引发剂采用过氯化苯甲酰；于S2中醋酸盐采用醋酸钾，于S3中重结晶溶剂采用环己烷与乙腈的混合物。
实施例5
于S1中引发剂采用过氯化苯甲酰；于S2中醋酸盐采用醋酸钾，于S3中重结晶溶剂采用环己烷。
本发明的技术范围不仅仅局限于上述说明中的内容，本领域技术人员可以在不脱离本发明技术思想的前提下，对上述实施例进行多种变形和修改，而这些变形和修改均应当属于本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种2，4-二溴苯甲醇的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、以溴化剂于自由基引发剂中对2，4-二溴甲苯进行溴化得2，4-二溴苄溴；
S2、以醋酸根取代S1中产物苄基上的溴形成2，4-二溴苄基乙酸酯；
S3、以强酸或强碱溶于溶剂中，于低温并有氮气保护环境下醇解S2中所得产物，反应完成后经蒸发洗涤重结晶后即得2，4-二溴苯甲醇。
2.根据权利要求1所述的2，4-二溴苯甲醇的合成方法，其特征在于，所述S1溴化过程中所采用的溴化剂为N-溴代丁二酰亚胺，所述溴化剂的用量为1.0～1.5eq；所述引发剂为偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰，引发剂用量为0.1～0.3eq。
3.根据权利要求2所述的2，4-二溴苯甲醇的合成方法，其特征在于，所述S1溴化过程中于溶剂中进行，所述溶剂为四氯化碳、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈中任意一种。
4.根据权利要求1所述的2，4-二溴苯甲醇的合成方法，其特征在于，所述S1中溴化过程具体如下：将2，4-二溴甲苯溶于溶剂中，依次加入溴化剂以及引发剂，升温进行反应，反应完成后于室温下过滤干燥得2，4-二溴苄溴粗品。
5.根据权利要求4所述的2，4-二溴苯甲醇的合成方法，其特征在于，所述S2取代过程中所采用的醋酸盐为醋酸钠、醋酸钾、醋酸锂中一种或两种混合物，所述醋酸盐用量为2～8eq。
6.根据权利要求5所述的2，4-二溴苯甲醇的合成方法，其特征在于，所述取代过程于溶液中进行，溶剂为DMF、DMSO、乙腈、冰乙酸中任意一种。
7.根据权利要求6所述的2，4-二溴苯甲醇的合成方法，其特征在于，所述取代反应具体过程如下：将S1中所得产物溶于溶剂中，向反应体系内添加醋酸盐，于氮气保护下升温进行反应，反应完成后于室温下以有机溶剂萃取产物旋干得2，4-二溴苄基乙酸酯粗品。
8.根据权利要求1所述的2，4-二溴苯甲醇的合成方法，其特征在于，于所述S3醇解过程中，所采用的强碱为甲醇钠、甲醇镁、乙醇钠、叔丁醇钾中一种或两种混合物，所采用的强酸为盐酸、氢溴酸、硫酸中任意一种，所述强碱或强酸用量为1～6eq。
9.根据权利要求8所述的2，4-二溴苯甲醇的合成方法，其特征在于，所述强碱或强酸溶于溶剂中与所述S2中产物完成醇解反应，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中任意一种。
10.根据权利要求9所述的2，4-二溴苯甲醇的合成方法，其特征在于，所述醇解过程具体如下：所述强酸或强碱溶于溶剂中，S2中反应所得产物于低温并有氮气保护下溶于溶剂中反应，反应产物中有机相以饱和食盐水洗涤过滤干燥重结晶后得2，4-二溴苯甲醇。
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