FR3099156A1 - Inhibiteurs selectifs du transporteur bcrp/abcg2 utilises comme agents pour abolir la resistance aux anticancereux - Google Patents
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Abstract
INHIBITEURS SELECTIFS DU TRANSPORTEUR BCRP/ABCG2 UTILISE COMME AGENTS POUR ABOLIR LA RESISTANCE AUX ANTICANCEREUX La présente invention porte sur un composé de formule (I) : (I) ou énantiomère, sel, solvate ou promédicament pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ou un mélange de ceux-ci, le noyau A, et les substituants Z, Y et R1 étant tels que définis dans la présente demande.
Description
La présente invention porte sur de nouveaux composés, leur procédé d’obtention et leur utilisation comme inhibiteur de BCRP/ABCG2.
Ces nouveaux composés organiques appartiennent tous à une même famille chimique dérivant d’un composé naturel : la chromone.
Ils ont pour principal but d’inhiber de façon sélective la protéine BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) appelée aussi ABCG2 qui est impliquée dans les phénomènes de multirésistances des tumeurs aux agents anticancéreux (Multidrug Resistance). BCRP agit comme une pompe d’efflux et se trouve surexprimée dans les membranes des cellules tumorales. Ces composés agissent comme des inhibiteurs sélectifs et non cytotoxiques de BCRP/ABCG2.
Enfin, ces composés présentent une meilleure activité inhibitrice et une meilleure sélectivité tout en étant moins cytotoxiques que le Ko143, le composé de référence, tout en ayant une synthèse organique nettement plus simple. En clinique, ces composés peuvent être utilisés comme adjuvants en combinaison avec des médicaments anticancéreux afin de potentialiser l’effet de ces derniers et contrecarrer la résistance des tumeurs aux traitements visant à les éradiquer.
Selon l’OMS, le cancer est la seconde cause de mortalité dans le monde en causant près de 9,6 millions de décès par an. Le coût annuel des traitements mis en place pour contrer cette maladie a été évalué à 1160 milliards de dollars en 2010. A l’heure actuelle il existe trois principales stratégies permettant de traiter un cancer en fonction de son stade de développement ainsi que son type : 1) la chirurgie, 2) la radiothérapie et 3) la chimiothérapie. A noter que ces stratégies peuvent être utilisées en complément de l’une ou de l’autre pour une complémentarité dans l’efficacité générale du traitement.
Cependant, en chimiothérapie, l’utilisation répétée d’un même agent anticancéreux provoque une réaction de protection et de défense de la cellule tumorale contre celui-ci. Malheureusement cela va aussi induire une insensibilité de la tumeur à toute une large gamme d’anticancéreux rendant alors la chimiothérapie inefficace et accroissant les atteintes chez le patient. L’une des défenses mises en place par les cellules tumorales inclut la surexpression dans la membrane cellulaire de protéines transmembranaires appelées transporteurs ATP-Binding Cassette (ABC). (Borst, P.; Elferink, R. O. Mammalian ABC Transporters in Health and Disease.Annu. Rev. Biochem. 2002,71(1), 537–592. Linton, K. J. Structure and Function of ABC Transporters.Physiology 2007,22(2), 122–130. Sharom, F. J. ABC Multidrug Transporters: Structure, Function and Role in Chemoresistance.Pharmacogenomics 2008,9(1), 105–127.)
Trois des 48 protéines transmembranaires de cette superfamille ont été clairement identifiées pour tenir un rôle prépondérant dans l’échec de la chimiothérapie : P-gp/ABCB1, MRP1/ABCC1et BCRP/ABCG2. (Leslie, E. M.; Deeley, R. G.; Cole, S. P. C. Multidrug Resistance Proteins: Role of P-Glycoprotein, MRP1, MRP2, and BCRP (ABCG2) in Tissue Defense.Toxicol. Appl. Pharmacol. 2005,204(3), 216–237. Eckford, P. D. W.; Sharom, F. J. ABC Efflux Pump-Based Resistance to Chemotherapy Drugs.Chem. Rev. 2009,109(7), 2989–3011.)
Ils permettent le transport d’une large classe de composés chimiques et sont présents naturellement dans la plupart des membranes cellulaires et barrières physiologiques de notre corps. De ce fait leur rôle physiologique chez une personne saine est de défendre et protéger les organelles et tissus des agents exogènes et/ou xénobiotiques. Néanmoins il a été montré que ces transporteurs ABC modifient drastiquement l’absorption, la distribution, la métabolisation et l’élimination des principes actifs. (Sharom, F. J. ABC Multidrug Transporters: Structure, Function and Role in Chemoresistance.Pharmacogenomics 2008,9(1), 105–127.)
L’ensemble de ces fonctions font de ces trois transporteurs des cibles thérapeutiques valides, originales et de premier ordre dans la recherche d’une solution thérapeutique viable pour supprimer les problèmes de chimiorésistance. (Bugde, P.; Biswas, R.; Merien, F.; Lu, J.; Liu, D.-X.; Chen, M.; Zhou, S.; Li, Y. The Therapeutic Potential of Targeting ABC Transporters to Combat Multi-Drug Resistance.Expert Opin. Ther. Targets 2017,21(5), 511–530.)
Le Ko143 est une molécule organique polycyclique, contenant 3 centres asymétriques, utilisée aujourd’hui comme inhibiteur de référence sur BCRP en recherche. Cependant sa synthèse optimisée en 5 étapes se révèle fastidieuse avec un rendement global de 5% et le contrôle des 3 centres asymétriques reste un paramètre limitant. (Li, Y.; Hayman, E.; Plesescu, M.; Prakash, S. R. Synthesis of Potent BCRP Inhibitor— Ko143.Tetrahedron Lett. 2008,49(9), 1480–1483.)
Malgré une bonne activité (Concentration 50% inhibitrice, IC50 = 0,09 μM ± 0,01), ce composé présente une solubilité relativement faible imputant alors sa biodisponibilité. Il a été montré lors d’études cliniques que le Ko143 est rapidement métabolisé (60 min.) via l’hydrolyse de son ester tertiobutylique, produisant un métabolite inactif. (Liu, K.; Zhu, J.; Huang, Y.; Li, C.; Lu, J.; Sachar, M.; Li, S.; Ma, X. Metabolism of KO143, an ABCG2 Inhibitor.Drug Metab. Pharmacokinet. 2017,32(4), 193–200.) De ce constat, les études cliniques ont été stoppées. Enfin, ce composé présenté comme sélectif de BCRP au départ, s’est finalement révélé non sélectif d’ABCG2. (Weidner, L. D.; Zoghbi, S. S.; Lu, S.; Shukla, S.; Ambudkar, S. V.; Pike, V. W.; Mulder, J.; Gottesman, M. M.; Innis, R. B.; Hall, M. D. The Inhibitor Ko143 Is Not Specific for ABCG2.J. Pharmacol. Exp. Ther. 2015,354(3), 384–393. Allen, J. D.; van Loevezijn, A.; Lakhai, J. M.; van der Valk, M.; van Tellingen, O.; Reid, G.; Schellens, J. H. M.; Koomen, G.-J.; Schinkel, A. H. Potent and Specific Inhibition of the Breast Cancer Resistance Protein Multidrug Transporter in Vitro and in Mouse Intestine by a Novel Analogue of Fumitremorgin C.Mol. Cancer Ther. 2002,1(6), 417.)
Les présents demandeurs ont développé par le passé un inhibiteur, appelé MBL-II-141 sélectif, non toxique et avec une bonne activité sur des modèles précliniques. (Honorat, M.; Guitton, J.; Gauthier, C.; Bouard, C.; Lecerf-Schmidt, F.; Peres, B.; Terreux, R.; Gervot, H.; Rioufol, C.; Boumendjel, A.; et al. MBL-II-141, a Chromone Derivative, Enhances Irinotecan (CPT-11) Anticancer Efficiency in ABCG2-Positive Xenografts.Oncotarget 2014,5(23), 11957–11970. Hénin, E.; Honorat, M.; Guitton, J.; Di Pietro, A.; Payen, L.; Tod, M. Pharmacokinetic Interactions in Mice between Irinotecan and MBL-II-141, an ABCG2 Inhibitor: Irinotecan MBLI-II-141 Interaction.Biopharm. Drug Dispos. 2017. Valdameri, G.; Genoux-Bastide, E.; Peres, B.; Gauthier, C.; Guitton, J.; Terreux, R.; Winnischofer, S. M. B.; Rocha, M. E. M.; Boumendjel, A.; Di Pietro, A. Substituted Chromones as Highly Potent Nontoxic Inhibitors, Specific for the Breast Cancer Resistance Protein.J. Med. Chem. 2012,55(2), 966–970. Lecerf-Schmidt, F.; Peres, B.; Valdameri, G.; Gauthier, C.; Winter, E.; Payen, L.; Di Pietro, A.; Boumendjel, A. ABCG2: Recent Discovery of Potent and Highly Selective Inhibitors.Future Med. Chem. 2013,5(9), 1037–1045. Winter, E.; Lecerf-Schmidt, F.; Gozzi, G.; Peres, B.; Lightbody, M.; Gauthier, C.; Ozvegy- Laczka, C.; Szakacs, G.; Sarkadi, B.; Creczynski-Pasa, T. B.; et al. Structure–Activity Relationships of Chromone Derivatives toward the Mechanism of Interaction with and Inhibition of Breast Cancer Resistance Protein ABCG2.J. Med. Chem. 2013,56(24), 9849– 9860. Pires, A. do R. A.; Lecerf-Schmidt, F.; Guragossian, N.; Pazinato, J.; Gozzi, G. J.; Winter, E.; Valdameri, G.; Veale, A.; Boumendjel, A.; Di Pietro, A.; et al. New, Highly Potent and Non- Toxic, Chromone Inhibitors of the Human Breast Cancer Resistance Protein ABCG2.Eur. J. Med. Chem. 2016,122, 291–301.)
Les problèmes de chimiorésistances sont en constante augmentation à cause d’un manque de rapidité du renouvellement d’agent anticancéreux sur le marché. Afin de contrer le manque de nouveaux agents anticancéreux, se positionner à la source du problème de résistance est une solution viable et économique. En effet, supprimer la capacité des cellules tumorales de se protéger et se défendre permet de préserver l’efficacité des anticancéreux actuels et limiter leur dose active, ce qui du même coup limite leurs effets indésirables et le coût général d’une chimiothérapie pour le patient et la société. De plus il serait intéressant de trouver de nouveaux composés encore plus efficaces que le MBL-II-141 et que le Ko143.
La présente invention porte sur des composés de formule (I) :
(I)
ou énantiomère, sel, solvate ou promédicament pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ou un mélange de ceux-ci,
formule dans laquelle :
- le noyau A est non substitué ou substitué en position 2, 3, 4, 5 par un ou deux parmi H; F; Cl; Br; I; OR, avec R = Me, Et, Pr, i-Pr, n-Bu; O-CH2-(O-CH2CH2)n-O-CH3, avec n = 3, 4, 5, 6,
- Z est
- Y = -OH; -OMe; -OEt; -OPr; -NH2; -NHMe; -N(Me)2; -N(Me)OCH3; 3-(5-hydroxy)indolyl); 3-(5-méthoxy)indolyl); -NH-(CH2)2-(3-indolyl); -NH(CH2)2-3-((5-hydroxy)indolyl) ; -NH(CH2)2-3-((5-méthoxy)indolyl) ; -NH-CH(R1)-COR2, avec R2choisi parmi :
-OH; -OMe; -OEt; -OPr; -NH2; -NHMe; -N(Me)2; -N(Me)OCH3; 3-(5-hydroxy)indolyl; 3-(5-méthoxy)indolyl; -NH-(CH2)2-(3-indolyl); -NH(CH2)2-3-((5-hydroxy)indolyl); -NH(CH2)2-3-((5-méthoxy)indolyl),
- R1= H, ou
à l’exception des composés :
la 5-(4-bromobenzyloxy)-2-(2-(5-méthoxyindolyl)éthyl-1-carbonyl)-4H-chroméne-4-one,
la 5-benzyloxy-2-(2-(5-méthoxyindolyl)éthyl-1-carbonyl)-4H-chroméne-4-one,
la 5-(2-bromobenzyloxy)-2-(2-(5-méthoxyindolyl)éthyl-1-carbonyl)-4H-chroméne-4-one,
la 5-(3-bromobenzyloxy)-2-(2-(5-méthoxyindolyl)éthyl-1-carbonyl)-4H-chroméne-4-one,
la 5-(2-fluorobenzyloxy)-2-(2-(5-méthoxyindolyl)éthyl-1-carbonyl)-4H-chroméne-4-one,
la 5-(3-fluorobenzyloxy)-2-(2-(5-méthoxyindolyl)éthyl-1-carbonyl)-4H-chroméne-4-one,
la 5-(4-fluorobenzyloxy)-2-(2-(5-méthoxyindolyl)éthyl-1-carbonyl)-4H-chroméne-4-one,
le 5-(3,4-difluorobenzyloxy)-2-(2-(5-méthoxyindolyl)éthyl-1-carbonyl)-4H-chroméne-4-one,
la 5-(4-bromobenzyloxy)-2-(2-(5-hydroxyindolyl)éthyl-1-carbonyl)-4H-chroméne-4-one,
et les composés avec simultanément Br en position 4 du noyau A, R1= CH(CH3)2ou CH2CH(CH3)2ou CH(CH3)CH2CH3et Y = -OH ou –OMe ou 3-(5-méthoxy)indolyl).
En particulier, le noyau A peut être substitué en position 2, 3, 4, 5 par un ou deux Br et Y = -OH; -OMe; 3-(5-méthoxy)indolyl); -NH-(CH2)2-(3-indolyl); -NH(CH2)2-3-((5-hydroxy)indolyl) ; -NH(CH2)2-3-((5-méthoxy)indolyl) ;-NH-CH(R1)-COR2, R1et R2étant tels que définis ci-dessus.
En particulier, le composé selon l’invention peut être choisi parmi :
le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-alloisoleucinate de méthyle ;
le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-leucinate de méthyle ;
le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-valinate de méthyle ;
le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-phénylalaninate de méthyle ;
le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-phénylalaninate de méthyle ;
le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-tryptophanate de méthyle ;
le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-tryptophanate de méthyle ;
le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-D-tryptophanate de méthyle ;
la (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-alloisoleucine ;
la (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-phénylalanine ;
la (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-phénylalanine ;
le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-D-tryptophane ;
le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-alloisoleucyl-L-valinate de méthyle ;
le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-alloisoleucyl-L-leucinate de méthyle ;
le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-alloisoleucyl-L-valinate de méthyle ;
le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-alloisoleucyl-L-leucinate de méthyle ;
le (S)-5-((2-bromobenzyl)oxy)-N-(1-((2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)éthyl)amino)-1-oxo-3-phénylpropan-2-yl)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide ;
le (S)-N-(1-((2-(1H-indol-3-yl)éthyl)amino)-1-oxo-3-phénylpropan-2-yl)-5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide ;
le (R)-N-(1-((2-(1H-indol-3-yl)éthyl)amino)-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl)-5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide ;
le 5-((2,4-dibromobenzyl)oxy)-N-(2-(5-méthoxy-1H-indol-3-yl)éthyl)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide, et
le ((3,5-dibromobenzyl)oxy)-N-(2-(5-méthoxy-1H-indol-3-yl)éthyl)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide.
L’invention porte également sur un procédé d’obtention des composés selon l’invention, caractérisé par le fait qu’il comprend les étapes :
(a) on fait réagir un composé alkylant de formule
(b) on fait réagir l’intermédaire obtenu à l’étape (a), avec l’oxalate de diéthyle de formule
(c) on fait réagir l’intermédiaire obtenu à l’étape (b), par une réaction d’hydrolyse de la fonction ester à la température de 50 °C, en milieu acide ou basique, dans un mélange THF/éthanol/eau (3:1:1,5) afin d’obtenir l’intermédiaire de formule
(d) on fait réagir l’intermédiaire obtenu à l’étape (c) avec un composé de couplage de formule
Les composés selon l’invention peuvent être utilisés dans l’inhibition de la protéine de résistance multi-drogues du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP/ABCG2).
L’invention porte également sur une composition pharmaceutique comprenant :
- au moins un agent anti-cancéreux ; et
- au moins un composé selon l’invention et défini ci-dessus.
Ces composés qui peuvent se distinguer par la présence d’un acide aminé naturel ou l’énontiomère d’un acide aminé naturel lié à une unité chromone ont été synthétisés en 4 étapes à partir de la 2,6-dihydroxyacétophénone1commerciale (Schéma 1) avec un rendement global compris entre 13 et 41 %. L’accès à l’intermédiaire2se fait en trois étapes usuelles : alkylation, réaction de Kostaneki et saponification, avec un rendement global de 45 %. La dernière étape est réalisée via une réaction de couplage, par exemple un couplage peptidique lorsqu’un acide aminé naturel ou l’énontiomère d’un acide aminé naturel est lié à l’unité chromone, assistée par un agent de couplage facilitant la réaction et limitant le nombre d’équivalents de réactifs.
Les réactifs sont peu onéreux et sont classiquement utilisés en laboratoire. De plus, les réactions sont peu énergivores et la purification des produits par précipitation ou recristallisation limite le volume de solvants organiques utilisés et donc les déchets. Enfin les composés ont été isolés purs et leurs structures ont été établies et vérifiées par différentes techniques d’analyse (RMN, spectrométrie de masse, diffraction des rayons X). A noter que la diffraction par rayons X permet de confirmer qu’il n’y a aucune racémisation du centre asymétrique de l’acide aminé commercial.
Schéma 1: Voie de synthèse des inhibiteurs de BCRP de l’invention.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois en limiter la portée.
Dans ces exemples :
Les spectres de RMN ont été enregistrés sur un instrument Bruker Avance-400 de 400 MHz (400 MHz) ou sur un instrument Bruker Avance-500 de 500 MHz (500 MHz).
Les déplacements chimiques (δ) ont été rapportés en ppm par rapport à Me4Si utilisé comme étalon interne.
Les spectres de masse avec ionisation par électronébulisation (ESI) ont été acquis par le Département Analytique de l’Université de Grenoble sur un instrument Waters Xevo G2-S Q TOF avec une entrée de nanonébulisation. La masse exacte a été donnée en m/z.
Les analyses par HPLC ont été effectuées avec un système série Agilent 1100 utilisant un détecteur à barrettes de diodes et une colonne phase inverse C18 (Nucleosil C18, Macherey-Nagel, dimension de particule de 5 mm, 125 mm x 3 mm) à 45°C, avec une phase mobile composée de A : eau et acide trifluoroacétique (TFA) à 0,1 % et B : méthanol (MeOH) et TFA à 0,1 % avec un gradient A :B de 85:15 à 0:100 en l’espace de 14 min, 1 mL/min, injection de 10 µL, détection à 254 nm.
Les points de fusion (p.f.) exprimés en degrés Celsius (°C) ont été obtenus sur un point de fusion Büchi B540.
La chromatographie sur couche mince (CCM) a été réalisée sur des plaques de gel de silice F-254 de Merck (épaisseur de 0,25 mm).
Sauf indication contraire, les réactifs ont été obtenus à partir de sources commerciales (Alpha Aesar, Sigma-Aldrich et TCI) et ont été utilisés sans nouvelle purification.
EXEMPLES 1 à 18
Série 1
Note : Dans les protocoles suivants, le « numéro de la molécule + a » désigne lorsque le brome se situe en position 2 du cycle aromatique tandis que le « numéro de la molécule + b » désigne lorsque le brome se situe en position 4 du cycle aromatique.
Mode opératoire général A :
A une solution de 2,6-dihydroxyacétophénone1(1 équiv) dans l’acétone (6 mL/mmol) on a ajouté simultanément K2CO3(3 équiv) et du bromure de tétra-n-butylammonium (0,4 équiv) préalablement homogénéisés ensemble.
La solution a été portée au reflux pendant 30 à 60 min avant l’addition en goutte à goutte de bromure de bromobenzyle correspondant (1 équiv) dans l’acétone (15 mL/mmol).
Ensuite, la solution a été portée au reflux pendant 4 à 5 heures et contrôlée par CCM (acétate d’éthyle/cyclohexane 3:7). La solution a été versée dans l’eau et extraite par de l’acétate d’éthyle. Les phases organiques ont été rassemblées et ont été lavées avec de l’eau et de la saumure avant d’être séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous vide.
Mode opératoire général B :
A une solution de2(1 équiv) dans du THF anhydre (10 mL/mmol) on a ajouté une solution d’éthanolate de sodium généréin situà partir de sodium (6 équiv) dans l’éthanol anhydre (15 mL/mmol) à 0°C et sous atmosphère inerte.
La solution a été agitée pendant 30 min à la température ambiante et de l’oxalate de diéthyle (4 équiv) a été ajouté goutte à goutte à la solution. Ensuite, la solution a été réchauffée jusqu’à 50°C jusqu’à précipitation, puis portée au reflux pendant 2 heures. La réaction a été controlée par CCM (cyclohexane/acétate d’éthyle 1:1).
Ensuite, quelques gouttes d’acide chlorhydrique concentré (37 %) ont été ajoutées à la solution jusqu’à ce que le précipité formé devienne blanc.
La solution a été portée au reflux pendant 1 heure avant d’être refroidie jusqu’à la température ambiante. Après concentration sous vide, la solution a été versée dans l’eau et extraite par de l’acétate d’éthyle. Les phases organiques ont été rassemblées et ont été lavées avec de l’eau et de la saumure avant d’être séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous vide.
Mode opératoire général C :
A une solution de3(1 équiv) dans le THF (25 mL/mmol) et l’éthanol (8 mL/mmol) on a ajouté une solution de K2CO3(1,3 équiv) dans l’eau (12 mL/mmol).
La solution a été réchauffée à 50°C pendant 4 heures et contrôlée par CCM (acétate d’éthyle/cyclohexane 1:1). La solution a été concentrée sous vide puis a été versée dans l’eau basique (K2CO320 %) et lavée avec de l’acétate d’éthyle. La phase aqueuse basique a été acidifiée par de l’acide chloridrique concentré (37 %) puis extraite avec de l’acétate d’éthyle.
Ensuite, les phases organiques ont été rassemblées et ont été lavées avec de l’eau et de la saumure avant d’être séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées.
Mode opératoire général D :
A une solution de dérivé acide carboxylique4(1 équiv) dans le diméthylformamide (DMF) anhydre (20 mL/mmol) on a ajouté du tétrafluoroborate de 2-(1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthylaminium (TBTU) (2 équiv). La solution a été agitée pendant 30 minutes à la température ambiante.
Ensuite, une solution de dérivé d’acide aminé (2 équiv) dans le DMF (10 mL/mmol) en présence de N, N-diisopropyléthylamine (DIEA) (4 équiv) a été ajoutée soigneusement au précédent. La réaction a été agitée pendant 12 ou 24 heures à la température ambiante et contrôlée par CCM (acétate d’éthyle/cyclohexane 1:1). La solution a été concentrée sous vide puis a été versée dans de l’eau acidifiée (HCl 1M) et extraite par de l’acétate d’éthyle.
Les phases organiques ont été rassemblées et ont été lavées avec une solution de NaHCO3(20 %), de l’eau et de la saumure avant d’être séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide.
Mode opération général E :
A une solution de dérivé ester5(1 équiv) dans le THF (25 mL/mmol) et le méthanol (10 mL/mmol) on a ajouté une solution de LiOH (1,5 équiv) dans H2O (10 mL/mmol). La réaction a été agitée pendant 2 heures à la température ambiante et contrôlée par CCM (acétate d’éthyle/cyclohexane 1:1).
La solution a été versée dans de l’eau basifiée (NaHCO320 %) et lavée par de l’acétate d’éthyle. La phase aqueuse a été acidifiée par de l’acide chlorhydrique concentré (37 %) et extraite par de l’acétate d’éthyle.
Ensuite, les phases organiques ont été rassemblées et ont été lavées avec de la saumure avant d’être séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide.
EXEMPLE 1
Préparation de la
1-(2-((2-bromobenzyl)oxy)-6-hydroxyphényl)éthan-1-one (
2a
)
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général A en partant de1(1,500 g, 9,86 mmol) et on l’a purifié par recristallisation dans le méthanol ou l’acétate d’éthyle pour obtenir2a(2,583 g, 82 %).C15H13BrO3.
RMN 1 H(400 MHz, DMSO) δ 11,69 (s, 1H), 7,71 (dd,J= 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,61 (dd,J= 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,46 (td,J= 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,39 – 7,29 (m, 2H), 6,67 (dd,J= 8,4, 0,5 Hz, 1H), 6,56 (dd,J= 8,3, 0,7 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 2,47 (s, 3H).
RMN 13 C(101 MHz, DMSO) δ 203,38, 159,60, 157,95, 135,31, 133,90, 132,72, 130,64, 130,41, 128,00, 123,04, 114,62, 109,83, 103,19, 70,02, 32,86.
p.f.: 75,5 – 77,4 °C.
MS(ESI) m/z 321 (79Br), 323 (81Br) [M+H]+, 319 (79Br), 321 (81Br) [M-H]+.
EXEMPLE 2
Préparation de la
1-(2-((4-bromobenzyl)oxy)-6-hydroxyphényl)éthan-1-one (
2b
)
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général A en partant de1(1,500 g, 9,86 mmol) et on l’a purifié par recristallisation dans l’acétate d’éthyle pour obtenir2b(2,321, 73 %).C15H13BrO3.
RMN 1 H(400 MHz, DMSO) δ 11,64 (s, 1H), 7,62 – 7,58 (m, 2H), 7,45 – 7,41 (m, 2H), 7,30 (t,J= 8,3 Hz, 1H), 6,62 (dd,J= 8,4, 0,5 Hz, 1H), 6,52 (dd,J= 8,3, 0,7 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 2,48 (s, 3H).
RMN 13 C(101 MHz, DMSO) δ 203,43, 159,52, 157,94, 135,96, 133,77, 131,41, 129,98, 121,15, 114,75, 109,63, 103,41, 69,30, 33,04.
p.f.: 114,8 – 116,8 °C.
MS (ESI) m/z 320 (79Br), 322 (81Br) [M]+.
EXEMPLE 3
Préparation du 5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxylate d’éthyle (
3a
)
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général B en partant de2a(2,583 g, 8,04 mmol) et on l’a purifié par recristallisation dans le méthanol ou l’acétate d’éthyle pour obtenir3a(2,478, 76 %).C19H15BrO5.
RMN 1 H(400 MHz, DMSO) δ 8,11 (dd,J= 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,79 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 7,68 (dd,J= 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,51 (td,J= 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,33 (td,J= 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,30 – 7,25 (m, 1H), 7,18 – 7,13 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,40 (q,J= 7,1 Hz, 2H), 1,36 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
RMN 13 C(101 MHz, DMSO) δ 176,40, 172,49, 160,01, 158,25, 157,43, 150,24, 135,70, 135,44, 132,17, 129,57, 129,12, 127,85, 121,05, 115,43, 114,62, 110,78, 108,85, 69,72, 62,61, 13,87.
p.f.: 155,3 – 157,1 °C.
MS (ESI) m/z 403 (79Br), 405 (81Br) [M-H]+.
EXEMPLE 4
Préparation du 5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxylate d’éthyle (
3
b
)
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général B en partant de2b(1,718 g, 5,35 mmol) et on l’a purifié par recristallisation dans le méthanol ou l’acétate d’éthyle pour obtenir3b(1,516, 70 %).C19H15BrO5.
RMN 1 H(400 MHz, DMSO) δ 7,74 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 7,64 – 7,56 (m, 4H), 7,25 – 7,21 (m, 1H), 7,13 – 7,08 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,38 (q,J= 7,1 Hz, 2H), 1,34 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
RMN 13 C(101 MHz, DMSO) δ 176,39, 160,01, 157,70, 157,23, 150,19, 136,23, 135,29, 131,21, 128,90, 120,61, 115,43, 114,68, 110,54, 109,02, 69,22, 62,59, 13,87.
p.f.: 148,0 – 149,4 °C.
MS (ESI) m/z 402 (79Br), 404 (81Br) [M]+.
EXEMPLE 5
Préparation de l’acide 5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxylique (
4a
)
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général C en partant de3a(1,000 g, 2,48 mmol) et on l’a purifié par trituration dans le méthanol puis on l’a lavé avec du diéthyl éther pour obtenir4a(0,777, 84 %). Le produit désiré peut aussi être obtenu cristallin en le recristallisant dans le méthanol. C17H11BrO5.
RMN 1 H(400 MHz, DMSO) δ 8,14 (dd,J= 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,77 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 7,68 (dd,J= 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,51 (td,J= 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,32 (td,J= 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,26 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,13 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,23 (s, 2H).
RMN 13 C(101 MHz, DMSO) δ 176,70, 161,44, 157,42, 157,36, 151,31, 135,75, 135,24, 132,13, 129,52, 129,13, 127,82, 121,01, 115,17, 114,63, 110,80, 108,71, 69,71.
p.f.: 244,3 °C.
MS (ESI) m/z 373 (79Br), 375 (81Br) [M-H]-.
EXEMPLE 6
Préparation de l’acide 5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxylique (
4b
)
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général C en partant de3b(1,586 g, 3,93 mmol) et on l’a purifié par trituration dans le méthanol puis on l’a lavé avec du diéthyl éther pour obtenir4b(1,259, 85 %). Il est possible de faire cristalliser le produit désiré dans le méthanol pour obtenir des cristaux blancs. C17H11BrO5.
RMN 1 H(400 MHz, DMSO) δ 7,76 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 7,66 – 7,59 (m, 4H), 7,24 (dd,J= 8,4, 0,7 Hz, 1H), 7,14 – 7,10 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,27 (s, 2H).
RMN 13 C(101 MHz, DMSO) δ 176,69, 161,44, 157,69, 157,35, 151,15, 136,27, 135,14, 131,20, 128,89, 120,58, 115,21, 114,69, 110,58, 108,93, 69,23.
p.f.: 204,6 – 205,3 °C.
MS (ESI) m/z 374 (79Br), 376 (81Br) [M]+.
EXEMPLE 7
Préparation du (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-alloisoleucinate de méthyle
(5a)
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de4a(511 mg, 1,36 mmol) et du chlorhydrate d’ester méthylique d’isoleucine (0,485g, 2,72 mmol) et on l’a purifié par recristallisation dans le méthanol pour obtenir5a(0,352 g, 51 %).C24H24BrNO6.
RMN 1 H(400 MHz, DMSO) δ 9,23 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 8,14 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 7,82 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 7,69 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,52 (t,J= 7,4 Hz, 1H), 7,40 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,33 (t,J= 7,3 Hz, 1H), 7,17 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,39 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,10 – 1,99 (m, 1H), 1,60 – 1,48 (m,J= 11,6, 5,8 Hz, 1H), 1,33 – 1,23 (m, 1H), 0,97 – 0,86 (m, 6H).
RMN 13 C(101 MHz, DMSO) δ 176,44, 171,41, 159,61, 157,38, 157,05, 152,97, 135,76, 135,11, 132,17, 129,56, 129,14, 127,85, 121,04, 114,49, 112,75, 111,09, 108,81, 69,70, 57,26, 51,90, 35,48, 25,09, 15,37, 10,77.
p.f.: 123,1 – 125,7 °C.
HRMS (ESI/QTOF) :
calculé pour C24H25BrNO6(M+H+) : 502,0865,
trouvé : 502,0860.
Pureté (HPLC) > 95 %.
EXEMPLE 8
Préparation du (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-leucinate de méthyle
(5c)
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de4a(500 mg, 1,33 mmol) et du chlorhydrate d’ester méthylique de L-leucine (0,483 g, 2,66 mmol) et on l’a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir5c(234 mg, 35 %).C24H24BrNO6.
RMN 1 H(400 MHz, CDCl3) δ 8,13 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 7,57 (t,J= 8,3 Hz, 1H), 7,48 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,38 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 7,18 – 7,05 (m, 3H), 6,98 (s, 1H), 6,90 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,82 – 4,73 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,80 – 1,60 (m, 3H), 0,99 – 0,87 (m, 6H).
RMN 13 C(101 MHz, CDCl3) δ 177,52, 172,93, 159,05, 158,46, 157,33, 152,34, 135,55, 134,74, 132,10, 129,07, 128,79, 128,12, 120,82, 115,42, 114,21, 110,63, 108,66, 70,38, 52,73, 51,14, 41,81, 25,02, 22,82, 22,05.
p.f.: 60,3 – 60,4 °C.
HRMS (ESI/QTOF) :
calculé pour C24H25BrNO6(M+H+) : 502,0865,
trouvé : 502,0865.
Pureté (HPLC) > 98 %.
EXEMPLE 9
Préparation du (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-valinate de méthyle
(5d)
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de4a(0,200 g, 0,53 mmol) et du chlorhydrate d’ester méthylique de L-valine (0,179 g, 1,07 mmol) et on l’a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir5d(0,126 g, 48 %).C23H22BrNO6.
RMN 1 H(400 MHz, DMSO) δ 9,20 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,12 (d,J= 7,4 Hz, 1H), 7,82 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 7,69 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,51 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 7,39 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,33 (t,J= 7,4 Hz, 1H), 7,16 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,33 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,32 – 2,19 (m, 1H), 1,06 – 0,92 (m, 6H).
RMN 13 C(101 MHz, DMSO) δ 176,42, 171,34, 159,69, 157,41, 157,07, 153,03, 135,76, 135,09, 132,17, 129,57, 129,18, 127,84, 121,07, 114,53, 112,74, 111,10, 108,88, 69,76, 58,56, 51,90, 29,46, 19,04, 18,95.
p.f.: 127,0 – 128,2 °C.
HRMS (ESI/QTOF) :
calculé pour C23H23BrNO6(M+H+) : 488,0709,
trouvé : 488,0719.
Pureté (HPLC) > 98 %.
EXEMPLE 10
Préparation du (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-phénylalaninate de méthyle
(5e)
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de4a(0,194 g, 0,52 mmol) et du chlorhydrate d’ester méthylique de L-phénylalanine (0,223 g, 1,04 mmol) et on l’a purifié par précipitation dans le diéthyl éther et le cyclohexane pour obtenir5e(0,187 g, 70 %).C27H22BrNO6.
RMN 1 H(400 MHz, DMSO) δ 9,47 (s, 1H), 8,13 (dd,J= 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,82 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 7,68 (dd,J= 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,51 (td,J= 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,35 – 7,27 (m, 6H), 7,25 – 7,19 (m, 1H), 7,16 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,77 – 4,71 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,26 (dd,J= 13,8, 5,4 Hz, 1H), 3,21 – 3,13 (m, 1H).
RMN 13 C(101 MHz, DMSO) δ 176,33, 171,26, 159,21, 157,42, 156,95, 152,77, 137,22, 135,74, 135,24, 132,15, 129,54, 129,11, 129,06, 128,31, 127,84, 126,62, 121,01, 114,43, 112,57, 110,82, 108,85, 69,69, 54,13, 52,20, 35,93, 30,67.
p.f.: 145,5 - 147,5 °C.
HRMS (ESI/QTOF) :
calculé pour C27H23BrNO6(M+H+) : 536,0709,
trouvé : 536,0711.
Pureté (HPLC) > 97 %.
EXEMPLE 11
Préparation du (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-phénylalaninate de méthyle
(5f)
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de4b(0,472 g, 1,26 mmol) et du chlorhydrate d’ester méthylique de L-phénylalanine (0,453 g, 2,52 mmol) et on l’a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir5f(0,551 g, 90 %).C27H22BrNO6.
RMN 1 H(400 MHz, DMSO) δ 9,43 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,79 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 7,68 – 7,54 (m, 4H), 7,30 (d,J= 12,6 Hz, 5H), 7,23 (d,J= 6,1 Hz, 1H), 7,13 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,73 (dd,J= 13,5, 9,1 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,26 (dd,J= 13,8, 5,2 Hz, 1H), 3,16 (dd,J= 13,6, 10,3 Hz, 1H).
RMN 13 C(101 MHz, DMSO) δ 176,31, 171,22, 159,22, 157,68, 156,94, 152,71, 137,20, 136,26, 135,08, 131,20, 129,05, 128,91, 128,31, 126,62, 120,59, 114,50, 112,56, 110,60, 109,06, 69,21, 54,10, 52,20, 35,93.
Point de décomposition : 153,1 °C.
HRMS (ESI/QTOF) :
calculé pour C27H23BrNO6(M+H+) : 536,0709,
trouvé : 536,0704.
Pureté (HPLC) > 96 %.
EXEMPLE 12
Préparation du (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-tryptophanate de méthyle
(5g)
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de4a(0,100 g, 0,27 mmol) et du chlorhydrate d’ester méthylique de L-tryptophane (0,136 g, 0,53 mmol) et on l’a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir5g(0,043 g, 28 %).C29H23BrN2O6.
RMN 1 H(400 MHz, DMSO) δ 10,89 (s, 2H), 9,36 (d,J= 7,8 Hz, 2H), 8,12 (d,J= 7,7 Hz, 2H), 7,83 (t,J= 8,4 Hz, 2H), 7,69 (dd,J= 8,0, 0,9 Hz, 2H), 7,62 (d,J= 7,8 Hz, 2H), 7,51 (td,J= 7,5, 0,9 Hz, 2H), 7,39 – 7,28 (m, 6H), 7,25 (d,J= 2,2 Hz, 2H), 7,17 (d,J= 8,3 Hz, 2H), 7,07 (td,J= 7,7, 0,9 Hz, 2H), 6,98 (t,J= 7,4 Hz, 2H), 6,65 (s, 2H), 5,24 (s, 4H), 4,80 – 4,70 (m, 2H), 3,69 (s, 7H).
RMN 13 C(101 MHz, DMSO) δ 176,36, 171,52, 159,18, 157,43, 156,95, 152,81, 136,09, 135,74, 135,21, 132,17, 129,57, 129,15, 127,85, 127,03, 123,79, 121,05, 121,02, 118,44, 118,04, 114,43, 112,55, 111,48, 110,83, 109,47, 108,89, 69,73, 53,80, 52,19, 26,38. Deux signaux de proton sous le pic de l’eau.
p.f.: 250 – 252,8 °C.
HRMS (ESI/QTOF):
calculé pour C29H24BrN2O6(M+H+) : 575,0818,
trouvé : 575,0821.
Pureté(HPLC) > 99 %.
EXEMPLE 13
Préparation du (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-tryptophanate de méthyle
(5h)
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de4b(0,100 g, 0,27 mmol) et du chlorhydrate d’ester méthylique de L-tryptophane (0,136 g, 0,533 mmol) et on l’a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir5h(0,126 g, 82 %).C29H23BrN2O6.
RMN 1 H(400 MHz, DMSO) δ 10,90 (s, 1H), 9,34 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,79 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 7,69 – 7,52 (m, 5H), 7,35 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,29 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,25 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,12 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,10 – 7,03 (m, 1H), 7,02 – 6,94 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,80 – 4,69 (m, 1H), 3,68 (s, 3H).
RMN 13 C(101 MHz, DMSO) δ 176,34, 171,50, 159,19, 157,67, 156,92, 152,76, 136,25, 136,10, 135,04, 131,20, 128,92, 127,03, 123,78, 121,02, 120,59, 118,44, 118,04, 114,48, 112,54, 111,48, 110,61, 109,47, 109,06, 69,23, 53,79, 52,18, 26,39. Deux signaux de proton sous le pic de l’eau.
p.f.: 235,3 – 236,2 °C.
HRMS (ESI/QTOF) :
calculé pour C29H24BrN2O6(M+H+) : 575,0818,
trouvé :575,0807.
Pureté(HPLC) > 99 %.
EXEMPLE 14
Préparation du (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-D-tryptophanate de méthyle
(5i)
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de4b(0,300 g, 0,80 mmol) et du chlorhydrate d’ester méthylique de D-tryptophane (0,408 g, 1,60 mmol) et on l’a purifié par précipitation dans l’acétate d’éthyle et le cyclohexane pour fournir5i(0,375 g, 81 %).C29H23BrN2O6.
RMN 1 H(400 MHz, DMSO) δ 10,90 (s, 1H), 9,34 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,79 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 7,66 – 7,57 (m, 5H), 7,35 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,29 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,25 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,12 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,07 (t,J= 7,2 Hz, 1H), 6,98 (t,J= 7,4 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,79 – 4,70 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,43 – 3,38 (m, 1H), 3,33 – 3,27 (m, 1H).
RMN 13 C(101 MHz, DMSO) δ 176,33, 171,51, 159,18, 157,67, 156,93, 152,75, 136,26, 136,10, 135,04, 131,20, 128,91, 127,03, 123,78, 121,01, 120,59, 118,43, 118,04, 114,48, 112,54, 111,48, 110,60, 109,47, 109,04, 69,21, 53,79, 52,18, 26,38.
p.f.: 236,2 – 237,9 °C.
HRMS (ESI/QTOF):
calculé pour C29H24BrN2O6(M+H+) : 575,0818,
trouvé : 575,0822.
Pureté (HPLC) > 99 %.
EXEMPLE 15
Préparation de la (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-alloisoleucine
(6a)
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général E en partant de5a(0,256 g, 0,51 mmol) et on l’a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir6a(0,114 g, 46 %).C23H22BrNO6.
RMN 1 H(400 MHz, DMSO) δ 8,99 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 8,14 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 7,82 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 7,69 (dd,J= 7,9, 0,8 Hz, 1H), 7,52 (td,J= 7,6, 0,8 Hz, 1H), 7,41 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,33 (td,J= 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,17 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,39 – 4,31 (m, 1H), 2,08 – 1,98 (m, 1H), 1,61 – 1,48 (m, 1H), 1,35 – 1,23 (m, 1H), 0,97 (d,J= 6,8 Hz, 3H), 0,90 (t,J= 7,4 Hz, 3H).
RMN 13 C(101 MHz, DMSO) δ 176,46, 172,23, 159,43, 157,39, 157,06, 153,18, 135,76, 135,07, 132,16, 129,57, 129,16, 127,84, 121,06, 114,49, 112,64, 111,12, 108,84, 69,73, 57,21, 35,62, 25,04, 15,52, 10,96.
p.f.: 242,8 – 243,7 °C.
HRMS (ESI/QTOF) :
calculé pour C23H23BrNO6(M+H+) : 488,0709,
trouvé : 488,0712.
Pureté (HPLC) > 98 %.
EXEMPLE 16
Préparation de la (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-phénylalanine
(6c)
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général E en partant de5e(0,320 g, 0,60 mmol) et on l’a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir6c(0,210 g, 67 %).C26H20BrNO6.
RMN 1 H(400 MHz, DMSO) δ 9,29 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 8,11 (dd,J= 7,6, 1,0 Hz, 2H), 7,82 (t,J= 8,4 Hz, 2H), 7,68 (dd,J= 7,9, 0,8 Hz, 2H), 7,50 (td,J= 7,6, 0,9 Hz, 2H), 7,37 – 7,25 (m, 11H), 7,24 – 7,10 (m, 4H), 6,63 (s, 2H), 5,23 (s, 4H), 4,72 – 4,58 (m, 2H), 3,14 (dd,J= 13,8, 10,3 Hz, 5H). Un pic sous le signal de l’eau.
RMN 13 C(101 MHz, DMSO) δ 176,37, 172,20, 159,04, 157,44, 156,96, 153,00, 137,72, 135,73, 135,20, 132,16, 129,57, 129,17, 129,02, 128,25, 127,83, 126,47, 121,06, 114,45, 112,43, 110,85, 108,91, 69,75, 54,18, 36,01.
p.f.: 240,4 – 241,7 °C.
HRMS (ESI/QTOF) :
calculé pour C26H21BrNO6(M+H+) : 522,0552,
trouvé : 522,0558
EXEMPLE 17
Préparation de la (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-phénylalanine
(6d)
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général E en partant de5f(0,551 g, 1,03 mmol) et on l’a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir6d(0,446 g, 83 %).C26H20BrNO6.
RMN 1 H(400 MHz, DMSO) δ 8,51 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 7,72 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 7,66 – 7,57 (m, 4H), 7,24 – 7,16 (m, 5H), 7,16 – 7,07 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,24 (dd,J= 11,0, 5,9 Hz, 1H), 3,26 (dd,J= 13,5, 4,6 Hz, 1H), 3,11 (dd,J= 13,5, 6,8 Hz, 1H). (ERO1-71)
RMN 13 C(101 MHz, DMSO) δ 176,35, 172,19, 159,11, 157,67, 156,94, 152,89, 137,66, 136,26, 135,06, 131,20, 129,02, 128,91, 128,27, 126,50, 120,58, 114,47, 112,44, 110,62, 109,04, 69,21, 54,08, 35,94.
Point de décomposition : 231,5°C.
HRMS (ESI/QTOF) :
calculé pour C26H21BrNO6(M+H+) : 522,0552,
trouvé : 522,0559.
Pureté (HPLC) > 95 %.
EXEMPLE 18
Préparation du (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-D-tryptophane
(6e)
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général E en partant de5i(0,250 g, 0,27 mmol) et on l’a purifié par précipitation dans l’acétate d’éthyle et le cyclohexane pour fournir6e(0,158 g, 66 %).C28H21BrN2O6.
RMN 1 H(400 MHz, DMSO) δ 10,87 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 9,18 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,79 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 7,69 – 7,56 (m, 5H), 7,34 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,29 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,24 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,13 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,10 – 7,04 (m, 1H), 7,01 – 6,95 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,73 – 4,65 (m, 1H). Deux signaux sous le pic de l’eau.
RMN 13 C(101 MHz, DMSO) δ 176,37, 172,52, 159,06, 157,66, 156,92, 152,92, 136,26, 136,08, 135,04, 131,20, 128,91, 127,09, 123,66, 120,98, 120,58, 118,39, 118,16, 114,44, 112,42, 111,43, 110,59, 109,93, 109,00, 69,18, 53,73, 26,37. Deux signaux de proton sous le pic de l’eau.
p.f.: 185,5 – 186,7 °C.
HRMS (ESI/QTOF):
calculé pour C28H22BrN2O6(M+H+) : 561,0661,
trouvé : 561,0672.
Pureté (HPLC) > 99 %.
EXEMPLES 19 à 25
Série 2
Note : Dans les protocoles suivants, le « numéro de la molécule + a » désigne lorsque le brome se situe en position 2 du cycle aromatique tandis que le « numéro de la molécule + b » désigne lorsque le brome se situe en position 4 du cycle aromatique.
Note: même schéma de synthèse que la série 1 jusqu’à l’étape
e
. Seule l’étape
f
permettant l’accès aux composés
7
est différente.
Mode opératoire général F :
A une solution de dérivé acide carboxylique6(1 équiv) dans le DMF anhydre (20 mL/mmol) on a ajouté du TBTU (1,5 équiv ou 2 équiv). La solution a été agitée pendant 30 minutes à la température ambiante. Ainsi, une solution de dérivé d’acide aminé (1,5 or 2 équiv) dans le DMF (10 mL/mmol) en présence de DIEA (5 équiv) a été ajoutée soigneusement à la précédente. La réaction a été agitée pendant 24h à la température ambiante et contrôlée par CCM (cyclohexane/acétate d’éthyle 3:2). La solution a été versée dans de l’eau acidifiée (HCl 1M) et extraite par de l’acétate d’éthyle. Les phases organiques ont été rassemblées et ont été lavées avec une solution de NaHCO3à 20 % et de la saumure avant d’être séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporée sous vide.
EXEMPLE 19
Préparation du (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-alloisoleucyl-L-valinate de méthyle
(7a)
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général F en partant de6a(0,091 g, 0,19 mmol), de l’ester méthylique de L-valine (0,064 g, 0,38 mmol) et on l’a purifié par précipitation dans l’acétate d’éthyle et une quantité minimale de cyclohexane, puis on l’a lavé avec du diéthyl éther pour fournir7a(0,042 g, 37 %).C29H33BrN2O7.
RMN 1 H(400 MHz, DMSO) δ 8,79 (d,J= 8,4 Hz, 0,5H), 8,60 – 8,50 (m, 1H), 8,45 (d,J= 7,2 Hz, 0,5H), 8,13 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 7,81 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,69 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,52 (t,J= 7,3 Hz, 1H), 7,40 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,33 (t,J= 7,3 Hz, 1H), 7,16 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 6,72 (d,J= 5,0 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,73 – 4,65 (m, 0,5H), 4,54 – 4,45 (m, 0,5H), 4,27 – 4,21 (m, 0,5H), 4,21 – 4,14 (m, 0,5H), 3,65 (d,J= 4,7 Hz, 3H), 2,13 – 1,92 (m, 2H), 1,64 – 1,47 (m, 1H), 1,28 – 1,14 (m, 1H), 1,04 – 0,70 (m, 12H).
RMN 13 C(101 MHz, DMSO) δ 172,31, 171,91, 171,88, 157,84, 157,83, 157,82, 157,51, 157,49, 157,46, 157,43, 157,42, 153,69, 153,67, 153,65, 135,92, 132,79, 130,34, 129,78, 128,33, 121,94, 114,74, 114,72, 114,70, 114,66, 112,89, 112,87, 112,69, 111,52, 111,46, 109,48, 109,46, 109,37, 109,35, 70,33, 70,31, 58,31, 58,30, 58,21, 58,05, 58,02, 57,96, 52,33, 52,26, 52,23, 52,21, 36,32, 30,00, 25,02, 19,31, 19,17, 19,13, 18,66, 18,59, 15,29, 15,28, 10,85.
HRMS (ESI/QTOF) :
calculé pour C29H34BrN2O7(M+H+) : 601,1549,
trouvé : 601,1533.
EXEMPLE 20
Préparation du (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-alloisoleucyl-L-leucinate de méthyle
(7b)
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général F en partant de6a(0,082 mg, 0,16 mmol), de l’ester méthylique de L-leucine (0,061 g, 0,32 mmol) et on l’a purifié par précipitation dans l’acétate d’éthyle et une quantité minimale de cyclohexane, puis on l’a lavé avec du diéthyl éther pour fournir7b(0,030 g, 31 %).C30H35BrN2O7.
RMN 1 H(400 MHz, DMSO) δ 8,79 (d,J= 8,8 Hz, 0,5H), 8,64 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,56 (d,J= 7,7 Hz, 0,5H), 8,13 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,81 (t,J= 8,2 Hz, 1H), 7,69 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,52 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 7,40 (dd,J= 8,3, 4,4 Hz, 1H), 7,33 (t,J= 7,5 Hz, 1H), 7,16 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 6,73 (d,J= 7,3 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,64 – 4,56 (m, 0,5H), 4,41 (t,J= 8,7 Hz, 1H), 4,37 – 4,27 (m, 0,5H), 3,63 (s, 1H), 2,05 – 1,92 (m, 1H), 1,74 – 1,43 (m, 4H), 1,27 – 1,13 (m, 1H), 0,98 – 0,81 (m, 12H) ).
RMN 13 C(126 MHz, DMSO) δ 177,64, 174,72, 173,46, 173,29, 171,55, 171,48, 159,81, 159,64, 157,82, 157,41, 153,65, 153,63, 135,89, 135,84, 132,77, 130,31, 129,75, 128,32, 121,89, 114,67, 112,93, 112,88, 111,50, 109,43, 70,31, 58,05, 57,49, 52,53, 52,42, 52,32, 51,52, 51,02, 50,90, 41,57, 40,89, 37,32, 36,39, 25,92, 24,96, 24,70, 24,64, 23,10, 23,01, 22,99, 21,82, 21,57, 21,44, 21,23, 15,31, 14,95, 11,64, 10,85.
HRMS (ESI/QTOF):
calculé pour C30H36BrN2O7 (M+H+) : 615,1690,
trouvé : 615,1684.
EXEMPLE 21
Préparation du (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-alloisoleucyl-L-valinate de méthyle (
7c
)
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général F en partant de6a(0,123 g, 0,25 mmol), de l’ester méthylique de L-valine (0,084 g, 0,50 mmol) et on l’a purifié par trituration dans le diéthyl éther pour fournir7c(0,061 g, 41 %).C29H33BrN2O7.
RMN 1 H(400 MHz, DMSO) δ 8,76 (d,J= 8,6 Hz, 0,5H), 8,54 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 8,43 (d,J= 7,5 Hz, 0,5H), 7,76 (t,J= 8,3 Hz, 1H), 7,60 (q,J= 8,6 Hz, 4H), 7,35 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,11 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 6,69 (d,J= 5,4 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,67 (dd,J= 8,8, 6,9 Hz, 0,5H), 4,48 (t,J= 8,8 Hz, 0,5H), 4,22 (dd,J= 7,9, 6,9 Hz, 0,5H), 4,15 (t,J= 7,0 Hz, 0,5H), 3,63 (d,J= 4,9 Hz, 3H), 2,12 – 1,90 (m, 2H), 1,59 – 1,36 (m, 1H), 1,25 – 1,11 (m, 1H), 0,99 – 0,81 (m, 12H).
RMN 13 C(101 MHz, DMSO) δ 176,43, 171,93, 171,64, 170,88, 170,67, 159,10, 158,94, 157,64, 157,01, 153,21, 136,29, 134,90, 131,19, 128,91, 120,58, 114,52, 112,61, 112,54, 110,83, 109,00, 69,21, 57,66, 57,42, 57,24, 56,72, 51,72, 51,53, 37,09, 35,99, 29,85, 29,58, 25,65, 24,62, 19,02, 18,84, 18,35, 18,20, 14,95, 14,58, 11,37, 10,55.
HRMS (ESI/QTOF):
calculé pour C29H34BrN2O7(M+H+) : 601,1549,
trouvé : 601,1545.
EXEMPLE 22
Préparation du (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-alloisoleucyl-L-leucinate de méthyle (
7d
)
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général F en partant de6b(0,123 g, 0,25 mmol), de l’ester méthylique de L-leucine (0,091 mg, 0,50 mmol) et on l’a purifié par trituration dans le diéthyl éther pour fournir7b(0,052 g, 34 %).C30H35BrN2O7.
RMN 1 H(400 MHz, DMSO) δ 8,76 (d,J= 8,7 Hz, 0,5H), 8,62 (d,J= 7,8 Hz, 0,5H), 8,54 (dd,J= 8,0, 4,5 Hz, 1H), 7,76 (t,J= 8,2 Hz, 1H), 7,66 – 7,56 (m, 4H), 7,35 (dd,J= 8,4, 4,2 Hz, 1H), 7,11 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 6,70 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,58 (dd,J= 8,6, 6,5 Hz, 0,5H), 4,39 (t,J= 8,6 Hz, 0,5H), 4,36 – 4,24 (m, 1H), 3,62 (d,J= 2,3 Hz, 3H), 2,03 – 1,89 (m, 1H), 1,70 – 1,55 (m, 2H), 1,55 – 1,45 (m, 2H), 1,24 – 1,10 (m, 1H), 0,96 – 0,79 (m, 12H).
RMN 13 C176,43, 172,81, 172,60, 170,56, 170,42, 159,14, 158,95, 157,63, 157,01, 153,19, 136,28, 134,90, 131,19, 128,91, 120,57, 114,51, 112,62, 112,54, 110,84, 109,00, 69,20, 57,29, 56,64, 51,86, 51,71, 50,39, 50,23, 36,98, 36,00, 25,59, 24,56, 24,23, 24,18, 22,78, 22,66, 21,28, 20,90, 14,99, 14,62, 10,54.
HRMS (ESI/QTOF):
calculé pour C30H36BrN2O7(M+H+) : 615,1690,
trouvé : 615,1690.
EXEMPLE 23
Préparation du (S)-5-((2-bromobenzyl)oxy)-N-(1-((2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)éthyl)amino)-1-oxo-3-phénylpropan-2-yl)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide (
7e
)
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général F en partant de6c(0,127 mg, 0,24 mmol), du chlorhydrate de 5-hydroxytryptamine (0,103 mg, 0,48 mmol) et on l’a purifié par trituration dans le méthanol, puis on l’a lavé avec du diéthyl éther pour fournir7e(0,063 g, 38 %).C36H30BrN3O6.
RMN 1 H(400 MHz, DMSO) δ 10,49 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 9,11 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,31 (t,J= 5,5 Hz, 1H), 8,10 (dd,J= 7,7, 0,8 Hz, 1H), 7,79 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 7,65 (dd,J= 8,0, 0,7 Hz, 1H), 7,48 (td,J= 7,6, 0,7 Hz, 1H), 7,37 – 7,23 (m, 6H), 7,18 (t,J= 7,2 Hz, 1H), 7,12 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 7,04 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 6,86 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,60 (dd,J= 8,6, 2,2 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,73 – 4,65 (m, 1H), 3,34 – 3,26 (m, 1H), 3,17 (dd,J= 13,7, 4,5 Hz, 1H), 3,05 (dd,J= 13,6, 10,2 Hz, 1H), 2,73 (t,J= 7,5 Hz, 2H).
RMN 13 C(101 MHz, DMSO) δ 176,46, 170,03, 158,99, 157,41, 156,99, 153,19, 150,16, 137,88, 135,74, 135,14, 132,15, 130,81, 129,55, 129,15, 128,14, 127,83, 126,38, 123,13, 121,06, 114,44, 112,36, 111,65, 111,27, 110,93, 110,64, 108,83, 102,20, 69,74, 54,91, 37,11, 25,14. 31C + 2EQ MANQUE 3C.
HRMS (ESI/QTOF):
calculé pour C36H31BrN3O6(M+H+) : 680,1396,
trouvé : 680,1392.
EXEMPLE 24
Préparation du (S)-N-(1-((2-(1H-indol-3-yl)éthyl)amino)-1-oxo-3-phénylpropan-2-yl)-5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide (
7f
)
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général F en partant de6d(0,090 g, 0,17 mmol), du chlorhydrate de tryptamine (0,067 g, 0,34 mmol) et on l’a purifié par trituration dans l’acétate d’éthyle et une quantité minimale de cyclohexane, puis on l’a lavé avec du diéthyl éther pour fournir7f(0,014 g, 12 %).C36H30BrN3O5.
RMN 1 H(400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (s, 1H), 7,68 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 7,57 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 7,54 – 7,44 (m, 5H), 7,32 – 7,15 (m, 6H), 7,12 – 7,06 (m, 2H), 7,06 – 7,01 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,85 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,99 – 5,91 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,72 (dd,J= 13,5, 7,7 Hz, 1H), 3,53 (dd,J= 11,8, 5,9 Hz, 2H), 3,20 (dd,J= 13,4, 5,6 Hz, 1H), 3,06 (dd,J= 13,3, 8,4 Hz, 1H), 2,88 (dt,J= 13,1, 6,4 Hz, 1H), 2,84 – 2,73 (m, 1H).
RMN 13 C(101 MHz, CDCl3) δ 177,67, 170,09, 159,03, 158,55, 157,39, 152,34, 136,50, 136,16, 135,38, 134,72, 131,87, 129,44, 128,91, 128,45, 127,44, 127,17, 122,32, 122,19, 121,84, 119,59, 118,58, 115,56, 113,88, 112,34, 111,42, 110,84, 109,06, 70,35, 60,54, 55,24, 39,94, 38,96, 29,82, 25,00, 21,18, 14,33. 36c AU LIEU DE 32.
HRMS (ESI/QTOF):
calculé pour C36H31BrN3O5(M+H+) : 664,1447,
trouvé : 664,1432.
EXEMPLE 25
Préparation du (R)-N-(1-((2-(1H-indol-3-yl)éthyl)amino)-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl)-5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide (
7g
)
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général F en partant de6e(0,069 g, 0,13 mmol), du chlorhydrate de tryptamine (0,048 g, 0,25 mmol) et on l’a purifié par trituration dans le diéthyl éther pour fournir7g(0,051 mg, 59 %).C38H31BrN4O5.
RMN 1 H(400 MHz, DMSO) δ 10,83 (s, 2H), 8,98 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 8,34 (t,J= 5,3 Hz, 1H), 7,78 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 7,70 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 7,60 (q,J= 8,6 Hz, 1H), 7,55 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,36 – 7,26 (m, 3H), 7,18 (dd,J= 31,1, 0,9 Hz, 2H), 7,11 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,08 – 7,01 (m, 2H), 7,00 – 6,92 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,72 – 4,63 (m, 1H), 3,30 – 3,14 (m, 2H), 2,82 (t,J= 7,3 Hz, 2H). Deux signaux sous le pic de l’eau.
RMN 13 C(101 MHz, DMSO) δ 176,46, 170,44, 158,90, 157,64, 156,94, 153,16, 136,27, 136,19, 136,04, 134,99, 131,20, 128,90, 127,24, 127,15, 123,76, 122,67, 120,89, 120,88, 120,58, 118,53, 118,21, 114,43, 112,31, 111,66, 111,33, 110,67, 110,08, 108,95, 69,17, 54,44, 27,38, 25,02. 32C + 2 EQ MANQUE 4C.
HRMS (ESI/QTOF) :
calculé pour C38H31BrN4O5(M+H+) : 703,1556, trouvé : 703,1553.
EXEMPLES 26 à 34
Série 3
Note : Dans les protocoles suivants, le « numéro de la molécule + a » désigne lorsque les bromes se situent en position 2 et 4 du cycle aromatique tandis que le « numéro de la molécule + b » désigne lorsque les bromes se situent en position 3 et 5 du cycle aromatique.
Mode opération général A :
La 2,5-dihydroxyacétophénone3(1 équiv) a été solubilisée dans l’acétone (11 mL/mmol). Ensuite, K2CO3(3 équiv) et du bromure de tétra-n-butylammonium (TBAB) (1,5 équiv) ont été mélangés ensemble, pesés et ajoutés à la solution. La suspension résultante a été portée au reflux pendant 30 min et une solution de dibromo-1-(bromométhyl)benzène (1 équiv) dans l’acétone (4 mL/mmol) a été ajoutée. La suspension a été portée au reflux pendant 30 min, puis concentrée sous vide. La réaction a été surveillée par CCM (cyclohexane/acétate d’éthyle 7:3).
Le mélange réactionnel a été versé dans de l’acétate d’éthyle et de l’eau acidifiée (HCl 1M). La couche aqueuse a été extraite (3 fois) par de l’acétate d’éthyle, puis les couches organiques combinées ont été lavées (1 fois) avec de l’eau acidifiée (HCl 1M) et de la saumure. Les couches organiques combinées ont été séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées sous vide. Pour finir, le brut est séché sous vide poussé.
Mode opératoire général B :
Du sodium (6 équiv) a été solubilisé dans de l’éthanol froid et anhydre (3 mL/mmol) pour obtenir une solution fraîche d’éthanoate de sodium. Cette solution a été versée goutte à goutte dans une solution froide (0°C) de4(1 équiv) dans le THF sec (même volume que l’éthanol). Ensuite, de l’oxalate de diéthyle (4 équiv) a été ajouté à la solution et agité à la température ambiante pendant 30 min. La solution résultante a été réchauffée jusqu’à 50°C et surveillée par CCM (cyclohexane/acétate d’éthyle 3:2). Une précipitation de l’intermédiaire de réaction s’est produite pendant la réaction.
Au bout de 4 heures, des gouttes d’HCl à 37 % ont été ajoutées à la solution jusqu’à la coloration blanche du précipité. La réaction a été portée au reflux pendant 1,5 heure après changement de couleur. Ensuite, le mélange réactionnel a été évaporé et versé dans de l’acétate d’éthyle et de l’eau acidifiée (HCl 1M). La couche aqueuse a été extraite (3 fois) par de l’acétate d’éthyle jusqu’à changement de couleur. Les couches organiques combinées ont été lavées (1 fois) avec de l’eau acidifiée (HCl 1M) et de la saumure puis séchées sur MgSO4avant d’être évaporées.
Mode opératoire général C :
Une solution de K2CO3(1,3 équiv) dans l’eau (15 mL/mmol) a été ajoutée à une solution de5(1 équiv) dans le THF (30 mL/mmol) et éthanol (EtOH) (10 mL/mmol). La solution résultante a été réchauffée jusqu’à 50°C et agitée pendant 1,5 heure. La réaction a été surveillée par CCM (cyclohexane/acétate d’éthyle 7:3). Le mélange réactionnel a été concentré puis versé dans du dichlorométhane et de l’eau acidifiée (HCl 1M).
Pour augmenter la solubilité du produit désiré dans la couche organique, quelques gouttes de méthanol ont été ajoutées. La couche aqueuse a été extraite (3 fois) par du dichlorométhane et les couches organiques combinées ont été lavées (1 fois) avec de l’eau acidifiée (HCl 1M) et de la saumure. Ensuite, les couches organiques combinées ont été séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées.
EXEMPLE 26
Préparation du 2,4-dibromo-1-(bromométhyl)benzène (
2
)
Du 2,4-dibromotoluène1(1 000 g, 4,00 mmol) et du N-bromosuccinimide (NBS) fraîchement purifié (0,925 g, 5,20 mmol) ont été solubilisés dans 12 mL de 1,2-dichloroéthane sous atmosphère inerte. La solution a été portée au reflux pendant 10 min et de l’azobisisobutyronitrile (AIBN) (0,328 g, 2,00 mmol) a été ajouté. La suspension résultante a été agitée et portée au reflux pendant 6 heures. La réaction a été surveillée par CCM (cyclohexane 100 %). Ensuite, le mélange réactionnel a été évaporé et une solution froide de cyclohexane /dichlorométhane 1:1 a été ajoutée pour faire précipiter des produits secondaires (solide blanc). Après filtration et évaporation, le produit brut2(1,476 g, 4,49 mmol) a été directement utilisé sans purification. C7H5Br3
EXEMPLE 27
Préparation de la 1-(2-((2,4-dibromobenzyl)oxy)-6-hydroxyphényl)éthan-1-one (
4a
)
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général A en partant de2(1,315 g, 4,00 mmol) et de3(1,000 g, 4,00 mmol). On a précipité le brut avec une solution de cyclohexane/dichlorométhane 1:1 puis on l’a recristallisé dans l’isopropanol pour fournir4a(0,793 g, 50 %).C15H12Br2O3.
RMN 1 H(400 MHz, DMSO) δ 11,64 (s, 1H), 7,95 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,66 (dd,J= 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,54 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,32 (t,J= 8,3 Hz, 1H), 6,62 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 6,55 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 2,45 (s, 3H).
RMN 13 C(101 MHz, DMSO) δ 203,27, 159,54, 157,71, 134,92, 134,60, 133,83, 132,06, 131,01, 123,92, 122,19, 114,68, 109,93, 103,16, 69,38, 32,88.
HRMS (ESI/LTQ Orbitrap) :
calculé pour C15H11O3Br2(M-H+) : 396,9080,
trouvé : 396,9082.
EXEMPLE 28
Préparation de la 1-(2-((3,5-dibromobenzyl)oxy)-6-hydroxyphényl)éthan-1-one (
4b
)
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général A en partant de 1,3-dibromo-5-(bromométhyl)benzène (1,315 g, 4,00 mmol) et de3(1,000 g, 4,00 mmol). On l’a purifié par trituration dans le diéthyl éther pour fournir4b(1,103 g, 70 %).C15H12O3Br2.
RMN 1 H(400 MHz, DMSO) δ 11,53 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,69 (d,J= 1,5 Hz, 2H), 7,29 (t,J= 8,3 Hz, 1H), 6,58 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 6,54 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 2,53 – 2,46 (m, 5H).
RMN 13 C(101 MHz, DMSO) δ 203,16, 158,98, 157,30, 141,43, 133,41, 132,81, 129,45, 122,49, 115,30, 109,78, 103,40, 68,24, 32,91.
HRMS (ESI/LTQ Orbitrap) :
calculé pour C15H11O3Br2(M-H+) : 396,9080,
trouvé : 396,9078.
EXEMPLE 29
Préparation du 5-((2,4-dibromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxylate d’éthyle (
5a
)
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général B en partant de4a(0,435 g, 1,09 mmol) et d’oxalate de diéthyle (0,636 g, 4,35 mmol). L’huile résultante a été solidfiée sous vide poussé et de l’isopropanol a été ajouté et chauffé.
La suspention résultante a été filtrée, et le produit pâteux a été dissous dans le dicholorméthane pour obtenir un solide blanc après évaporation. Le produit souhaité5a(0,144 g, 27 %).C19H14O5Br2.
RMN 1 H(400 MHz, DMSO) δ 8,08 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,94 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,80 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 7,74 (dd,J= 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,29 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,15 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,40 (q,J= 7,1 Hz, 2H), 1,36 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
RMN 13 C(101 MHz, DMSO) δ 176,44, 159,99, 157,23, 157,22, 150,30, 135,46, 135,43, 134,04, 130,85, 130,60, 121,82, 121,29, 115,42, 114,59, 110,90, 108,90, 69,29, 62,62, 13,87.
HRMS (ESI/LTQ Orbitrap):
calculé pour C19H15O5Br2(M+H+) : 480,9281,
trouvé : 480,9271.
EXEMPLE 30
Préparation du 5-((3,5-dibromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxylate d’éthyle (
5b
)
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général B en partant de4b(1,103 g, 2,76 mmol) et d’oxalate de diéthyle (1,612 g, 14,03 mmol). On l’a purifié par trituration dans le diéthyl éther pour fournir5b(0,785 g, 59 %).C19H14Br2O5.
RMN 1 H(400 MHz, DMSO) δ 7,91 (d,J= 1,6 Hz, 2H), 7,81 – 7,74 (m, 2H), 7,26 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 7,08 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,38 (q,J= 7,1 Hz, 2H), 1,34 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
RMN 13 C(101 MHz, DMSO) δ 176,55, 159,99, 157,32, 157,22, 150,28, 141,68, 135,40, 132,26, 128,38, 122,44, 115,46, 114,62, 110,82, 108,83, 68,21, 62,60, 13,86.
HRMS (ESI/LTQ Orbitrap):
calculé pour C19H15Br2O5(M+H+) : 480,9281,
trouvé : 480,9274.
EXEMPLE 31
Préparation de l’acide 5-((2,4-dibromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxylique (
6a
)
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général C en partant de5a(0,144 g, 0,30 mmol) et on l’a purifié par trituration dans le diéthyl éther/dichlorométhane 1:1 pour fournir6a(0,074 g, 55 %).C17H10Br2O5.
RMN 1 H(400 MHz, DMSO) δ 8,07 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,90 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,76 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 7,70 (dd,J= 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,24 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,10 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,15 (s, 2H).
RMN 13 C(101 MHz, DMSO) δ 176,72, 161,42, 157,30, 157,17, 151,21, 135,46, 135,28, 133,97, 130,81, 130,55, 121,71, 121,23, 115,20, 114,54, 110,90, 108,69, 69,23, 64,89.
HRMS (ESI/LTQ Orbitrap):
calculé pour C17H11Br2O5(M+H+) : 454,8948,
trouvé : 454,8937.
EXEMPLE 32
Préparation de l’acide 5-((3,5-dibromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxylique (
6b
)
On a préparé le brut conformément au mode opératoire général C en partant de5b(0,785 g, 1,63 mmol) et on l’a purifié par trituration dans le diéthyl éther/dichlorométhane 1:1 pour fournir6b(0,493 g, 67 %).C17H10Br2O5.
RMN 1 H(400 MHz, DMSO) δ 7,91 (s, 2H), 7,82 – 7,72 (m, 2H), 7,24 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,06 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,27 (s, 2H).
RMN 13 C(101 MHz, DMSO) δ 176,82, 161,44, 157,31, 157,29, 151,21, 141,70, 135,23, 132,22, 128,34, 122,42, 115,23, 114,58, 110,83, 108,67, 68,19.
HRMS (ESI/LTQ Orbitrap):
calculé pour C17H11Br2O5(M+H+) : 454,8948,
trouvé : 454,8941.
EXEMPLE 33
Préparation du 5-((2,4-dibromobenzyl)oxy)-N-(2-(5-méthoxy-1H-indol-3-yl)éthyl)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide (
7a
)
6a(0,074 g, 0,16 mmol) a été solubilisé dans 2 mL de DMF anhydre. Ensuite, de la DIEA (0,084 g, 0,65 mmol) et du TBTU (0,105 g, 0,33 mmol) ont été ajoutés successivement à la solution. Après la dissolution complète, de la 5-méthoxytryptamine (0,074 g, 0,33 mmol) a été ajoutée et la solution résultante a été agitée à la température ambiante pendant 24 heures. La réaction a été controlée par CCM (cyclohexane/acétate d’éthyle 1:4).
Le mélange réactionnel a été versé dans de l’eau acidifiée (HCl 1M) et extrait (3 fois) par du dichlorométhane. Les phases organiques ont été rassemblée et ont été lavées (1 fois) par de l’eau acidifiée (HCl 1M), de l’eau basifiée (NaOH 10 %) et de la saumure avant d’être séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées. L’huile résultante a été précipitée grâce à quelques gouttes d’éther diéthylique.
Après filtration, le produit brut a été purifié grâce à une colonne de silice de 12 g et comme éluant du cyclohexane/dicholoraméthane 4:1 à dichlorométhane 100 %. Après élution d’un premier produit, le produit désiré a été obtenu avec du dichlorométhane/méthanol 9:1. Le produit désiré7a(0,006 g, 5,6 %)est un solide,.C28H22Br2N2O5
RMN 1 H(500 MHz, CDCl3) δ 8,12 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,72 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,60 – 7,55 (m, 2H), 7,31 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,10 (dd,J= 9,8, 2,3 Hz, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,95 – 6,89 (m, 3H), 6,85 (dd,J= 8,4, 0,5 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,84 – 3,78 (m, 5H), 3,11 (t,J= 6,6 Hz, 2H).
RMN 13 C(126 MHz, CDCl3) δ 177,59, 159,14, 158,11, 157,22, 154,32, 152,90, 134,78, 134,48, 134,36, 131,54, 131,28, 130,13, 127,80, 122,96, 121,80, 121,15, 115,29, 113,68, 112,63, 112,36, 112,17, 110,59, 108,41, 100,40, 69,86, 55,84, 40,52, 24,94.
HRMS (ESI/LTQ Orbitrap) :
calculé pour C28H23Br2N2O5(M+H+) : 626,9948,
trouvé : 626,9929.
EXEMPLE 34
Préparation du ((3,5-dibromobenzyl)oxy)-N-(2-(5-méthoxy-1H-indol-3-yl)éthyl)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide (
7b
)
6b(0,100 g, 0,22 mmol) a été solubilisé dans du DMF anhydre (10 mL) et agité jusqu’à dissolution complète. Ensuite, l’agent de couplage hexafluorophosphate de (1H-benzotriazol-1-yloxy)(tri-1-pyrrolidinyl)phosphonium (PyBOP) (0,195 g, 0,44 mmol) a été ajouté à la solution suivi par de la DIEA (0,114 g, 0,88 mmol). La solution a été agitée à la température ambiante pendant 1 heure. Un changement de couleur est apparu.
Ensuite, de la 5-méthoxytryptamine (0,100 g, 0,44 mmol) a été ajoutée et la solution a été agitée à la température ambiante pendant 2 jours. Sans changement en CCM cyclohexane/acétate d’éthyle 1:1, du chlorure bis(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphinique (BOP-Cl) (0,112 g, 0,44 mmol) a été ajouté à la solution. Au bout de 2 jours, une CCM cyclohexane/acétate d’éthyle 1:1 a montré la formation de produits.
Le mélange réactionnel a été évaporé et versé dans de l’acétate d’éthyle. La phase organique a été lavée (3 fois) avec de l’eau basifiée (K2CO3saturé), puis de l’eau acidifiée (HCl 1M) et de la saumure. La couche organique a été séchée sur MgSO4et évaporée pour obtenir un solide brun.
Le solide a été purifié par chromatographie sur colonne de silice grâce à un échantillon sec et un éluant tel que le dichlorométhane 100 %, puis dichlorométhane/méthanol 2,4:0,1. Les fractions de 5 mL avaient été maintenues pendant toute une nuit sous une hotte pour faire précipiter le produit désiré. Après filtration, le produit désiré7b, (0.007g, 6,6 %) a été obtenu. C28H22O5N2Br2
RMN 1 H(400 MHz, DMSO) δ 10,71 (s, 1H), 9,23 (t,J= 5,8 Hz, 1H), 7,94 (d,J= 1,3 Hz, 2H), 7,85 – 7,79 (m, 2H), 7,30 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,24 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,19 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,12 – 7,06 (m, 2H), 6,76 – 6,70 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,58 (dd,J= 14,2, 6,6 Hz, 2H), 2,97 (t,J= 7,4 Hz, 2H).
RMN 13 C(126 MHz, DMSO) δ 177,14, 159,37, 157,83, 157,49, 154,21, 153,51, 142,26, 135,54, 132,78, 131,88, 128,94, 128,03, 123,91, 122,94, 114,95, 112,57, 112,53, 111,72, 111,56, 111,36, 109,32, 100,65, 68,76, 55,81, 25,35.
HRMS (ESI/LTQ Orbitrap):
calculé pour C28H23O5N2Br2(M+H+) : 626,9948,
trouvé : 626,9937.
EXEMPLE 35
EVALUATION BIOLOGIQUE
Matériels
Le DMEM (milieu minimal d’Eagle modifié par Dulbecco/Vogt) à haute teneur en glucose avec GlutaMAXTM(Gibco) et du sérum de veau fœtal (FBS, GE Healthcare Hyclone) ont été achetés auprès de Fisher Scientific. La pénicilline/streptomycine (10 000 U/10 mg par ml), G418, la trypsine et une solution saline tamponnée au phosphate de Dulbecco (DPBS) ont été achetées auprès de Sigma Aldrich (France), ainsi que la mitoxantrone (MX), la rhodamine 123 (R123), la calcéine-AM (cAM) et le bromure de 3-(4,5-diméthylthiazol-2-yl)-2,5-diphényl-tétrazolium (MTT). Tous les produits commerciaux étaient du plus haut degré de pureté disponible.
Composés
Tous les dérivés de chromone ont été dissous dans du diméthylsulfoxyde (DMSO), puis dilués dans un milieu DMEM à teneur élevée en glucose. Les solutions mères ont été stockées à -20°C et réchauffées jusqu’à 25°C juste avant l’utilisation.
Lignées cellulaires et cultures
Des cellules NIH/3T3 transfectées par ABCB1, Flp-In 293 transfectées par ABCC1 et HEK293 transfectées par ABCG2, ainsi que leurs contreparties à plasmide vide, ont été générées comme précédemment décrit (Borst, P.; Elferink, R. O. Mammalian ABC Transporters in Health and Disease.Annu. Rev. Biochem. 2002,71(1), 537–592).
De façon spécifique, la lignée cellulaire monoclonale HEK293 transfectée par ABCG2 a été sélectionnée après un tri cellulaire activé par fluorescence (FACS) à l’aide d’un anticorps 5D3 couplé à la phycoérythrine (Santa Cruz Biotech) comme rapporteur d’expression endogène.
Les cellules ont été cultivées et maintenues dans du DMEM à teneur élevée en glucose avec GlutaMAXTMsupplémenté par 10 % de sérum de veau fœtal (FBS) inactivé par la chaleur et 1 % de pénicilline/streptomycine, dans une atmosphère humidifiée à 37ºC avec 5 % de CO2. De plus, 200 µg/mL d’hygromycine B, 90 ng/mL de colchicine ou 750 µg/mL de G418 ont été ajoutés au milieu de croissance comme agents de sélection pour les cellules transfectées NIH/3T3, Flp-In 293 ou HEK293, respectivement.
Essais de cytotoxicité
La cytotoxicité de composés a été déterminée à l’aide d’un essai colorimétrique MTT tel que rapporté dans la littérature (Linton, K. J. Structure and Function of ABC Transporters.Physiology 2007,22(2), 122–130. Sharom, F. J. ABC Multidrug Transporters: Structure, Function and Role in Chemoresistance.Pharmacogenomics 2008,9(1), 105–127).
En bref, les cellules ont été ensemencées sur des plaques à 96 puits à une densité de 1 × 105cellules/puits pour un volume de milieu de croissance total de 100 µL et incubées pendant toute une nuit. Ensuite, 100 µL de milieu frais contenant des concentrations croissantes de composés (dissous dans DMSO dans une plage de concentration de 0, 2 et 20 μM) à tester ont été ajoutés à chaque puits alors que le témoin DMSO a été fixé à 0,5 % (v/v). Après incubation de 72 heures, 22 μL de colorant MTT dans du PBS (5 mg/mL) ont été ajoutés à chaque puits et les plaques ont été incubées pendant 4 heures supplémentaires à 37°C. Après retrait du milieu et séchage, les cristaux de colorant formazan ont été solubilisés avec 200 μL de DMSO/éthanol (1:1, v/v). L’absorbance a été mesurée à l’aide de spectrophotométrie à 570 nm et 690 nm comme longueur d’onde de référence. L’effet de chaque composé sur la viabilité cellulaire dans toutes les lignées cellulaires a été calculé comme différence d’absorbance entre les puits de test et les puits de témoin de milieu et le rapport de résistance relative (RR) a été calculé comme le rapport entre la CI50pour les cellules (G2) résistantes et la CI50pour les cellules parentes (PAR).
Tests d’inhibition de l’efflux de médicament apparenté à MDR
Les cellules ont été ensemencées sur des plaques à 96 puits à une densité de 5 104cellules/puits dans 200 µL de milieu et incubées pendant toute une nuit. Ensuite, le milieu de croissance a été changé vers un milieu frais contenant les composés et en présence de 4 µM de MX comme sonde fluorescente pour un efflux à médiation par BCRP à une concentration finale de DMSO à 0,5 % (v/v). Après 30 min d’incubation à 37°C, le milieu a été retiré, et les cellules ont été lavées avec 100 µL de tampon phosphate salin de Dulbecco (DPBS) suivi par une dissociation des cellules pendant 5 min à 37°C à médiation par 25 µL de trypsine. Finalement, la trypsine a été neutralisée par 175 µL de DPBS glacé avec de la sérumalbumine bovine (BSA) à 2 % et les cellules ont été soigneusement remises en suspension. Comme essai de sélectivité, la même expérience a été effectuée pour un efflux à médiation par P-gp et par MRP1 avec 0,5 µM de R123 ou 0,2 µM de cAM comme substrats fluorescents respectifs au lieu de la MX.
La fluorescence intracellulaire a été mesurée avec un cytomètre de flux MacsQUANT VRB Analyzer (Miltenyi Biotec) avec au moins 5 000 événements enregistrés. Alors que MX a été excitée à 635 nm et l’émission de fluorescence enregistrée dans une fenêtre de 655-730 nm, R123 et cAM ont été excitées à 488 nm et enregistrées dans un filtre de 525/50 nm. Le rendement d’inhibition de composé a été estimé par l’équation suivante :
où G2FAet G2FBGcorrespondent à la fluorescence intracellulaire des cellules exprimant la pompe d’efflux incubées avec ou sans substrat fluorescent, en présence de chaque composé testé. G2FEcorrespond à une mesure de fluorescence en présence d’un substrat fluorescent sur des cellules témoins transfectées par un plasmide vide. Les essais ont été effectués en triple.
Activité de Chromones en tant qu’inhibiteurs d’ABCG2
| Entrée | Position de Br | R 1 | Configuration absolue | Inhibition (%) | CI 50 (µM) | ||
| 1 µM | 10 µM | ||||||
| SERIE 1 | |||||||
| 5a | 2 | -CH(CH3)CH2CH3 | S | 78 ± 9 | 143 ± 22 | 0,10 ± 0,01 | |
| 5c | 2 | -CH2CH(CH3)2 | S | 115 ± 17 | 101,5 ± 21,7 | 0,14 ± 0,04 | |
| 5d | 2 | -CH(CH3)2 | S | 87 ± 7 | 148,2 ± 6,7 | 0,05 ± 0,03 | |
| 5e | 2 | -CH2Ph | S | 100 ± 14 | 84,6 ± 2,0 | 0,10 ± 0,07 | |
| 5g | 2 | -CH2(3-indolyl) | S | 93,7 ± 17 | 39,7 ± 3,7 | n.d. | |
| 5f | 4 | -CH2Ph | S | 92 ± 15 | 114 ± 11 | 0,27 ± 0,11 | |
| 5h | 4 | -CH2(3-indolyl) | S | 92 ± 15 | 87,7 ± 12 | 0,48 ± 0,07 | |
| 5i | 4 | -CH2(3-indolyl) | R | 85 ± 12 | 96,3 ± 19 | 0,29 ± 0,05 | |
| 6a | 2 | -CH(CH3)CH2CH3 | S | 0,0 ± 0,7 | 1,6 ± 3,1 | n.d. | |
| 6d | 4 | -CH2Ph | S | 4,0 ± 0,7 | 6,5 ± 0,0 | n.d. | |
| 6e | 4 | -CH2(3-indolyl) | R | 6,1 ± 0,6 | 11,2 ± 2,0 | n.d. | |
| SERIE 2 | |||||||
| 7a | 2 | -CH(CH3)CH2CH3 | S | 0,07 ± 0,01 | |||
| 7b | 2 | -CH(CH3)CH2CH3 | S | 0,07 ± 0,01 | |||
| 7c | 4 | -CH(CH3)CH2CH3 | S | 0,25 ± 0,10 | |||
| 7d | 4 | -CH(CH3)CH2CH3 | S | 0,11 ± 0,03 | |||
| SERIE 3 | |||||||
| 7a | 2, 4 | H | / | / | 0,05 ± 0,01 | ||
| 7b | 3, 5 | H | / | / | 0,10 ± 0,01 | ||
| MBL-II-141 | 4 | 0,13 ± 0,09 | |||||
| Ko143 | 0,09 |
Sélectivité des chromones pour BCRP vs. P-gp et MRP1
| P-gp | MRP1 | BCRP | ||
| entrée | [Inhibiteur] µM | Inhibition (%) | ||
| 5a (série 1) | 1 | |||
| 10 | / | |||
| 5c (série 1) | 1 | 7,0 ± 1,1 | 20,2 ± 2,7 | 114,5 |
| 10 | 4,8 ± 0,7 | 19,2 ± 2,2 | / | |
| 5d (série 1) | 1 | 7,9 ± 0,7 | 12,6 ± 1,3 | 86,6 |
| 10 | 6,5 ± 1,9 | 17,8 ± 0,9 | / | |
| 5e (série 1) | 1 | 4,9 ± 0,8 | 25,8 ± 0,8 | 100,2 |
| 10 | 5,7 ± 1,4 | 29,2 ± 1,5 | / | |
| 5f (série 1) | 1 | 6,4 ± 1,5 | 23,0 | 91,6 |
| 10 | 6,8 ± 1,4 | 19,0 | / | |
| 5g (série 1) | 1 | 7,4 ± 0,3 | 23,0 ± 2,5 | 93,7 |
| 10 | 5,3 ± 0,5 | 16,0 ± 2,5 | / | |
| 5h (série 1) | 1 | 7,4 ± 2,5 | 10,3 | 96,4 |
| 10 | 6,6 ± 1,4 | 17,4 | / | |
| 5i (série 1) | 1 | 7,2 ± 1,3 | 11,9 | 84,8 |
| 10 | 6,1± 1,1 | 12,6 | / | |
| 6a (série 1) | 1 | 7,8 1,8 | 17,1 | / |
| 10 | 7,9 ± 2,3 | 13,1 ± 2,4 | / | |
| 6b (série 1) | 1 | 7,7 ± 1,9 | 21,9 ± 4,6 | / |
| 10 | 7,1 ± 0,6 | 20,6 ± 1,2 | / | |
| 6c (série 1) | 1 | 7,7 ± 2,0 | 20,0 ± 3,7 | / |
| 10 | 6,3 ± 1,4 | 18,1 ± 1,2 | / | |
| 7a (série 2) | 1 | 0,1 ± 0,0 | 11,1 ± 0,8 | 84,8 ± 7,4 |
| 10 | 0,2 ± 0,0 | 10,8 ± 2,8 | / | |
| 7b (série 2) | 1 | 1,7 ± 2,4 | 10,3 ± 0,7 | 82,5 ± 9,7 |
| 10 | 2,4 ± 0,5 | ± 0,6 | / | |
| 7c (série 2) | 1 | 2,4 ± 2,1 | 11,5 ± 0,4 | 72,4 ± 7,1 |
| 10 | 10,6 ± 0,3 | 15,3 ± 1,5 | / | |
| 7d (série 2) | 1 | 3,6 ± 0,2 | 10,9 ± 1,4 | 52,3 ± 5,1 |
| 10 | 5,9 ± 0,1 | 14,7 ± 1,0 | / |
Claims (6)
- – Composé de formule (I) :
(I)
ou énantiomère, sel, solvate ou promédicament pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ou un mélange de ceux-ci,
formule dans laquelle :- le noyau A est non substitué ou substitué en position 2, 3, 4, 5 par un ou deux parmi H; F; Cl; Br; I; OR, avec R = Me, Et, Pr, i-Pr, n-Bu; O-CH2-(O-CH2CH2)n-O-CH3, avec n = 3, 4, 5, 6,
- Z est
- Y = -OH; -OMe; -OEt; -OPr; -NH2; -NHMe; -N(Me)2; -N(Me)OCH3; 3-(5-hydroxy)indolyl); 3-(5-méthoxy)indolyl); -NH-(CH2)2-(3-indolyl); -NH(CH2)2-3-((5-hydroxy)indolyl) ; -NH(CH2)2-3-((5-méthoxy)indolyl); -NH-CH(R1)-COR2, avec R2choisi parmi :
- R1= H, ou
à l’exception des composés :
la 5-(4-bromobenzyloxy)-2-(2-(5-méthoxyindolyl)éthyl-1-carbonyl)-4H-chroméne-4-one,
la 5-benzyloxy-2-(2-(5-méthoxyindolyl)éthyl-1-carbonyl)-4H-chroméne-4-one,
la 5-(2-bromobenzyloxy)-2-(2-(5-méthoxyindolyl)éthyl-1-carbonyl)-4H-chroméne-4-one,
la 5-(3-bromobenzyloxy)-2-(2-(5-méthoxyindolyl)éthyl-1-carbonyl)-4H-chroméne-4-one,
la 5-(2-fluorobenzyloxy)-2-(2-(5-méthoxyindolyl)éthyl-1-carbonyl)-4H-chroméne-4-one,
la 5-(3-fluorobenzyloxy)-2-(2-(5-méthoxyindolyl)éthyl-1-carbonyl)-4H-chroméne-4-one,
la 5-(4-fluorobenzyloxy)-2-(2-(5-méthoxyindolyl)éthyl-1-carbonyl)-4H-chroméne-4-one,
le 5-(3,4-difluorobenzyloxy)-2-(2-(5-méthoxyindolyl)éthyl-1-carbonyl)-4H-chroméne-4-one,
la 5-(4-bromobenzyloxy)-2-(2-(5-hydroxyindolyl)éthyl-1-carbonyl)-4H-chroméne-4-one,
et les composés avec simultanément Br en position 4 du noyau A, R1= CH(CH3)2ou CH2CH(CH3)2ou CH(CH3)CH2CH3et Y = -OH ou –OMe ou 3-(5-méthoxy)indolyl). - – Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le noyau A est substitué en position 2, 3, 4, 5 par un ou deux Br et Y = -OH; -OMe; 3-(5-méthoxy)indolyl); -NH-(CH2)2-(3-indolyl); -NH(CH2)2-3-((5-hydroxy)indolyl) ; -NH(CH2)2-3-((5-méthoxy)indolyl) ; -NH-CH(R1)-COR2, R1et R2étant tels que définis à la revendication 1.
- – Composé selon l’une des revendications 1 et 2 choisi parmi :
le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-alloisoleucinate de méthyle ;
le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-leucinate de méthyle ;
le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-valinate de méthyle ;
le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-phénylalaninate de méthyle ;
le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-phénylalaninate de méthyle ;
le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-tryptophanate de méthyle ;
le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-tryptophanate de méthyle ;
le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-D-tryptophanate de méthyle ;
la (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-alloisoleucine ;
la (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-phénylalanine ;
la (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-phénylalanine ;
le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-D-tryptophane ;
le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-alloisoleucyl-L-valinate de méthyle ;
le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-alloisoleucyl-L-leucinate de méthyle ;
le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-alloisoleucyl-L-valinate de méthyle ;
le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyl)-L-alloisoleucyl-L-leucinate de méthyle ;
le (S)-5-((2-bromobenzyl)oxy)-N-(1-((2-(5-hydroxy-1H-indol-3-yl)éthyl)amino)-1-oxo-3-phénylpropan-2-yl)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide ;
le (S)-N-(1-((2-(1H-indol-3-yl)éthyl)amino)-1-oxo-3-phénylpropan-2-yl)-5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide ;
le (R)-N-(1-((2-(1H-indol-3-yl)éthyl)amino)-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl)-5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide ;
le 5-((2,4-dibromobenzyl)oxy)-N-(2-(5-méthoxy-1H-indol-3-yl)éthyl)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide, et
le ((3,5-dibromobenzyl)oxy)-N-(2-(5-méthoxy-1H-indol-3-yl)éthyl)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide. - – Procédé d’obtention des composés selon l’une des revendications 1 à 3 caractérisé par le fait qu’il comprend les étapes :
(a) on fait réagir un composé alkylant de formule
[Cham. 62]
;
(b) on fait réagir l’intermédaire obtenu à l’étape (a), avec l’oxalate de diéthyle de formule
(c) on fait réagir l’intermédiaire obtenu à l’étape (b), par une réaction d’hydrolyse de la fonction ester à la température de 50°C, en milieu acide ou basique, dans un solvant THF/éthanol/eau (3:1:1,5) afin d’obtenir l’intermédiaire de formule
(d) on fait réagir l’intermédiaire obtenu à l’étape (c) avec un composé de couplage de formule
- – Composé selon l’une des revendications 1 à 3, pour son utilisation dans l’inhibition de la protéine de résistance multi-drogues du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein BCRP/ABCG2).
- – Composition pharmaceutique comprenant :
- au moins un agent anti-cancéreux ; et
- au moins un composé selon l’une des revendications 1 à 3.
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