WO2021014229A1 - Inhibiteurs selectifs du transporteur bcrp/abcg2 utilises comme agents pour abolir la resistance aux anticancereux - Google Patents

Inhibiteurs selectifs du transporteur bcrp/abcg2 utilises comme agents pour abolir la resistance aux anticancereux Download PDF

Info

Publication number
WO2021014229A1
WO2021014229A1 PCT/IB2020/055168 IB2020055168W WO2021014229A1 WO 2021014229 A1 WO2021014229 A1 WO 2021014229A1 IB 2020055168 W IB2020055168 W IB 2020055168W WO 2021014229 A1 WO2021014229 A1 WO 2021014229A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
oxo
oxy
bromobenzyl
carbonylamino
chromene
Prior art date
Application number
PCT/IB2020/055168
Other languages
English (en)
Inventor
Ahcène BOUMENDJEL
Pierre Falson
Alexis MORENO
Basile Peres
Emile ROUSSEL
Original Assignee
Universite Grenoble Alpes
Cnrs - Centre National De La Recherche Scientifique
Universite Claude Bernard Lyon 1
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Universite Grenoble Alpes, Cnrs - Centre National De La Recherche Scientifique, Universite Claude Bernard Lyon 1 filed Critical Universite Grenoble Alpes
Priority to JP2022505245A priority Critical patent/JP2022541334A/ja
Priority to EP20742915.0A priority patent/EP4003969A1/fr
Priority to US17/629,966 priority patent/US20220267289A1/en
Priority to CN202080053589.5A priority patent/CN114206904A/zh
Priority to CA3148804A priority patent/CA3148804A1/fr
Publication of WO2021014229A1 publication Critical patent/WO2021014229A1/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/66—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to novel compounds, their method of obtaining and their use as an inhibitor of BCRP / ABCG2.
  • BCRP Breast Cancer Resistance Protein
  • ABCG2 Breast Cancer Resistance Protein
  • these compounds exhibit better inhibitory activity and better selectivity while being less cytotoxic than Ko143, the reference compound, while having a much simpler organic synthesis.
  • these compounds can be used as adjuvants in combination with anticancer drugs in order to potentiate the effect of the latter and counteract the resistance of tumors to treatments aimed at eradicating them.
  • Ko143 is a polycyclic organic molecule, containing 3 asymmetric centers, used today as a benchmark inhibitor on BCRP in research.
  • its optimized synthesis in 5 steps proves to be tedious with an overall yield of 5% and the control of the 3 asymmetric centers remains a limiting parameter.
  • MBL-II-141 an inhibitor that is selective, non-toxic and with good activity in preclinical models.
  • MBL-II-141 a Chromone Derivative, Enhances Irinotecan (CPT-11) Anticancer Efficiency in ABCG2-Positive Xenografts.
  • Valdameri G .; Genoux-Bastide, E .; Peres, B .; Gauthier, C .; Guitton, J .; Terreux, R .; Winnischofer, SMB; Rocha, MEM; Boumendjel, A .; Di Pietro, A. Substituted Chromones as Highly Potent Nontoxic Inhibitors, Specific for the Breast Cancer Resistance Protein. J. Med. Chem. 2012 , 55 (2), 966–970.
  • the present invention relates to compounds of formula (I):
  • R 3 of the -NH-CH (R 3 ) -COR 2 substituent of Y are independently selected from: H or
  • Y is -NH- (CH 2 ) 2 - (3-indolyl) or -NH (CH 2 ) 2 -3 - ((5-hydroxy) indolyl) provided that:
  • the compounds according to the invention can be chosen from:
  • the present invention also relates to a process for obtaining the compounds according to the invention, characterized in that it comprises the steps:
  • step (b) the intermediate obtained in step (a) is reacted with diethyl oxalate of formula
  • step (c) the intermediate obtained in step (b) is reacted by a hydrolysis reaction of the ester function at a temperature of 50 ° C, in an acidic or basic medium, in a THF / ethanol / water solvent (3: 1: 1.5) in order to obtain the intermediate of formula
  • step (d) the intermediate obtained in step (c) is reacted with a coupling compound of formula
  • the present invention also relates to a compound of formula (I):
  • BCRP / ABCG2 Breast Cancer Resistance Protein
  • BCRP / ABCG2 Breast Cancer Resistance Protein
  • Y is -NH- (CH 2 ) 2 - (3-indolyl) or -NH (CH 2 ) 2 -3 - ((5-hydroxy) indolyl) provided that:
  • the compounds for use in the inhibition of the Breast Cancer Resistance Protein BCRP / ABCG2 according to the invention can be chosen from:
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising:
  • the pharmaceutically acceptable active agent can be chosen from anti-cancer agents, intestinal anti-inflammatory agents, cholesterol lowering agents, anti-dyslipidemic agents and kinase inhibitors.
  • intestinal anti-inflammatory agent mention may be made of Sulphasalazine, as cholesterol-lowering agent, atorvastatin may be mentioned, as anti-dyslipidemic agent, Rosuvastatin may be mentioned, as anti-cancer agent or kinase inhibitor, can cite imatinib mesylate.
  • the reagents are inexpensive and are conventionally used in the laboratory.
  • the reactions are energy efficient and the purification of the products by precipitation or recrystallization limits the volume of organic solvents used and therefore the waste.
  • the compounds were isolated pure and their structures were established and verified by different analytical techniques (NMR, mass spectrometry, X-ray diffraction). Note that X-ray diffraction confirms that there is no racemization of the asymmetric center of the commercial amino acid.
  • FIG. 1 Synthesis route of the BCRP inhibitors of the invention.
  • NMR spectra were recorded on a Bruker Avance-400 400 MHz (400 MHz) instrument or on a Bruker Avance-500 500 MHz (500 MHz) instrument.
  • Electrospray ionization (ESI) mass spectra were acquired by the Analytical Department of the University of Grenoble on a Waters Xevo G2-S Q TOF instrument with a nanonebulization input. The exact mass was given in m / z.
  • HPLC analyzes were performed with an Agilent 1100 series system using a diode array detector and C18 reverse phase column (Nucleosil C18, Macherey-Nagel, 5mm particle size, 125mm x 3mm) at 45 ° C, with a mobile phase composed of A: water and trifluoroacetic acid (TFA) at 0.1% and B: methanol (MeOH) and TFA at 0.1% with an A: B gradient from 85:15 to 0: 100 within 14 min, 1 mL / min, injection of 10 ⁇ L, detection at 254 nm.
  • TFA trifluoroacetic acid
  • B methanol
  • the melting points (m.p.) expressed in degrees Celsius (° C) were obtained on a Büchi B540 melting point.
  • TLC Thin layer chromatography
  • reagents were obtained from commercial sources (Alpha Aesar, Sigma-Aldrich and TCI) and were used without further purification.
  • the "number of the molecule + a" indicates when the bromine is located in position 2 of the aromatic ring while the "number of the molecule + b" indicates when the bromine is located in position 4 of the ring aromatic.
  • the solution was refluxed for 1 hour before being cooled to room temperature. After concentration in vacuo, the solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic phases were combined and were washed with water and brine before being dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo.
  • the solution was warmed to 50 ° C for 4 hours and checked by TLC (ethyl acetate / cyclohexane 1: 1).
  • the solution was concentrated under vacuum and then poured into basic water (K 2 CO 3 20%) and washed with ethyl acetate.
  • the basic aqueous phase was acidified with concentrated hydrochloric acid (37%) and then extracted with ethyl acetate.
  • the solution was poured into basified water (20% NaHCO 3 ) and washed with ethyl acetate.
  • the aqueous phase was acidified with concentrated hydrochloric acid (37%) and extracted with ethyl acetate.
  • the "number of the molecule + a" indicates when the bromine is located in position 2 of the aromatic ring while the "number of the molecule + b" indicates when the bromine is located in position 4 of the ring aromatic.
  • the "number of the molecule + a" indicates when the bromines are located in position 2 and 4 of the aromatic ring while the “number of the molecule + b" indicates when the bromines are located in position 3 and 5 of the aromatic ring.
  • the reaction mixture was poured into ethyl acetate and acidified water (1M HCl).
  • the aqueous layer was extracted (3 times) with ethyl acetate, then the combined organic layers were washed (1 time) with acidified water (1M HCl) and brine.
  • the combined organic layers were dried over MgSO 4 , filtered and evaporated in vacuo. Finally, the crude is dried under high vacuum.
  • the crude was prepared according to General Procedure A starting from 2 (1.315 g, 4.00 mmol) and 3 (1.000 g, 4.00 mmol).
  • the crude was precipitated with a 1: 1 cyclohexane / dichloromethane solution and then recrystallized from isopropanol to afford 4a (0.793 g, 50%) C 15 H 12 Br 2 O 3.
  • the crude was prepared according to General Procedure B starting with 4a (0.435 g, 1.09 mmol) and diethyl oxalate (0.636 g, 4.35 mmol).
  • the resulting oil was solidified under high vacuum and isopropanol was added and heated.
  • Desired Product 5a (0.144 g, 27%) C 19 H 14 O 5 Br 2 .
  • reaction mixture was poured into acidified water (1M HCl) and extracted (3 times) with dichloromethane.
  • the organic phases were combined and were washed (1 time) with acidified water (1M HCl), basified water (10% NaOH) and brine before being dried over MgSO 4 , filtered and evaporated.
  • the resulting oil was precipitated with a few drops of diethyl ether.
  • the desired product 7a (0.006 g, 5.6%) is a solid, .C 28 H 22 Br 2 N 2 O 5
  • reaction mixture was evaporated and poured into ethyl acetate.
  • the organic phase was washed (3 times) with basified water (saturated K 2 CO 3 ), then acidified water (1M HCl) and brine.
  • the organic layer was dried over MgSO 4 and evaporated to obtain a brown solid.
  • High Glucose DMEM Dulbecco / Vogt Modified Eagle's Minimal Medium
  • GlutaMAX TM GlutaMAX TM
  • Fetal Calf Serum FBS, GE Healthcare Hyclone
  • Penicillin / streptomycin 10,000 U / 10 mg per ml
  • G418, trypsin and Dulbecco's phosphate buffered saline were purchased from Sigma Aldrich (France), as well as mitoxantrone (MX), rhodamine 123 (R123), calcein-AM (cAM) and 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyl-tetrazolium (MTT) bromide. All commercial products were of the highest degree of purity available.
  • chromone derivatives were dissolved in dimethylsulfoxide (DMSO), then diluted in high glucose DMEM medium. Stock solutions were stored at -20 ° C and warmed to 25 ° C just before use.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • the ABCG2-transfected monoclonal cell line HEK293 was selected after fluorescence-activated cell sorting (FACS) using a 5D3 antibody coupled to phycoerythrin (Santa Cruz Biotech) as an endogenous expression reporter.
  • FACS fluorescence-activated cell sorting
  • DMEM-containing high glucose with GlutaMAX TM supplemented with 10% fetal calf serum (FBS) inactivated by heat and 1% penicillin / streptomycin in a humidified atmosphere at 37oC with 5 % CO 2 .
  • FBS fetal calf serum
  • 200 ⁇ g / mL of hygromycin B, 90 ng / mL of colchicine or 750 ⁇ g / mL of G418 was added to the growth medium as selection agents for transfected NIH / 3T3, Flp-In 293 or HEK293 cells. , respectively.
  • cytotoxicity of compounds was determined using an MTT colorimetric assay as reported in the literature (Linton, KJ Structure and Function of ABC Transporters. Physiology 2007 , 22 (2), 122–130. Sharom, FJ ABC Multidrug Transporters: Structure, Function and Role in Chemoresistance. Pharmacogenomics 2008 , 9 (1), 105–127).
  • cells were seeded on 96-well plates at a density of 1 ⁇ 10 5 cells / well for a total growth medium volume of 100 ⁇ L and incubated overnight. Then, 100 ⁇ L of fresh medium containing increasing concentrations of compounds (dissolved in DMSO in a concentration range of 0, 2 and 20 ⁇ M) to be tested was added to each well while the DMSO control was set at 0.5 % (v / v). After 72 hour incubation, 22 ⁇ L of MTT dye in PBS (5 mg / mL) was added to each well and the plates were incubated for an additional 4 hours at 37 ° C.
  • the compounds according to the invention therefore exhibit very low cytotoxicity or even no cytotoxicity.
  • the cells were seeded on 96-well plates at a density of 5 x 10 4 cells / well in 200 ⁇ L of medium and incubated overnight. Then, the growth medium was changed to fresh medium containing the compounds and in the presence of 4 ⁇ M MX as fluorescent probe for BCRP mediated efflux at a final concentration of DMSO 0.5% (v / v) . After 30 min of incubation at 37 ° C, the medium was removed, and the cells were washed with 100 ⁇ L of Dulbecco's phosphate buffered saline (DPBS) followed by dissociation of the cells for 5 min at 37 ° C mediated per 25 ⁇ L of trypsin.
  • DPBS Dulbecco's phosphate buffered saline
  • Intracellular fluorescence was measured with a MacsQUANT VRB Analyzer flow cytometer (Miltenyi Biotec) with at least 5,000 events recorded. While MX was excited at 635 nm and the fluorescence emission recorded in a window of 655-730 nm, R123 and cAM were excited at 488 nm and recorded in a 525/50 nm filter.
  • the compound inhibition yield was estimated by the following equation:
  • G2 FA corresponds to the fluorescence emission (ua) of the accumulated fluorophore in cells expressing the efflux pump incubated with a fluorescent substrate and the test compound.
  • G2 FBG corresponds to the resulting background fluorescence emission (ua) in cells transfected with ABCG2 (no substrate or test compound).
  • G2 S corresponds to the fluorescence emission (ua) of the accumulated fluorophore in cells expressing the efflux pump incubated with the substrate only.
  • HEK FA corresponds to the fluorescence emission (ua) of the fluorophore accumulated in control cells incubated with the substrate and the test compound.
  • HEK FBG corresponds to the resulting background fluorescence emission (ua) in control cells (no substrate or test compound). All values are given as the geometric mean fluorescence emission (au) in a 655-730nm filter (635nm excitation) measured over 5000 events. The tests were carried out in triplicate.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

La présente invention porte sur un composé de formule (I) : ou énantiomère, sel ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ou un mélange de ceux-ci, le noyau A, et les substituants Z, Y et R 1 étant tels que définis dans la présente demande.

Description

INHIBITEURS SELECTIFS DU TRANSPORTEUR BCRP/ABCG2 UTILISES COMME AGENTS POUR ABOLIR LA RESISTANCE AUX ANTICANCEREUX
La présente invention porte sur de nouveaux composés, leur procédé d’obtention et leur utilisation comme inhibiteur de BCRP/ABCG2.
Ces nouveaux composés organiques appartiennent tous à une même famille chimique dérivant d’un composé naturel : la chromone.
Ils ont pour principal but d’inhiber de façon sélective la protéine BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) appelée aussi ABCG2 qui est impliquée dans les phénomènes de multirésistances des tumeurs aux agents anticancéreux (Multidrug Resistance). BCRP agit comme une pompe d’efflux et se trouve surexprimée dans les membranes des cellules tumorales. Ces composés agissent comme des inhibiteurs sélectifs et non cytotoxiques de BCRP/ ABCG2.
Enfin, ces composés présentent une meilleure activité inhibitrice et une meilleure sélectivité tout en étant moins cytotoxiques que le Ko143, le composé de référence, tout en ayant une synthèse organique nettement plus simple. En clinique, ces composés peuvent être utilisés comme adjuvants en combinaison avec des médicaments anticancéreux afin de potentialiser l’effet de ces derniers et contrecarrer la résistance des tumeurs aux traitements visant à les éradiquer.
Selon l’OMS, le cancer est la seconde cause de mortalité dans le monde en causant près de 9,6 millions de décès par an. Le coût annuel des traitements mis en place pour contrer cette maladie a été évalué à 1160 milliards de dollars en 2010. A l’heure actuelle il existe trois principales stratégies permettant de traiter un cancer en fonction de son stade de développement ainsi que son type : 1) la chirurgie, 2) la radiothérapie et 3) la chimiothérapie. A noter que ces stratégies peuvent être utilisées en complément de l’une ou de l’autre pour une complémentarité dans l’efficacité générale du traitement.
Cependant, en chimiothérapie, l’utilisation répétée d’un même agent anticancéreux provoque une réaction de protection et de défense de la cellule tumorale contre celui-ci. Malheureusement cela va aussi induire une insensibilité de la tumeur à toute une large gamme d’anticancéreux rendant alors la chimiothérapie inefficace et accroissant les atteintes chez le patient. L’une des défenses mises en place par les cellules tumorales inclut la surexpression dans la membrane cellulaire de protéines transmembranaires appelées transporteurs ATP-Binding Cassette (ABC). (Borst, P.; Elferink, R. O. Mammalian ABC Transporters in Health and Disease. Annu. Rev. Biochem. 2002, 71 (1), 537–592. Linton, K. J. Structure and Function of ABC Transporters. Physiology 2007, 22 (2), 122–130. Sharom, F. J. ABC Multidrug Transporters: Structure, Function and Role in Chemoresistance. Pharmacogenomics 2008, 9 (1), 105–127.)
Trois des 48 protéines transmembranaires de cette superfamille ont été clairement identifiées pour tenir un rôle prépondérant dans l’échec de la chimiothérapie : P-gp/ ABCB1, MRP1/ ABCC1 et BCRP/ ABCG2. (Leslie, E. M.; Deeley, R. G.; Cole, S. P. C. Multidrug Resistance Proteins: Role of P-Glycoprotein, MRP1, MRP2, and BCRP (ABCG2) in Tissue Defense. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2005, 204 (3), 216–237. Eckford, P. D. W.; Sharom, F. J. ABC Efflux Pump-Based Resistance to Chemotherapy Drugs. Chem. Rev. 2009, 109 (7), 2989–3011.)
Ils permettent le transport d’une large classe de composés chimiques et sont présents naturellement dans la plupart des membranes cellulaires et barrières physiologiques de notre corps. De ce fait leur rôle physiologique chez une personne saine est de défendre et protéger les organelles et tissus des agents exogènes et/ou xénobiotiques. Néanmoins il a été montré que ces transporteurs ABC modifient drastiquement l’absorption, la distribution, la métabolisation et l’élimination des principes actifs. (Sharom, F. J. ABC Multidrug Transporters: Structure, Function and Role in Chemoresistance. Pharmacogenomics 2008, 9 (1), 105–127.)
L’ensemble de ces fonctions font de ces trois transporteurs des cibles thérapeutiques valides, originales et de premier ordre dans la recherche d’une solution thérapeutique viable pour supprimer les problèmes de chimiorésistance. (Bugde, P.; Biswas, R.; Merien, F.; Lu, J.; Liu, D.-X.; Chen, M.; Zhou, S.; Li, Y. The Therapeutic Potential of Targeting ABC Transporters to Combat Multi-Drug Resistance. Expert Opin. Ther. Targets 2017, 21 (5), 511–530.)
Le Ko143 est une molécule organique polycyclique, contenant 3 centres asymétriques, utilisée aujourd’hui comme inhibiteur de référence sur BCRP en recherche. Cependant sa synthèse optimisée en 5 étapes se révèle fastidieuse avec un rendement global de 5% et le contrôle des 3 centres asymétriques reste un paramètre limitant. (Li, Y.; Hayman, E.; Plesescu, M.; Prakash, S. R. Synthesis of Potent BCRP Inhibitor— Ko143. Tetrahedron Lett. 2008, 49 (9), 1480–1483.)
Malgré une bonne activité (Concentration 50% inhibitrice, IC50 = 0,09 μM ± 0,01), ce composé présente une solubilité relativement faible imputant alors sa biodisponibilité. Il a été montré lors d’études cliniques que le Ko143 est rapidement métabolisé (60 min.) via l’hydrolyse de son ester tertiobutylique, produisant un métabolite inactif. (Liu, K.; Zhu, J.; Huang, Y.; Li, C.; Lu, J.; Sachar, M.; Li, S.; Ma, X. Metabolism of KO143, an ABCG2 Inhibitor. Drug Metab. Pharmacokinet. 2017, 32 (4), 193–200.) De ce constat, les études cliniques ont été stoppées. Enfin, ce composé présenté comme sélectif de BCRP au départ, s’est finalement révélé non sélectif d’ABCG2. (Weidner, L. D.; Zoghbi, S. S.; Lu, S.; Shukla, S.; Ambudkar, S. V.; Pike, V. W.; Mulder, J.; Gottesman, M. M.; Innis, R. B.; Hall, M. D. The Inhibitor Ko143 Is Not Specific for ABCG2. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2015, 354 (3), 384–393. Allen, J. D.; van Loevezijn, A.; Lakhai, J. M.; van der Valk, M.; van Tellingen, O.; Reid, G.; Schellens, J. H. M.; Koomen, G.-J.; Schinkel, A. H. Potent and Specific Inhibition of the Breast Cancer Resistance Protein Multidrug Transporter in Vitro and in Mouse Intestine by a Novel Analogue of Fumitremorgin C. Mol. Cancer Ther. 2002, 1 (6), 417.)
Les présents demandeurs ont développé par le passé un inhibiteur, appelé MBL-II-141 sélectif, non toxique et avec une bonne activité sur des modèles précliniques. (Honorat, M.; Guitton, J.; Gauthier, C.; Bouard, C.; Lecerf-Schmidt, F.; Peres, B.; Terreux, R.; Gervot, H.; Rioufol, C.; Boumendjel, A.; et al. MBL-II-141, a Chromone Derivative, Enhances Irinotecan (CPT-11) Anticancer Efficiency in ABCG2-Positive Xenografts. Oncotarget 2014, 5 (23), 11957–11970. Hénin, E.; Honorat, M.; Guitton, J.; Di Pietro, A.; Payen, L.; Tod, M. Pharmacokinetic Interactions in Mice between Irinotecan and MBL-II-141, an ABCG2 Inhibitor: Irinotecan MBLI-II-141 Interaction. Biopharm. Drug Dispos. 2017. Valdameri, G.; Genoux-Bastide, E.; Peres, B.; Gauthier, C.; Guitton, J.; Terreux, R.; Winnischofer, S. M. B.; Rocha, M. E. M.; Boumendjel, A.; Di Pietro, A. Substituted Chromones as Highly Potent Nontoxic Inhibitors, Specific for the Breast Cancer Resistance Protein. J. Med. Chem. 2012, 55 (2), 966–970. Lecerf-Schmidt, F.; Peres, B.; Valdameri, G.; Gauthier, C.; Winter, E.; Payen, L.; Di Pietro, A.; Boumendjel, A. ABCG2: Recent Discovery of Potent and Highly Selective Inhibitors. Future Med. Chem. 2013, 5 (9), 1037–1045. Winter, E.; Lecerf-Schmidt, F.; Gozzi, G.; Peres, B.; Lightbody, M.; Gauthier, C.; Ozvegy- Laczka, C.; Szakacs, G.; Sarkadi, B.; Creczynski-Pasa, T. B.; et al. Structure–Activity Relationships of Chromone Derivatives toward the Mechanism of Interaction with and Inhibition of Breast Cancer Resistance Protein ABCG2. J. Med. Chem. 2013, 56 (24), 9849– 9860. Pires, A. do R. A.; Lecerf-Schmidt, F.; Guragossian, N.; Pazinato, J.; Gozzi, G. J.; Winter, E.; Valdameri, G.; Veale, A.; Boumendjel, A.; Di Pietro, A.; et al. New, Highly Potent and Non- Toxic, Chromone Inhibitors of the Human Breast Cancer Resistance Protein ABCG2. Eur. J. Med. Chem. 2016, 122, 291–301.). Les composés utilisés comme des intermédiaires de synthèse dans cette dernière publication ont maintenant été découverts comme étant des inhibiteurs de la protéine de résistance multi-drogues du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein BCRP/ABCG2).
Les problèmes de chimiorésistances sont en constante augmentation à cause d’un manque de rapidité du renouvellement d’agent anticancéreux sur le marché. Afin de contrer le manque de nouveaux agents anticancéreux, se positionner à la source du problème de résistance est une solution viable et économique. En effet, supprimer la capacité des cellules tumorales de se protéger et se défendre permet de préserver l’efficacité des anticancéreux actuels et limiter leur dose active, ce qui du même coup limite leurs effets indésirables et le coût général d’une chimiothérapie pour le patient et la société. De plus il serait intéressant de trouver de nouveaux composés encore plus efficaces que le MBL-II-141 et que le Ko143.
La présente invention porte sur des composés de formule (I) :
Figure pctxmlib-appb-C000001
(I)
ou énantiomère, sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ou un mélange de ceux-ci,
formule dans laquelle :
  • le noyau A est non substitué ou substitué en position 2, 3, 4, 5 par un ou deux parmi F; Cl; Br; I; OR, avec R = Me, Et, Pr, i-Pr, n-Bu; O-CH 2-(O-CH 2CH 2) n-O-CH 3, avec n = 3, 4, 5, 6,
  • Z est
Figure pctxmlib-appb-C000002
 ou –CH 2-,
  • Y = -OH; -OMe; -OEt; -OPr; -NH 2; -NHMe; -N(Me) 2; -N(Me)OCH 3; -NH-(CH 2) 2-(3-indolyl); -NH(CH 2) 2-3-((5-hydroxy)indolyl) ; -NH-CH(R 3)-COR 2, avec R 2 choisi parmi :
-OH; -OMe; -OEt; -OPr; -NH 2; -NHMe; -N(Me) 2; -N(Me)OCH 3; 3-(5-méthoxy)indolyl; -NH-(CH 2) 2-(3-indolyl); -NH(CH 2) 2-3-((5-hydroxy)indolyl); -NH(CH 2) 2-3-((5-méthoxy)indolyl),
Figure pctxmlib-appb-C000003
 dans la formule (I) et R 3 du substituant -NH-CH(R 3)-COR 2 de Y sont indépendamment choisis parmi :H ou
Figure pctxmlib-appb-C000004
Figure pctxmlib-appb-C000005
Figure pctxmlib-appb-C000006
Figure pctxmlib-appb-C000007
à l’exception des composés avec simultanément Br en position 4 du noyau A, R 1 = CH(CH 3) 2 ou CH 2CH(CH 3) 2 ou CH(CH 3)CH 2CH 3 , Z =
Figure pctxmlib-appb-C000008
 et Y = -OH ou –OMe.
En particulier, le noyau A peut être substitué en position 2, 3, 4, 5 par un ou deux Br et Y = -OH; -OMe; -NH-(CH 2) 2-(3-indolyl); -NH(CH 2) 2-3-((5-hydroxy)indolyl) ; -NH-CH(R 3)-COR 2, R 1, R 2 et R 3 étant tels que définis ci-dessus.
Dans un mode de réalisation particulier, Y est -NH-(CH 2) 2-(3-indolyl) ou -NH(CH 2) 2-3-((5-hydroxy)indolyl) à condition que :
Figure pctxmlib-appb-C000009
 soit
Figure pctxmlib-appb-C000010
 ou
Figure pctxmlib-appb-C000011
.
En particulier, les composés selon l’invention peuvent être choisis parmi :
le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucinate de méthyle ;
le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-leucinate de méthyle ;
le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-valinate de méthyle ;
le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalaninate de méthyle ;
le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalaninate de méthyle ;
le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-tryptophanate de méthyle ;
le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-tryptophanate de méthyle ;
le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-D-tryptophanate de méthyle ;
la (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucine ;
la (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalanine ;
la (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalanine ;
le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-D-tryptophane ;
le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-valinate de méthyle ;
le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-leucinate de méthyle ;
le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-valinate de méthyle ;
le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-leucinate de méthyle ;
le (S)-5-((2-bromobenzyl)oxy)-N-(1-((2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)éthyl)amino)-1-oxo-3-phénylpropan-2-yl)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide ;
le (S)-N-(1-((2-(1H-indol-3-yl)éthyl)amino)-1-oxo-3-phénylpropan-2-yl)-5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide ; et
le (R)-N-(1-((2-(1H-indol-3-yl)éthyl)amino)-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl)-5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide.
La présente invention porte également sur un procédé d’obtention des composés selon l’invention, caractérisé par le fait qu’il comprend les étapes :
(a) on fait réagir un composé alkylant de formule
Figure pctxmlib-appb-C000012
, le noyau A étant tel que défini à la revendication 1, et X représentant un halogène choisi parmi F, Cl, Br et I, sur la 2,6-dihydroxyacétophénone de formule
Figure pctxmlib-appb-C000013
, à la température de reflux de l’acétone et dans l’acétone afin d’obtenir l’intermédiaire de formule
[Cham. 14]
Figure pctxmlib-appb-I000001
 ;
(b) on fait réagir l’intermédiaire obtenu à l’étape (a), avec l’oxalate de diéthyle de formule
Figure pctxmlib-appb-C000014
, à la température de 0°C - 50°C et dans un mélange tétrahydrofurane (THF)/éthanol (1:1) afin d’obtenir l’intermédiaire de formule
Figure pctxmlib-appb-C000015
 ;
(c) on fait réagir l’intermédiaire obtenu à l’étape (b), par une réaction d’hydrolyse de la fonction ester à la température de 50°C, en milieu acide ou basique, dans un solvant THF/éthanol/eau (3:1:1,5) afin d’obtenir l’intermédiaire de formule
Figure pctxmlib-appb-C000016
 ;
(d) on fait réagir l’intermédiaire obtenu à l’étape (c) avec un composé de couplage de formule
Figure pctxmlib-appb-C000017
, R 1, Z et Y étant tels que définis à la revendication 1, à la température ambiante, dans le DMF anhydre, pour former une liaison amide afin d’obtenir le composé de formule (I).
La présente invention porte également sur un composé de formule (I) :
Figure pctxmlib-appb-C000018
(I)
ou énantiomère, sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ou un mélange de ceux-ci,
formule dans laquelle :
  • le noyau A est non substitué ou substitué en position 2, 3, 4, 5 par un ou deux parmi F; Cl; Br; I; OR, avec R = Me, Et, Pr, i-Pr, n-Bu; O-CH 2-(O-CH 2CH 2) n-O-CH 3, avec n = 3, 4, 5, 6,
  • Z est
Figure pctxmlib-appb-C000019
 ou –CH 2-,
  • Y = -OH; -OMe; -OEt; -OPr; -NH 2; -NHMe; -N(Me) 2; -N(Me)OCH 3; -NH-(CH 2) 2-(3-indolyl); -NH(CH 2) 2-3-((5-hydroxy)indolyl) ; -NH-CH(R 3)-COR 2, avec R 2 choisi parmi :
-OH; -OMe; -OEt; -OPr; -NH 2; -NHMe; -N(Me) 2; -N(Me)OCH 3; 3-(5-méthoxy)indolyl; -NH-(CH 2) 2-(3-indolyl); -NH(CH 2) 2-3-((5-hydroxy)indolyl); -NH(CH 2) 2-3-((5-méthoxy)indolyl),
  • [Chem. 21]
Figure pctxmlib-appb-C000020
Figure pctxmlib-appb-C000021
Figure pctxmlib-appb-C000022
Figure pctxmlib-appb-C000023
pour son utilisation dans l’inhibition de la protéine de résistance multi-drogues du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein BCRP/ABCG2).
L’inhibition de la protéine de résistance multi-drogues du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP/ABCG2), en plus de son rôle dans le traitement du cancer du sein, peut également permettre la re-sensibilisation des cellules tumorales et l’amélioration des propriétés pharmacocinétiques et l’efficacité de médicaments nécessitant un passage des membranes ou barrières physiologiques comme la barrière hémato-encéphalique ou la barrière gastro-intestinale, pour présenter leurs activités thérapeutiques.
En particulier, le noyau A peut être substitué en position 2, 3, 4, 5 par un ou deux Br et Y = -OH; -OMe; -NH-(CH 2) 2-(3-indolyl); -NH(CH 2) 2-3-((5-hydroxy)indolyl) ; -NH-CH(R 3)-COR 2, R 1, R 2 et R 3 étant tels que définis ci-dessus.
Dans un mode de réalisation particulier, Y est -NH-(CH 2) 2-(3-indolyl) ou -NH(CH 2) 2-3-((5-hydroxy)indolyl) à condition que :
Figure pctxmlib-appb-C000024
 soit
Figure pctxmlib-appb-C000025
 ou
Figure pctxmlib-appb-C000026
.
Les composés pour l’utilisation dans l’inhibition de la protéine de résistance multi-drogues du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein BCRP/ABCG2) selon l’invention peuvent être choisis parmi :
le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucinate de méthyle ;
le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucinate de méthyle ;
le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-leucinate de méthyle ;
le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-valinate de méthyle ;
le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalaninate de méthyle ;
le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalaninate de méthyle ;
le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-tryptophanate de méthyle ;
le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-tryptophanate de méthyle ;
le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-D-tryptophanate de méthyle ;
la (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucine ;
la (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalanine ;
la (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalanine ;
le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-D-tryptophane ;
le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-valinate de méthyle ;
le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-leucinate de méthyle ;
le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-valinate de méthyle ;
le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-leucinate de méthyle ;
le (S)-5-((2-bromobenzyl)oxy)-N-(1-((2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)éthyl)amino)-1-oxo-3-phénylpropan-2-yl)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide ;
le (S)-N-(1-((2-(1H-indol-3-yl)éthyl)amino)-1-oxo-3-phénylpropan-2-yl)-5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide, et
le (R)-N-(1-((2-(1H-indol-3-yl)éthyl)amino)-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl)-5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide.
La présente invention porte également sur une composition pharmaceutique comprenant :
  • au moins un agent actif pharmaceutiquement acceptable ; et
  • au moins un composé tel que défini ci-dessus.
En particulier, que l’agent actif pharmaceutiquement acceptable peut être choisi parmi les agents anti-cancéreux, les agents anti-inflammatoires intestinaux, les agents hypocholestérolémiants, les agents anti-dyslipidémiques et les inhibiteurs de kinase.
Par exemple, comme agent anti-inflammatoire intestinal, on peut citer la Sulphasalazine, comme agent hypocholestérolémiant, on peut citer l’Atorvastatine, comme agent anti-dyslipidémique, on peut citer la Rosuvastatine, comme agent anti-cancéreux ou inhibiteur de kinase, on peut citer le mésylate d’imatinib.
Ces composés qui peuvent se distinguer par la présence d’un acide aminé naturel ou l’énantiomère d’un acide aminé naturel lié à une unité chromone ont été synthétisés en 4 étapes à partir de la 2,6-dihydroxyacétophénone 1 commerciale (Schéma 1) avec un rendement global compris entre 13 et 41 %. L’accès à l’intermédiaire 2 se fait en trois étapes usuelles : alkylation, réaction de Kostaneki et saponification, avec un rendement global de 45 %. La dernière étape est réalisée via une réaction de couplage, par exemple un couplage peptidique lorsqu’un acide aminé naturel ou l’énantiomère d’un acide aminé naturel est lié à l’unité chromone, assistée par un agent de couplage facilitant la réaction et limitant le nombre d’équivalents de réactifs.
Les réactifs sont peu onéreux et sont classiquement utilisés en laboratoire. De plus, les réactions sont peu énergivores et la purification des produits par précipitation ou recristallisation limite le volume de solvants organiques utilisés et donc les déchets. Enfin les composés ont été isolés purs et leurs structures ont été établies et vérifiées par différentes techniques d’analyse (RMN, spectrométrie de masse, diffraction des rayons X). A noter que la diffraction par rayons X permet de confirmer qu’il n’y a aucune racémisation du centre asymétrique de l’acide aminé commercial.
Schéma 1: Voie de synthèse des inhibiteurs de BCRP de l’invention.
Figure pctxmlib-appb-C000027
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois en limiter la portée.
Dans ces exemples :
Les spectres de RMN ont été enregistrés sur un instrument Bruker Avance-400 de 400 MHz (400 MHz) ou sur un instrument Bruker Avance-500 de 500 MHz (500 MHz).
Les déplacements chimiques (δ) ont été rapportés en ppm par rapport à Me 4Si utilisé comme étalon interne.
Les spectres de masse avec ionisation par électronébulisation (ESI) ont été acquis par le Département Analytique de l’Université de Grenoble sur un instrument Waters Xevo G2-S Q TOF avec une entrée de nanonébulisation. La masse exacte a été donnée en m/z.
Les analyses par HPLC ont été effectuées avec un système série Agilent 1100 utilisant un détecteur à barrettes de diodes et une colonne phase inverse C18 (Nucleosil C18, Macherey-Nagel, dimension de particule de 5 mm, 125 mm x 3 mm) à 45°C, avec une phase mobile composée de A : eau et acide trifluoroacétique (TFA) à 0,1 % et B : méthanol (MeOH) et TFA à 0,1 % avec un gradient A :B de 85:15 à 0:100 en l’espace de 14 min, 1 mL/min, injection de 10 µL, détection à 254 nm.
Les points de fusion (p.f.) exprimés en degrés Celsius (°C) ont été obtenus sur un point de fusion Büchi B540.
La chromatographie sur couche mince (CCM) a été réalisée sur des plaques de gel de silice F-254 de Merck (épaisseur de 0,25 mm).
Sauf indication contraire, les réactifs ont été obtenus à partir de sources commerciales (Alpha Aesar, Sigma-Aldrich et TCI) et ont été utilisés sans nouvelle purification.
EXEMPLES 1 à 20 Série 1
Figure pctxmlib-appb-C000028
Note : Dans les protocoles suivants, le « numéro de la molécule + a » désigne lorsque le brome se situe en position 2 du cycle aromatique tandis que le « numéro de la molécule + b » désigne lorsque le brome se situe en position 4 du cycle aromatique.
Mode opératoire général A :
A une solution de 2,6-dihydroxyacétophénone 1 (1 équiv) dans l’acétone (6 mL/mmol) on a ajouté simultanément K 2CO 3 (3 équiv) et du bromure de tétra- n-butylammonium (0,4 équiv) préalablement homogénéisés ensemble.
La solution a été portée au reflux pendant 30 à 60 min avant l’addition en goutte à goutte de bromure de bromobenzyle correspondant (1 équiv) dans l’acétone (15 mL/mmol).
Ensuite, la solution a été portée au reflux pendant 4 à 5 heures et contrôlée par CCM (acétate d’éthyle/cyclohexane 3:7). La solution a été versée dans l’eau et extraite par de l’acétate d’éthyle. Les phases organiques ont été rassemblées et ont été lavées avec de l’eau et de la saumure avant d’être séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous vide.
Mode opératoire général B :
A une solution de 2 (1 équiv) dans du THF anhydre (10 mL/mmol) on a ajouté une solution d’éthanolate de sodium généré in situ à partir de sodium (6 équiv) dans l’éthanol anhydre (15 mL/mmol) à 0°C et sous atmosphère inerte.
La solution a été agitée pendant 30 min à la température ambiante et de l’oxalate de diéthyle (4 équiv) a été ajouté goutte à goutte à la solution. Ensuite, la solution a été réchauffée jusqu’à 50°C jusqu’à précipitation, puis portée au reflux pendant 2 heures. La réaction a été contrôlée par CCM (cyclohexane/acétate d’éthyle 1:1).
Ensuite, quelques gouttes d’acide chlorhydrique concentré (37 %) ont été ajoutées à la solution jusqu’à ce que le précipité formé devienne blanc.
La solution a été portée au reflux pendant 1 heure avant d’être refroidie jusqu’à la température ambiante. Après concentration sous vide, la solution a été versée dans l’eau et extraite par de l’acétate d’éthyle. Les phases organiques ont été rassemblées et ont été lavées avec de l’eau et de la saumure avant d’être séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous vide.
Mode opératoire général C :
A une solution de 3 (1 équiv) dans le THF (25 mL/mmol) et l’éthanol (8 mL/mmol) on a ajouté une solution de K 2CO 3 (1,3 équiv) dans l’eau (12 mL/mmol).
La solution a été réchauffée à 50°C pendant 4 heures et contrôlée par CCM (acétate d’éthyle/cyclohexane 1:1). La solution a été concentrée sous vide puis a été versée dans l’eau basique (K 2CO 3 20 %) et lavée avec de l’acétate d’éthyle. La phase aqueuse basique a été acidifiée par de l’acide chlorhydrique concentré (37 %) puis extraite avec de l’acétate d’éthyle.
Ensuite, les phases organiques ont été rassemblées et ont été lavées avec de l’eau et de la saumure avant d’être séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées.
Mode opératoire général D :
A une solution de dérivé acide carboxylique 4 (1 équiv) dans le diméthylformamide (DMF) anhydre (20 mL/mmol) on a ajouté du tétrafluoroborate de 2-(1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthylaminium (TBTU) (2 équiv). La solution a été agitée pendant 30 minutes à la température ambiante.
Ensuite, une solution de dérivé d’acide aminé (2 équiv) dans le DMF (10 mL/mmol) en présence de N, N-diisopropyléthylamine (DIEA) (4 équiv) a été ajoutée soigneusement au précédent. La réaction a été agitée pendant 12 ou 24 heures à la température ambiante et contrôlée par CCM (acétate d’éthyle/cyclohexane 1:1). La solution a été concentrée sous vide puis a été versée dans de l’eau acidifiée (HCl 1M) et extraite par de l’acétate d’éthyle.
Les phases organiques ont été rassemblées et ont été lavées avec une solution de NaHCO 3 (20 %), de l’eau et de la saumure avant d’être séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide.
Mode opération général E :
A une solution de dérivé ester 5 (1 équiv) dans le THF (25 mL/mmol) et le méthanol (10 mL/mmol) on a ajouté une solution de LiOH (1,5 équiv) dans H 2O (10 mL/mmol). La réaction a été agitée pendant 2 heures à la température ambiante et contrôlée par CCM (acétate d’éthyle/cyclohexane 1:1).
La solution a été versée dans de l’eau basifiée (NaHCO 3 20 %) et lavée par de l’acétate d’éthyle. La phase aqueuse a été acidifiée par de l’acide chlorhydrique concentré (37 %) et extraite par de l’acétate d’éthyle.
Ensuite, les phases organiques ont été rassemblées et ont été lavées avec de la saumure avant d’être séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide.
EXEMPLE 1
Préparation de la 1-(2-((2-bromobenzyl)oxy)-6-hydroxyphényl)éthan-1-one ( 2a )
Figure pctxmlib-appb-C000029
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général A en partant de 1 (1,500 g, 9,86 mmol) et on l’a purifié par recristallisation dans le méthanol ou l’acétate d’éthyle pour obtenir 2a (2,583 g, 82 %).C 15H 13BrO 3.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 11,69 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,46 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,39 – 7,29 (m, 2H), 6,67 (dd, J = 8,4, 0,5 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,3, 0,7 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 2,47 (s, 3H).
RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 203,38, 159,60, 157,95, 135,31, 133,90, 132,72, 130,64, 130,41, 128,00, 123,04, 114,62, 109,83, 103,19, 70,02, 32,86.
p.f.: 75,5 – 77,4 °C.
MS (ESI) m/z 321 ( 79Br), 323 ( 81Br) [M+H] +, 319 ( 79Br), 321 ( 81Br) [M-H] +.
EXEMPLE 2
Préparation de la 1-(2-((4-bromobenzyl)oxy)-6-hydroxyphényl)éthan-1-one ( 2b )
Figure pctxmlib-appb-C000030
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général A en partant de 1 (1,500 g, 9,86 mmol) et on l’a purifié par recristallisation dans l’acétate d’éthyle pour obtenir 2b (2,321, 73 %).C 15H 13BrO 3.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 11,64 (s, 1H), 7,62 – 7,58 (m, 2H), 7,45 – 7,41 (m, 2H), 7,30 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,4, 0,5 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,3, 0,7 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 2,48 (s, 3H).
RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 203,43, 159,52, 157,94, 135,96, 133,77, 131,41, 129,98, 121,15, 114,75, 109,63, 103,41, 69,30, 33,04.
p.f.: 114,8 – 116,8 °C.
MS (ESI) m/z 320 ( 79Br), 322 ( 81Br) [M] +.
EXEMPLE 3
Préparation du 5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxylate d’éthyle ( 3a )
Figure pctxmlib-appb-C000031
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général B en partant de 2a (2,583 g, 8,04 mmol) et on l’a purifié par recristallisation dans le méthanol ou l’acétate d’éthyle pour obtenir 3a (2,478, 76 %).C 19H 15BrO 5.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 8,11 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,51 (td, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,33 (td, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,30 – 7,25 (m, 1H), 7,18 – 7,13 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,40 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,40, 172,49, 160,01, 158,25, 157,43, 150,24, 135,70, 135,44, 132,17, 129,57, 129,12, 127,85, 121,05, 115,43, 114,62, 110,78, 108,85, 69,72, 62,61, 13,87.
p.f.: 155,3 – 157,1 °C.
MS (ESI) m/z 403 ( 79Br), 405 ( 81Br) [M-H] +.
EXEMPLE 4
Préparation du 5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxylate d’éthyle ( 3 b )
Figure pctxmlib-appb-C000032
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général B en partant de 2b (1,718 g, 5,35 mmol) et on l’a purifié par recristallisation dans le méthanol ou l’acétate d’éthyle pour obtenir 3b (1,516, 70 %).C 19H 15BrO 5.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 7,74 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 – 7,56 (m, 4H), 7,25 – 7,21 (m, 1H), 7,13 – 7,08 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,39, 160,01, 157,70, 157,23, 150,19, 136,23, 135,29, 131,21, 128,90, 120,61, 115,43, 114,68, 110,54, 109,02, 69,22, 62,59, 13,87.
p.f.: 148,0 – 149,4 °C.
MS (ESI) m/z 402 ( 79Br), 404 ( 81Br) [M] +.
EXEMPLE 5
Préparation de l’acide 5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxylique ( 4a )
Figure pctxmlib-appb-C000033
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général C en partant de 3a (1,000 g, 2,48 mmol) et on l’a purifié par trituration dans le méthanol puis on l’a lavé avec du diéthyl éther pour obtenir 4a (0,777, 84 %). Le produit désiré peut aussi être obtenu cristallin en le recristallisant dans le méthanol. C 17H 11BrO 5.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 8,14 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,51 (td, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,32 (td, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,23 (s, 2H).
RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,70, 161,44, 157,42, 157,36, 151,31, 135,75, 135,24, 132,13, 129,52, 129,13, 127,82, 121,01, 115,17, 114,63, 110,80, 108,71, 69,71.
p.f.: 244,3 °C.
MS (ESI) m/z 373 ( 79Br), 375 ( 81Br) [M-H] -.
EXEMPLE 6
Préparation de l’acide 5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxylique ( 4b )
Figure pctxmlib-appb-C000034
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général C en partant de 3b (1,586 g, 3,93 mmol) et on l’a purifié par trituration dans le méthanol puis on l’a lavé avec du diéthyl éther pour obtenir 4b (1,259, 85 %). Il est possible de faire cristalliser le produit désiré dans le méthanol pour obtenir des cristaux blancs. C 17H 11BrO 5.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 7,76 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 – 7,59 (m, 4H), 7,24 (dd, J = 8,4, 0,7 Hz, 1H), 7,14 – 7,10 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,27 (s, 2H).
RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,69, 161,44, 157,69, 157,35, 151,15, 136,27, 135,14, 131,20, 128,89, 120,58, 115,21, 114,69, 110,58, 108,93, 69,23.
p.f.: 204,6 – 205,3 °C.
MS (ESI) m/z 374 ( 79Br), 376 ( 81Br) [M] +.
EXEMPLE 7
Préparation du (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucinate de méthyle (5a)
Figure pctxmlib-appb-C000035
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de 4a (511 mg, 1,36 mmol) et du chlorhydrate d’ester méthylique d’isoleucine (0,485g, 2,72 mmol) et on l’a purifié par recristallisation dans le méthanol pour obtenir 5a (0,352 g, 51 %).C 24H 24BrNO 6.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 9,23 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,39 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,10 – 1,99 (m, 1H), 1,60 – 1,48 (m, J = 11,6, 5,8 Hz, 1H), 1,33 – 1,23 (m, 1H), 0,97 – 0,86 (m, 6H).
RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,44, 171,41, 159,61, 157,38, 157,05, 152,97, 135,76, 135,11, 132,17, 129,56, 129,14, 127,85, 121,04, 114,49, 112,75, 111,09, 108,81, 69,70, 57,26, 51,90, 35,48, 25,09, 15,37, 10,77.
p.f.: 123,1 – 125,7 °C.
HRMS (ESI/QTOF) :
calculé pour C 24H 25BrNO 6 (M+H +) : 502,0865,
trouvé : 502,0860.
Pureté (HPLC) > 95 %.
EXEMPLE 8
Préparation du (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucinate de méthyle (5b)
Figure pctxmlib-appb-C000036
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de 4b ((300 mg, 0,80 mmol) et du chlorhydrate d’ester méthylique de L-isoleucine (290 mg, 1,60 mmol) et on l’a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 5b (318 mg, 79 %).C 24H 24BrNO 6.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 9,17 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 – 7,56 (m, 4H), 7,34 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,37 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,07 – 1,96 (m, 1H), 1,58 – 1,45 (m, 1H), 1,32 – 1,19 (m, 1H), 0,95 – 0,84 (m, 6H).
RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,41, 171,40, 159,62, 157,63, 157,04, 152,91, 136,29, 134,95, 131,21, 128,92, 120,59, 114,54, 112,73, 110,86, 108,99, 69,19, 57,24, 51,88, 35,48, 25,09, 15,37, 10,77.
EXEMPLE 9
Préparation du (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-leucinate de méthyle (5c)
Figure pctxmlib-appb-C000037
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de 4a (500 mg, 1,33 mmol) et du chlorhydrate d’ester méthylique de L-leucine (0,483 g, 2,66 mmol) et on l’a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 5c (234 mg, 35 %).C 24H 24BrNO 6.
RMN 1 H (400 MHz, CDCl 3) δ 8,13 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,18 – 7,05 (m, 3H), 6,98 (s, 1H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,82 – 4,73 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,80 – 1,60 (m, 3H), 0,99 – 0,87 (m, 6H).
RMN 13 C (101 MHz, CDCl 3) δ 177,52, 172,93, 159,05, 158,46, 157,33, 152,34, 135,55, 134,74, 132,10, 129,07, 128,79, 128,12, 120,82, 115,42, 114,21, 110,63, 108,66, 70,38, 52,73, 51,14, 41,81, 25,02, 22,82, 22,05.
p.f.: 60,3 – 60,4 °C.
HRMS (ESI/QTOF) :
calculé pour C 24H 25BrNO 6 (M+H +) : 502,0865,
trouvé : 502,0865.
Pureté (HPLC) > 98 %.
EXEMPLE 10
Préparation du (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-valinate de méthyle (5d)
Figure pctxmlib-appb-C000038
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de 4a (0,200 g, 0,53 mmol) et du chlorhydrate d’ester méthylique de L-valine (0,179 g, 1,07 mmol) et on l’a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 5d (0,126 g, 48 %).C 23H 22BrNO 6.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 9,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,33 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,32 – 2,19 (m, 1H), 1,06 – 0,92 (m, 6H).
RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,42, 171,34, 159,69, 157,41, 157,07, 153,03, 135,76, 135,09, 132,17, 129,57, 129,18, 127,84, 121,07, 114,53, 112,74, 111,10, 108,88, 69,76, 58,56, 51,90, 29,46, 19,04, 18,95.
p.f.: 127,0 – 128,2 °C.
HRMS (ESI/QTOF) :
calculé pour C 23H 23BrNO 6 (M+H +) : 488,0709,
trouvé : 488,0719.
Pureté (HPLC) > 98 %.
EXEMPLE 11
Préparation du (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalaninate de méthyle (5e)
Figure pctxmlib-appb-C000039
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de 4a (0,194 g, 0,52 mmol) et du chlorhydrate d’ester méthylique de L-phénylalanine (0,223 g, 1,04 mmol) et on l’a purifié par précipitation dans le diéthyl éther et le cyclohexane pour obtenir 5e (0,187 g, 70 %).C 27H 22BrNO 6.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 9,47 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,51 (td, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,35 – 7,27 (m, 6H), 7,25 – 7,19 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,77 – 4,71 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,26 (dd, J = 13,8, 5,4 Hz, 1H), 3,21 – 3,13 (m, 1H).
RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,33, 171,26, 159,21, 157,42, 156,95, 152,77, 137,22, 135,74, 135,24, 132,15, 129,54, 129,11, 129,06, 128,31, 127,84, 126,62, 121,01, 114,43, 112,57, 110,82, 108,85, 69,69, 54,13, 52,20, 35,93, 30,67.
p.f.: 145,5 - 147,5 °C.
HRMS (ESI/QTOF) :
calculé pour C 27H 23BrNO 6 (M+H +) : 536,0709,
trouvé : 536,0711.
Pureté (HPLC) > 97 %.
EXEMPLE 12
Préparation du (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalaninate de méthyle (5f)
Figure pctxmlib-appb-C000040
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de 4b (0,472 g, 1,26 mmol) et du chlorhydrate d’ester méthylique de L-phénylalanine (0,453 g, 2,52 mmol) et on l’a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 5f (0,551 g, 90 %).C 27H 22BrNO 6.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 9,43 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 – 7,54 (m, 4H), 7,30 (d, J = 12,6 Hz, 5H), 7,23 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,73 (dd, J = 13,5, 9,1 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,26 (dd, J = 13,8, 5,2 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 13,6, 10,3 Hz, 1H).
RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,31, 171,22, 159,22, 157,68, 156,94, 152,71, 137,20, 136,26, 135,08, 131,20, 129,05, 128,91, 128,31, 126,62, 120,59, 114,50, 112,56, 110,60, 109,06, 69,21, 54,10, 52,20, 35,93.
Point de décomposition : 153,1 °C.
HRMS (ESI/QTOF) :
calculé pour C 27H 23BrNO 6 (M+H +) : 536,0709,
trouvé : 536,0704.
Pureté (HPLC) > 96 %.
EXEMPLE 13
Préparation du (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-tryptophanate de méthyle (5g)
Figure pctxmlib-appb-C000041
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de 4a (0,100 g, 0,27 mmol) et du chlorhydrate d’ester méthylique de L-tryptophane (0,136 g, 0,53 mmol) et on l’a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 5g (0,043 g, 28 %).C 29H 23BrN 2O 6.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 10,89 (s, 2H), 9,36 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,83 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,69 (dd, J = 8,0, 0,9 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,51 (td, J = 7,5, 0,9 Hz, 2H), 7,39 – 7,28 (m, 6H), 7,25 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,07 (td, J = 7,7, 0,9 Hz, 2H), 6,98 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 6,65 (s, 2H), 5,24 (s, 4H), 4,80 – 4,70 (m, 2H), 3,69 (s, 7H).
RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,36, 171,52, 159,18, 157,43, 156,95, 152,81, 136,09, 135,74, 135,21, 132,17, 129,57, 129,15, 127,85, 127,03, 123,79, 121,05, 121,02, 118,44, 118,04, 114,43, 112,55, 111,48, 110,83, 109,47, 108,89, 69,73, 53,80, 52,19, 26,38. Deux signaux de proton sous le pic de l’eau.
p.f.: 250 – 252,8 °C.
HRMS (ESI/QTOF):
calculé pour C 29H 24BrN 2O 6 (M+H +) : 575,0818,
trouvé : 575,0821.
Pureté(HPLC) > 99 %.
EXEMPLE 14
Préparation du (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-tryptophanate de méthyle (5h)
Figure pctxmlib-appb-C000042
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de 4b (0,100 g, 0,27 mmol) et du chlorhydrate d’ester méthylique de L-tryptophane (0,136 g, 0,533 mmol) et on l’a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 5h (0,126 g, 82 %).C 29H 23BrN 2O 6.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 10,90 (s, 1H), 9,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 – 7,52 (m, 5H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,10 – 7,03 (m, 1H), 7,02 – 6,94 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,80 – 4,69 (m, 1H), 3,68 (s, 3H).
RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,34, 171,50, 159,19, 157,67, 156,92, 152,76, 136,25, 136,10, 135,04, 131,20, 128,92, 127,03, 123,78, 121,02, 120,59, 118,44, 118,04, 114,48, 112,54, 111,48, 110,61, 109,47, 109,06, 69,23, 53,79, 52,18, 26,39. Deux signaux de proton sous le pic de l’eau.
p.f.: 235,3 – 236,2 °C.
HRMS (ESI/QTOF) :
calculé pour C 29H 24BrN 2O 6 (M+H +) : 575,0818,
trouvé :575,0807.
Pureté(HPLC) > 99 %.
EXEMPLE 15
Préparation du (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-D-tryptophanate de méthyle (5i)
Figure pctxmlib-appb-C000043
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de 4b (0,300 g, 0,80 mmol) et du chlorhydrate d’ester méthylique de D-tryptophane (0,408 g, 1,60 mmol) et on l’a purifié par précipitation dans l’acétate d’éthyle et le cyclohexane pour fournir 5i (0,375 g, 81 %).C 29H 23BrN 2O 6.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 10,90 (s, 1H), 9,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 – 7,57 (m, 5H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,79 – 4,70 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,43 – 3,38 (m, 1H), 3,33 – 3,27 (m, 1H).
RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,33, 171,51, 159,18, 157,67, 156,93, 152,75, 136,26, 136,10, 135,04, 131,20, 128,91, 127,03, 123,78, 121,01, 120,59, 118,43, 118,04, 114,48, 112,54, 111,48, 110,60, 109,47, 109,04, 69,21, 53,79, 52,18, 26,38.
p.f.: 236,2 – 237,9 °C.
HRMS (ESI/QTOF):
calculé pour C 29H 24BrN 2O 6 (M+H +) : 575,0818,
trouvé : 575,0822.
Pureté (HPLC) > 99 %.
EXEMPLE 16
Préparation de la (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucine (6a)
Figure pctxmlib-appb-C000044
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général E en partant de 5a (0,256 g, 0,51 mmol) et on l’a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 6a (0,114 g, 46 %).C 23H 22BrNO 6.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 8,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 7,9, 0,8 Hz, 1H), 7,52 (td, J = 7,6, 0,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,33 (td, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,39 – 4,31 (m, 1H), 2,08 – 1,98 (m, 1H), 1,61 – 1,48 (m, 1H), 1,35 – 1,23 (m, 1H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,46, 172,23, 159,43, 157,39, 157,06, 153,18, 135,76, 135,07, 132,16, 129,57, 129,16, 127,84, 121,06, 114,49, 112,64, 111,12, 108,84, 69,73, 57,21, 35,62, 25,04, 15,52, 10,96.
p.f.: 242,8 – 243,7 °C.
HRMS (ESI/QTOF) :
calculé pour C 23H 23BrNO 6 (M+H +) : 488,0709,
trouvé : 488,0712.
Pureté (HPLC) > 98 %.
EXEMPLE 17
Préparation de la (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-alloisoleucine (6b)
Figure pctxmlib-appb-C000045
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général E en partant de 5b (671 mg, 0,51 mmol) et on l’a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 6b (419 mg, 64 %).C 23H 22BrNO 6.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 12,91 (s, 1H), 8,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 – 7,57 (m, 4H), 7,37 (dd, J = 8,5, 0,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,40 – 4,29 (m, 1H), 2,07 – 1,96 (m, 1H), 1,61 – 1,45 (m, 1H), 1,38 – 1,20 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H). (ERO1-94)
RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,44, 172,23, 159,44, 157,63, 157,04, 153,12, 136,28, 134,91, 131,20, 128,93, 120,59, 114,54, 112,63, 110,89, 108,99, 69,21, 57,19, 35,63, 25,04, 15,52, 10,96.
p.f.: 230,1 – 230,4 °C.
HRMS (ESI/QTOF) :
calculé pour C 23H 23BrNO 6 (M+H +) : 488,0709,
trouvé :488,0715.
Pureté (HPLC) > 98 %.
EXEMPLE 18
Préparation de la (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalanine (6c)
Figure pctxmlib-appb-C000046
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général E en partant de 5e (0,320 g, 0,60 mmol) et on l’a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 6c (0,210 g, 67 %).C 26H 20BrNO 6.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 9,29 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,11 (dd, J = 7,6, 1,0 Hz, 2H), 7,82 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,68 (dd, J = 7,9, 0,8 Hz, 2H), 7,50 (td, J = 7,6, 0,9 Hz, 2H), 7,37 – 7,25 (m, 11H), 7,24 – 7,10 (m, 4H), 6,63 (s, 2H), 5,23 (s, 4H), 4,72 – 4,58 (m, 2H), 3,14 (dd, J = 13,8, 10,3 Hz, 5H). Un pic sous le signal de l’eau.
RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,37, 172,20, 159,04, 157,44, 156,96, 153,00, 137,72, 135,73, 135,20, 132,16, 129,57, 129,17, 129,02, 128,25, 127,83, 126,47, 121,06, 114,45, 112,43, 110,85, 108,91, 69,75, 54,18, 36,01.
p.f.: 240,4 – 241,7 °C.
HRMS (ESI/QTOF) :
calculé pour C 26H 21BrNO 6 (M+H +) : 522,0552,
trouvé : 522,0558
EXEMPLE 19
Préparation de la (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalanine (6d)
Figure pctxmlib-appb-C000047
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général E en partant de 5f (0,551 g, 1,03 mmol) et on l’a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 6d (0,446 g, 83 %).C 26H 20BrNO 6.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 8,51 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 – 7,57 (m, 4H), 7,24 – 7,16 (m, 5H), 7,16 – 7,07 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,24 (dd, J = 11,0, 5,9 Hz, 1H), 3,26 (dd, J = 13,5, 4,6 Hz, 1H), 3,11 (dd, J = 13,5, 6,8 Hz, 1H). (ERO1-71)
RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,35, 172,19, 159,11, 157,67, 156,94, 152,89, 137,66, 136,26, 135,06, 131,20, 129,02, 128,91, 128,27, 126,50, 120,58, 114,47, 112,44, 110,62, 109,04, 69,21, 54,08, 35,94.
Point de décomposition : 231,5°C.
HRMS (ESI/QTOF) :
calculé pour C 26H 21BrNO 6 (M+H +) : 522,0552,
trouvé : 522,0559.
Pureté (HPLC) > 95 %.
EXEMPLE 20
Préparation du (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-D-tryptophane (6e)
Figure pctxmlib-appb-C000048
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général E en partant de 5i (0,250 g, 0,27 mmol) et on l’a purifié par précipitation dans l’acétate d’éthyle et le cyclohexane pour fournir 6e (0,158 g, 66 %).C 28H 21BrN 2O 6.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 10,87 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 9,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 – 7,56 (m, 5H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,10 – 7,04 (m, 1H), 7,01 – 6,95 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,73 – 4,65 (m, 1H). Deux signaux sous le pic de l’eau.
RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,37, 172,52, 159,06, 157,66, 156,92, 152,92, 136,26, 136,08, 135,04, 131,20, 128,91, 127,09, 123,66, 120,98, 120,58, 118,39, 118,16, 114,44, 112,42, 111,43, 110,59, 109,93, 109,00, 69,18, 53,73, 26,37. Deux signaux de proton sous le pic de l’eau.
p.f.: 185,5 – 186,7 °C.
HRMS (ESI/QTOF):
calculé pour C 28H 22BrN 2O 6 (M+H +) : 561,0661,
trouvé : 561,0672.
Pureté (HPLC) > 99 %.
EXEMPLES 21 à 27
Série 2
Figure pctxmlib-appb-C000049
Note : Dans les protocoles suivants, le « numéro de la molécule + a » désigne lorsque le brome se situe en position 2 du cycle aromatique tandis que le « numéro de la molécule + b » désigne lorsque le brome se situe en position 4 du cycle aromatique.
Note: même schéma de synthèse que la série 1 jusqu’à l’étape e . Seule l’étape f permettant l’accès aux composés 7 est différente.
Mode opératoire général F :
A une solution de dérivé acide carboxylique 6 (1 équiv) dans le DMF anhydre (20 mL/mmol) on a ajouté du TBTU (1,5 équiv ou 2 équiv). La solution a été agitée pendant 30 minutes à la température ambiante. Ainsi, une solution de dérivé d’acide aminé (1,5 or 2 équiv) dans le DMF (10 mL/mmol) en présence de DIEA (5 équiv) a été ajoutée soigneusement à la précédente. La réaction a été agitée pendant 24h à la température ambiante et contrôlée par CCM (cyclohexane/acétate d’éthyle 3:2). La solution a été versée dans de l’eau acidifiée (HCl 1M) et extraite par de l’acétate d’éthyle. Les phases organiques ont été rassemblées et ont été lavées avec une solution de NaHCO 3 à 20 % et de la saumure avant d’être séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporée sous vide.
EXEMPLE 21
Préparation du (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-valinate de méthyle (7a)
Figure pctxmlib-appb-C000050
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général F en partant de 6a (0,091 g, 0,19 mmol), de l’ester méthylique de L-valine (0,064 g, 0,38 mmol) et on l’a purifié par précipitation dans l’acétate d’éthyle et une quantité minimale de cyclohexane, puis on l’a lavé avec du diéthyl éther pour fournir 7a (0,042 g, 37 %).C 29H 33BrN 2O 7.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 8,79 (d, J = 8,4 Hz, 0,5H), 8,60 – 8,50 (m, 1H), 8,45 (d, J = 7,2 Hz, 0,5H), 8,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,73 – 4,65 (m, 0,5H), 4,54 – 4,45 (m, 0,5H), 4,27 – 4,21 (m, 0,5H), 4,21 – 4,14 (m, 0,5H), 3,65 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,13 – 1,92 (m, 2H), 1,64 – 1,47 (m, 1H), 1,28 – 1,14 (m, 1H), 1,04 – 0,70 (m, 12H).
RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 172,31, 171,91, 171,88, 157,84, 157,83, 157,82, 157,51, 157,49, 157,46, 157,43, 157,42, 153,69, 153,67, 153,65, 135,92, 132,79, 130,34, 129,78, 128,33, 121,94, 114,74, 114,72, 114,70, 114,66, 112,89, 112,87, 112,69, 111,52, 111,46, 109,48, 109,46, 109,37, 109,35, 70,33, 70,31, 58,31, 58,30, 58,21, 58,05, 58,02, 57,96, 52,33, 52,26, 52,23, 52,21, 36,32, 30,00, 25,02, 19,31, 19,17, 19,13, 18,66, 18,59, 15,29, 15,28, 10,85.
HRMS (ESI/QTOF) :
calculé pour C 29H 34BrN 2O 7 (M+H +) : 601,1549,
trouvé : 601,1533.
EXEMPLE 22
Préparation du (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-leucinate de méthyle (7b)
Figure pctxmlib-appb-C000051
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général F en partant de 6a (0,082 mg, 0,16 mmol), de l’ester méthylique de L-leucine (0,061 g, 0,32 mmol) et on l’a purifié par précipitation dans l’acétate d’éthyle et une quantité minimale de cyclohexane, puis on l’a lavé avec du diéthyl éther pour fournir 7b (0,030 g, 31 %).C 30H 35BrN 2O 7.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 8,79 (d, J = 8,8 Hz, 0,5H), 8,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 7,7 Hz, 0,5H), 8,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,3, 4,4 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,64 – 4,56 (m, 0,5H), 4,41 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 4,37 – 4,27 (m, 0,5H), 3,63 (s, 1H), 2,05 – 1,92 (m, 1H), 1,74 – 1,43 (m, 4H), 1,27 – 1,13 (m, 1H), 0,98 – 0,81 (m, 12H) ).
RMN 13 C (126 MHz, DMSO) δ 177,64, 174,72, 173,46, 173,29, 171,55, 171,48, 159,81, 159,64, 157,82, 157,41, 153,65, 153,63, 135,89, 135,84, 132,77, 130,31, 129,75, 128,32, 121,89, 114,67, 112,93, 112,88, 111,50, 109,43, 70,31, 58,05, 57,49, 52,53, 52,42, 52,32, 51,52, 51,02, 50,90, 41,57, 40,89, 37,32, 36,39, 25,92, 24,96, 24,70, 24,64, 23,10, 23,01, 22,99, 21,82, 21,57, 21,44, 21,23, 15,31, 14,95, 11,64, 10,85.
HRMS (ESI/QTOF):
calculé pour C30H36BrN2O7 (M+H +) : 615,1690,
trouvé : 615,1684.
EXEMPLE 23
Préparation du (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-valinate de méthyle ( 7c )
Figure pctxmlib-appb-C000052
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général F en partant de 6a (0,123 g, 0,25 mmol), de l’ester méthylique de L-valine (0,084 g, 0,50 mmol) et on l’a purifié par trituration dans le diéthyl éther pour fournir 7c (0,061 g, 41 %).C 29H 33BrN 2O 7.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 8,76 (d, J = 8,6 Hz, 0,5H), 8,54 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 7,5 Hz, 0,5H), 7,76 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60 (q, J = 8,6 Hz, 4H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,67 (dd, J = 8,8, 6,9 Hz, 0,5H), 4,48 (t, J = 8,8 Hz, 0,5H), 4,22 (dd, J = 7,9, 6,9 Hz, 0,5H), 4,15 (t, J = 7,0 Hz, 0,5H), 3,63 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,12 – 1,90 (m, 2H), 1,59 – 1,36 (m, 1H), 1,25 – 1,11 (m, 1H), 0,99 – 0,81 (m, 12H).
RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,43, 171,93, 171,64, 170,88, 170,67, 159,10, 158,94, 157,64, 157,01, 153,21, 136,29, 134,90, 131,19, 128,91, 120,58, 114,52, 112,61, 112,54, 110,83, 109,00, 69,21, 57,66, 57,42, 57,24, 56,72, 51,72, 51,53, 37,09, 35,99, 29,85, 29,58, 25,65, 24,62, 19,02, 18,84, 18,35, 18,20, 14,95, 14,58, 11,37, 10,55.
HRMS (ESI/QTOF):
calculé pour C 29H 34BrN 2O 7 (M+H +) : 601,1549,
trouvé : 601,1545.
EXEMPLE 24
Préparation du (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-leucinate de méthyle ( 7d )
Figure pctxmlib-appb-C000053
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général F en partant de 6b (0,123 g, 0,25 mmol), de l’ester méthylique de L-leucine (0,091 mg, 0,50 mmol) et on l’a purifié par trituration dans le diéthyl éther pour fournir 7d (0,052 g, 34 %).C 30H 35BrN 2O 7.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 8,76 (d, J = 8,7 Hz, 0,5H), 8,62 (d, J = 7,8 Hz, 0,5H), 8,54 (dd, J = 8,0, 4,5 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,66 – 7,56 (m, 4H), 7,35 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,58 (dd, J = 8,6, 6,5 Hz, 0,5H), 4,39 (t, J = 8,6 Hz, 0,5H), 4,36 – 4,24 (m, 1H), 3,62 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 2,03 – 1,89 (m, 1H), 1,70 – 1,55 (m, 2H), 1,55 – 1,45 (m, 2H), 1,24 – 1,10 (m, 1H), 0,96 – 0,79 (m, 12H).
RMN 13 C 176,43, 172,81, 172,60, 170,56, 170,42, 159,14, 158,95, 157,63, 157,01, 153,19, 136,28, 134,90, 131,19, 128,91, 120,57, 114,51, 112,62, 112,54, 110,84, 109,00, 69,20, 57,29, 56,64, 51,86, 51,71, 50,39, 50,23, 36,98, 36,00, 25,59, 24,56, 24,23, 24,18, 22,78, 22,66, 21,28, 20,90, 14,99, 14,62, 10,54.
HRMS (ESI/QTOF):
calculé pour C 30H 36BrN 2O 7 (M+H +) : 615,1690,
trouvé : 615,1690.
EXEMPLE 25
Préparation du (S)-5-((2-bromobenzyl)oxy)-N-(1-((2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)éthyl)amino)-1-oxo-3-phénylpropan-2-yl)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide ( 7e )
Figure pctxmlib-appb-C000054
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général F en partant de 6c (0,127 mg, 0,24 mmol), du chlorhydrate de 5-hydroxytryptamine (0,103 mg, 0,48 mmol) et on l’a purifié par trituration dans le méthanol, puis on l’a lavé avec du diéthyl éther pour fournir 7e (0,063 g, 38 %).C 36H 30BrN 3O 6.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 10,49 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,31 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 7,7, 0,8 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,0, 0,7 Hz, 1H), 7,48 (td, J = 7,6, 0,7 Hz, 1H), 7,37 – 7,23 (m, 6H), 7,18 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,60 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,73 – 4,65 (m, 1H), 3,34 – 3,26 (m, 1H), 3,17 (dd, J = 13,7, 4,5 Hz, 1H), 3,05 (dd, J = 13,6, 10,2 Hz, 1H), 2,73 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,46, 170,03, 158,99, 157,41, 156,99, 153,19, 150,16, 137,88, 135,74, 135,14, 132,15, 130,81, 129,55, 129,15, 128,14, 127,83, 126,38, 123,13, 121,06, 114,44, 112,36, 111,65, 111,27, 110,93, 110,64, 108,83, 102,20, 69,74, 54,91, 37,11, 25,14. 31C + 2EQ MANQUE 3C.
HRMS (ESI/QTOF):
calculé pour C 36H 31BrN 3O 6 (M+H +) : 680,1396,
trouvé : 680,1392.
EXEMPLE 26
Préparation du (S)-N-(1-((2-(1H-indol-3-yl)éthyl)amino)-1-oxo-3-phénylpropan-2-yl)-5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide ( 7f )
Figure pctxmlib-appb-C000055
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général F en partant de 6d (0,090 g, 0,17 mmol), du chlorhydrate de tryptamine (0,067 g, 0,34 mmol) et on l’a purifié par trituration dans l’acétate d’éthyle et une quantité minimale de cyclohexane, puis on l’a lavé avec du diéthyl éther pour fournir 7f (0,014 g, 12 %).C 36H 30BrN 3O 5.
RMN 1 H (400 MHz, CDCl 3) δ 8,20 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 – 7,44 (m, 5H), 7,32 – 7,15 (m, 6H), 7,12 – 7,06 (m, 2H), 7,06 – 7,01 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,99 – 5,91 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,72 (dd, J = 13,5, 7,7 Hz, 1H), 3,53 (dd, J = 11,8, 5,9 Hz, 2H), 3,20 (dd, J = 13,4, 5,6 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 13,3, 8,4 Hz, 1H), 2,88 (dt, J = 13,1, 6,4 Hz, 1H), 2,84 – 2,73 (m, 1H).
RMN 13 C (101 MHz, CDCl 3) δ 177,67, 170,09, 159,03, 158,55, 157,39, 152,34, 136,50, 136,16, 135,38, 134,72, 131,87, 129,44, 128,91, 128,45, 127,44, 127,17, 122,32, 122,19, 121,84, 119,59, 118,58, 115,56, 113,88, 112,34, 111,42, 110,84, 109,06, 70,35, 60,54, 55,24, 39,94, 38,96, 29,82, 25,00, 21,18, 14,33. 36c AU LIEU DE 32.
HRMS (ESI/QTOF):
calculé pour C 36H 31BrN 3O 5 (M+H +) : 664,1447,
trouvé : 664,1432.
EXEMPLE 27
Préparation du (R)-N-(1-((2-(1H-indol-3-yl)éthyl)amino)-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl)-5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide ( 7g )
Figure pctxmlib-appb-C000056
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général F en partant de 6e (0,069 g, 0,13 mmol), du chlorhydrate de tryptamine (0,048 g, 0,25 mmol) et on l’a purifié par trituration dans le diéthyl éther pour fournir 7g (0,051 mg, 59 %).C 38H 31BrN 4O 5.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 10,83 (s, 2H), 8,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,34 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,60 (q, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 – 7,26 (m, 3H), 7,18 (dd, J = 31,1, 0,9 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 – 7,01 (m, 2H), 7,00 – 6,92 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,72 – 4,63 (m, 1H), 3,30 – 3,14 (m, 2H), 2,82 (t, J = 7,3 Hz, 2H). Deux signaux sous le pic de l’eau.
RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,46, 170,44, 158,90, 157,64, 156,94, 153,16, 136,27, 136,19, 136,04, 134,99, 131,20, 128,90, 127,24, 127,15, 123,76, 122,67, 120,89, 120,88, 120,58, 118,53, 118,21, 114,43, 112,31, 111,66, 111,33, 110,67, 110,08, 108,95, 69,17, 54,44, 27,38, 25,02. 32C + 2 EQ MANQUE 4C.
HRMS (ESI/QTOF) :
calculé pour C 38H 31BrN 4O 5 (M+H +) : 703,1556, trouvé : 703,1553.
EXEMPLES 28 à 36 Série 3
Figure pctxmlib-appb-C000057
Note : Dans les protocoles suivants, le « numéro de la molécule + a » désigne lorsque les bromes se situent en position 2 et 4 du cycle aromatique tandis que le « numéro de la molécule + b » désigne lorsque les bromes se situent en position 3 et 5 du cycle aromatique.
Mode opération général A :
La 2,5-dihydroxyacétophénone 3 (1 équiv) a été solubilisée dans l’acétone (11 mL/mmol). Ensuite, K 2CO 3 (3 équiv) et du bromure de tétra-n-butylammonium (TBAB) (1,5 équiv) ont été mélangés ensemble, pesés et ajoutés à la solution. La suspension résultante a été portée au reflux pendant 30 min et une solution de dibromo-1-(bromométhyl)benzène (1 équiv) dans l’acétone (4 mL/mmol) a été ajoutée. La suspension a été portée au reflux pendant 30 min, puis concentrée sous vide. La réaction a été surveillée par CCM (cyclohexane/acétate d’éthyle 7:3).
Le mélange réactionnel a été versé dans de l’acétate d’éthyle et de l’eau acidifiée (HCl 1M). La couche aqueuse a été extraite (3 fois) par de l’acétate d’éthyle, puis les couches organiques combinées ont été lavées (1 fois) avec de l’eau acidifiée (HCl 1M) et de la saumure. Les couches organiques combinées ont été séchées sur MgSO 4, filtrées et évaporées sous vide. Pour finir, le brut est séché sous vide poussé.
Mode opératoire général B :
Du sodium (6 équiv) a été solubilisé dans de l’éthanol froid et anhydre (3 mL/mmol) pour obtenir une solution fraîche d’éthanoate de sodium. Cette solution a été versée goutte à goutte dans une solution froide (0°C) de 4 (1 équiv) dans le THF sec (même volume que l’éthanol). Ensuite, de l’oxalate de diéthyle (4 équiv) a été ajouté à la solution et agité à la température ambiante pendant 30 min. La solution résultante a été réchauffée jusqu’à 50°C et surveillée par CCM (cyclohexane/acétate d’éthyle 3:2). Une précipitation de l’intermédiaire de réaction s’est produite pendant la réaction.
Au bout de 4 heures, des gouttes d’HCl à 37 % ont été ajoutées à la solution jusqu’à la coloration blanche du précipité. La réaction a été portée au reflux pendant 1,5 heure après changement de couleur. Ensuite, le mélange réactionnel a été évaporé et versé dans de l’acétate d’éthyle et de l’eau acidifiée (HCl 1M). La couche aqueuse a été extraite (3 fois) par de l’acétate d’éthyle jusqu’à changement de couleur. Les couches organiques combinées ont été lavées (1 fois) avec de l’eau acidifiée (HCl 1M) et de la saumure puis séchées sur MgSO 4 avant d’être évaporées.
Mode opératoire général C :
Une solution de K 2CO 3 (1,3 équiv) dans l’eau (15 mL/mmol) a été ajoutée à une solution de 5 (1 équiv) dans le THF (30 mL/mmol) et éthanol (EtOH) (10 mL/mmol). La solution résultante a été réchauffée jusqu’à 50°C et agitée pendant 1,5 heure. La réaction a été surveillée par CCM (cyclohexane/acétate d’éthyle 7:3). Le mélange réactionnel a été concentré puis versé dans du dichlorométhane et de l’eau acidifiée (HCl 1M).
Pour augmenter la solubilité du produit désiré dans la couche organique, quelques gouttes de méthanol ont été ajoutées. La couche aqueuse a été extraite (3 fois) par du dichlorométhane et les couches organiques combinées ont été lavées (1 fois) avec de l’eau acidifiée (HCl 1M) et de la saumure. Ensuite, les couches organiques combinées ont été séchées sur MgSO 4, filtrées et évaporées.
EXEMPLE 28
Préparation du 2,4-dibromo-1-(bromométhyl)benzène ( 2 )
Figure pctxmlib-appb-C000058
Du 2,4-dibromotoluène 1 (1 000 g, 4,00 mmol) et du N-bromosuccinimide (NBS) fraîchement purifié (0,925 g, 5,20 mmol) ont été solubilisés dans 12 mL de 1,2-dichloroéthane sous atmosphère inerte. La solution a été portée au reflux pendant 10 min et de l’azobisisobutyronitrile (AIBN) (0,328 g, 2,00 mmol) a été ajouté. La suspension résultante a été agitée et portée au reflux pendant 6 heures. La réaction a été surveillée par CCM (cyclohexane 100 %). Ensuite, le mélange réactionnel a été évaporé et une solution froide de cyclohexane /dichlorométhane 1:1 a été ajoutée pour faire précipiter des produits secondaires (solide blanc). Après filtration et évaporation, le produit brut 2 (1,476 g, 4,49 mmol) a été directement utilisé sans purification. C 7H 5Br 3
EXEMPLE 29
Préparation de la 1-(2-((2,4-dibromobenzyl)oxy)-6-hydroxyphényl)éthan-1-one ( 4a )
Figure pctxmlib-appb-C000059
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général A en partant de 2 (1,315 g, 4,00 mmol) et de 3 (1,000 g, 4,00 mmol). On a précipité le brut avec une solution de cyclohexane/dichlorométhane 1:1 puis on l’a recristallisé dans l’isopropanol pour fournir 4a (0,793 g, 50 %).C 15H 12Br 2O 3.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 11,64 (s, 1H), 7,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 2,45 (s, 3H).
RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 203,27, 159,54, 157,71, 134,92, 134,60, 133,83, 132,06, 131,01, 123,92, 122,19, 114,68, 109,93, 103,16, 69,38, 32,88.
HRMS (ESI/LTQ Orbitrap) :
calculé pour C 15H 11O 3Br 2 (M-H +) : 396,9080,
trouvé : 396,9082.
EXEMPLE 30
Préparation de la 1-(2-((3,5-dibromobenzyl)oxy)-6-hydroxyphényl)éthan-1-one ( 4b )
Figure pctxmlib-appb-C000060
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général A en partant de 1,3-dibromo-5-(bromométhyl)benzène (1,315 g, 4,00 mmol) et de 3 (1,000 g, 4,00 mmol). On l’a purifié par trituration dans le diéthyl éther pour fournir 4b (1,103 g, 70 %).C 15H 12O 3Br 2.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 11,53 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,69 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 7,29 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 2,53 – 2,46 (m, 5H).
RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 203,16, 158,98, 157,30, 141,43, 133,41, 132,81, 129,45, 122,49, 115,30, 109,78, 103,40, 68,24, 32,91.
HRMS (ESI/LTQ Orbitrap) :
calculé pour C 15H 11O 3Br 2 (M-H +) : 396,9080,
trouvé : 396,9078.
EXEMPLE 31
Préparation du 5-((2,4-dibromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxylate d’éthyle ( 5a )
Figure pctxmlib-appb-C000061
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général B en partant de 4a (0,435 g, 1,09 mmol) et d’oxalate de diéthyle (0,636 g, 4,35 mmol). L’huile résultante a été solidifiée sous vide poussé et de l’isopropanol a été ajouté et chauffé.
La suspension résultante a été filtrée, et le produit pâteux a été dissous dans le dichlorométhane pour obtenir un solide blanc après évaporation. Le produit souhaité 5a (0,144 g, 27 %).C 19H 14O 5Br 2.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,40 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,44, 159,99, 157,23, 157,22, 150,30, 135,46, 135,43, 134,04, 130,85, 130,60, 121,82, 121,29, 115,42, 114,59, 110,90, 108,90, 69,29, 62,62, 13,87.
HRMS (ESI/LTQ Orbitrap):
calculé pour C 19H 15O 5Br 2 (M+H +) : 480,9281,
trouvé : 480,9271.
EXEMPLE 32
Préparation du 5-((3,5-dibromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxylate d’éthyle ( 5b )
Figure pctxmlib-appb-C000062
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général B en partant de 4b (1,103 g, 2,76 mmol) et d’oxalate de diéthyle (1,612 g, 14,03 mmol). On l’a purifié par trituration dans le diéthyl éther pour fournir 5b (0,785 g, 59 %).C 19H 14Br 2O 5.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 7,91 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,81 – 7,74 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,55, 159,99, 157,32, 157,22, 150,28, 141,68, 135,40, 132,26, 128,38, 122,44, 115,46, 114,62, 110,82, 108,83, 68,21, 62,60, 13,86.
HRMS (ESI/LTQ Orbitrap):
calculé pour C 19H 15Br 2O 5 (M+H +) : 480,9281,
trouvé : 480,9274.
EXEMPLE 33
Préparation de l’acide 5-((2,4-dibromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxylique ( 6a )
Figure pctxmlib-appb-C000063
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général C en partant de 5a (0,144 g, 0,30 mmol) et on l’a purifié par trituration dans le diéthyl éther/dichlorométhane 1:1 pour fournir 6a (0,074 g, 55 %).C 17H 10Br 2O 5.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,15 (s, 2H).
RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,72, 161,42, 157,30, 157,17, 151,21, 135,46, 135,28, 133,97, 130,81, 130,55, 121,71, 121,23, 115,20, 114,54, 110,90, 108,69, 69,23, 64,89.
HRMS (ESI/LTQ Orbitrap):
calculé pour C 17H 11Br 2O 5 (M+H +) : 454,8948,
trouvé : 454,8937.
EXEMPLE 34
Préparation de l’acide 5-((3,5-dibromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxylique ( 6b )
Figure pctxmlib-appb-C000064
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général C en partant de 5b (0,785 g, 1,63 mmol) et on l’a purifié par trituration dans le diéthyl éther/dichlorométhane 1:1 pour fournir 6b (0,493 g, 67 %).C 17H 10Br 2O 5.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 7,91 (s, 2H), 7,82 – 7,72 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,27 (s, 2H).
RMN 13 C (101 MHz, DMSO) δ 176,82, 161,44, 157,31, 157,29, 151,21, 141,70, 135,23, 132,22, 128,34, 122,42, 115,23, 114,58, 110,83, 108,67, 68,19.
HRMS (ESI/LTQ Orbitrap):
calculé pour C 17H 11Br 2O 5 (M+H +) : 454,8948,
trouvé : 454,8941.
EXEMPLE 35
Préparation du 5-((2,4-dibromobenzyl)oxy)-N-(2-(5-méthoxy-1H-indol-3-yl)éthyl)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide ( 7a )
Figure pctxmlib-appb-C000065
6a (0,074 g, 0,16 mmol) a été solubilisé dans 2 mL de DMF anhydre. Ensuite, de la DIEA (0,084 g, 0,65 mmol) et du TBTU (0,105 g, 0,33 mmol) ont été ajoutés successivement à la solution. Après la dissolution complète, de la 5-méthoxytryptamine (0,074 g, 0,33 mmol) a été ajoutée et la solution résultante a été agitée à la température ambiante pendant 24 heures. La réaction a été contrôlée par CCM (cyclohexane/acétate d’éthyle 1:4).
Le mélange réactionnel a été versé dans de l’eau acidifiée (HCl 1M) et extrait (3 fois) par du dichlorométhane. Les phases organiques ont été rassemblée et ont été lavées (1 fois) par de l’eau acidifiée (HCl 1M), de l’eau basifiée (NaOH 10 %) et de la saumure avant d’être séchées sur MgSO 4, filtrées et évaporées. L’huile résultante a été précipitée grâce à quelques gouttes d’éther diéthylique.
Après filtration, le produit brut a été purifié grâce à une colonne de silice de 12 g et comme éluant du cyclohexane/dichlorométhane 4:1 à dichlorométhane 100 %. Après élution d’un premier produit, le produit désiré a été obtenu avec du dichlorométhane/méthanol 9:1. Le produit désiré 7a (0,006 g, 5,6 %)est un solide,.C 28H 22Br 2N 2O 5
RMN 1 H (500 MHz, CDCl 3) δ 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,72 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,60 – 7,55 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 9,8, 2,3 Hz, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,95 – 6,89 (m, 3H), 6,85 (dd, J = 8,4, 0,5 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,84 – 3,78 (m, 5H), 3,11 (t, J = 6,6 Hz, 2H).
RMN 13 C (126 MHz, CDCl 3) δ 177,59, 159,14, 158,11, 157,22, 154,32, 152,90, 134,78, 134,48, 134,36, 131,54, 131,28, 130,13, 127,80, 122,96, 121,80, 121,15, 115,29, 113,68, 112,63, 112,36, 112,17, 110,59, 108,41, 100,40, 69,86, 55,84, 40,52, 24,94.
HRMS (ESI/LTQ Orbitrap) :
calculé pour C 28H 23Br 2N 2O 5 (M+H +) : 626,9948,
trouvé : 626,9929.
EXEMPLE 36
Préparation du ((3,5-dibromobenzyl)oxy)-N-(2-(5-méthoxy-1H-indol-3-yl)éthyl)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide ( 7b )
Figure pctxmlib-appb-C000066
6b (0,100 g, 0,22 mmol) a été solubilisé dans du DMF anhydre (10 mL) et agité jusqu’à dissolution complète. Ensuite, l’agent de couplage hexafluorophosphate de (1H-benzotriazol-1-yloxy)(tri-1-pyrrolidinyl)phosphonium (PyBOP) (0,195 g, 0,44 mmol) a été ajouté à la solution suivi par de la DIEA (0,114 g, 0,88 mmol). La solution a été agitée à la température ambiante pendant 1 heure. Un changement de couleur est apparu.
Ensuite, de la 5-méthoxytryptamine (0,100 g, 0,44 mmol) a été ajoutée et la solution a été agitée à la température ambiante pendant 2 jours. Sans changement en CCM cyclohexane/acétate d’éthyle 1:1, du chlorure bis(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphinique (BOP-Cl) (0,112 g, 0,44 mmol) a été ajouté à la solution. Au bout de 2 jours, une CCM cyclohexane/acétate d’éthyle 1:1 a montré la formation de produits.
Le mélange réactionnel a été évaporé et versé dans de l’acétate d’éthyle. La phase organique a été lavée (3 fois) avec de l’eau basifiée (K 2CO 3 saturé), puis de l’eau acidifiée (HCl 1M) et de la saumure. La couche organique a été séchée sur MgSO 4 et évaporée pour obtenir un solide brun.
Le solide a été purifié par chromatographie sur colonne de silice grâce à un échantillon sec et un éluant tel que le dichlorométhane 100 %, puis dichlorométhane/méthanol 2,4:0,1. Les fractions de 5 mL avaient été maintenues pendant toute une nuit sous une hotte pour faire précipiter le produit désiré. Après filtration, le produit désiré 7b, (0.007g, 6,6 %) a été obtenu. C 28H 22O 5N 2Br 2
RMN 1 H (400 MHz, DMSO) δ 10,71 (s, 1H), 9,23 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 7,85 – 7,79 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,12 – 7,06 (m, 2H), 6,76 – 6,70 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,58 (dd, J = 14,2, 6,6 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 7,4 Hz, 2H).
RMN 13 C (126 MHz, DMSO) δ 177,14, 159,37, 157,83, 157,49, 154,21, 153,51, 142,26, 135,54, 132,78, 131,88, 128,94, 128,03, 123,91, 122,94, 114,95, 112,57, 112,53, 111,72, 111,56, 111,36, 109,32, 100,65, 68,76, 55,81, 25,35.
HRMS (ESI/LTQ Orbitrap):
calculé pour C 28H 23O 5N 2Br 2 (M+H +) : 626,9948,
trouvé : 626,9937.
EXEMPLE 37 EVALUATION BIOLOGIQUE Matériels
Le DMEM (milieu minimal d’Eagle modifié par Dulbecco/Vogt) à haute teneur en glucose avec GlutaMAX TM (Gibco) et du sérum de veau fœtal (FBS, GE Healthcare Hyclone) ont été achetés auprès de Fisher Scientific. La pénicilline/streptomycine (10 000 U/10 mg par ml), G418, la trypsine et une solution saline tamponnée au phosphate de Dulbecco (DPBS) ont été achetées auprès de Sigma Aldrich (France), ainsi que la mitoxantrone (MX), la rhodamine 123 (R123), la calcéine-AM (cAM) et le bromure de 3-(4,5-diméthylthiazol-2-yl)-2,5-diphényl-tétrazolium (MTT). Tous les produits commerciaux étaient du plus haut degré de pureté disponible.
Composés
Tous les dérivés de chromone ont été dissous dans du diméthylsulfoxyde (DMSO), puis dilués dans un milieu DMEM à teneur élevée en glucose. Les solutions mères ont été stockées à -20°C et réchauffées jusqu’à 25°C juste avant l’utilisation.
Lignées cellulaires et cultures
Des cellules NIH/3T3 transfectées par ABCB1, Flp-In 293 transfectées par ABCC1 et HEK293 transfectées par ABCG2, ainsi que leurs contreparties à plasmide vide, ont été générées comme précédemment décrit (Borst, P.; Elferink, R. O. Mammalian ABC Transporters in Health and Disease. Annu. Rev. Biochem. 2002, 71 (1), 537–592).
De façon spécifique, la lignée cellulaire monoclonale HEK293 transfectée par ABCG2 a été sélectionnée après un tri cellulaire activé par fluorescence (FACS) à l’aide d’un anticorps 5D3 couplé à la phycoérythrine (Santa Cruz Biotech) comme rapporteur d’expression endogène.
Les cellules ont été cultivées et maintenues dans du DMEM à teneur élevée en glucose avec GlutaMAX TM supplémenté par 10 % de sérum de veau fœtal (FBS) inactivé par la chaleur et 1 % de pénicilline/streptomycine, dans une atmosphère humidifiée à 37ºC avec 5 % de CO 2. De plus, 200 µg/mL d’hygromycine B, 90 ng/mL de colchicine ou 750 µg/mL de G418 ont été ajoutés au milieu de croissance comme agents de sélection pour les cellules transfectées NIH/3T3, Flp-In 293 ou HEK293, respectivement.
Essais de cytotoxicité
La cytotoxicité de composés a été déterminée à l’aide d’un essai colorimétrique MTT tel que rapporté dans la littérature (Linton, K. J. Structure and Function of ABC Transporters. Physiology 2007, 22 (2), 122–130. Sharom, F. J. ABC Multidrug Transporters: Structure, Function and Role in Chemoresistance. Pharmacogenomics 2008, 9 (1), 105–127).
En bref, les cellules ont été ensemencées sur des plaques à 96 puits à une densité de 1 × 10 5 cellules/puits pour un volume de milieu de croissance total de 100 µL et incubées pendant toute une nuit. Ensuite, 100 µL de milieu frais contenant des concentrations croissantes de composés (dissous dans DMSO dans une plage de concentration de 0, 2 et 20 μM) à tester ont été ajoutés à chaque puits alors que le témoin DMSO a été fixé à 0,5 % (v/v). Après incubation de 72 heures, 22 μL de colorant MTT dans du PBS (5 mg/mL) ont été ajoutés à chaque puits et les plaques ont été incubées pendant 4 heures supplémentaires à 37°C. Après retrait du milieu et séchage, les cristaux de colorant formazan ont été solubilisés avec 200 μL de DMSO/éthanol (1:1, v/v). L’absorbance a été mesurée à l’aide de spectrophotométrie à 570 nm et 690 nm comme longueur d’onde de référence. L’effet de chaque composé sur la viabilité cellulaire dans toutes les lignées cellulaires a été calculé comme différence d’absorbance entre les puits de test et les puits de témoin de milieu.
Les résultats de cytotoxicité des composés selon l’invention sont indiqués dans la Tableau 1.
Composé Viabilité cellulaire (%)
[Composé] 1 µM [Composé] 10 µM
5a (série 1) / /
5b (série 1) 78 ± 0 87 ± 1
5c (série 1) 82 ± 2 76 ± 1
5d (série 1) 75 ± 1 82 ± 6
5e (série 1) 81 ± 3 88 ± 1
5f (série 1) 82 ± 6 84 ± 3
5g (série 1) 73 ± 4 77 ± 0
5h (série 1) 83 ± 2 102 ± 1
5i (série 1) 78 ± 0 87 ± 1
7a (série 2) 104 ± 16 102 ± 12
7b (série 2) 100 ± 18 104 ± 11
7c (série 2) 106 ± 30 89 ± 22
7d (série 2) 118 ± 12 101 ± 12
DMSO 0,5 % 100 100
Les composés selon l’invention présentent donc une très faible cytotoxicité voire pas de cytotoxicité.
Tests d’inhibition de l’efflux de médicament apparenté à MDR
Les cellules ont été ensemencées sur des plaques à 96 puits à une densité de 5 x 10 4 cellules/puits dans 200 µL de milieu et incubées pendant toute une nuit. Ensuite, le milieu de croissance a été changé vers un milieu frais contenant les composés et en présence de 4 µM de MX comme sonde fluorescente pour un efflux à médiation par BCRP à une concentration finale de DMSO à 0,5 % (v/v). Après 30 min d’incubation à 37°C, le milieu a été retiré, et les cellules ont été lavées avec 100 µL de tampon phosphate salin de Dulbecco (DPBS) suivi par une dissociation des cellules pendant 5 min à 37°C à médiation par 25 µL de trypsine. Finalement, la trypsine a été neutralisée par 175 µL de DPBS glacé avec de la sérumalbumine bovine (BSA) à 2 % et les cellules ont été soigneusement remises en suspension. Comme essai de sélectivité, la même expérience a été effectuée pour un efflux à médiation par P-gp et par MRP1 avec 0,5 µM de R123 ou 0,2 µM de cAM comme substrats fluorescents respectifs au lieu de la MX.
La fluorescence intracellulaire a été mesurée avec un cytomètre de flux MacsQUANT VRB Analyzer (Miltenyi Biotec) avec au moins 5 000 événements enregistrés. Alors que MX a été excitée à 635 nm et l’émission de fluorescence enregistrée dans une fenêtre de 655-730 nm, R123 et cAM ont été excitées à 488 nm et enregistrées dans un filtre de 525/50 nm. Le rendement d’inhibition de composé a été estimé par l’équation suivante :
Figure pctxmlib-appb-M000001
où G2 FA correspond à l’émission de fluorescence (u.a.) de fluorophore accumulé dans des cellules exprimant la pompe d’efflux incubées avec un substrat fluorescent et le composé de test. G2 FBG correspond à l’émission de fluorescence d’arrière-plan résultante (u.a.) dans des cellules transfectées par ABCG2 (pas de substrat ni de composé de test). G2 S correspond à l’émission de fluorescence (u.a.) de fluorophore accumulé dans des cellules exprimant la pompe d’efflux incubées avec le substrat seulement. HEK FA correspond à l’émission de fluorescence (u.a.) de fluorophore accumulé dans des cellules témoins incubées avec le substrat et le composé de test. HEK FBG correspond à l’émission de fluorescence d’arrière-plan résultante (u.a.) dans les cellules témoins (pas de substrat ni de composé de test). Toutes les valeurs sont données en tant que moyenne géométrique d’émission de fluorescence (u.a.) dans un filtre de 655-730 nm (excitation 635 nm) mesurée au cours de 5000 événements. Les essais ont été effectués en triple.
Activité de Chromones en tant qu’inhibiteurs d’ABCG2
Entrée Position de Br R 1 Configuration absolue Inhibition (%) CI 50 (µM)
1 µM 10 µM
SERIE 1
5a 2 -CH(CH 3)CH 2CH 3 S 78 ± 9 143 ± 22 0,10 ± 0,01
5b 4 -CH(CH 3)CH 2CH 3 S - 115 ± 14 % 0,59 ± 0,08
5c 2 -CH 2CH(CH 3) 2 S 115 ± 17 101,5 ± 21,7 0,14 ± 0,04
5d 2 -CH(CH 3) 2 S 87 ± 7 148,2 ± 6,7 0,05 ± 0,03
5e 2 -CH 2Ph S 100 ± 14 84,6 ± 2,0 0,10 ± 0,07
5g 2 -CH 2(3-indolyl) S 93,7 ± 17 39,7 ± 3,7 n.d.
5f 4 -CH 2Ph S 92 ± 15 114 ± 11 0,27 ± 0,11
5h 4 -CH 2(3-indolyl) S 92 ± 15 87,7 ± 12 0,48 ± 0,07
5i 4 -CH 2(3-indolyl) R 85 ± 12 96,3 ± 19 0,29 ± 0,05
6a 2 -CH(CH 3)CH 2CH 3 S 0,0 ± 0,7 1,6 ± 3,1 n.d.
6d 4 -CH 2Ph S 4,0 ± 0,7 6,5 ± 0,0 n.d.
6e 4 -CH 2(3-indolyl) R 6,1 ± 0,6 11,2 ± 2,0 n.d.
SERIE 2
7a 2 -CH(CH 3)CH 2CH 3 S 0,07 ± 0,01
7b 2 -CH(CH 3)CH 2CH 3 S 0,07 ± 0,01
7c 4 -CH(CH 3)CH 2CH 3 S 0,25 ± 0,10
7d 4 -CH(CH 3)CH 2CH 3 S 0,11 ± 0,03
SERIE 3
7a 2, 4 H / / 0,05 ± 0,01
7b 3, 5 H / / 0,10 ± 0,01
MBL-II-141 4 0,13 ± 0,09
Ko143 0,09
Le tableau ci-dessus montre que les composés présentent de bonnes valeurs de CI50. En particulier, les composés 5d de la série 1, 7a et 7b de la série 2 et 7a de la série III montrent de meilleurs résultats que l’inhibiteur MBL-II-141 et que l’inhibiteur de référence Ko143.
Sélectivité des chromones pour BCRP vs. P-gp et MRP1
P-gp MRP1 BCRP
entrée [Inhibiteur] µM Inhibition (%)
5a (série 1) 1
10 /
5c (série 1) 1 7,0 ± 1,1 20,2 ± 2,7 114,5
10 4,8 ± 0,7 19,2 ± 2,2 /
5d (série 1) 1 7,9 ± 0,7 12,6 ± 1,3 86,6
10 6,5 ± 1,9 17,8 ± 0,9 /
5e (série 1) 1 4,9 ± 0,8 25,8 ± 0,8 100,2
10 5,7 ± 1,4 29,2 ± 1,5 /
5f (série 1) 1 6,4 ± 1,5 23,0 91,6
10 6,8 ± 1,4 19,0 /
5g (série 1) 1 7,4 ± 0,3 23,0 ± 2,5 93,7
10 5,3 ± 0,5 16,0 ± 2,5 /
5h (série 1) 1 7,4 ± 2,5 10,3 96,4
10 6,6 ± 1,4 17,4 /
5i (série 1) 1 7,2 ± 1,3 11,9 84,8
10 6,1± 1,1 12,6 /
6a (série 1) 1 7,8 1,8 17,1 /
10 7,9 ± 2,3 13,1 ± 2,4 /
6b (série 1) 1 7,7 ± 1,9 21,9 ± 4,6 /
10 7,1 ± 0,6 20,6 ± 1,2 /
6c (série 1) 1 7,7 ± 2,0 20,0 ± 3,7 /
10 6,3 ± 1,4 18,1 ± 1,2 /
7a (série 2) 1 0,1 ± 0,0 11,1 ± 0,8 84,8 ± 7,4
10 0,2 ± 0,0 10,8 ± 2,8 /
7b (série 2) 1 1,7 ± 2,4 10,3 ± 0,7 82,5 ± 9,7
10 2,4 ± 0,5 ± 0,6 /
7c (série 2) 1 2,4 ± 2,1 11,5 ± 0,4 72,4 ± 7,1
10 10,6 ± 0,3 15,3 ± 1,5 /
7d (série 2) 1 3,6 ± 0,2 10,9 ± 1,4 52,3 ± 5,1
10 5,9 ± 0,1 14,7 ± 1,0 /

Claims (11)

  1. Composé de formule (I) :
    Figure pctxmlib-appb-C000067
    (I)
    ou énantiomère, sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ou un mélange de ceux-ci,
    formule dans laquelle :
    • le noyau A est non substitué ou substitué en position 2, 3, 4, 5 par un ou deux parmi F; Cl; Br; I; OR, avec R = Me, Et, Pr, i-Pr, n-Bu; O-CH 2-(O-CH 2CH 2) n-O-CH 3, avec n = 3, 4, 5, 6,
    • Z est
    Figure pctxmlib-appb-C000068
     ou –CH 2-,
    • Y = -OH; -OMe; -OEt; -OPr; -NH 2; -NHMe; -N(Me) 2; -N(Me)OCH 3; -NH-(CH 2) 2-(3-indolyl); -NH(CH 2) 2-3-((5-hydroxy)indolyl) ; -NH-CH(R 3)-COR 2, avec R 2 choisi parmi :
    -OH; -OMe; -OEt; -OPr; -NH 2; -NHMe; -N(Me) 2; -N(Me)OCH 3; 3-(5-méthoxy)indolyl; -NH-(CH 2) 2-(3-indolyl); -NH(CH 2) 2-3-((5-hydroxy)indolyl); -NH(CH 2) 2-3-((5-méthoxy)indolyl),
    Figure pctxmlib-appb-C000069
     dans la formule (I) et R 3 du substituant -NH-CH(R 3)-COR 2 de Y sont indépendamment choisis parmi :H ou
    Figure pctxmlib-appb-C000070
    Figure pctxmlib-appb-C000071
    Figure pctxmlib-appb-C000072
    Figure pctxmlib-appb-C000073
    à l’exception des composés avec simultanément Br en position 4 du noyau A, R 1 = CH(CH 3) 2 ou CH 2CH(CH 3) 2 ou CH(CH 3)CH 2CH 3 , Z =
    Figure pctxmlib-appb-C000074
     et Y = -OH ou –OMe.
  2. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le noyau A est substitué en position 2, 3, 4, 5 par un ou deux Br et Y = -OH; -OMe; -NH-(CH 2) 2-(3-indolyl); -NH(CH 2) 2-3-((5-hydroxy)indolyl) ; -NH-CH(R 3)-COR 2, R 1, R 2 et R 3 étant tels que définis à la revendication 1.
  3. Composé selon l’une des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que par le fait que Y est -NH-(CH 2) 2-(3-indolyl) ou -NH(CH 2) 2-3-((5-hydroxy)indolyl) à condition que :
    Figure pctxmlib-appb-C000075
     soit
    Figure pctxmlib-appb-C000076
     ou
    Figure pctxmlib-appb-C000077
    .
  4. Composé selon l’une des revendications 1 à 3 choisi parmi :
    le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucinate de méthyle ;
    le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-leucinate de méthyle ;
    le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-valinate de méthyle ;
    le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalaninate de méthyle ;
    le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalaninate de méthyle ;
    le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-tryptophanate de méthyle ;
    le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-tryptophanate de méthyle ;
    le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-D-tryptophanate de méthyle ;
    la (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucine ;
    la (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalanine ;
    la (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalanine ;
    le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-D-tryptophane ;
    le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-valinate de méthyle ;
    le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-leucinate de méthyle ;
    le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-valinate de méthyle ;
    le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-leucinate de méthyle ;
    le (S)-5-((2-bromobenzyl)oxy)-N-(1-((2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)éthyl)amino)-1-oxo-3-phénylpropan-2-yl)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide ;
    le (S)-N-(1-((2-(1H-indol-3-yl)éthyl)amino)-1-oxo-3-phénylpropan-2-yl)-5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide ; et
    le (R)-N-(1-((2-(1H-indol-3-yl)éthyl)amino)-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl)-5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide.
  5. Procédé d’obtention des composés selon l’une des revendications 1 à 4 caractérisé par le fait qu’il comprend les étapes :
    (a) on fait réagir un composé alkylant de formule
    Figure pctxmlib-appb-C000078
    , le noyau A étant tel que défini à la revendication 1, et X représentant un halogène choisi parmi F, Cl, Br et I, sur la 2,6-dihydroxyacétophénone de formule
    Figure pctxmlib-appb-C000079
    , à la température de reflux de l’acétone et dans l’acétone afin d’obtenir l’intermédiaire de formule
    [Cham. 82]
    Figure pctxmlib-appb-I000002
     ;
    (b) on fait réagir l’intermédiaire obtenu à l’étape (a), avec l’oxalate de diéthyle de formule
    Figure pctxmlib-appb-C000080
    , à la température de 0°C - 50°C et dans un mélange tétrahydrofurane (THF)/éthanol (1:1) afin d’obtenir l’intermédiaire de formule
    Figure pctxmlib-appb-C000081
     ;
    (c) on fait réagir l’intermédiaire obtenu à l’étape (b), par une réaction d’hydrolyse de la fonction ester à la température de 50°C, en milieu acide ou basique, dans un solvant THF/éthanol/eau (3:1:1,5) afin d’obtenir l’intermédiaire de formule
    Figure pctxmlib-appb-C000082
     ;
    (d) on fait réagir l’intermédiaire obtenu à l’étape (c) avec un composé de couplage de formule
    Figure pctxmlib-appb-C000083
    , R 1, Z et Y étant tels que définis à la revendication 1, à la température ambiante, dans le DMF anhydre, pour former une liaison amide afin d’obtenir le composé de formule (I).
  6. Composé de formule (I) :
    Figure pctxmlib-appb-C000084
    (I)
    ou énantiomère, sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ou un mélange de ceux-ci,
    formule dans laquelle :
    • le noyau A est non substitué ou substitué en position 2, 3, 4, 5 par un ou deux parmi F; Cl; Br; I; OR, avec R = Me, Et, Pr, i-Pr, n-Bu; O-CH 2-(O-CH 2CH 2) n-O-CH 3, avec n = 3, 4, 5, 6,
    • Z est
    Figure pctxmlib-appb-C000085
     ou –CH 2-,
    • Y = -OH; -OMe; -OEt; -OPr; -NH 2; -NHMe; -N(Me) 2; -N(Me)OCH 3; -NH-(CH 2) 2-(3-indolyl); -NH(CH 2) 2-3-((5-hydroxy)indolyl) ; -NH-CH(R 3)-COR 2, avec R 2 choisi parmi :
    -OH; -OMe; -OEt; -OPr; -NH 2; -NHMe; -N(Me) 2; -N(Me)OCH 3; 3-(5-méthoxy)indolyl; -NH-(CH 2) 2-(3-indolyl); -NH(CH 2) 2-3-((5-hydroxy)indolyl); -NH(CH 2) 2-3-((5-méthoxy)indolyl),
    • [Chem. 89]
    Figure pctxmlib-appb-C000086
     dans la formule (I) et R 3 du substituant -NH-CH(R 3)-COR 2 de Y sont choisis indépendamment parmi : H ou
    Figure pctxmlib-appb-C000087
    Figure pctxmlib-appb-C000088
    Figure pctxmlib-appb-C000089
    Figure pctxmlib-appb-C000090
    pour son utilisation dans l’inhibition de la protéine de résistance multi-drogues du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein BCRP/ABCG2).
  7. Composé pour l’utilisation selon la revendication 6, caractérisé par le fait que le noyau A est substitué en position 2, 3, 4, 5 par un ou deux Br et Y = -OH; -OMe; -NH-(CH 2) 2-(3-indolyl); -NH(CH 2) 2-3-((5-hydroxy)indolyl) ; -NH-CH(R 3)-COR 2, R 1, R 2 et R 3 étant tels que définis à la revendication 6.
  8. Composé pour l’utilisation selon l’une des revendications 6 et 7, caractérisé par le fait que par le fait que Y est -NH-(CH 2) 2-(3-indolyl) ou -NH(CH 2) 2-3-((5-hydroxy)indolyl) à condition que :
    Figure pctxmlib-appb-C000091
     soit
    Figure pctxmlib-appb-C000092
     ou
    Figure pctxmlib-appb-C000093
    .
  9. Composé pour l’utilisation selon l’une des revendications 6 à 8, choisi parmi :
    le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucinate de méthyle ;
    le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucinate de méthyle ;
    le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-leucinate de méthyle ;
    le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-valinate de méthyle ;
    le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalaninate de méthyle ;
    le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalaninate de méthyle ;
    le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-tryptophanate de méthyle ;
    le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-tryptophanate de méthyle ;
    le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-D-tryptophanate de méthyle ;
    la (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucine ;
    la (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalanine ;
    la (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalanine ;
    le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-D-tryptophane ;
    le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-valinate de méthyle ;
    le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-leucinate de méthyle ;
    le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-valinate de méthyle ;
    le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-leucinate de méthyle ;
    le (S)-5-((2-bromobenzyl)oxy)-N-(1-((2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)éthyl)amino)-1-oxo-3-phénylpropan-2-yl)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide ;
    le (S)-N-(1-((2-(1H-indol-3-yl)éthyl)amino)-1-oxo-3-phénylpropan-2-yl)-5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide, et
    le (R)-N-(1-((2-(1H-indol-3-yl)éthyl)amino)-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl)-5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide.
  10. Composition pharmaceutique comprenant :
    • au moins un agent actif pharmaceutiquement acceptable ; et
    • au moins un composé selon l’une des revendications 1 à 4.
  11. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, caractérisé par le fait que l’agent actif pharmaceutiquement acceptable est choisi parmi les agents anti-cancéreux, les agents anti-inflammatoires intestinaux, les agents hypocholestérolémiants, les agents anti-dyslipidémiques et les inhibiteurs de kinase.
PCT/IB2020/055168 2019-07-25 2020-06-01 Inhibiteurs selectifs du transporteur bcrp/abcg2 utilises comme agents pour abolir la resistance aux anticancereux WO2021014229A1 (fr)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2022505245A JP2022541334A (ja) 2019-07-25 2020-06-01 抗がん剤への耐性を消失させるための剤としての選択的ｂｃｒｐ／ａｂｃｇ２トランスポーター阻害剤
EP20742915.0A EP4003969A1 (fr) 2019-07-25 2020-06-01 Inhibiteurs selectifs du transporteur bcrp/abcg2 utilises comme agents pour abolir la resistance aux anticancereux
US17/629,966 US20220267289A1 (en) 2019-07-25 2020-06-01 Selective bcrp/abcg2 transporter inhibitors as agents to abolish resistance to anti-cancer agents
CN202080053589.5A CN114206904A (zh) 2019-07-25 2020-06-01 选择性bcrp/abcg2转运蛋白抑制剂作为消除抗癌药物耐药性的药物
CA3148804A CA3148804A1 (fr) 2019-07-25 2020-06-01 Inhibiteurs selectifs du transporteur bcrp/abcg2 utilises comme agents pour abolir la resistance aux anticancereux

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1908485 2019-07-25
FR1908485A FR3099156B1 (fr) 2019-07-25 2019-07-25 Inhibiteurs selectifs du transporteur bcrp/abcg2 utilises comme agents pour abolir la resistance aux anticancereux

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2021014229A1 true WO2021014229A1 (fr) 2021-01-28

Family

ID=67999957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/IB2020/055168 WO2021014229A1 (fr) 2019-07-25 2020-06-01 Inhibiteurs selectifs du transporteur bcrp/abcg2 utilises comme agents pour abolir la resistance aux anticancereux

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20220267289A1 (fr)
EP (1) EP4003969A1 (fr)
JP (1) JP2022541334A (fr)
CN (1) CN114206904A (fr)
CA (1) CA3148804A1 (fr)
FR (1) FR3099156B1 (fr)
WO (1) WO2021014229A1 (fr)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113480410A (zh) * 2021-07-07 2021-10-08 南京伊派森化学科技有限公司 一种2，4-二溴苯甲醇的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0609420A2 (pt) * 2005-03-30 2010-03-30 Yakult Honsha Kk inibidor de bcrp/abcg2
US20090208493A1 (en) * 2007-11-27 2009-08-20 Stc. Unm Compounds and methods for the selective inhibition of ABCB1, ABCC1 and ABCG2 transporters and the treatment of cancers, especially drug resistant cancers and high throughput flow cytometry assay to detect selective inhibitors
TW200927107A (en) * 2007-12-03 2009-07-01 Yakult Honsha Kk ABCG2 inhibitor

Non-Patent Citations (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALLEN, J. D.VAN LOEVEZIJN, A.LAKHAI, J. M.VAN DER VALK, M.VAN TELLINGEN, O.REID, G.SCHELLENS, J. H. M.KOOMEN, G.-J.SCHINKEL, A. H.: "Potent and Specific Inhibition of the Breast Cancer Résistance Protein Multidrug Transporter in Vitro and in Mouse Intestine by a Novel Analogue of Fumitremorgin C", MOL. CANCER THER., vol. 1, no. 6, 2002, pages 417, XP002247386
AMANDA DO ROCIO ANDRADE PIRES ET AL: "New, highly potent and non-toxic, chromone inhibitors of the human breast cancer resistance protein ABCG2", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 122, 2016, pages 291 - 301, XP029705909, ISSN: 0223-5234, DOI: 10.1016/J.EJMECH.2016.05.053 *
BORST, P.ELFERINK, R. O.: "Mammalian ABC Transporters in Health and Disease", ANNU. REV. BIOCHEM., vol. 71, no. 1, 2002, pages 537 - 592, XP002959942, DOI: 10.1146/annurev.biochem.71.102301.093055
BUGDE, P.BISWAS, R.MERIEN, F.LU, J.LIU, D.-X.CHEN, M.ZHOU, S.LI, Y.: "The Therapeutic Potential of Targeting ABC Transporters to Combat Multi-Drug Résistance", EXPERT OPIN. THER. TARGETS, vol. 21, no. 5, 2017, pages 511 - 530
ECKFORD, P. D. W.SHAROM, F. J.: "ABC Efflux Pump-Based Résistance to Che-motherapy Drugs", CHEM. REV., vol. 109, no. 7, 2009, pages 2989 - 3011
EVELYN WINTER ET AL: "Structure-Activity Relationships of Chromone Derivatives toward the Mechanism of Interaction with and Inhibition of Breast Cancer Resistance Protein ABCG2", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY,, vol. 56, no. 24, 2013, pages 9849 - 9860, XP002784593, DOI: 10.1021/JM401649J *
GLAUCIO VALDAMERI ET AL: "Substituted Chromones as Highly Potent Nontoxic Inhibitors, Specific for the Breast Cancer Resistance Protein", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 55, no. 2, 2012, pages 966 - 970, XP055649683, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm201404w *
HÉNIN, E.HONORÂT, M.GUITTON, J.DI PIETRO, A.PAYEN, L.TOD, M.: "Pharmacokinetic Interactions in Mice between Irinotecan and MBL-11-141, an ABCG2 Inhibitor: Irinotecan MBLI-11-141 Interaction", BIOPHARM. DRUG DISPOS., 2017
HONORAT, M.GUITTON, J.GAUTHIER, C.BOUARD, C.LECERF-SCHMIDT, F.PERES, B.TERREUX, R.GERVOT, H.RIOUFOL, C.BOUMENDJEL, A. ET AL.: "MBL-II-141, a Chromone Derivative, Enhances Irinotecan (CPT-11) Anticancer Efficiency in ABCG2-Positive Xenografts", ONCOTARGET, vol. 5, no. 23, 2014, pages 11957 - 11970
LECERF-SCHMIDT, F.PERES, B.VALDAMERI, G.GAUTHIER, C.WINTER, E.PAYEN, L.DI PIETRO, A.BOUMENDJEL, A.: "ABCG2: Recent Discovery of Potent and Highly Selective Inhibitors", FUTURE MED. CHEM., vol. 5, no. 9, 2013, pages 1037 - 1045
LESLIE, E. M.DEELEY, R. G.COLE, S. P. C.: "Multidrug Résistance Proteins: Role of P-Glycoprotein, MRP1, MRP2, and BCRP (ABCG2) in Tissue Defense", TOXICOL. APPL. PHARMACOL., vol. 204, no. 3, 2005, pages 216 - 237, XP004858694, DOI: 10.1016/j.taap.2004.10.012
LI, Y.HAYMAN, E.PLESESCU, M.PRAKASH, S. R.: "Synthesis of Potent BCRP Inhibitor-Kol43", TETRAHEDRON LETT., vol. 49, no. 9, 2008, pages 1480 - 1483, XP022439753, DOI: 10.1016/j.tetlet.2007.12.130
LINTON, K. J.: "Structure and Function of ABC Transporters", PHYSIOLOGY, vol. 22, no. 2, 2007, pages 122 - 130
LIU, K.ZHU, J.HUANG, Y.LI, C.LU, J.SACHAR, M.LI, S.MA, X.: "Metabolism of KO 143, an ABCG2 Inhibitor", DRUG METAB. PHARMACOKINET., vol. 32, no. 4, 2017, pages 193 - 200
PIRES, A. DO R. A.LECERF-SCHMIDT, F.GURAGOSSIAN, N.PAZINATO, J.GOZZI, G. J.WINTER, E.VALDAMERI, G.VEALE, A.BOUMENDJEL, A.DI PIETRO: "New, Highly Potent and Non- Toxic, Chromone Inhibitors of the Human Breast Cancer Résistance Protein ABCG2", EUR. J. MED. CHEM., vol. 122, 2016, pages 291 - 301, XP029705909, DOI: 10.1016/j.ejmech.2016.05.053
SHAROM, F. J.: "ABC Multidrug Transporters: Structure, Function and Role in Chemoresistance", PHARMACOGENOMICS, vol. 9, no. 1, 2008, pages 105 - 127, XP055038488, DOI: 10.2217/14622416.9.1.105
VALDAMERI, G.GENOUX-BASTIDE, E.PERES, B.GAUTHIER, C.GUITTON, J.TERREUX, R.WINNISCHOFER, S. M. B.ROCHA, M. E. M.BOUMENDJEL, A.DI PI: "Substituted Chromones as Highly Potent Nontoxic Inhibitors, Specific for the Breast Cancer Résistance Protein", J. MED. CHEM., vol. 55, no. 2, 2012, pages 966 - 970, XP055649683, DOI: 10.1021/jm201404w
WEIDNER, L. D.ZOGHBI, S. S.LU, S.SHUKLA, S.AMBUDKAR, S. V.PIKE, V. W.MULDER, J.GOTTESMAN, M. M.INNIS, R. B.HALL, M. D.: "The Inhibitor Ko143 Is Not Spécifié for ABCG2", J. PHARMACOL. EXP. THER., vol. 354, no. 3, 2015, pages 384 - 393
WINTER, E.LECERF-SCHMIDT, F.GOZZI, G.PERES, B.LIGHTBODY, M.GAUTHIER, C.OZVEGY-LACZKA, C.SZAKACS, G.SARKADI, B.CRECZYNSKI-PASA, T. : "Structure-Activity Relationships of Chromone Derivatives toward the Mechanism of Interaction with and Inhibition of Breast Cancer Résistance Protein ABCG2", J. MED. CHEM., vol. 56, no. 24, 2013, pages 9849 - 9860, XP002784593, DOI: 10.1021/jm401649j

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113480410A (zh) * 2021-07-07 2021-10-08 南京伊派森化学科技有限公司 一种2，4-二溴苯甲醇的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20220267289A1 (en) 2022-08-25
CN114206904A (zh) 2022-03-18
JP2022541334A (ja) 2022-09-22
FR3099156B1 (fr) 2022-01-28
CA3148804A1 (fr) 2021-01-28
EP4003969A1 (fr) 2022-06-01
FR3099156A1 (fr) 2021-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0477049B1 (fr) Dérivés d'amido-3 pyrazole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0656354B1 (fr) N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué
EP0950047B1 (fr) Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP2456754B1 (fr) Derives d'acyl-guanidines modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog
EP3233836B1 (fr) Dérivés indazoles sulfonamides en tant qu'agonistes inverses du récepteur gamma orphelin associé aux rétinoïdes ror gamma (t)
EP3630759B1 (fr) Composés inhibiteurs des canaux ioniques pour le traitement du cancer
CA2304397A1 (fr) Derives de carboxamidothiazoles, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
CA2679411A1 (fr) Composes actifs sur ppar
CA2696237C (fr) Derives de l'indol-2-one disubstitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2001500850A (ja) 非―ペプチドボンベシン受容体アンタゴニスト
WO1992012144A1 (fr) Compose cyclique condense de benzoxa, son procede de production, et composition pharmaceutique le contenant
EP0984960B1 (fr) N-triazolyl-2-indolecarboxamides et leur utilisation comme agonistes de cck-a
WO2021014229A1 (fr) Inhibiteurs selectifs du transporteur bcrp/abcg2 utilises comme agents pour abolir la resistance aux anticancereux
EP1633738A2 (fr) Nouveaux derives de l indole, leur preparation a titre de me dicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de kdr
KR20110023895A (ko) 치환된 ７-술파닐메틸, ７-술피닐메틸 및 ７-술포닐메틸 인돌, 및 그의 용도
EP0432209A1 (fr) Composes phenylpyrroliques utiles en tant que medicaments, leur preparation et leur application.
EP2396319B1 (fr) Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one-3-acetamidopiperazines substitues, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2396320B1 (fr) Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one substitues en position 3, leur preparation et leur application en therapeutique
Srilakshmi et al. Design, In Silico Studies, Synthesis, Characterization, and Biological Activities of Novel Substituted Oxazole Derivatives
CA2601025C (fr) Nouveaux derives d'aminoacides phosphiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2000014073A1 (fr) Derives de la benzodiazepinone, procede de preparation et intermediaires de ce procede, application a titre de medicaments et compositions
JPH06100541A (ja) ピラゾリノン誘導体
EP2867204A1 (fr) Nouveaux derives de pyrrolidine

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20742915

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3148804

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022505245

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2020742915

Country of ref document: EP