CA3148804A1 - Inhibiteurs selectifs du transporteur bcrp/abcg2 utilises comme agents pour abolir la resistance aux anticancereux - Google Patents
Inhibiteurs selectifs du transporteur bcrp/abcg2 utilises comme agents pour abolir la resistance aux anticancereux Download PDFInfo
- Publication number
- CA3148804A1 CA3148804A1 CA3148804A CA3148804A CA3148804A1 CA 3148804 A1 CA3148804 A1 CA 3148804A1 CA 3148804 A CA3148804 A CA 3148804A CA 3148804 A CA3148804 A CA 3148804A CA 3148804 A1 CA3148804 A1 CA 3148804A1
- Authority
- CA
- Canada
- Prior art keywords
- oxo
- chromene
- oxy
- bromobenzyl
- arbonylamino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 108010090306 Member 2 Subfamily G ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 title claims description 17
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title claims description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 15
- 102000013013 Member 2 Subfamily G ATP Binding Cassette Transporter Human genes 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- 102100022595 Broad substrate specificity ATP-binding cassette transporter ABCG2 Human genes 0.000 claims description 38
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 36
- -1 5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromene-2-carbonylamino Chemical group 0.000 claims description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 101000823298 Homo sapiens Broad substrate specificity ATP-binding cassette transporter ABCG2 Proteins 0.000 claims description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 10
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 10
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 5
- YPTJKHVBDCRKNF-UHFFFAOYSA-N 2',6'-Dihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=C(O)C=CC=C1O YPTJKHVBDCRKNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001708 anti-dyslipidemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 claims description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229940069495 intestinal antiinflammatory agent Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims 3
- YXMMTUJDQTVJEN-WDSKDSINSA-N methyl (2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoate Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)OC YXMMTUJDQTVJEN-WDSKDSINSA-N 0.000 claims 3
- 241001024304 Mino Species 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 136
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 36
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 13
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 8
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 5
- 101001017818 Homo sapiens ATP-dependent translocase ABCB1 Proteins 0.000 description 5
- 102100021339 Multidrug resistance-associated protein 1 Human genes 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- MXDLZKBKRRGVCI-OAQYLSRUSA-N (2R)-2-[2-[5-[(4-bromophenyl)methoxy]-4-oxochromene-2-carbonyl]hydrazinyl]-3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound BrC1=CC=C(COC2=C3C(C=C(OC3=CC=C2)C(=O)NN[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C23)C(=O)O)=O)C=C1 MXDLZKBKRRGVCI-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 4
- WBUUQZQZTKVJLZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromo-1-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=C(Br)C=C1Br WBUUQZQZTKVJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JTEJPPKMYBDEMY-UHFFFAOYSA-N 5-methoxytryptamine Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 JTEJPPKMYBDEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005416 ATP-Binding Cassette Transporters Human genes 0.000 description 4
- 108010006533 ATP-Binding Cassette Transporters Proteins 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N calcein am Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O)=C(OC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(=O)C)C(OC(C)=O)=C1 BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 3
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 150000004777 chromones Chemical class 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 108010066052 multidrug resistance-associated protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 2
- KNYCTDIICFUEDQ-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-bromophenyl)methoxy]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound BrC1=CC=C(COC2=C3C(C=C(OC3=CC=C2)C(=O)O)=O)C=C1 KNYCTDIICFUEDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940097276 5-methoxytryptamine Drugs 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- 101000969812 Homo sapiens Multidrug resistance-associated protein 1 Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical class Br* 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- KDFBGNBTTMPNIG-UHFFFAOYSA-N hydron;2-(1h-indol-3-yl)ethanamine;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 KDFBGNBTTMPNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- XNFNGGQRDXFYMM-PPHPATTJSA-N methyl (2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)OC)=CNC2=C1 XNFNGGQRDXFYMM-PPHPATTJSA-N 0.000 description 2
- CEMZBWPSKYISTN-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)C(C)C CEMZBWPSKYISTN-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N methyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 2
- QVDXUKJJGUSGLS-LURJTMIESA-N methyl L-leucinate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC(C)C QVDXUKJJGUSGLS-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- PPKPKFIWDXDAGC-IHWYPQMZSA-N (z)-1,2-dichloroprop-1-ene Chemical compound C\C(Cl)=C\Cl PPKPKFIWDXDAGC-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHGCCAHOOWGBKW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromo-3-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC(Br)=C1Br LHGCCAHOOWGBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWTFRUXTAFBWBW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-5-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC(Br)=CC(Br)=C1 PWTFRUXTAFBWBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYDFVPDKYUTYNN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(2,4-dibromophenyl)methoxy]-6-hydroxyphenyl]ethanone Chemical compound BrC1=C(COC2=C(C(=CC=C2)O)C(C)=O)C=CC(=C1)Br KYDFVPDKYUTYNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBQYXLHWTJXKEK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(3,5-dibromophenyl)methoxy]-6-hydroxyphenyl]ethanone Chemical compound BrC=1C=C(COC2=C(C(=CC=C2)O)C(C)=O)C=C(C=1)Br MBQYXLHWTJXKEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLDWSGZHNBANIO-UHFFFAOYSA-N 2',5'-Dihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WLDWSGZHNBANIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHWYNNFPUGEYEM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromo-1-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1Br GHWYNNFPUGEYEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKAMWVYNAVUZEA-UHFFFAOYSA-N 2-butylnaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CCCC)=CC=C21 UKAMWVYNAVUZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphanyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O=C1OCCN1[PH2+]N1C(=O)OCC1 LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIWIDQRFTYKHIA-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-bromophenyl)methoxy]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound BrC1=C(COC2=C3C(C=C(OC3=CC=C2)C(=O)O)=O)C=CC=C1 ZIWIDQRFTYKHIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N Hygromycin-B Natural products OC1C(NC)CC(N)C(O)C1OC1C2OC3(C(C(O)C(O)C(C(N)CO)O3)O)OC2C(O)C(CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014842 Multidrug resistance proteins Human genes 0.000 description 1
- 108050005144 Multidrug resistance proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- MDIGAZPGKJFIAH-UHFFFAOYSA-N Serotonin hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 MDIGAZPGKJFIAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010091105 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 102000018075 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Human genes 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- GGTBEWGOPAFTTH-GEMLJDPKSA-N [(2s,3s)-1-methoxy-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)OC GGTBEWGOPAFTTH-GEMLJDPKSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- WGNZRLMOMHJUSP-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy(tripyrrolidin-1-yl)phosphanium Chemical compound C1CCCN1[P+](N1CCCC1)(N1CCCC1)ON1C2=CC=CC=C2N=N1 WGNZRLMOMHJUSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- VCJZTATVUDMNLU-UHFFFAOYSA-N dibromomethylbenzene Chemical compound BrC(Br)C1=CC=CC=C1 VCJZTATVUDMNLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- DBEYVIGIPJSTOR-FHWLQOOXSA-N fumitremorgin C Chemical class O=C1[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H]2CC(C3=CC=C(C=C3N3)OC)=C3[C@H](C=C(C)C)N21 DBEYVIGIPJSTOR-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- XNFNGGQRDXFYMM-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C(CC([NH3+])C(=O)OC)=CNC2=C1 XNFNGGQRDXFYMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N hygromycin B Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H]2O[C@@]3([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(N)CO)O3)O)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N 0.000 description 1
- 229940097277 hygromycin b Drugs 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- KUGLDBMQKZTXPW-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)C(C)C KUGLDBMQKZTXPW-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- DODCBMODXGJOKD-RGMNGODLSA-N methyl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC(C)C DODCBMODXGJOKD-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- MYFATKRONKHHQL-UHFFFAOYSA-N rhodamine 123 Chemical compound [Cl-].COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=CC(=[NH2+])C=C2OC2=CC(N)=CC=C21 MYFATKRONKHHQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/66—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
La présente invention porte sur un composé de formule (I) : ou énantiomère, sel ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ou un mélange de ceux-ci, le noyau A, et les substituants Z, Y et R 1 étant tels que définis dans la présente demande.
Description
Description Titre de l'invention : INHIBITEURS SELECTIFS DU
POUR ABOLIR LA RESISTANCE AUX ANTICANCEREUX
[0001] La présente invention porte sur de nouveaux composés, leur procédé
d'obtention et leur utilisation comme inhibiteur de BCRP/ABCG2.
POUR ABOLIR LA RESISTANCE AUX ANTICANCEREUX
[0001] La présente invention porte sur de nouveaux composés, leur procédé
d'obtention et leur utilisation comme inhibiteur de BCRP/ABCG2.
[0002] Ces nouveaux composés organiques appartiennent tous à une même famille chimique dérivant d'un composé naturel : la chromone.
[0003] Ils ont pour principal but d'inhiber de façon sélective la protéine BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) appelée aussi ABCG2 qui est impliquée dans les phénomènes de multirésistances des tumeurs aux agents anticancéreux (Multidrug Re-sistance). BCRP agit comme une pompe d'efflux et se trouve surexprimée dans les membranes des cellules tumorales. Ces composés agissent comme des inhibiteurs sélectifs et non cytotoxiques de BCRP/ ABCG2.
[0004] Enfin, ces composés présentent une meilleure activité inhibitrice et une meilleure sé-lectivité tout en étant moins cytotoxiques que le Ko143, le composé de référence, tout en ayant une synthèse organique nettement plus simple. En clinique, ces composés peuvent être utilisés comme adjuvants en combinaison avec des médicaments anti-cancéreux afin de potentialiser l'effet de ces derniers et contrecarrer la résistance des tumeurs aux traitements visant à les éradiquer.
[0005] Selon l'OMS, le cancer est la seconde cause de mortalité dans le monde en causant près de 9,6 millions de décès par an. Le coût annuel des traitements mis en place pour contrer cette maladie a été évalué à 1160 milliards de dollars en 2010. A
l'heure actuelle il existe trois principales stratégies permettant de traiter un cancer en fonction de son stade de développement ainsi que son type : 1) la chirurgie, 2) la radiothérapie et 3) la chimiothérapie. A noter que ces stratégies peuvent être utilisées en complément de l'une ou de l'autre pour une complémentarité dans l'efficacité générale du traitement.
l'heure actuelle il existe trois principales stratégies permettant de traiter un cancer en fonction de son stade de développement ainsi que son type : 1) la chirurgie, 2) la radiothérapie et 3) la chimiothérapie. A noter que ces stratégies peuvent être utilisées en complément de l'une ou de l'autre pour une complémentarité dans l'efficacité générale du traitement.
[0006] Cependant, en chimiothérapie, l'utilisation répétée d'un même agent anticancéreux provoque une réaction de protection et de défense de la cellule tumorale contre celui-ci. Malheureusement cela va aussi induire une insensibilité de la tumeur à
toute une large gamme d'anticancéreux rendant alors la chimiothérapie inefficace et accroissant les atteintes chez le patient. L'une des défenses mises en place par les cellules tumorales inclut la surexpression dans la membrane cellulaire de protéines transmem-branaires appelées transporteurs ATP-Binding Cassette (ABC). (Borst, P.;
Elferink, R.
O. Mammalian ABC Transporters in Health and Disease. Annu. Rev. Biochem. 2002, 71 (1), 537-592. Linton, K. J. Structure and Function of ABC Transporters.
Physiology 2007, 22 (2), 122-130. Sharom, F. J. ABC Multidrug Transporters: Structure, Function and Role in Chemoresistance. Pharmacogenomics 2008, 9 (1), 105-127.)
toute une large gamme d'anticancéreux rendant alors la chimiothérapie inefficace et accroissant les atteintes chez le patient. L'une des défenses mises en place par les cellules tumorales inclut la surexpression dans la membrane cellulaire de protéines transmem-branaires appelées transporteurs ATP-Binding Cassette (ABC). (Borst, P.;
Elferink, R.
O. Mammalian ABC Transporters in Health and Disease. Annu. Rev. Biochem. 2002, 71 (1), 537-592. Linton, K. J. Structure and Function of ABC Transporters.
Physiology 2007, 22 (2), 122-130. Sharom, F. J. ABC Multidrug Transporters: Structure, Function and Role in Chemoresistance. Pharmacogenomics 2008, 9 (1), 105-127.)
[0007] Trois des 48 protéines transmembranaires de cette superfamille ont été clairement identifiées pour tenir un rôle prépondérant dans l'échec de la chimiothérapie : P-gp/
ABCB1,MRP1I ABCC1 et BCRP/ ABCG2. (Leslie, E. M.; Deeley, R. G.; Cole, S. P.
C. Multidrug Resistance Proteins: Role of P-Glycoprotein, MRP1, MRP2, and BCRP
(ABCG2) in Tissue Defense. Toxicol. Appl. Phannacol. 2005, 204 (3), 216-237.
Eckford, P. D. W.; Sharom, F. J. ABC Efflux Pump-Based Resistance to Che-motherapy Drugs. Chem. Rev. 2009, 109 (7), 2989-3011.)
ABCB1,MRP1I ABCC1 et BCRP/ ABCG2. (Leslie, E. M.; Deeley, R. G.; Cole, S. P.
C. Multidrug Resistance Proteins: Role of P-Glycoprotein, MRP1, MRP2, and BCRP
(ABCG2) in Tissue Defense. Toxicol. Appl. Phannacol. 2005, 204 (3), 216-237.
Eckford, P. D. W.; Sharom, F. J. ABC Efflux Pump-Based Resistance to Che-motherapy Drugs. Chem. Rev. 2009, 109 (7), 2989-3011.)
[0008] Ils permettent le transport d'une large classe de composés chimiques et sont présents naturellement dans la plupart des membranes cellulaires et barrières physiologiques de notre corps. De ce fait leur rôle physiologique chez une personne saine est de défendre et protéger les organelles et tissus des agents exogènes et/ou xénobiotiques.
Néanmoins il a été montré que ces transporteurs ABC modifient drastiquement l'absorption, la dis-tribution, la métabolisation et l'élimination des principes actifs. (Sharom, F. J. ABC
Multidrug Transporters: Structure, Function and Role in Chemoresistance.
Phannaco-genomics 2008, 9 (1), 105-127.)
Néanmoins il a été montré que ces transporteurs ABC modifient drastiquement l'absorption, la dis-tribution, la métabolisation et l'élimination des principes actifs. (Sharom, F. J. ABC
Multidrug Transporters: Structure, Function and Role in Chemoresistance.
Phannaco-genomics 2008, 9 (1), 105-127.)
[0009] L'ensemble de ces fonctions font de ces trois transporteurs des cibles thérapeutiques valides, originales et de premier ordre dans la recherche d'une solution thérapeutique viable pour supprimer les problèmes de chimiorésistance. (Bugde, P.; Biswas, R.;
Merien, F.; Lu, J.; Liu, D.-X.; Chen, M.; Zhou, S.; Li, Y. The Therapeutic Potential of Targeting ABC Transporters to Combat Multi-Drug Resistance. Expert Opin. Ther.
Targets 2017,2] (5), 511-530.)
Merien, F.; Lu, J.; Liu, D.-X.; Chen, M.; Zhou, S.; Li, Y. The Therapeutic Potential of Targeting ABC Transporters to Combat Multi-Drug Resistance. Expert Opin. Ther.
Targets 2017,2] (5), 511-530.)
[0010] Le Ko143 est une molécule organique polycyclique, contenant 3 centres asy-métriques, utilisée aujourd'hui comme inhibiteur de référence sur BCRP en recherche.
Cependant sa synthèse optimisée en 5 étapes se révèle fastidieuse avec un rendement global de 5% et le contrôle des 3 centres asymétriques reste un paramètre limitant. (Li, Y.; Hayman, E.; Plesescu, M.; Prakash, S. R. Synthesis of Potent BCRP
Inhibitor¨
Ko143. Tetrahedron Lett. 2008, 49 (9), 1480-1483.)
Cependant sa synthèse optimisée en 5 étapes se révèle fastidieuse avec un rendement global de 5% et le contrôle des 3 centres asymétriques reste un paramètre limitant. (Li, Y.; Hayman, E.; Plesescu, M.; Prakash, S. R. Synthesis of Potent BCRP
Inhibitor¨
Ko143. Tetrahedron Lett. 2008, 49 (9), 1480-1483.)
[0011] Malgré une bonne activité (Concentration 50% inhibitrice, IC50 =
0,09 [LM 0,01), ce composé présente une solubilité relativement faible imputant alors sa biodispo-nibilité. Il a été montré lors d'études cliniques que le Ko143 est rapidement métabolisé
(60 min.) via l'hydrolyse de son ester tertiobutylique, produisant un métabolite inactif.
(Liu, K.; Zhu, J.; Huang, Y.; Li, C.; Lu, J.; Sachar, M.; Li, S.; Ma, X.
Metabolism of K0143, an ABCG2 Inhibitor. Drug Metab. Phannacokinet. 2017, 32 (4), 193-200.) De ce constat, les études cliniques ont été stoppées. Enfin, ce composé
présenté comme sélectif de BCRP au départ, s'est finalement révélé non sélectif d'ABCG2.
(Weidner, L. D.; Zoghbi, S. S.; Lu, S.; Shukla, S.; Ambudkar, S. V.; Pike, V. W.;
Mulder, J.;
Gottesman, M. M.; Innis, R. B.; Hall, M. D. The Inhibitor Ko143 Is Not Specific for ABCG2. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2015, 354 (3), 384-393. Allen, J. D.; van Loevezijn, A.; Lakhai, J. M.; van der Valk, M.; van Tellingen, O.; Reid, G.;
Schellens, J. H. M.; Koomen, G.-J.; Schinkel, A. H. Potent and Specific Inhibition of the Breast Cancer Resistance Protein Multidrug Transporter in Vitro and in Mouse Intestine by a Novel Analogue of Fumitremorgin C. Mol. Cancer Ther. 2002,] (6), 417.)
0,09 [LM 0,01), ce composé présente une solubilité relativement faible imputant alors sa biodispo-nibilité. Il a été montré lors d'études cliniques que le Ko143 est rapidement métabolisé
(60 min.) via l'hydrolyse de son ester tertiobutylique, produisant un métabolite inactif.
(Liu, K.; Zhu, J.; Huang, Y.; Li, C.; Lu, J.; Sachar, M.; Li, S.; Ma, X.
Metabolism of K0143, an ABCG2 Inhibitor. Drug Metab. Phannacokinet. 2017, 32 (4), 193-200.) De ce constat, les études cliniques ont été stoppées. Enfin, ce composé
présenté comme sélectif de BCRP au départ, s'est finalement révélé non sélectif d'ABCG2.
(Weidner, L. D.; Zoghbi, S. S.; Lu, S.; Shukla, S.; Ambudkar, S. V.; Pike, V. W.;
Mulder, J.;
Gottesman, M. M.; Innis, R. B.; Hall, M. D. The Inhibitor Ko143 Is Not Specific for ABCG2. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2015, 354 (3), 384-393. Allen, J. D.; van Loevezijn, A.; Lakhai, J. M.; van der Valk, M.; van Tellingen, O.; Reid, G.;
Schellens, J. H. M.; Koomen, G.-J.; Schinkel, A. H. Potent and Specific Inhibition of the Breast Cancer Resistance Protein Multidrug Transporter in Vitro and in Mouse Intestine by a Novel Analogue of Fumitremorgin C. Mol. Cancer Ther. 2002,] (6), 417.)
[0012] Les présents demandeurs ont développé par le passé un inhibiteur, appelé MBL-II-141 sélectif, non toxique et avec une bonne activité sur des modèles précliniques.
(Honorat, M.; Guitton, J.; Gauthier, C.; Bouard, C.; Lecerf-Schmidt, F.;
Peres, B.;
Terreux, R.; Gervot, H.; Rioufol, C.; Boumendjel, A.; et al. MBL-II-141, a Chromone Derivative, Enhances Irinotecan (CPT-11) Anticancer Efficiency in ABCG2-Positive Xenografts. Oncotarget 2014, 5 (23), 11957-11970. Hénin, E.; Honorat, M.;
Guitton, J.; Di Pietro, A.; Payen, L.; Tod, M. Pharmacokinetic Interactions in Mice between Irinotecan and MBL-II-141, an ABCG2 Inhibitor: Irinotecan MBLI-II-141 Interaction.
Biophann. Drug Dispos. 2017. Valdameri, G.; Genoux-Bastide, E.; Peres, B.;
Gauthier, C.; Guitton, J.; Terreux, R.; Winnischofer, S. M. B.; Rocha, M. E.
M.;
Boumendjel, A.; Di Pietro, A. Substituted Chromones as Highly Potent Nontoxic In-hibitors, Specific for the Breast Cancer Resistance Protein. J. Med. Chem.
2012, 55 (2), 966-970. Lecerf-Schmidt, F.; Peres, B.; Valdameri, G.; Gauthier, C.; Winter, E.;
Payen, L.; Di Pietro, A.; Boumendjel, A. ABCG2: Recent Discovery of Potent and Highly Selective Inhibitors. Future Med. Chem. 2013, 5 (9), 1037-1045. Winter, E.;
Lecerf-Schmidt, F.; Gozzi, G.; Peres, B.; Lightbody, M.; Gauthier, C.; Ozvegy-Laczka, C.; Szakacs, G.; Sarkadi, B.; Creczynski-Pasa, T. B.; et al.
Structure¨Activity Relationships of Chromone Derivatives toward the Mechanism of Interaction with and Inhibition of Breast Cancer Resistance Protein ABCG2. J. Med. Chem. 2013, 56 (24), 9849¨ 9860. Pires, A. do R. A.; Lecerf-Schmidt, F.; Guragossian, N.; Pazinato, J.;
Gozzi, G. J.; Winter, E.; Valdameri, G.; Veale, A.; Boumendjel, A.; Di Pietro, A.; et al.
New, Highly Potent and Non- Toxic, Chromone Inhibitors of the Human Breast Cancer Resistance Protein ABCG2. Eur. J. Med. Chem. 2016, 122, 291-301.). Les composés utilisés comme des intermédiaires de synthèse dans cette dernière pu-blication ont maintenant été découverts comme étant des inhibiteurs de la protéine de résistance multi-drogues du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein BCRP/
ABCG2).
(Honorat, M.; Guitton, J.; Gauthier, C.; Bouard, C.; Lecerf-Schmidt, F.;
Peres, B.;
Terreux, R.; Gervot, H.; Rioufol, C.; Boumendjel, A.; et al. MBL-II-141, a Chromone Derivative, Enhances Irinotecan (CPT-11) Anticancer Efficiency in ABCG2-Positive Xenografts. Oncotarget 2014, 5 (23), 11957-11970. Hénin, E.; Honorat, M.;
Guitton, J.; Di Pietro, A.; Payen, L.; Tod, M. Pharmacokinetic Interactions in Mice between Irinotecan and MBL-II-141, an ABCG2 Inhibitor: Irinotecan MBLI-II-141 Interaction.
Biophann. Drug Dispos. 2017. Valdameri, G.; Genoux-Bastide, E.; Peres, B.;
Gauthier, C.; Guitton, J.; Terreux, R.; Winnischofer, S. M. B.; Rocha, M. E.
M.;
Boumendjel, A.; Di Pietro, A. Substituted Chromones as Highly Potent Nontoxic In-hibitors, Specific for the Breast Cancer Resistance Protein. J. Med. Chem.
2012, 55 (2), 966-970. Lecerf-Schmidt, F.; Peres, B.; Valdameri, G.; Gauthier, C.; Winter, E.;
Payen, L.; Di Pietro, A.; Boumendjel, A. ABCG2: Recent Discovery of Potent and Highly Selective Inhibitors. Future Med. Chem. 2013, 5 (9), 1037-1045. Winter, E.;
Lecerf-Schmidt, F.; Gozzi, G.; Peres, B.; Lightbody, M.; Gauthier, C.; Ozvegy-Laczka, C.; Szakacs, G.; Sarkadi, B.; Creczynski-Pasa, T. B.; et al.
Structure¨Activity Relationships of Chromone Derivatives toward the Mechanism of Interaction with and Inhibition of Breast Cancer Resistance Protein ABCG2. J. Med. Chem. 2013, 56 (24), 9849¨ 9860. Pires, A. do R. A.; Lecerf-Schmidt, F.; Guragossian, N.; Pazinato, J.;
Gozzi, G. J.; Winter, E.; Valdameri, G.; Veale, A.; Boumendjel, A.; Di Pietro, A.; et al.
New, Highly Potent and Non- Toxic, Chromone Inhibitors of the Human Breast Cancer Resistance Protein ABCG2. Eur. J. Med. Chem. 2016, 122, 291-301.). Les composés utilisés comme des intermédiaires de synthèse dans cette dernière pu-blication ont maintenant été découverts comme étant des inhibiteurs de la protéine de résistance multi-drogues du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein BCRP/
ABCG2).
[0013] Les problèmes de chimiorésistances sont en constante augmentation à cause d'un manque de rapidité du renouvellement d'agent anticancéreux sur le marché. Afin de contrer le manque de nouveaux agents anticancéreux, se positionner à la source du problème de résistance est une solution viable et économique. En effet, supprimer la capacité des cellules tumorales de se protéger et se défendre permet de préserver l'efficacité des anticancéreux actuels et limiter leur dose active, ce qui du même coup limite leurs effets indésirables et le coût général d'une chimiothérapie pour le patient et la société. De plus il serait intéressant de trouver de nouveaux composés encore plus efficaces que le MBL-II-141 et que le Ko143.
[0014] La présente invention porte sur des composés de formule (I) :
[0015] [Chem.1]
I A
0 NH I-_L-Y
I A
0 NH I-_L-Y
[0016] (I)
[0017] ou énantiomère, sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ou un mélange de ceux-ci,
[0018] formule dans laquelle :
[0019] = le noyau A est non substitué ou substitué en position 2, 3, 4, 5 par un ou deux parmi F; Cl; Br; I; OR, avec R = Me, Et, Pr, i-Pr, n-Bu; O-CH 2-(0-CH 2CH 2) .-0-CH 3, avec n = 3, 4, 5, 6, = Z est
[0020] [Chem.21 ou -CH 2,
[0021] = Y = -OH; -0Me; -0Et; -0Pr; -NH 2; -NHMe; -N(Me) 2; -N(Me)OCH 3; -NH-(CH 2) 2-(3-indoly1); -NH(CH2)2-34(5-hydroxy)indoly1) ; -NH-CH(R 3 )-COR 2, avec R 2 choisi parmi :
[0022] -OH; -0Me; -0Et; -0Pr; -NH 2; -NHMe; -N(Me) 2; -N(Me)OCH 3;
3-(5-méthoxy)indoly1; -NH-(CH 2) 2-(3-indoly1); -NH(CH 2) 2-3((5-hydroxy)indoly1); -NH(CH 2) 2-3((5-méthoxy)indoly1),
3-(5-méthoxy)indoly1; -NH-(CH 2) 2-(3-indoly1); -NH(CH 2) 2-3((5-hydroxy)indoly1); -NH(CH 2) 2-3((5-méthoxy)indoly1),
[0023] [Chem.31 R
dans la formule (I) et R 3 du substituant -NH-CH(R3)-COR 2 de Y sont indé-pendamment choisis parmi :H ou
dans la formule (I) et R 3 du substituant -NH-CH(R3)-COR 2 de Y sont indé-pendamment choisis parmi :H ou
[0024]
[Chem.41 T T
y-C
[Chem.41 T T
y-C
[0025] [Chem.51 r, T T
HO"""'OH IH
Ny
HO"""'OH IH
Ny
[0026] [Chem.61 NH SH
[0027] [Chem.71 NH
N
H2N NH:
N
H2N NH:
[0028] à l'exception des composés avec simultanément Br en position 4 du noyau A, R1=
CH(CH 3) 2 ou CH 2CH(CH 3) 2 ou CH(CH 3)CH 2CH 3 Z =
CH(CH 3) 2 ou CH 2CH(CH 3) 2 ou CH(CH 3)CH 2CH 3 Z =
[0029] [Chem.81 et Y = -OH ou ¨0Me.
[0030] En particulier, le noyau A peut être substitué en position 2, 3, 4, 5 par un ou deux Br et Y = -OH; -0Me; -NH-(CH 2) 2-(3-indoly1); -NH(CH2)2-34(5-hydroxy)indoly1) -NH-CH(R3)-COR 2, RI, R 2 et R 3 étant tels que définis ci-dessus.
[0031] Dans un mode de réalisation particulier, Y est -NH-(CH 2) 2-(3-indoly1) ou -NH(CH 2 ) 2-3((5-hydroxy)indoly1) à condition que:
[0032] [Chem.91 soit
[0033] [Chem.10]
T
=
ou
T
=
ou
[0034] [Chem.11]
..---NH
Il
..---NH
Il
[0035] En particulier, les composés selon l'invention peuvent être choisis parmi :
[0036] le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucinate de méthyle ;
[0037] le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-leucinate de méthyle ;
[0038] le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-valinate de méthyle ;
[0039] le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalaninate de méthyle ;
[0040] le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalaninate de méthyle ;
[0041] le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-tryptophanate de méthyle ;
[0042] le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-tryptophanate de méthyle ;
[0043] le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-D-tryptophanate de méthyle ;
[0044] la (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucine ;
[0045] la (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalanine ;
[0046] la (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalanine ;
[0047] le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-D-tryptophane ;
[0048] le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-val mate de méthyle ;
[0049] le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-leu cinate de méthyle ;
[0050] le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-val mate de méthyle ;
[0051] le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-leu cinate de méthyle ;
[0052] le (S)-5-((2-bromobenzyl)oxy)-N-(1-((2-(5-hydroxy-1H-indo1-3-y1)éthyl)amino)-1-oxo-3 -phénylpropan-2-y1)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide ;
[0053] le (S)-N-(1-((2-(1H-indo1-3-y1)éthyl)amino)-1-oxo-3-phénylpropan-2-y1)-5-((4-bromoben zyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide ; et
[0054] le (R)-N-(1-((2-(1H-indo1-3-y1)éthyl)amino)-3-(1H-indol-3-y1)-1-oxopropan-2-y1)-5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide.
[0055] La présente invention porte également sur un procédé d'obtention des composés selon l'invention, caractérisé par le fait qu'il comprend les étapes :
[0056] (a) on fait réagir un composé alkylant de formule
[0057] [Chem.12]
X
, le noyau A étant tel que défini à la revendication 1, et X représentant un halogène choisi parmi F, Cl, Br et I, sur la 2,6-dihydroxyacétophénone de formule
X
, le noyau A étant tel que défini à la revendication 1, et X représentant un halogène choisi parmi F, Cl, Br et I, sur la 2,6-dihydroxyacétophénone de formule
[0058] [Chem.13]
OH
, à la température de reflux de l'acétone et dans l'acétone afin d'obtenir l'intermédiaire de formule
OH
, à la température de reflux de l'acétone et dans l'acétone afin d'obtenir l'intermédiaire de formule
[0059] [Cham. 141
[0060]
,---- .......--:-------i OH
,---- .......--:-------i OH
[0061] (b) on fait réagir l'intermédiaire obtenu à l'étape (a), avec l'oxalate de diéthyle de formule
[0062] [Chem.15]
¨,, 0 ?)¨ 0 o , à la température de 0 C - 50 C et dans un mélange tétrahydrofurane (THF)/éthanol (1:1) afin d'obtenir l'intermédiaire de formule
¨,, 0 ?)¨ 0 o , à la température de 0 C - 50 C et dans un mélange tétrahydrofurane (THF)/éthanol (1:1) afin d'obtenir l'intermédiaire de formule
[0063] [Chem.16]
ell 0 0 -,-,-------- I I r D
,=
ell 0 0 -,-,-------- I I r D
,=
[0064] (c) on fait réagir l'intermédiaire obtenu à l'étape (b), par une réaction d'hydrolyse de la fonction ester à la température de 50 C, en milieu acide ou basique, dans un solvant THF/éthanol/eau (3:1:1,5) afin d'obtenir l'intermédiaire de formule
[0065] [Chem.17]
0 .. 0 -,-,--------1--,1-, I I
-....õ:õ....õ D ,r,,}, ,=
0 .. 0 -,-,--------1--,1-, I I
-....õ:õ....õ D ,r,,}, ,=
[0066] (d) on fait réagir l'intermédiaire obtenu à l'étape (c) avec un composé de couplage de formule
[0067] [Chem.18]
,NHY.Z,Y
, R 1, Z et Y étant tels que définis à la revendication 1, à la température ambiante, dans le DMF anhydre, pour former une liaison amide afin d'obtenir le composé
de formule (I).
,NHY.Z,Y
, R 1, Z et Y étant tels que définis à la revendication 1, à la température ambiante, dans le DMF anhydre, pour former une liaison amide afin d'obtenir le composé
de formule (I).
[0068] La présente invention porte également sur un composé de formule (I) :
[0069] [Chem.191 s I I N H z_ T- Y
O R
O R
[0070] (I)
[0071] ou énantiomère, sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ou un mélange de ceux-ci,
[0072] formule dans laquelle :
[0073] = le noyau A est non substitué ou substitué en position 2, 3, 4, 5 par un ou deux parmi F; Cl; Br; I; OR, avec R = Me, Et, Pr, i-Pr, n-Bu; O-CH 2-(0-CH 2CH 2) i-O-CH 3, avec n = 3, 4, 5, 6, = Z est
[0074] [Chem.20]
ou ¨CH 2,
ou ¨CH 2,
[0075] = Y = -OH; -OMe; -0Et; -0Pr; -NH 2; -NHMe; -N(Me) 2; -N(Me)OCH 3; -NH-(CH 2) 2-(3-indoly1); -NH(CH2)2-34(5-hydroxy)indoly1) ; -NH-CH(R 3 )-COR 2, avec R 2 choisi parmi :
[0076] -OH; -OMe; -0Et; -0Pr; -NH 2; -NHMe; -N(Me) 2; -N(Me)OCH 3;
3-(5-méthoxy)indoly1; -NH-(CH 2) 2-(3-indoly1); -NH(CH2)2-34(5-hydroxy)indoly1); -NH(CH 2) 2-3((5-méthoxy)indoly1),
3-(5-méthoxy)indoly1; -NH-(CH 2) 2-(3-indoly1); -NH(CH2)2-34(5-hydroxy)indoly1); -NH(CH 2) 2-3((5-méthoxy)indoly1),
[0077] = [Chem. 211
[0078] [Chem.221 TTTT T
y
y
[0079] [Chem.231 To TT T T
)H3
)H3
[0080] [Chem.241 NH
ilell OH
0 NHe
ilell OH
0 NHe
[0081] [Chem.251 T T
H
N:
NH
NH
+,
H
N:
NH
NH
+,
[0082] pour son utilisation dans l'inhibition de la protéine de résistance multi-drogues du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein BCRP/ABCG2).
[0083] L'inhibition de la protéine de résistance multi-drogues du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP/ABCG2), en plus de son rôle dans le traitement du cancer du sein, peut également permettre la re-sensibilisation des cellules tumorales et l'amélioration des propriétés pharmacocinétiques et l'efficacité de médicaments né-cessitant un passage des membranes ou barrières physiologiques comme la barrière hémato-encéphalique ou la barrière gastro-intestinale, pour présenter leurs activités thérapeutiques.
[0084] En particulier, le noyau A peut être substitué en position 2, 3, 4, 5 par un ou deux Br et Y = -OH; -OMe; -NH-(CH 2) 2(3-indoly1); -NH(CH 2) 2-3((5-hydroxy)indoly1) ;
-NH-CH(R3)-COR 2, RI, R 2 et R 3 étant tels que définis ci-dessus.
-NH-CH(R3)-COR 2, RI, R 2 et R 3 étant tels que définis ci-dessus.
[0085] Dans un mode de réalisation particulier, Y est -NH-(CH 2) 2-(3-indoly1) ou -NH(CH 2 ) 2-3((5-hydroxy)indoly1) à condition que:
[0086] [Chem.261 ----õ,õ--soit
[0087] [Chem.271 .
ou
ou
[0088]
[Chem.281 NH
[Chem.281 NH
[0089] Les composés pour l'utilisation dans l'inhibition de la protéine de résistance multi-drogues du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein BCRP/ABCG2) selon l'invention peuvent être choisis parmi :
[0090] le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucinate de méthyle ;
[0091] le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucinate de méthyle ;
[0092] le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-leucinate de méthyle ;
[0093] le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-valinate de méthyle ;
[0094] le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalaninate de méthyle ;
[0095] le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalaninate de méthyle ;
[0096] le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-tryptophanate de méthyle ;
[0097] le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-tryptophanate de méthyle ;
[0098] le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-D-tryptophanate de méthyle ;
[0099] la (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucine ;
[0100] la (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalanine ;
[0101] la (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalanine ;
[0102] le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-D-tryptophane ;
[0103] le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-val mate de méthyle ;
[0104] le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-leu cinate de méthyle ;
[0105] le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-val mate de méthyle ;
[0106] le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-leu cinate de méthyle ;
[0107] le (S)-5-((2-bromobenzyl)oxy)-N-(1-((2-(5-hydroxy-1H-indo1-3-y1)éthyl)amino)-1-oxo-3 -phénylpropan-2-y1)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide ;
[0108] le (S)-N-(1-((2-(1H-indo1-3-y1)éthyl)amino)-1-oxo-3-phénylpropan-2-y1)-5-((4-bromoben zyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide, et
[0109] le (R)-N-(1-((2-(1H-indo1-3-y1)éthyl)amino)-3-(1H-indol-3-y1)-1-oxopropan-2-y1)-5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide.
[0110] La présente invention porte également sur une composition pharmaceutique comprenant :
[0111] = au moins un agent actif pharmaceutiquement acceptable ; et = au moins un composé tel que défini ci-dessus.
[0112] En particulier, que l'agent actif pharmaceutiquement acceptable peut être choisi parmi les agents anti-cancéreux, les agents anti-inflammatoires intestinaux, les agents hypocholestérolémiants, les agents anti-dyslipidémiques et les inhibiteurs de kinase.
[0113] Par exemple, comme agent anti-inflammatoire intestinal, on peut citer la Sulpha-salazine, comme agent hypocholestérolémiant, on peut citer l'Atorvastatine, comme agent anti-dyslipidémique, on peut citer la Rosuvastatine, comme agent anti-cancéreux ou inhibiteur de kinase, on peut citer le mésylate d'imatinib.
[0114] Ces composés qui peuvent se distinguer par la présence d'un acide aminé naturel ou 1' énantiomère d'un acide aminé naturel lié à une unité chromone ont été
synthétisés en 4 étapes à partir de la 2,6-dihydroxyacétophénone 1 commerciale (Schéma 1) avec un rendement global compris entre 13 et 41 %. L'accès à l'intermédiaire 2 se fait en trois étapes usuelles : alkylation, réaction de Kostaneki et saponification, avec un rendement global de 45 %. La dernière étape est réalisée via une réaction de couplage, par exemple un couplage peptidique lorsqu'un acide aminé naturel ou l'énantiomère d'un acide aminé naturel est lié à l'unité chromone, assistée par un agent de couplage fa-cilitant la réaction et limitant le nombre d'équivalents de réactifs.
synthétisés en 4 étapes à partir de la 2,6-dihydroxyacétophénone 1 commerciale (Schéma 1) avec un rendement global compris entre 13 et 41 %. L'accès à l'intermédiaire 2 se fait en trois étapes usuelles : alkylation, réaction de Kostaneki et saponification, avec un rendement global de 45 %. La dernière étape est réalisée via une réaction de couplage, par exemple un couplage peptidique lorsqu'un acide aminé naturel ou l'énantiomère d'un acide aminé naturel est lié à l'unité chromone, assistée par un agent de couplage fa-cilitant la réaction et limitant le nombre d'équivalents de réactifs.
[0115] Les réactifs sont peu onéreux et sont classiquement utilisés en laboratoire. De plus, les réactions sont peu énergivores et la purification des produits par précipitation ou re-cristallisation limite le volume de solvants organiques utilisés et donc les déchets.
Enfin les composés ont été isolés purs et leurs structures ont été établies et vérifiées par différentes techniques d'analyse (RMN, spectrométrie de masse, diffraction des rayons X). A noter que la diffraction par rayons X permet de confirmer qu'il n'y a aucune ra-cémisation du centre asymétrique de l'acide aminé commercial.
Enfin les composés ont été isolés purs et leurs structures ont été établies et vérifiées par différentes techniques d'analyse (RMN, spectrométrie de masse, diffraction des rayons X). A noter que la diffraction par rayons X permet de confirmer qu'il n'y a aucune ra-cémisation du centre asymétrique de l'acide aminé commercial.
[0116] Schéma]: Voie de synthèse des inhibiteurs de BCRP de l'invention.
[0117] [Chem.291 u 45%
[0118] Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois en limiter la portée.
[0119] Dans ces exemples :
[0120] Les spectres de RMN ont été enregistrés sur un instrument Bruker Avance-400 de 400 MHz (400 MHz) ou sur un instrument Bruker Avance-500 de 500 MHz (500 MHz).
[0121] Les déplacements chimiques (O) ont été rapportés en ppm par rapport à Me 4Si utilisé
comme étalon interne.
comme étalon interne.
[0122] Les spectres de masse avec ionisation par électronébulisation (EST) ont été acquis par le Département Analytique de l'Université de Grenoble sur un instrument Waters Xevo G2-S Q TOF avec une entrée de nanonébulisation. La masse exacte a été donnée en m/
z.
z.
[0123] Les analyses par HPLC ont été effectuées avec un système série Agilent 1100 utilisant un détecteur à barrettes de diodes et une colonne phase inverse C18 (Nucleosil C18, Macherey-Nagel, dimension de particule de 5 mm, 125 mm x 3 mm) à 45 C, avec une phase mobile composée de A : eau et acide trifluoroacétique (TFA) à
0,1 % et B : méthanol (Me0H) et TFA à 0,1 % avec un gradient A :B de 85:15 à 0:100 en l'espace de 14 min, 1 mL/min, injection de 10 L, détection à 254 nm.
0,1 % et B : méthanol (Me0H) et TFA à 0,1 % avec un gradient A :B de 85:15 à 0:100 en l'espace de 14 min, 1 mL/min, injection de 10 L, détection à 254 nm.
[0124] Les points de fusion (p.f.) exprimés en degrés Celsius ( C) ont été
obtenus sur un point de fusion Büchi B540.
obtenus sur un point de fusion Büchi B540.
[0125] La chromatographie sur couche mince (CCM) a été réalisée sur des plaques de gel de silice F-254 de Merck (épaisseur de 0,25 mm).
[0126] Sauf indication contraire, les réactifs ont été obtenus à partir de sources com-merciales (Alpha Aesar, Sigma-Aldrich et TCI) et ont été utilisés sans nouvelle puri-fication.
EXEMPLES 1 à 20 Série 1
EXEMPLES 1 à 20 Série 1
[0127] [Chem.30]
IL
n------- e -)1/.
roe'4.,r-'0 0 o ---".."
',._ ,..,' , ,..= 0 .....õrõ
i,---õõ., Il K:
IL
n------- e -)1/.
roe'4.,r-'0 0 o ---".."
',._ ,..,' , ,..= 0 .....õrõ
i,---õõ., Il K:
[0128] Note : Dans les protocoles suivants, le numéro de la molécule + a désigne lorsque le brome se situe en position 2 du cycle aromatique tandis que le numéro de la molécule + b désigne lorsque le brome se situe en position 4 du cycle aromatique.
Mode opératoire général A:
Mode opératoire général A:
[0129] A une solution de 2,6-dihydroxyacétophénone 1 (1 équiv) dans l'acétone (6 mL/mmol) on a ajouté simultanément K 2C0 3 (3 équiv) et du bromure de tétra-n -butylammonium (0,4 équiv) préalablement homogénéisés ensemble.
[0130] La solution a été portée au reflux pendant 30 à 60 min avant l'addition en goutte à
goutte de bromure de bromobenzyle correspondant (1 équiv) dans l'acétone (15 mL/mmol).
goutte de bromure de bromobenzyle correspondant (1 équiv) dans l'acétone (15 mL/mmol).
[0131] Ensuite, la solution a été portée au reflux pendant 4 à 5 heures et contrôlée par CCM
(acétate d'éthyle/cyclohexane 3:7). La solution a été versée dans l'eau et extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques ont été rassemblées et ont été
lavées avec de l'eau et de la saumure avant d'être séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous vide.
(acétate d'éthyle/cyclohexane 3:7). La solution a été versée dans l'eau et extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques ont été rassemblées et ont été
lavées avec de l'eau et de la saumure avant d'être séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous vide.
[0132] Mode opératoire général B:
[0133] A une solution de 2 (1 équiv) dans du THF anhydre (10 mL/mmol) on a ajouté une solution d'éthanolate de sodium généré in situ à partir de sodium (6 équiv) dans l'éthanol anhydre (15 mL/mmol) à 0 C et sous atmosphère inerte.
[0134] La solution a été agitée pendant 30 min à la température ambiante et de l'oxalate de diéthyle (4 équiv) a été ajouté goutte à goutte à la solution. Ensuite, la solution a été ré-chauffée jusqu'à 50 C jusqu'à précipitation, puis portée au reflux pendant 2 heures. La réaction a été contrôlée par CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle 1:1).
[0135] Ensuite, quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré (37 %) ont été ajoutées à
la solution jusqu'à ce que le précipité formé devienne blanc.
la solution jusqu'à ce que le précipité formé devienne blanc.
[0136] La solution a été portée au reflux pendant 1 heure avant d'être refroidie jusqu'à la température ambiante. Après concentration sous vide, la solution a été versée dans l'eau et extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques ont été
rassemblées et ont été lavées avec de l'eau et de la saumure avant d'être séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous vide.
rassemblées et ont été lavées avec de l'eau et de la saumure avant d'être séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous vide.
[0137] Mode opératoire général C:
[0138] A une solution de 3 (1 équiv) dans le THF (25 mL/mmol) et l'éthanol (8 mL/mmol) on a ajouté une solution de K 2C0 3 (1,3 équiv) dans l'eau (12 mL/mmol).
[0139] La solution a été réchauffée à 50 C pendant 4 heures et contrôlée par CCM (acétate d'éthyle/cyclohexane 1:1). La solution a été concentrée sous vide puis a été
versée dans l'eau basique (K 2C0 3 20 %) et lavée avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse basique a été acidifiée par de l'acide chlorhydrique concentré (37 %) puis extraite avec de l'acétate d'éthyle.
versée dans l'eau basique (K 2C0 3 20 %) et lavée avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse basique a été acidifiée par de l'acide chlorhydrique concentré (37 %) puis extraite avec de l'acétate d'éthyle.
[0140] Ensuite, les phases organiques ont été rassemblées et ont été lavées avec de l'eau et de la saumure avant d'être séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées.
[0141] Mode opératoire général D:
[0142] A une solution de dérivé acide carboxylique 4 (1 équiv) dans le diméthylformamide (DMF) anhydre (20 mL/mmol) on a ajouté du tétrafluoroborate de 2-(1H-benzotriazole-1-y1)-1,1,3,3-tétraméthylaminium (TB TU) (2 équiv). La solution a été agitée pendant 30 minutes à la température ambiante.
[0143] Ensuite, une solution de dérivé d'acide aminé (2 équiv) dans le DMF
(10 mL/mmol) en présence de N, N-diisopropyléthylamine (DIEA) (4 équiv) a été ajoutée soi-gneusement au précédent. La réaction a été agitée pendant 12 ou 24 heures à la tem-pérature ambiante et contrôlée par CCM (acétate d'éthyle/cyclohexane 1:1). La solution a été concentrée sous vide puis a été versée dans de l'eau acidifiée (HC1 1M) et extraite par de l'acétate d'éthyle.
(10 mL/mmol) en présence de N, N-diisopropyléthylamine (DIEA) (4 équiv) a été ajoutée soi-gneusement au précédent. La réaction a été agitée pendant 12 ou 24 heures à la tem-pérature ambiante et contrôlée par CCM (acétate d'éthyle/cyclohexane 1:1). La solution a été concentrée sous vide puis a été versée dans de l'eau acidifiée (HC1 1M) et extraite par de l'acétate d'éthyle.
[0144] Les phases organiques ont été rassemblées et ont été lavées avec une solution de NaHCO 3 (20 %), de l'eau et de la saumure avant d'être séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide.
[0145] Mode opération général E:
[0146] A une solution de dérivé ester 5 (1 équiv) dans le THF (25 mL/mmol) et le méthanol (10 mL/mmol) on a ajouté une solution de LiOH (1,5 équiv) dans H 20 (10 mL/mmol).
La réaction a été agitée pendant 2 heures à la température ambiante et contrôlée par CCM (acétate d'éthyle/cyclohexane 1:1).
La réaction a été agitée pendant 2 heures à la température ambiante et contrôlée par CCM (acétate d'éthyle/cyclohexane 1:1).
[0147] La solution a été versée dans de l'eau basifiée (NaHCO 3 20 %) et lavée par de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse a été acidifiée par de l'acide chlorhydrique concentré (37 %) et extraite par de l'acétate d'éthyle.
[0148] Ensuite, les phases organiques ont été rassemblées et ont été lavées avec de la saumure avant d'être séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide.
[0149] EXEMPLE 1
[0150] Préparation de la 1-(242-bromobenzyl)oxy)-6-hydroxyphényl)éthan-l-one ( 2a )
[0151] [Chem.311 Br = 0 0 Ob OH
[0152] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général A en partant de 1 (1,500 g, 9,86 mmol) et on l'a purifié par recristallisation dans le méthanol ou l'acétate d'éthyle pour obtenir 2a (2,583 g, 82 %).0 15H 13BrO 3.
[0153] RMN 'H (400 MHz, DMSO) O 11,69 (s, 1H), 7,71 (dd, J= 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,46 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,39 ¨ 7,29 (m, 2H), 6,67 (dd, J= 8,4, 0,5 Hz, 1H), 6,56 (dd, J= 8,3, 0,7 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 2,47 (s, 3H).
[0154] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) O 203,38, 159,60, 157,95, 135,31, 133,90, 132,72, 130,64, 130,41, 128,00, 123,04, 114,62, 109,83, 103,19, 70,02, 32,86.
[0155] pl.: 75,5 ¨ 77,4 C.
[0156] MS (EST) m/z 321 (79Br), 323 ( "Br) [M+H] +, 319 (79Br), 321 ( "Br) [M-H] +.
[0157] EXEMPLE 2
[0158] Préparation de la 1-(244-bromobenzyl)oxy)-6-hydroxyphényl)éthan-l-one ( 2b )
[0159] [Chem.321 slio 0 Br
[0160] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général A en partant de 1 (1,500 g, 9,86 mmol) et on l'a purifié par recristallisation dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 2b (2,321, 73 %).0 15H 13BrO 3.
[0161] RMN 1 H (400 MHz, DMSO) O 11,64 (s, 1H), 7,62 - 7,58 (m, 2H), 7,45 -7,41 (m, 2H), 7,30 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 6,62 (dd, J= 8,4, 0,5 Hz, 1H), 6,52 (dd, J= 8,3, 0,7 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 2,48 (s, 3H).
[0162] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) O 203,43, 159,52, 157,94, 135,96, 133,77, 131,41, 129,98, 121,15, 114,75, 109,63, 103,41, 69,30, 33,04.
[0163] pl.: 114,8 - 116,8 C.
[0164] MS (EST) m/z 320 (79Br), 322 ( "Br) [M] +.
[0165] EXEMPLE 3
[0166] Préparation du 5((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxylate d'éthyle L.3i
[0167] [Chem.331 Br to 0 0 1.1 1 0 ,0168] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général B en partant de 2a (2,583 g, 8,04 mmol) et on l'a purifié par recristallisation dans le méthanol ou l'acétate d'éthyle pour obtenir 3a (2,478, 76 %).0 19H 15BrO 5.
[0169] RMN 1H (400 MHz, DMSO) O 8,11 (dd, J= 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,79 (t, J=
8,4 Hz, 1H), 7,68 (dd, J= 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,51 (td, J= 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,33 (td, J= 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,30- 7,25 (m, 1H), 7,18 -7,13 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,40 (q, J
= 7,1 Hz, 2H), 1,36 (t, J= 7,1 Hz, 3H).
[0170] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) O 176,40, 172,49, 160,01, 158,25, 157,43, 150,24, 135,70, 135,44, 132,17, 129,57, 129,12, 127,85, 121,05, 115,43, 114,62, 110,78, 108,85, 69,72, 62,61, 13,87.
[0171] pl.: 155,3 - 157,1 C.
[0172] MS (EST) m/z 403 (79Br), 405 ( "Br) [M-H] +.
[0173] EXEMPLE 4 [0174] Préparation du 5((4-bromobenzyboxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxylate d'éthyle ( 3 b ) [0175] [Chem.341 0 go 0 B r [0176] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général B en partant de 2b (1,718 g, 5,35 mmol) et on l'a purifié par recristallisation dans le méthanol ou l'acétate d'éthyle pour obtenir 3h (1,516, 70 %).0 19H 15BrO 5.
[0177] RMN 1 H (400 MHz, DMSO) O 7,74 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 ¨ 7,56 (m, 4H), 7,25 ¨
7,21 (m, 1H), 7,13 ¨ 7,08 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,38 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 1,34 (t, J= 7,1 Hz, 3H).
[0178] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) O 176,39, 160,01, 157,70, 157,23, 150,19, 136,23, 135,29, 131,21, 128,90, 120,61, 115,43, 114,68, 110,54, 109,02, 69,22, 62,59, 13,87.
[0179] pl.: 148,0 ¨ 149,4 C.
[0180] MS (EST) m/z 402 (79Br), 404 ( "Br) [M] +.
[0181] EXEMPLES
[0182] Préparation de l'acide 5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxylique Ldli [0183] [Chem.351 Br = 0 0 I el0 H
I0 1841 On a préparé le brut conformément au mode opératoire général C en partant de 3a (1,000 g, 2,48 mmol) et on l'a purifié par trituration dans le méthanol puis on l'a lavé
avec du diéthyl éther pour obtenir 4a (0,777, 84 %). Le produit désiré peut aussi être obtenu cristallin en le recristallisant dans le méthanol. C 17H iiBrO 5.
[0185] RMN 'H (400 MHz, DMSO) i 8,14 (dd, J=7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,77 (t, J=
8,4 Hz, 1H), 7,68 (dd, J= 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,51 (td, J= 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,32 (td, J= 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,23 (s, 2H).
[0186] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) i 176,70, 161,44, 157,42, 157,36, 151,31, 135,75, 135,24, 132,13, 129,52, 129,13, 127,82, 121,01, 115,17, 114,63, 110,80, 108,71, 69,71.
[0187] pl.: 244,3 C.
[0188] MS (EST) m/z 373 (79Br), 375 ("Br) [M-H] .
[0189] EXEMPLE 6 [0190] Préparation de l'acide 5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxylique (4h) [0191] [Chem.361 0o Br I OH
[0192] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général C en partant de 3b (1,586 g, 3,93 mmol) et on l'a purifié par trituration dans le méthanol puis on l'a lavé
avec du diéthyl éther pour obtenir 4b (1,259, 85 %). Il est possible de faire cristalliser le produit désiré dans le méthanol pour obtenir des cristaux blancs. C 17H
iiBrO 5.
[0193] RMN 1 H (400 MHz, DMSO) i 7,76 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,66 - 7,59 (m, 4H), 7,24 (dd, J= 8,4, 0,7 Hz, 1H), 7,14 - 7,10 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,27 (s, 2H).
[0194] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) i 176,69, 161,44, 157,69, 157,35, 151,15, 136,27, 135,14, 131,20, 128,89, 120,58, 115,21, 114,69, 110,58, 108,93, 69,23.
[0195] pl.: 204,6 - 205,3 C.
[0196] MS (EST) m/z 374 (79Br), 376 ( "Br) [M] +.
[0197] EXEMPLE 7 [0198] Préparation du (5((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucinate de méthyle (5a) [0199]
[Chem.371 Br go 0 0 I ill. i .õ---0 --,- -0 il...
0 e--------.....õ7,--[0200] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de 4a (511 mg, 1,36 mmol) et du chlorhydrate d'ester méthylique d'isoleucine (0,485g, 2,72 mmol) et on l'a purifié par recristallisation dans le méthanol pour obtenir 5a (0,352 g, 51 %).0 24H 24BrNO 6.
[0201] RMN 'H (400 MHz, DMSO) O 9,23 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 8,14 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,82 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,52 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J=
8,4 Hz, 1H), 7,33 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,39 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,10- 1,99 (m, 1H), 1,60- 1,48 (m, J=
11,6, 5,8 Hz, 1H), 1,33- 1,23 (m, 1H), 0,97 - 0,86 (m, 6H).
[0202] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) O 176,44, 171,41, 159,61, 157,38, 157,05, 152,97, 135,76, 135,11, 132,17, 129,56, 129,14, 127,85, 121,04, 114,49, 112,75, 111,09, 108,81, 69,70, 57,26, 51,90, 35,48, 25,09, 15,37, 10,77.
[0203] pl.: 123,1 - 125,7 C.
[0204] HRMS (ESI/QTOF) :
[0205] calculé pour C 24H 25BrNO 6 (M+H +) : 502,0865, [0206] trouvé : 502,0860.
[0207] Pureté (HPLC) > 95 %.
[0208] EXEMPLE 8 [0209] Préparation du (5((4-bromobenzynoxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylaminon-alloisoleucinate de méthyle (5b) [0210]
[Chem.38]
(110 0 0 Br = 0 I
I
-0 õ0õ,.."......õ...õ.õ,,..--[0211] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de 4b ((300 mg, 0,80 mmol) et du chlorhydrate d'ester méthylique de L-isoleucine (290 mg, 1,60 mmol) et on l'a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 5b (318 mg, 79 %).0 24H 24BrNO 6.
[0212] RMN 'H (400 MHz, DMSO) O 9,17 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,77 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 4H), 7,34 (dd, J= 8,5, 0,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,37 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,07- 1,96 (m, 1H), 1,58 -1,45 (m, 1H), 1,32 - 1,19 (m, 1H), 0,95 - 0,84 (m, 6H).
[0213] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) O 176,41, 171,40, 159,62, 157,63, 157,04, 152,91, 136,29, 134,95, 131,21, 128,92, 120,59, 114,54, 112,73, 110,86, 108,99, 69,19, 57,24, 51,88, 35,48, 25,09, 15,37, 10,77.
[0214] EXEMPLE 9 [0215] Préparation du (5((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-leucinate de méthyle (5e) [0216]
[Chem.391 Br go 0 S. I po i._ --õF-y [0217] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de 4a (500 mg, 1,33 mmol) et du chlorhydrate d'ester méthylique de L-leucine (0,483 g, 2,66 mmol) et on l'a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 5e (234 mg, 35 %).0 24H 24BrNO 6.
[0218] RMN H (400 MHz, CDC1 3) i 8,13 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,57 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,38 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,18 - 7,05 (m, 3H), 6,98 (s, 1H), 6,90 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,82 - 4,73 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,80-1,60 (m, 3H), 0,99 - 0,87 (m, 6H).
[0219] RMN 13 C (101 MHz, CDC1 3)i 177,52, 172,93, 159,05, 158,46, 157,33, 152,34, 135,55, 134,74, 132,10, 129,07, 128,79, 128,12, 120,82, 115,42, 114,21, 110,63, 108,66, 70,38, 52,73, 51,14, 41,81, 25,02, 22,82, 22,05.
[0220] pl.: 60,3 - 60,4 C.
[0221] HRMS (ESI/QT0F) :
[0222] calculé pour C 24H 25BrNO 6 (M+H +) : 502,0865, [0223] trouvé : 502,0865.
[0224] Pureté (HPLC) > 98 %.
[0225] EXEMPLE 10 [0226] Préparation du (5((2-bromobenzynoxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylaminon-valinate de méthyle (5d) [0227]
[Chem.40]
Br el 0 0 H
N..,....--0 e .7e......õ..õ.., [0228] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de 4a (0,200 g, 0,53 mmol) et du chlorhydrate d'ester méthylique de L-valine (0,179 g, 1,07 mmol) et on l'a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 5d (0,126 g, 48 %).0 23H 22BrNO 6.
[0229] RMN 'H (400 MHz, DMSO) O 9,20 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,82 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,51 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J=
8,4 Hz, 1H), 7,33 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,33 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,32 - 2,19 (m, 1H), 1,06 -0,92 (m, 6H).
[0230] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) O 176,42, 171,34, 159,69, 157,41, 157,07, 153,03, 135,76, 135,09, 132,17, 129,57, 129,18, 127,84, 121,07, 114,53, 112,74, 111,10, 108,88, 69,76, 58,56, 51,90, 29,46, 19,04, 18,95.
[0231] pl.: 127,0- 128,2 C.
[0232] HRMS (ESI/QTOF) :
[0233] calculé pour C 23H 23BrNO 6 (M+H +) : 488,0709, [0234] trouvé : 488,0719.
[0235] Pureté (HPLC) > 98 %.
[0236] EXEMPLE 11 [0237] Préparation du (5((2-bromobenzynoxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylaminon-phénylalaninate de méthyle (5e) [0238]
[Chem.411 Br HII
..ede z (1.11 [0239] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de 4a (0,194 g, 0,52 mmol) et du chlorhydrate d'ester méthylique de L-phénylalanine (0,223 g, 1,04 mmol) et on l'a purifié par précipitation dans le diéthyl éther et le cyclohexane pour obtenir 5e (0,187 g, 70 %).0 27H 22BrNO 6.
[0240] RMN 1 H (400 MHz, DMSO) i 9,47 (s, 1H), 8,13 (dd, J=7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,82 (t, J
= 8,4 Hz, 1H), 7,68 (dd, J= 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,51 (td, J= 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,35 -7,27 (m, 6H), 7,25 -7,19 (m, 1H), 7,16 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,77 -4,71 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,26 (dd, J= 13,8, 5,4 Hz, 1H), 3,21 -3,13 (m, 1H).
[0241] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) i 176,33, 171,26, 159,21, 157,42, 156,95, 152,77, 137,22, 135,74, 135,24, 132,15, 129,54, 129,11, 129,06, 128,31, 127,84, 126,62, 121,01, 114,43, 112,57, 110,82, 108,85, 69,69, 54,13, 52,20, 35,93, 30,67.
[0242] pl.: 145,5 - 147,5 C.
[0243] HRMS (ESI/QTOF) :
[0244] calculé pour C 27H 23BrNO 6 (M+H +) : 536,0709, [0245] trouvé : 536,0711.
[0246] Pureté (HPLC) > 97 %.
[0247] EXEMPLE 12 [0248] Préparation du (5((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalaninate de méthyle (5f) [0249]
[Chem.421 go0 0 Br 0 I pi el 0 _ _ 0 ....
'''µ''sC
[0250] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de 4b (0,472 g, 1,26 mmol) et du chlorhydrate d'ester méthylique de L-phénylalanine (0,453 g, 2,52 mmol) et on l'a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 5f (0,551 g, 90 %).0 27H 22BrNO 6.
[0251] RMN 'H (400 MHz, DMSO) O 9,43 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,79 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,68 - 7,54 (m, 4H), 7,30 (d, J= 12,6 Hz, 5H), 7,23 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J=
8,3 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,73 (dd, J= 13,5, 9,1 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,26 (dd, J= 13,8, 5,2 Hz, 1H), 3,16 (dd, J= 13,6, 10,3 Hz, 1H).
[0252] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) O 176,31, 171,22, 159,22, 157,68, 156,94, 152,71, 137,20, 136,26, 135,08, 131,20, 129,05, 128,91, 128,31, 126,62, 120,59, 114,50, 112,56, 110,60, 109,06, 69,21, 54,10, 52,20, 35,93.
[0253] Point de décomposition : 153,1 C.
[0254] HRMS (ESI/QTOF) :
[0255] calculé pour C 27H 23BrNO 6 (M+H +) : 536,0709, [0256] trouvé : 536,0704.
[0257] Pureté (HPLC) > 96 %.
[0258] EXEMPLE 13 [0259] Préparation du (5((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-tryptophanate de méthyle (5g) [0260]
[Chem.431 B r 0j0 = 1 iti _ 1 =
...-'' NI-1 Ille [0261] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de 4a (0,100 g, 0,27 mmol) et du chlorhydrate d'ester méthylique de L-tryptophane (0,136 g, 0,53 mmol) et on l'a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 5g (0,043 g, 28 %).0 29H 23BrN 20 6.
[0262] RMN 1 H (400 MHz, DMSO) O 10,89 (s, 2H), 9,36 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 8,12 (d, J=
7,7 Hz, 2H), 7,83 (t, J= 8,4 Hz, 2H), 7,69 (dd, J= 8,0, 0,9 Hz, 2H), 7,62 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 7,51 (td, J= 7,5, 0,9 Hz, 2H), 7,39 - 7,28 (m, 6H), 7,25 (d, J= 2,2 Hz, 2H), 7,17 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,07 (td, J= 7,7, 0,9 Hz, 2H), 6,98 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 6,65 (s, 2H), 5,24 (s, 4H), 4,80 - 4,70 (m, 2H), 3,69 (s, 7H).
[0263] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) O 176,36, 171,52, 159,18, 157,43, 156,95, 152,81, 136,09, 135,74, 135,21, 132,17, 129,57, 129,15, 127,85, 127,03, 123,79, 121,05, 121,02, 118,44, 118,04, 114,43, 112,55, 111,48, 110,83, 109,47, 108,89, 69,73, 53,80, 52,19, 26,38. Deux signaux de proton sous le pic de l'eau.
[0264] pl.: 250 - 252,8 C.
[0265] HRMS (ESI/QTOF):
[0266] calculé pour C 29H 24BrN 20 6 (M+H +) : 575,0818, [0267] trouvé : 575,0821.
[0268] Pureté(HPLC) > 99 %.
[0269] EXEMPLE 14 [0270] Préparation du (5((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-tryptophanate de méthyle (5h) [0271] [Chem.441 el 0 0 Br 0 H
N
NU
[0272] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de 4b (0,100 g, 0,27 mmol) et du chlorhydrate d'ester méthylique de L-tryptophane (0,136 g, 0,533 mmol) et on l'a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 5h (0,126 g, 82 %).0 29H 23BrN 20 6.
[0273] RMN 1 H (400 MHz, DMSO) i 10,90 (s, 1H), 9,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (t, J =
8,4 Hz, 1H), 7,69 - 7,52 (m, 5H), 7,35 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 1H), 7,02 -6,94 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,80 - 4,69 (m, 1H), 3,68 (s, 3H).
[0274] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) i 176,34, 171,50, 159,19, 157,67, 156,92, 152,76, 136,25, 136,10, 135,04, 131,20, 128,92, 127,03, 123,78, 121,02, 120,59, 118,44, 118,04, 114,48, 112,54, 111,48, 110,61, 109,47, 109,06, 69,23, 53,79, 52,18, 26,39.
Deux signaux de proton sous le pic de l'eau.
[0275] pl.: 235,3 - 236,2 C.
[0276] HRMS (ESI/QTOF) :
[0277] calculé pour C 29H 24BrN 20 6 (M+H +) : 575,0818, [0278] trouvé :575,0807.
[0279] Pureté(HPLC) > 99 %.
[0280] EXEMPLE 15 [0281] Préparation du (5((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-D-tryptophanate de méthyle (Si) [0282]
[Chem.451 Br I ill 0 ..----NH
=
[0283] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de 4b (0,300 g, 0,80 mmol) et du chlorhydrate d'ester méthylique de D-tryptophane (0,408 g, 1,60 mmol) et on l'a purifié par précipitation dans l'acétate d'éthyle et le cyclohexane pour fournir 5i (0,375 g, 81 %).0 29H 23BrN 20 6.
[0284] RMN 1 H (400 MHz, DMSO) O 10,90 (s, 1H), 9,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (t, J =
8,4 Hz, 1H), 7,66 - 7,57 (m, 5H), 7,35 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,07 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 6,98 (t, J=
7,4 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,79 - 4,70 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,43 - 3,38 (m, 1H), 3,33 - 3,27 (m, 1H).
[0285] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) O 176,33, 171,51, 159,18, 157,67, 156,93, 152,75, 136,26, 136,10, 135,04, 131,20, 128,91, 127,03, 123,78, 121,01, 120,59, 118,43, 118,04, 114,48, 112,54, 111,48, 110,60, 109,47, 109,04, 69,21, 53,79, 52,18, 26,38.
[0286] pl.: 236,2 - 237,9 C.
[0287] HRMS (ESI/QTOF):
[0288] calculé pour C 29H 24BrN 20 6 (M+H +) : 575,0818, [0289] trouvé : 575,0822.
[0290] Pureté (HPLC) > 99 %.
[0291] EXEMPLE 16 [0292] Préparation de la (5((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucine (6a) [0293]
Whem.461 Br go 0 =
0 õ....";......,Fee."µ
[0294] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général E en partant de 5a (0,256 g, 0,51 mmol) et on l'a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 6a (0,114 g, 46 %).0 23H 22BrNO 6.
[0295] RMN 'H (400 MHz, DMSO) O 8,99 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 8,14 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,82 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,69 (dd, J= 7,9, 0,8 Hz, 1H), 7,52 (td, J= 7,6, 0,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,33 (td, J= 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,39 -4,31 (m, 1H), 2,08 - 1,98 (m, 1H), 1,61 - 1,48 (m, 1H), 1,35- 1,23 (m, 1H), 0,97 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 0,90 (t, J= 7,4 Hz, 3H).
[0296] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) O 176,46, 172,23, 159,43, 157,39, 157,06, 153,18, 135,76, 135,07, 132,16, 129,57, 129,16, 127,84, 121,06, 114,49, 112,64, 111,12, 108,84, 69,73, 57,21, 35,62, 25,04, 15,52, 10,96.
[0297] pl.: 242,8 - 243,7 C.
[0298] HRMS (ESI/QTOF) :
[0299] calculé pour C 23H 23BrNO 6 (M+H +) : 488,0709, [0300] trouvé : 488,0712.
[0301] Pureté (HPLC) > 98 %.
[0302] EXEMPLE 17 [0303] Préparation de la (5((4-bromobenzynoxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyln-alloisoleucine (6b) [0304]
[Chem.471 o Br [0305] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général E en partant de 5b (671 mg, 0,51 mmol) et on l'a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 6b (419 mg, 64 %).0 23H 22BrNO 6.
[0306] RMN H (400 MHz, DMSO) i 12,91 (s, 1H), 8,98 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,78 (t, J=
8,4 Hz, 1H), 7,67 - 7,57 (m, 4H), 7,37 (dd, J= 8,5, 0,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J=
8,2 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,40 - 4,29 (m, 1H), 2,07 - 1,96 (m, 1H), 1,61 - 1,45 (m, 1H), 1,38- 1,20 (m, 1H), 0,96 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 0,90 (t, J= 7,4 Hz, 3H).
(ER01-94) [0307] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) i 176,44, 172,23, 159,44, 157,63, 157,04, 153,12, 136,28, 134,91, 131,20, 128,93, 120,59, 114,54, 112,63, 110,89, 108,99, 69,21, 57,19, 35,63, 25,04, 15,52, 10,96.
[0308] pl.: 230,1 - 230,4 C.
[0309] HRMS (ESI/QTOF) :
[0310] calculé pour C 23H 23BrNO 6 (M+H +) : 488,0709, [0311] trouvé :488,0715.
[0312] Pureté (HPLC) > 98 %.
[0313] EXEMPLE 18 [0314] Préparation de la (5((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalanine (6e) [0315]
[Chem.481 E3r go 0 = 1 tii 0 0 i OH
g [0316] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général E en partant de 5e (0,320 g, 0,60 mmol) et on l'a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 6e (0,210 g, 67 %).0 26H 2013rNO 6.
[0317] RMN 'H (400 MHz, DMSO) O 9,29 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 8,11 (dd, J= 7,6, 1,0 Hz, 2H), 7,82 (t, J= 8,4 Hz, 2H), 7,68 (dd, J= 7,9, 0,8 Hz, 2H), 7,50 (td, J= 7,6, 0,9 Hz, 2H), 7,37 - 7,25 (m, 11H), 7,24 - 7,10 (m, 4H), 6,63 (s, 2H), 5,23 (s, 4H), 4,72 - 4,58 (m, 2H), 3,14 (dd, J = 13,8, 10,3 Hz, 5H). Un pic sous le signal de l'eau.
[0318] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) O 176,37, 172,20, 159,04, 157,44, 156,96, 153,00, 137,72, 135,73, 135,20, 132,16, 129,57, 129,17, 129,02, 128,25, 127,83, 126,47, 121,06, 114,45, 112,43, 110,85, 108,91, 69,75, 54,18, 36,01.
[0319] pl.: 240,4- 241,7 C.
[0320] HRMS (ESI/QTOF) :
[0321] calculé pour C 26H 21BrNO 6 (M+H +) : 522,0552, [0322] trouvé : 522,0558 [0323] EXEMPLE 19 [0324] Préparation de la (5((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalanine (6d) [0325]
[Chem.491 1.1 0 0 Br , I H 0 N,,,,,,,,,, z ii [0326] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général E en partant de 5f (0,551 g, 1,03 mmol) et on l'a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 6d (0,446 g, 83 %).0 26H 20BrNO 6.
[0327] RMN 'H (400 MHz, DMSO) O 8,51 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7,72 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,66 ¨ 7,57 (m, 4H), 7,24 ¨ 7,16 (m, 5H), 7,16 ¨ 7,07 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,24 (dd, J=11,0, 5,9 Hz, 1H), 3,26 (dd, J= 13,5, 4,6 Hz, 1H), 3,11 (dd, J=
13,5, 6,8 Hz, 1H). (ER01-71) [0328] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) O 176,35, 172,19, 159,11, 157,67, 156,94, 152,89, 137,66, 136,26, 135,06, 131,20, 129,02, 128,91, 128,27, 126,50, 120,58, 114,47, 112,44, 110,62, 109,04, 69,21, 54,08, 35,94.
[0329] Pointdedécomposition : 231,5 C.
[0330] HRMS (ESI/QTOF) :
[0331] calculé pour C 26H 21BrNO 6 (M+H +) : 522,0552, [0332] trouvé : 522,0559.
[0333] Pureté (HPLC) > 95 %.
[0334] EXEMPLE 20 [0335] Préparation du (5((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-D-tryptophane (6e) [0336]
[Chem.50]
le 0 0 Br = H
NH
=
[0337] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général E en partant de 5i (0,250 g, 0,27 mmol) et on l'a purifié par précipitation dans l'acétate d'éthyle et le cy-clohexane pour fournir 6e (0,158 g, 66 %).0 28H 21BrN 20 6.
[0338] RMN H (400 MHz, DMSO) i 10,87 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 9,18 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,79 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,69 - 7,56 (m, 5H), 7,34 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,10 - 7,04 (m, 1H), 7,01 -6,95 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,73 - 4,65 (m, 1H). Deux signaux sous le pic de l'eau.
[0339] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) i 176,37, 172,52, 159,06, 157,66, 156,92, 152,92, 136,26, 136,08, 135,04, 131,20, 128,91, 127,09, 123,66, 120,98, 120,58, 118,39, 118,16, 114,44, 112,42, 111,43, 110,59, 109,93, 109,00, 69,18, 53,73, 26,37.
Deux signaux de proton sous le pic de l'eau.
[0340] pl.: 185,5 - 186,7 C.
[0341] HRMS (ESI/QTOF):
[0342] calculé pour C 28H 22BrN 20 6 (M+H +) : 561,0661, [0343] trouvé : 561,0672.
[0344] Pureté (HPLC) > 99 %.
[0345] EXEMPLES 21 à 27 Série 2 [0346]
[Chem.51]
k.Il_ ..........................
-a>
' 0-- g e k%r Lei õ
Irm , e, , [0347] Note : Dans les protocoles suivants, le numéro de la molécule + a désigne lorsque le brome se situe en position 2 du cycle aromatique tandis que le numéro de la molécule + b désigne lorsque le brome se situe en position 4 du cycle aromatique.
[0348] Note: même schéma de synthèse que la série 1 jusqu'à l'étape e.
Seule l'étape f permettant l'accès aux composés 7 est différente.
Mode opératoire général F:
[0349] A une solution de dérivé acide carboxylique 6 (1 équiv) dans le DMF
anhydre (20 mL/mmol) on a ajouté du TBTU (1,5 équiv ou 2 équiv). La solution a été
agitée pendant 30 minutes à la température ambiante. Ainsi, une solution de dérivé
d'acide aminé (1,5 or 2 équiv) dans le DMF (10 mL/mmol) en présence de DIEA (5 équiv) a été ajoutée soigneusement à la précédente. La réaction a été agitée pendant 24h à la température ambiante et contrôlée par CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle 3:2).
La solution a été versée dans de l'eau acidifiée (HC1 1M) et extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques ont été rassemblées et ont été lavées avec une solution de NaHCO 3 à 20 % et de la saumure avant d'être séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporée sous vide.
[0350] EXEMPLE 21 [0351] Préparation du (5((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-vali nate de méthyle (7a) [0352]
Whem.521 Br lb 0 0 1.1 NH
z [0353] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général F en partant de 6a (0,091 g, 0,19 mmol), de l'ester méthylique de L-valine (0,064 g, 0,38 mmol) et on l'a purifié par précipitation dans l'acétate d'éthyle et une quantité minimale de cy-clohexane, puis on l'a lavé avec du diéthyl éther pour fournir 7a (0,042 g, 37 %).0 29H
33BrN 20 7.
[0354] RMN 1 H (400 MHz, DMSO) i 8,79 (d, J= 8,4 Hz, 0,5H), 8,60 - 8,50 (m, 1H), 8,45 (d, J= 7,2 Hz, 0,5H), 8,13 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,81 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,52 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,33 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,73 - 4,65 (m, 0,5H), 4,54 - 4,45 (m, 0,5H), 4,27 - 4,21 (m, 0,5H), 4,21 -4,14 (m, 0,5H), 3,65 (d, J= 4,7 Hz, 3H), 2,13 - 1,92 (m, 2H), 1,64- 1,47 (m, 1H), 1,28 - 1,14 (m, 1H), 1,04 -0,70 (m, 12H).
[0355] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) i 172,31, 171,91, 171,88, 157,84, 157,83, 157,82, 157,51, 157,49, 157,46, 157,43, 157,42, 153,69, 153,67, 153,65, 135,92, 132,79, 130,34, 129,78, 128,33, 121,94, 114,74, 114,72, 114,70, 114,66, 112,89, 112,87, 112,69, 111,52, 111,46, 109,48, 109,46, 109,37, 109,35, 70,33, 70,31, 58,31, 58,30, 58,21, 58,05, 58,02, 57,96, 52,33, 52,26, 52,23, 52,21, 36,32, 30,00, 25,02, 19,31, 19,17, 19,13, 18,66, 18,59, 15,29, 15,28, 10,85.
[0356] HRMS (ESI/QTOF) :
[0357] calculé pour C 29H 34BrN 20 7(M+H +) : 601,1549, [0358] trouvé : 601,1533.
[0359] EXEMPLE 22 [0360] Préparation du (5((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-leu cinate de méthyle (7b) [0361]
[Chem.531 Br = 0 0 .11 I H
H
Feel 0 [0362] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général F en partant de 6a (0,082 mg, 0,16 mmol), de l'ester méthylique de L-leucine (0,061 g, 0,32 mmol) et on l'a purifié par précipitation dans l'acétate d'éthyle et une quantité minimale de cy-clohexane, puis on l'a lavé avec du diéthyl éther pour fournir 7b (0,030 g, 31 %).0 30H
35BrN 20 7.
[0363] RMN 1 H (400 MHz, DMSO) i 8,79 (d, J= 8,8 Hz, 0,5H), 8,64 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,56 (d, J= 7,7 Hz, 0,5H), 8,13 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,81 (t, J= 8,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J
= 8,0 Hz, 1H), 7,52 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,40 (dd, J= 8,3, 4,4 Hz, 1H), 7,33 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,64 -4,56 (m, 0,5H), 4,41 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 4,37 - 4,27 (m, 0,5H), 3,63 (s, 1H), 2,05 -1,92 (m, 1H), 1,74- 1,43 (m, 4H), 1,27 - 1,13 (m, 1H), 0,98 - 0,81 (m, 12H) ).
[0364] RMN 13 C (126 MHz, DMSO) i 177,64, 174,72, 173,46, 173,29, 171,55, 171,48, 159,81, 159,64, 157,82, 157,41, 153,65, 153,63, 135,89, 135,84, 132,77, 130,31, 129,75, 128,32, 121,89, 114,67, 112,93, 112,88, 111,50, 109,43, 70,31, 58,05, 57,49, 52,53, 52,42, 52,32, 51,52, 51,02, 50,90, 41,57, 40,89, 37,32, 36,39, 25,92, 24,96, 24,70, 24,64, 23,10, 23,01, 22,99, 21,82, 21,57, 21,44, 21,23, 15,31, 14,95, 11,64, 10,85.
[0365] HRMS (ESI/QTOF):
[0366] calculé pour C30H36BrN207 (M+H +) : 615,1690, [0367] trouvé : 615,1684.
[0368] EXEMPLE 23 [0369] Préparation du (5((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-vali nate de méthyle ( 7e) [0370] [Chem.541 S
Br OP /
î H
..f.
-[03711 On a préparé le brut conformément au mode opératoire général F en partant de 6a (0,123 g, 0,25 mmol), de l'ester méthylique de L-valine (0,084 g, 0,50 mmol) et on l'a purifié par trituration dans le diéthyl éther pour fournir 7e (0,061 g, 41 %).0 29H 33BrN
207.
[0372] RMN 1 H (400 MHz, DMSO) O 8,76 (d, J= 8,6 Hz, 0,5H), 8,54 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,43 (d, J= 7,5 Hz, 0,5H), 7,76 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 7,60 (q, J= 8,6 Hz, 4H), 7,35 (d, J
= 8,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,69 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,67 (dd, J= 8,8, 6,9 Hz, 0,5H), 4,48 (t, J= 8,8 Hz, 0,5H), 4,22 (dd, J= 7,9, 6,9 Hz, 0,5H), 4,15 (t, J= 7,0 Hz, 0,5H), 3,63 (d, J= 4,9 Hz, 3H), 2,12- 1,90 (m, 2H), 1,59-1,36 (m, 1H), 1,25- 1,11 (m, 1H), 0,99 - 0,81 (m, 12H).
[0373] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) O 176,43, 171,93, 171,64, 170,88, 170,67, 159,10, 158,94, 157,64, 157,01, 153,21, 136,29, 134,90, 131,19, 128,91, 120,58, 114,52, 112,61, 112,54, 110,83, 109,00, 69,21, 57,66, 57,42, 57,24, 56,72, 51,72, 51,53, 37,09, 35,99, 29,85, 29,58, 25,65, 24,62, 19,02, 18,84, 18,35, 18,20, 14,95, 14,58, 11,37, 10,55.
[0374] HRMS (ESI/QTOF):
[0375] calculé pour C 29H 34BrN 20 7 (M+H +) : 601,1549, [0376] trouvé : 601,1545.
[0377] EXEMPLE 24 [0378] Préparation du (5((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-leu cinate de méthyle ( 7d) [0379]
[Chem.551 Br 0 0 . N
.. H
0 e.e.õ..e.
[0380] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général F en partant de 6b (0,123 g, 0,25 mmol), de l'ester méthylique de L-leucine (0,091 mg, 0,50 mmol) et on l'a purifié par trituration dans le diéthyl éther pour fournir 7d (0,052 g, 34 %).0 30H 35 BrN 207.
[0381] RMN 'H (400 MHz, DMSO) O 8,76 (d, J= 8,7 Hz, 0,5H), 8,62 (d, J= 7,8 Hz, 0,5H), 8,54 (dd, J= 8,0, 4,5 Hz, 1H), 7,76 (t, J= 8,2 Hz, 1H), 7,66 - 7,56 (m, 4H), 7,35 (dd, J= 8,4, 4,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,58 (dd, J= 8,6, 6,5 Hz, 0,5H), 4,39 (t, J= 8,6 Hz, 0,5H), 4,36 -4,24 (m, 1H), 3,62 (d, J= 2,3 Hz, 3H), 2,03 - 1,89 (m, 1H), 1,70- 1,55 (m, 2H), 1,55 -1,45 (m, 2H), 1,24 - 1,10 (m, 1H), 0,96 - 0,79 (m, 12H).
[0382] RMN 13 C 176,43, 172,81, 172,60, 170,56, 170,42, 159,14, 158,95, 157,63, 157,01, 153,19, 136,28, 134,90, 131,19, 128,91, 120,57, 114,51, 112,62, 112,54, 110,84, 109,00, 69,20, 57,29, 56,64, 51,86, 51,71, 50,39, 50,23, 36,98, 36,00, 25,59, 24,56, 24,23, 24,18, 22,78, 22,66, 21,28, 20,90, 14,99, 14,62, 10,54.
[0383] HRMS (ESI/QTOF):
[0384] calculé pour C 30H 36BrN 20 7 (M+H +) : 615,1690, [0385] trouvé : 615,1690.
[0386] EXEMPLE 25 [0387] Préparation du ( S)-542-bromobenzyl)oxy )-N-( 1 -((2-(5-hydroxy-1 H-indo1-3 -yl)éthyl)amino)-1 -oxo-3-p hénylpropan-2-y1)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide ( 7e) [0388]
[Chem.561 Br HO
0 0 go . =
I _H NH
el N
.. H
, _ i [0389] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général F en partant de 6e (0,127 mg, 0,24 mmol), du chlorhydrate de 5-hydroxytryptamine (0,103 mg, 0,48 mmol) et on l'a purifié par trituration dans le méthanol, puis on l'a lavé
avec du diéthyl éther pour fournir 7e (0,063 g, 38 %).0 36H 3013rN 30 6.
[0390] RMN 'H (400 MHz, DMSO) O 10,49 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 9,11 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,31 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 8,10 (dd, J= 7,7, 0,8 Hz, 1H), 7,79 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,65 (dd, J= 8,0, 0,7 Hz, 1H), 7,48 (td, J= 7,6, 0,7 Hz, 1H), 7,37 -7,23 (m, 6H), 7,18 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,04 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 6,86 (d, J=
2,1 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,60 (dd, J= 8,6, 2,2 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,73 -4,65 (m, 1H), 3,34 - 3,26 (m, 1H), 3,17 (dd, J= 13,7, 4,5 Hz, 1H), 3,05 (dd, J= 13,6, 10,2 Hz, 1H), 2,73 (t, J= 7,5 Hz, 2H).
[0391] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) O 176,46, 170,03, 158,99, 157,41, 156,99, 153,19, 150,16, 137,88, 135,74, 135,14, 132,15, 130,81, 129,55, 129,15, 128,14, 127,83, 126,38, 123,13, 121,06, 114,44, 112,36, 111,65, 111,27, 110,93, 110,64, 108,83, 102,20, 69,74, 54,91, 37,11, 25,14. 31C + 2EQ MANQUE 3C.
[0392] HRMS (ESI/QTOF):
[0393] calculé pour C 36H 31BrN 30 6 (M+H +) : 680,1396, [0394] trouvé : 680,1392.
[0395] EXEMPLE 26 [0396] Préparation du (S)-N-(1-((2-(1H-indo1-3-yl)éthyl)amino)-1-oxo-3-phénylpropan-2-y1)-544-bromoben zyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide ( 7f) [0397]
[Chem.571 0 0 .
.
Br sI 0 111,,,,.....
.....,... N H
z H
e el [0398] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général F en partant de 6d (0,090 g, 0,17 mmol), du chlorhydrate de tryptamine (0,067 g, 0,34 mmol) et on l'a purifié par trituration dans l'acétate d'éthyle et une quantité minimale de cyclohexane, puis on l'a lavé avec du diéthyl éther pour fournir 7f (0,014 g, 12 %).0 36H
3013rN 30 5.
[0399] RMN 1H (400 MHz, CDC1 3) O 8,20 (s, 1H), 7,68 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,57 (t, J=
8,4 Hz, 1H), 7,54- 7,44 (m, 5H), 7,32 -7,15 (m, 6H), 7,12- 7,06 (m, 2H), 7,06 -7,01 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,85 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,99 -5,91 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,72 (dd, J= 13,5, 7,7 Hz, 1H), 3,53 (dd, J= 11,8, 5,9 Hz, 2H), 3,20 (dd, J=
13,4, 5,6 Hz, 1H), 3,06 (dd, J= 13,3, 8,4 Hz, 1H), 2,88 (dt, J= 13,1, 6,4 Hz, 1H), 2,84 -2,73 (m, 1H).
[0400] RMN 13 C (101 MHz, CDC1 3) O 177,67, 170,09, 159,03, 158,55, 157,39, 152,34, 136,50, 136,16, 135,38, 134,72, 131,87, 129,44, 128,91, 128,45, 127,44, 127,17, 122,32, 122,19, 121,84, 119,59, 118,58, 115,56, 113,88, 112,34, 111,42, 110,84, 109,06, 70,35, 60,54, 55,24, 39,94, 38,96, 29,82, 25,00, 21,18, 14,33. 36c AU
LIEU
DE 32.
[0401] HRMS (ESI/QTOF):
[0402] calculé pour C 36H 31BrN 30 5 (M+H +) : 664,1447, [0403] trouvé : 664,1432.
[0404] EXEMPLE 27 [0405] Préparation du (R)-N-(] -((2-( 1H-indo1-3 -yl)éthyl)amino)-3 -( 1H-indo1-3 -y1)-1 -oxopropan-2-y1)-544-b romobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide ( 7g) [0406]
[Chem.581 0 . e 0 l iikiir qw...
Br i 0 H
N N
H
NH
11, [0407] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général F en partant de 6e (0,069 g, 0,13 mmol), du chlorhydrate de tryptamine (0,048 g, 0,25 mmol) et on l'a purifié par trituration dans le diéthyl éther pour fournir 7g (0,051 mg, 59 %).0 38H 31 BrN 40 5.
[0408] RMN 1 H (400 MHz, DMSO) O 10,83 (s, 2H), 8,98 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,34 (t, J=
5,3 Hz, 1H), 7,78 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,60 (q, J= 8,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,36 - 7,26 (m, 3H), 7,18 (dd, J= 31,1, 0,9 Hz, 2H), 7,11 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,08 - 7,01 (m, 2H), 7,00 - 6,92 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,72 - 4,63 (m, 1H), 3,30 - 3,14 (m, 2H), 2,82 (t, J= 7,3 Hz, 2H). Deux signaux sous le pic de l'eau.
[0409] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) O 176,46, 170,44, 158,90, 157,64, 156,94, 153,16, 136,27, 136,19, 136,04, 134,99, 131,20, 128,90, 127,24, 127,15, 123,76, 122,67, 120,89, 120,88, 120,58, 118,53, 118,21, 114,43, 112,31, 111,66, 111,33, 110,67, 110,08, 108,95, 69,17, 54,44, 27,38, 25,02. 32C + 2 EQ MANQUE 4C.
[0410] HRMS (ESI/QTOF) :
[0411] calculé pour C 38H 31BrN 40 5 (M+H +) : 703,1556, trouvé : 703,1553.
EXEMPLES 28 à 36 Série 3 [0412]
[Chem.591 Jr /
yõ r 1 õI
, -,--:'-' ..,,õ
.i., Q
.s $
.) 0 \,0 8 r 4 :; I, Be ¨
f 0 M-E ô
r, [0413] Note : Dans les protocoles suivants, le numéro de la molécule + a désigne lorsque les bromes se situent en position 2 et 4 du cycle aromatique tandis que le numéro de la molécule + b désigne lorsque les bromes se situent en position 3 et 5 du cycle aromatique.
Mode opération général A:
[0414] La 2,5-dihydroxyacétophénone 3 (1 équiv) a été solubilisée dans l'acétone (11 mL/mmol). Ensuite, K2C0 3 (3 équiv) et du bromure de tétra-n-butylammonium (TBAB) (1,5 équiv) ont été mélangés ensemble, pesés et ajoutés à la solution.
La suspension résultante a été portée au reflux pendant 30 min et une solution de dibromo-1-(bromométhyl)benzène (1 équiv) dans l'acétone (4 mL/mmol) a été ajoutée. La suspension a été portée au reflux pendant 30 min, puis concentrée sous vide.
La réaction a été surveillée par CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle 7:3).
[0415] Le mélange réactionnel a été versé dans de l'acétate d'éthyle et de l'eau acidifiée (HC1 1M). La couche aqueuse a été extraite (3 fois) par de l'acétate d'éthyle, puis les couches organiques combinées ont été lavées (1 fois) avec de l'eau acidifiée (HC1 1M) et de la saumure. Les couches organiques combinées ont été séchées sur MgS0 4, filtrées et évaporées sous vide. Pour finir, le brut est séché sous vide poussé.
Mode opératoire général B:
[0416] Du sodium (6 équiv) a été solubilisé dans de l'éthanol froid et anhydre (3 mL/mmol) pour obtenir une solution fraîche d'éthanoate de sodium. Cette solution a été
versée goutte à goutte dans une solution froide (0 C) de 4 (1 équiv) dans le THF sec (même volume que l'éthanol). Ensuite, de l'oxalate de diéthyle (4 équiv) a été
ajouté à la solution et agité à la température ambiante pendant 30 min. La solution résultante a été
réchauffée jusqu'à 50 C et surveillée par CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle 3:2).
Une précipitation de l'intermédiaire de réaction s'est produite pendant la réaction.
[0417] Au bout de 4 heures, des gouttes d'HC1 à 37 % ont été ajoutées à la solution jusqu'à
la coloration blanche du précipité. La réaction a été portée au reflux pendant 1,5 heure après changement de couleur. Ensuite, le mélange réactionnel a été évaporé et versé
dans de l'acétate d'éthyle et de l'eau acidifiée (HC1 1M). La couche aqueuse a été
extraite (3 fois) par de l'acétate d'éthyle jusqu'à changement de couleur. Les couches organiques combinées ont été lavées (1 fois) avec de l'eau acidifiée (HC1 1M) et de la saumure puis séchées sur MgS0 4 avant d'être évaporées.
[0418] Mode opératoire général C:
[0419] Une solution de K 2C0 3 (1,3 équiv) dans l'eau (15 mL/mmol) a été
ajoutée à une solution de 5 (1 équiv) dans le THF (30 mL/mmol) et éthanol (Et0H) (10 mL/mmol).
La solution résultante a été réchauffée jusqu'à 50 C et agitée pendant 1,5 heure. La réaction a été surveillée par CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle 7:3). Le mélange ré-actionnel a été concentré puis versé dans du dichlorométhane et de l'eau acidifiée (HC1 1M).
[0420] Pour augmenter la solubilité du produit désiré dans la couche organique, quelques gouttes de méthanol ont été ajoutées. La couche aqueuse a été extraite (3 fois) par du dichlorométhane et les couches organiques combinées ont été lavées (1 fois) avec de l'eau acidifiée (HC1 1M) et de la saumure. Ensuite, les couches organiques combinées ont été séchées sur MgS0 4, filtrées et évaporées.
[0421] EXEMPLE 28 [0422] Préparation du 2,4-dibromo-1-(bromométhyl)benzène (2) [0423] [Chem.60]
Br Ob Br Br [0424] Du 2,4-dibromotoluène 1 (1 000 g, 4,00 mmol) et du N-bromosuccinimide (NBS) fraîchement purifié (0,925 g, 5,20 mmol) ont été solubilisés dans 12 mL de 1,2-dichloroéthane sous atmosphère inerte. La solution a été portée au reflux pendant min et de l'azobisisobutyronitrile (AIBN) (0,328 g, 2,00 mmol) a été ajouté.
La suspension résultante a été agitée et portée au reflux pendant 6 heures. La réaction a été
surveillée par CCM (cyclohexane 100 %). Ensuite, le mélange réactionnel a été
évaporé et une solution froide de cyclohexane /dichlorométhane 1:1 a été
ajoutée pour faire précipiter des produits secondaires (solide blanc). Après filtration et évaporation, le produit brut 2 (1,476 g, 4,49 mmol) a été directement utilisé sans purification. C 7H 5 Br 3 [0425] EXEMPLE 29 [0426] Préparation de la 1-(2((2,4-dibromobenzyl)oxy)-6-hydroxyphényl)éthan-l-one ( 4a ) [0427] [Chem.61]
Br isoBr OH
[0428] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général A en partant de 2 (1,315 g, 4,00 mmol) et de 3 (1,000 g, 4,00 mmol). On a précipité le brut avec une solution de cyclohexane/dichlorométhane 1:1 puis on l'a recristallisé dans l'isopropanol pour fournir 4a (0,793 g, 50 %).0 15H 12Br 20 3 [0429] RMN H (400 MHz, DMS0) i 11,64 (s, 1H), 7,95 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J=
8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,32 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 6,62 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,55 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 2,45 (s, 3H).
[0430] RMN 13 C (101 MHz, DMS0) i 203,27, 159,54, 157,71, 134,92, 134,60, 133,83, 132,06, 131,01, 123,92, 122,19, 114,68, 109,93, 103,16, 69,38, 32,88.
[0431] HRMS (ESI/LTQ Orbitrap) :
[0432] calculé pour C 15H 110 3Br 2(M-H +) : 396,9080, [0433] trouvé : 396,9082.
[0434] EXEMPLE 30 [0435] Préparation de la 1-(2((3.5-dibromobenzyl)oxy)-6-hydroxyphényl)éthan-l-one ( 4b ) [0436]
[Chem.621 B r do Br ell 0 H
[0437] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général A en partant de 1,3-dibromo-5-(bromométhyl)benzène (1,315 g, 4,00 mmol) et de 3 (1,000 g, 4,00 mmol). On l'a purifié par trituration dans le diéthyl éther pour fournir 4b (1,103 g, 70 %)=C 15H 120 3Br 2 [0438] RMN 'H (400 MHz, DMSO) O 11,53 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,69 (d, J=
1,5 Hz, 2H), 7,29 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 6,58 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,54 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 2,53 ¨ 2,46 (m, 5H).
[0439] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) O 203,16, 158,98, 157,30, 141,43, 133,41, 132,81, 129,45, 122,49, 115,30, 109,78, 103,40, 68,24, 32,91.
[0440] HRMS (ESI/LTQ Orbitrap) :
[0441] calculé pour C 15H 110 3Br 2 (M-H +) : 396,9080, [0442] trouvé : 396,9078.
[0443] EXEMPLE 31 [0444] Préparation du 542,4-dibromobenzyboxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxylate d'éthyle ( 5a ) [0445] [Chem.631 Br B r [0446] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général B en partant de 4a (0,435 g, 1,09 mmol) et d'oxalate de diéthyle (0,636 g, 4,35 mmol). L'huile résultante a été solidifiée sous vide poussé et de l'isopropanol a été ajouté et chauffé.
[0447] La suspension résultante a été filtrée, et le produit pâteux a été
dissous dans le dichlo-rométhane pour obtenir un solide blanc après évaporation. Le produit souhaité
5a (0,144 g, 27 %).0 19H 140 5Br 2.
[0448] RMN 'H (400 MHz, DMSO) O 8,08 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,94 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,80 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J= 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,29 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,40 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 1,36 (t, J= 7,1 Hz, 3H).
[0449] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) O 176,44, 159,99, 157,23, 157,22, 150,30, 135,46, 135,43, 134,04, 130,85, 130,60, 121,82, 121,29, 115,42, 114,59, 110,90, 108,90, 69,29, 62,62, 13,87.
[0450] HRMS (ESI/LTQ Orbitrap):
[0451] calculé pour C 19H 150 5Br 2 (M+H +) : 480,9281, [0452] trouvé : 480,9271.
[0453] EXEMPLE 32 [0454] Préparation du 543.5-dibromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxylate d'éthyle (5b) [0455] [Chem.641 Br...
0 ilp 0 B r 0 [0456] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général B en partant de 4b (1,103 g, 2,76 mmol) et d'oxalate de diéthyle (1,612 g, 14,03 mmol). On l'a purifié par trituration dans le diéthyl éther pour fournir 5b (0,785 g, 59 %).0 19H 14Br 20 5.
[0457] RMN 'H (400 MHz, DMSO) O 7,91 (d, J= 1,6 Hz, 2H), 7,81 -7,74 (m, 2H), 7,26 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,38 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 1,34 (t, J= 7,1 Hz, 3H).
[0458] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) O 176,55, 159,99, 157,32, 157,22, 150,28, 141,68, 135,40, 132,26, 128,38, 122,44, 115,46, 114,62, 110,82, 108,83, 68,21, 62,60, 13,86.
[0459] HRMS (ESI/LTQ Orbitrap):
[0460] calculé pour C 19H 15Br 20 5 (M+H +) : 480,9281, [0461] trouvé : 480,9274.
[0462] EXEMPLE 33 [0463] Préparation de l'acide 542,4-dibromobenzyboxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxylique ( 6a ) [0464] [Chem.651 Br go 0 Br OH
go 1 [0465] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général C en partant de 5a (0,144 g, 0,30 mmol) et on l'a purifié par trituration dans le diéthyl éther/
dichlorométhane 1:1 pour fournir 6a (0,074 g, 55 %).0 17H ioBr 20 5.
[0466] RMN 'H (400 MHz, DMSO) O 8,07 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,90 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,76 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J= 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,15 (s, 2H).
[0467] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) O 176,72, 161,42, 157,30, 157,17, 151,21, 135,46, 135,28, 133,97, 130,81, 130,55, 121,71, 121,23, 115,20, 114,54, 110,90, 108,69, 69,23, 64,89.
[0468] HRMS (ESI/LTQ Orbitrap):
[0469] calculé pour C 17H iiBr 20 5 (M+H +) : 454,8948, [0470] trouvé : 454,8937.
[0471] EXEMPLE 34 [0472] Préparation de l'acide 543,5-dibromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxylique ( 6b ) [0473] [Chem.661 Br Br . i [0474] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général C en partant de 5b (0,785 g, 1,63 mmol) et on l'a purifié par trituration dans le diéthyl éther/
dichlorométhane 1:1 pour fournir 6b (0,493 g, 67 %).0 17H ioBr 20 5.
[0475] RMN 1H (400 MHz, DMSO) O 7,91 (s, 2H), 7,82 ¨ 7,72 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,27 (s, 2H).
[0476] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) O 176,82, 161,44, 157,31, 157,29, 151,21, 141,70, 135,23, 132,22, 128,34, 122,42, 115,23, 114,58, 110,83, 108,67, 68,19.
[0477] HRMS (ESI/LTQ Orbitrap):
[0478] calculé pour C 17H iiBr 20 5 (M+H +) : 454,8948, [0479] trouvé : 454,8941.
[0480] EXEMPLE 35 [0481] Préparation du 542,4-dibromobenzyl)oxy)-N-(2-(5-méthoxy-1H-indo1-3-yl)éthyl)-4-oxo-4H-chromène -2-carboxamide ( 7a) [0482] [Chem.671 Br 1111 \
Br N
0 1 =
[0483] 6a (0,074 g, 0,16 mmol) a été solubilisé dans 2 mL de DMF anhydre.
Ensuite, de la DIEA (0,084 g, 0,65 mmol) et du TBTU (0,105 g, 0,33 mmol) ont été ajoutés succes-sivement à la solution. Après la dissolution complète, de la 5-méthoxytryptamine (0,074 g, 0,33 mmol) a été ajoutée et la solution résultante a été agitée à la température ambiante pendant 24 heures. La réaction a été contrôlée par CCM
(cyclohexane/acétate d'éthyle 1:4).
[0484] Le mélange réactionnel a été versé dans de l'eau acidifiée (HC1 1M) et extrait (3 fois) par du dichlorométhane. Les phases organiques ont été rassemblée et ont été
lavées (1 fois) par de l'eau acidifiée (HC1 1M), de l'eau basifiée (NaOH 10 %) et de la saumure avant d'être séchées sur MgS0 4, filtrées et évaporées. L'huile résultante a été
précipitée grâce à quelques gouttes d'éther diéthylique.
[0485] Après filtration, le produit brut a été purifié grâce à une colonne de silice de 12 g et comme éluant du cyclohexane/dichlorométhane 4:1 à dichlorométhane 100 %. Après élution d'un premier produit, le produit désiré a été obtenu avec du dichlorométhane/
méthanol 9:1. Le produit désiré 7a (0,006 g, 5,6 %)est un solide,.0 28H 22Br [0486] RMN 'H (500 MHz, CDC13) O 8,12 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,72 (d, J=
1,9 Hz, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 2H), 7,31 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,10 (dd, J= 9,8, 2,3 Hz, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,95 - 6,89 (m, 3H), 6,85 (dd, J= 8,4, 0,5 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,84 - 3,78 (m, 5H), 3,11 (t, J = 6,6 Hz, 2H).
[0487] RMN 13 C (126 MHz, CDC13) O 177,59, 159,14, 158,11, 157,22, 154,32, 152,90, 134,78, 134,48, 134,36, 131,54, 131,28, 130,13, 127,80, 122,96, 121,80, 121,15, 115,29, 113,68, 112,63, 112,36, 112,17, 110,59, 108,41, 100,40, 69,86, 55,84, 40,52, 24,94.
[0488] HRMS (ESI/LTQ Orbitrap) :
[0489] calculé pour C 28H 23Br 2N 20 5 (M+H +) : 626,9948, [0490] trouvé : 626,9929.
[0491] EXEMPLE 36 [0492] Préparation du ((3.5-dibromobenzyl)oxy)-N-(2-(5-méthoxy-1H-indo1-3-yl)éthyl)-4-oxo-4H-chromène-2 -carboxamide ( 7b) [0493] [Chem.681 Br \,....,, 1...) H
Br i N 11111 \
[0494] 6b (0,100 g, 0,22 mmol) a été solubilisé dans du DMF anhydre (10 mL) et agité
jusqu'à dissolution complète. Ensuite, l'agent de couplage hexafluorophosphate de (1H-benzotriazol-1-yloxy)(tri-1-pyrrolidinyl)phosphonium (PyBOP) (0,195 g, 0,44 mmol) a été ajouté à la solution suivi par de la DIEA (0,114 g, 0,88 mmol). La solution a été agitée à la température ambiante pendant 1 heure. Un changement de couleur est apparu.
[0495] Ensuite, de la 5-méthoxytryptamine (0,100 g, 0,44 mmol) a été
ajoutée et la solution a été agitée à la température ambiante pendant 2 jours. Sans changement en CCM
cy-clohexane/acétate d'éthyle 1:1, du chlorure bis(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphinique (BOP-C1) (0,112 g, 0,44 mmol) a été
ajouté à la solution. Au bout de 2 jours, une CCM cyclohexane/acétate d'éthyle 1:1 a montré la formation de produits.
[0496] Le mélange réactionnel a été évaporé et versé dans de l'acétate d'éthyle. La phase organique a été lavée (3 fois) avec de l'eau basifiée (K 2C0 3 saturé), puis de l'eau acidifiée (HC1 1M) et de la saumure. La couche organique a été séchée sur MgS0 4 et évaporée pour obtenir un solide brun.
[0497] Le solide a été purifié par chromatographie sur colonne de silice grâce à un échantillon sec et un éluant tel que le dichlorométhane 100 %, puis dichlorométhane/
méthanol 2,4:0,1. Les fractions de 5 mL avaient été maintenues pendant toute une nuit sous une hotte pour faire précipiter le produit désiré. Après filtration, le produit désiré
7b, (0.007g, 6,6 %) a été obtenu. C 28H 220 5N 2Br 2 [0498] RMN 'H (400 MHz, DMSO) O 10,71 (s, 1H), 9,23 (t, J= 5,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J=
1,3 Hz, 2H), 7,85 - 7,79 (m, 2H), 7,30 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,12 - 7,06 (m, 2H), 6,76 - 6,70 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,58 (dd, J= 14,2, 6,6 Hz, 2H), 2,97 (t, J= 7,4 Hz, 2H).
[0499] RMN 13 C (126 MHz, DMSO) O 177,14, 159,37, 157,83, 157,49, 154,21, 153,51, 142,26, 135,54, 132,78, 131,88, 128,94, 128,03, 123,91, 122,94, 114,95, 112,57, 112,53, 111,72, 111,56, 111,36, 109,32, 100,65, 68,76, 55,81, 25,35.
[0500] HRMS (ESI/LTQ Orbitrap):
[0501] calculé pour C 28H 230 5N 2Br 2 (M+H +) : 626,9948, [0502] trouvé : 626,9937.
EVALUATION BIOLOGIQUE
Matériels [0503] Le DMEM (milieu minimal d'Eagle modifié par Dulbecco/Vogt) à haute teneur en glucose avec GlutaMAX TM (Gibco) et du sérum de veau foetal (FBS, GE
Healthcare Hyclone) ont été achetés auprès de Fisher Scientific. La pénicilline/streptomycine (10 000 U/10 mg par ml), G418, la trypsine et une solution saline tamponnée au phosphate de Dulbecco (DPBS) ont été achetées auprès de Sigma Aldrich (France), ainsi que la mitoxantrone (MX), la rhodamine 123 (R123), la calcéine-AM (cAM) et le bromure de 3-(4,5-diméthylthiazol-2-y1)-2,5-diphényl-tétrazolium (MTT). Tous les produits commerciaux étaient du plus haut degré de pureté disponible.
Composés [0504] Tous les dérivés de chromone ont été dissous dans du diméthylsulfoxyde (DMSO), puis dilués dans un milieu DMEM à teneur élevée en glucose. Les solutions mères ont été stockées à -20 C et réchauffées jusqu'à 25 C juste avant l'utilisation.
Lignées cellulaires et cultures [0505] Des cellules NIH/3T3 transfectées par ABCB1, Flp-In 293 transfectées par ABCC1 et HEK293 transfectées par ABCG2, ainsi que leurs contreparties à plasmide vide, ont été générées comme précédemment décrit (Borst, P.; Elferink, R. O. Mammalian ABC
Transporters in Health and Disease. Annu. Rev. Biochem. 2002, 71 (1), 537-592).
[0506] De façon spécifique, la lignée cellulaire monoclonale HEK293 transfectée par ABCG2 a été sélectionnée après un tri cellulaire activé par fluorescence (FACS) à
l'aide d'un anticorps 5D3 couplé à la phycoérythrine (Santa Cruz Biotech) comme rapporteur d'expression endogène.
[0507] Les cellules ont été cultivées et maintenues dans du DMEM à teneur élevée en glucose avec GlutaMAX TM supplémenté par 10 % de sérum de veau foetal (FBS) inactivé par la chaleur et 1 % de pénicilline/streptomycine, dans une atmosphère hu-midifiée à 37 C avec 5 % de CO 2. De plus, 200 i.tg/mL d'hygromycine B, 90 ng/mL de colchicine ou 750 i.tg/mL de G418 ont été ajoutés au milieu de croissance comme agents de sélection pour les cellules transfectées NIH/3T3, Flp-In 293 ou HEK293, res-pectivement.
Essais de cytotoxicité
[0508] La cytotoxicité de composés a été déterminée à l'aide d'un essai colorimétrique MTT
tel que rapporté dans la littérature (Linton, K. J. Structure and Function of ABC
Transporters. Physiology 2007, 22 (2), 122-130. Sharom, F. J. ABC Multidrug Transporters: Structure, Function and Role in Chemoresistance.
Phannacogenomics 2008, 9 (1), 105-127).
[0509] En bref, les cellules ont été ensemencées sur des plaques à 96 puits à une densité de 1 x 10 5 cellules/puits pour un volume de milieu de croissance total de 100 ilL et incubées pendant toute une nuit. Ensuite, 100 ilL de milieu frais contenant des concen-trations croissantes de composés (dissous dans DMSO dans une plage de concentration de 0, 2 et 20 [LM) à tester ont été ajoutés à chaque puits alors que le témoin DMSO a été fixé à 0,5 % (v/v). Après incubation de 72 heures, 22 [tt de colorant MTT
dans du PBS (5 mg/mL) ont été ajoutés à chaque puits et les plaques ont été incubées pendant 4 heures supplémentaires à 37 C. Après retrait du milieu et séchage, les cristaux de colorant formazan ont été solubilisés avec 200 [tt de DMSO/éthanol (1:1, v/v).
L'absorbance a été mesurée à l'aide de spectrophotométrie à 570 nm et 690 nm comme longueur d'onde de référence. L'effet de chaque composé sur la viabilité
cellulaire dans toutes les lignées cellulaires a été calculé comme différence d'absorbance entre les puits de test et les puits de témoin de milieu.
[0510] Les résultats de cytotoxicité des composés selon l'invention sont indiqués dans la Tableau 1.
[0511]
[Tableaux l]
Composé Viabilité cellulaire (%) [Composé] 1 i.tM [Composé] 10 i.tM
5a (série 1) / /
5b (série 1) 78 0 87 1 5c (série 1) 82 2 76 1 5d (série 1) 75 1 82 6 5e (série 1) 81 3 88 1 5f (série 1) 82 6 84 3 5g (série 1) 73 4 77 0 5h (série 1) 83 2 102 1 5i (série 1) 78 0 87 1 7a (série 2) 104 16 102 12 7b (série 2) 100 18 104 11 7c (série 2) 106 30 89 22 7d (série 2) 118 12 101 12 DMSO 0,5 % 100 100 [0512] Les composés selon l'invention présentent donc une très faible cytotoxicité voire pas de cytotoxicité.
[0513] Tests d'inhibition de l'efflux de médicament apparenté à MDR
[0514] Les cellules ont été ensemencées sur des plaques à 96 puits à une densité de 5 x 10 4 cellules/puits dans 200 ilL de milieu et incubées pendant toute une nuit.
Ensuite, le milieu de croissance a été changé vers un milieu frais contenant les composés et en présence de 4 i.tM de MX comme sonde fluorescente pour un efflux à médiation par BCRP à une concentration finale de DMSO à 0,5 % (v/v). Après 30 min d'incubation à
37 C, le milieu a été retiré, et les cellules ont été lavées avec 100 ilL de tampon phosphate salin de Dulbecco (DPBS) suivi par une dissociation des cellules pendant min à 37 C à médiation par 25 ilL de trypsine. Finalement, la trypsine a été
neu-tralisée par 175 ilL de DPBS glacé avec de la sérumalbumine bovine (BSA) à 2 %
et les cellules ont été soigneusement remises en suspension. Comme essai de sélectivité, la même expérience a été effectuée pour un efflux à médiation par P-gp et par avec 0,5 i.tM de R123 ou 0,2 i.tM de cAM comme substrats fluorescents respectifs au lieu de la MX.
[0515] La fluorescence intracellulaire a été mesurée avec un cytomètre de flux MacsQUANT VRB Analyzer (Miltenyi Biotec) avec au moins 5 000 événements en-registrés. Alors que MX a été excitée à 635 nm et l'émission de fluorescence en-registrée dans une fenêtre de 655-730 nm, R123 et cAM ont été excitées à 488 nm et enregistrées dans un filtre de 525/50 nm. Le rendement d'inhibition de composé
a été
estimé par l'équation suivante :
[05161 [Math.1]
[(G2 - G2FBG) - (G2 s,- G2F41 % d'inhibition= FA
1 * [(HEKFA - H EK FB(;) - (G2 s' G2FRG)]
[0517] où G2 FA correspond à l'émission de fluorescence (u.a.) de fluorophore accumulé
dans des cellules exprimant la pompe d'efflux incubées avec un substrat fluorescent et le composé de test. G2 FBG correspond à l'émission de fluorescence d'arrière-plan ré-sultante (u.a.) dans des cellules transfectées par ABCG2 (pas de substrat ni de composé
de test). G2 s correspond à l'émission de fluorescence (u.a.) de fluorophore accumulé
dans des cellules exprimant la pompe d'efflux incubées avec le substrat seulement.
HEK FA correspond à l'émission de fluorescence (u.a.) de fluorophore accumulé
dans des cellules témoins incubées avec le substrat et le composé de test. HEK FBG
correspond à l'émission de fluorescence d'arrière-plan résultante (u.a.) dans les cellules témoins (pas de substrat ni de composé de test). Toutes les valeurs sont données en tant que moyenne géométrique d'émission de fluorescence (u.a.) dans un filtre de 655-730 nm (excitation 635 nm) mesurée au cours de 5000 événements.
Les essais ont été effectués en triple.
[05181 Activité de Chromones en tant qu'inhibiteurs d'ABCG2 [05191 [Tab1eaux2]
Entrée Positio R 1 Configurat Inhibition (%) CI 50 ( M) n de Br ion absolue 1 plNi 10 plNi 5a 2 -CH(CH 3)CH 2 S 78 9 143 22 0,10 0,01 5b 4 -CH(CH 3)CH 2 S 115 14 0,59 0,08 CH 3 %
5e 2 -CH 2CH(CH 3) S 115 17 101,5 0,14 0,04 2 21,7 5d 2 -CH(CH 3) 2 S 87 7 148,2 0,05 0,03 6,7 5e 2 -CH 2Ph S 100 14 84,6 2,0 0,10 0,07 5g 2 -CH 2 S 93,7 17 39,7 3,7 n.d.
(3-indoly1) 5f 4 -CH 2Ph S 92 15 114 11 0,27 0,11 5h 4 -CH 2 S 92 15 87,7 12 0,48 0,07 (3-indoly1) Si 4 -CH 2 R 85 12 96,3 19 0,29 0,05 (3-indoly1) 6a 2 -CH(CH 3)CH 2 S 0,0 0,7 1,6 3,1 n.d.
6d 4 -CH 2Ph S 4,0 0,7 6,5 0,0 n.d.
6e 4 -CH 2 R 6,1 0,6 11,2 2,0 n.d.
(3-indoly1) 7a 2 -CH(CH 3)CH 2 S 0,07 0,01 7b 2 -CH(CH 3)CH 2 S 0,07 0,01 7e 4 -CH(CH 3)CH 2 S 0,25 0,10 7d 4 -CH(CH 3)CH 2 s o, ii 0,03 7a 2,4 H / / 0,05 0,01 7b 3,5 H / / 0,10 0,01 MBL-II- 4 0,13 0,09 Ko143 0,09 [0520] Le tableau ci-dessus montre que les composés présentent de bonnes valeurs de CI50.
En particulier, les composés 5d de la série 1, 7a et 7b de la série 2 et 7a de la série III
montrent de meilleurs résultats que l'inhibiteur MBL-II-141 et que l'inhibiteur de référence Ko143.
[0521] Sélectivité des chromones pour BCRP vs. P-gp et MRP1 [0522]
[Tab1eaux31 P-gp MRP1 BCRP
entrée [Inhibiteur] pM Inhibition (%) 5a (série 1) 1 /
5e (série 1) 1 7,0 1,1 20,2 2,7 114,5 10 4,8 0,7 19,2 2,2 /
5d (série 1) 1 7,9 0,7 12,6 1,3 86,6 10 6,5 1,9 17,8 0,9 /
5e (série 1) 1 4,9 0,8 25,8 0,8 100,2 10 5,7 1,4 29,2 1,5 /
5f (série 1) 1 6,4 1,5 23,0 91,6 10 6,8 1,4 19,0 /
5g (série 1) 1 7,4 0,3 23,0 2,5 93,7 10 5,3 0,5 16,0 2,5 /
5h (série 1) 1 7,4 2,5 10,3 96,4 10 6,6 1,4 17,4 /
5i(sériel) 1 7,2 1,3 11,9 84,8 10 6,1 1,1 12,6 /
6a(série 1) 1 7,8 1,8 17,1 /
10 7,9 2,3 13,1 2,4 /
6b(série 1) 1 7,7 1,9 21,9 4,6 /
10 7,1 0,6 20,6 1,2 /
6c(série 1) 1 7,7 2,0 20,0 3,7 /
10 6,3 1,4 18,1 1,2 /
7a (série 2) 1 0,1 0,0 11,1 0,8 84,8 7,4 10 0,2 0,0 10,8 2,8 /
7b (série 2) 1 1,7 2,4 10,3 0,7 82,5 9,7 10 2,4 0,5 0,6 /
7e (série 2) 1 2,4 2,1 11,5 0,4 72,4 7,1 10,6 0,3 15,3 1,5 /
7d (série 2) 1 3,6 0,2 10,9 1,4 52,3 5,1 10 5,9 0,1 14,7 1,0 /
[0169] RMN 1H (400 MHz, DMSO) O 8,11 (dd, J= 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,79 (t, J=
8,4 Hz, 1H), 7,68 (dd, J= 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,51 (td, J= 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,33 (td, J= 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,30- 7,25 (m, 1H), 7,18 -7,13 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,40 (q, J
= 7,1 Hz, 2H), 1,36 (t, J= 7,1 Hz, 3H).
[0170] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) O 176,40, 172,49, 160,01, 158,25, 157,43, 150,24, 135,70, 135,44, 132,17, 129,57, 129,12, 127,85, 121,05, 115,43, 114,62, 110,78, 108,85, 69,72, 62,61, 13,87.
[0171] pl.: 155,3 - 157,1 C.
[0172] MS (EST) m/z 403 (79Br), 405 ( "Br) [M-H] +.
[0173] EXEMPLE 4 [0174] Préparation du 5((4-bromobenzyboxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxylate d'éthyle ( 3 b ) [0175] [Chem.341 0 go 0 B r [0176] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général B en partant de 2b (1,718 g, 5,35 mmol) et on l'a purifié par recristallisation dans le méthanol ou l'acétate d'éthyle pour obtenir 3h (1,516, 70 %).0 19H 15BrO 5.
[0177] RMN 1 H (400 MHz, DMSO) O 7,74 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 ¨ 7,56 (m, 4H), 7,25 ¨
7,21 (m, 1H), 7,13 ¨ 7,08 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,38 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 1,34 (t, J= 7,1 Hz, 3H).
[0178] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) O 176,39, 160,01, 157,70, 157,23, 150,19, 136,23, 135,29, 131,21, 128,90, 120,61, 115,43, 114,68, 110,54, 109,02, 69,22, 62,59, 13,87.
[0179] pl.: 148,0 ¨ 149,4 C.
[0180] MS (EST) m/z 402 (79Br), 404 ( "Br) [M] +.
[0181] EXEMPLES
[0182] Préparation de l'acide 5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxylique Ldli [0183] [Chem.351 Br = 0 0 I el0 H
I0 1841 On a préparé le brut conformément au mode opératoire général C en partant de 3a (1,000 g, 2,48 mmol) et on l'a purifié par trituration dans le méthanol puis on l'a lavé
avec du diéthyl éther pour obtenir 4a (0,777, 84 %). Le produit désiré peut aussi être obtenu cristallin en le recristallisant dans le méthanol. C 17H iiBrO 5.
[0185] RMN 'H (400 MHz, DMSO) i 8,14 (dd, J=7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,77 (t, J=
8,4 Hz, 1H), 7,68 (dd, J= 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,51 (td, J= 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,32 (td, J= 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,23 (s, 2H).
[0186] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) i 176,70, 161,44, 157,42, 157,36, 151,31, 135,75, 135,24, 132,13, 129,52, 129,13, 127,82, 121,01, 115,17, 114,63, 110,80, 108,71, 69,71.
[0187] pl.: 244,3 C.
[0188] MS (EST) m/z 373 (79Br), 375 ("Br) [M-H] .
[0189] EXEMPLE 6 [0190] Préparation de l'acide 5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxylique (4h) [0191] [Chem.361 0o Br I OH
[0192] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général C en partant de 3b (1,586 g, 3,93 mmol) et on l'a purifié par trituration dans le méthanol puis on l'a lavé
avec du diéthyl éther pour obtenir 4b (1,259, 85 %). Il est possible de faire cristalliser le produit désiré dans le méthanol pour obtenir des cristaux blancs. C 17H
iiBrO 5.
[0193] RMN 1 H (400 MHz, DMSO) i 7,76 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,66 - 7,59 (m, 4H), 7,24 (dd, J= 8,4, 0,7 Hz, 1H), 7,14 - 7,10 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,27 (s, 2H).
[0194] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) i 176,69, 161,44, 157,69, 157,35, 151,15, 136,27, 135,14, 131,20, 128,89, 120,58, 115,21, 114,69, 110,58, 108,93, 69,23.
[0195] pl.: 204,6 - 205,3 C.
[0196] MS (EST) m/z 374 (79Br), 376 ( "Br) [M] +.
[0197] EXEMPLE 7 [0198] Préparation du (5((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucinate de méthyle (5a) [0199]
[Chem.371 Br go 0 0 I ill. i .õ---0 --,- -0 il...
0 e--------.....õ7,--[0200] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de 4a (511 mg, 1,36 mmol) et du chlorhydrate d'ester méthylique d'isoleucine (0,485g, 2,72 mmol) et on l'a purifié par recristallisation dans le méthanol pour obtenir 5a (0,352 g, 51 %).0 24H 24BrNO 6.
[0201] RMN 'H (400 MHz, DMSO) O 9,23 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 8,14 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,82 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,52 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J=
8,4 Hz, 1H), 7,33 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,39 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,10- 1,99 (m, 1H), 1,60- 1,48 (m, J=
11,6, 5,8 Hz, 1H), 1,33- 1,23 (m, 1H), 0,97 - 0,86 (m, 6H).
[0202] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) O 176,44, 171,41, 159,61, 157,38, 157,05, 152,97, 135,76, 135,11, 132,17, 129,56, 129,14, 127,85, 121,04, 114,49, 112,75, 111,09, 108,81, 69,70, 57,26, 51,90, 35,48, 25,09, 15,37, 10,77.
[0203] pl.: 123,1 - 125,7 C.
[0204] HRMS (ESI/QTOF) :
[0205] calculé pour C 24H 25BrNO 6 (M+H +) : 502,0865, [0206] trouvé : 502,0860.
[0207] Pureté (HPLC) > 95 %.
[0208] EXEMPLE 8 [0209] Préparation du (5((4-bromobenzynoxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylaminon-alloisoleucinate de méthyle (5b) [0210]
[Chem.38]
(110 0 0 Br = 0 I
I
-0 õ0õ,.."......õ...õ.õ,,..--[0211] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de 4b ((300 mg, 0,80 mmol) et du chlorhydrate d'ester méthylique de L-isoleucine (290 mg, 1,60 mmol) et on l'a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 5b (318 mg, 79 %).0 24H 24BrNO 6.
[0212] RMN 'H (400 MHz, DMSO) O 9,17 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,77 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 4H), 7,34 (dd, J= 8,5, 0,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,37 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,07- 1,96 (m, 1H), 1,58 -1,45 (m, 1H), 1,32 - 1,19 (m, 1H), 0,95 - 0,84 (m, 6H).
[0213] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) O 176,41, 171,40, 159,62, 157,63, 157,04, 152,91, 136,29, 134,95, 131,21, 128,92, 120,59, 114,54, 112,73, 110,86, 108,99, 69,19, 57,24, 51,88, 35,48, 25,09, 15,37, 10,77.
[0214] EXEMPLE 9 [0215] Préparation du (5((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-leucinate de méthyle (5e) [0216]
[Chem.391 Br go 0 S. I po i._ --õF-y [0217] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de 4a (500 mg, 1,33 mmol) et du chlorhydrate d'ester méthylique de L-leucine (0,483 g, 2,66 mmol) et on l'a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 5e (234 mg, 35 %).0 24H 24BrNO 6.
[0218] RMN H (400 MHz, CDC1 3) i 8,13 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,57 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,38 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,18 - 7,05 (m, 3H), 6,98 (s, 1H), 6,90 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,82 - 4,73 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 1,80-1,60 (m, 3H), 0,99 - 0,87 (m, 6H).
[0219] RMN 13 C (101 MHz, CDC1 3)i 177,52, 172,93, 159,05, 158,46, 157,33, 152,34, 135,55, 134,74, 132,10, 129,07, 128,79, 128,12, 120,82, 115,42, 114,21, 110,63, 108,66, 70,38, 52,73, 51,14, 41,81, 25,02, 22,82, 22,05.
[0220] pl.: 60,3 - 60,4 C.
[0221] HRMS (ESI/QT0F) :
[0222] calculé pour C 24H 25BrNO 6 (M+H +) : 502,0865, [0223] trouvé : 502,0865.
[0224] Pureté (HPLC) > 98 %.
[0225] EXEMPLE 10 [0226] Préparation du (5((2-bromobenzynoxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylaminon-valinate de méthyle (5d) [0227]
[Chem.40]
Br el 0 0 H
N..,....--0 e .7e......õ..õ.., [0228] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de 4a (0,200 g, 0,53 mmol) et du chlorhydrate d'ester méthylique de L-valine (0,179 g, 1,07 mmol) et on l'a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 5d (0,126 g, 48 %).0 23H 22BrNO 6.
[0229] RMN 'H (400 MHz, DMSO) O 9,20 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,82 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,51 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J=
8,4 Hz, 1H), 7,33 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,33 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,32 - 2,19 (m, 1H), 1,06 -0,92 (m, 6H).
[0230] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) O 176,42, 171,34, 159,69, 157,41, 157,07, 153,03, 135,76, 135,09, 132,17, 129,57, 129,18, 127,84, 121,07, 114,53, 112,74, 111,10, 108,88, 69,76, 58,56, 51,90, 29,46, 19,04, 18,95.
[0231] pl.: 127,0- 128,2 C.
[0232] HRMS (ESI/QTOF) :
[0233] calculé pour C 23H 23BrNO 6 (M+H +) : 488,0709, [0234] trouvé : 488,0719.
[0235] Pureté (HPLC) > 98 %.
[0236] EXEMPLE 11 [0237] Préparation du (5((2-bromobenzynoxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylaminon-phénylalaninate de méthyle (5e) [0238]
[Chem.411 Br HII
..ede z (1.11 [0239] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de 4a (0,194 g, 0,52 mmol) et du chlorhydrate d'ester méthylique de L-phénylalanine (0,223 g, 1,04 mmol) et on l'a purifié par précipitation dans le diéthyl éther et le cyclohexane pour obtenir 5e (0,187 g, 70 %).0 27H 22BrNO 6.
[0240] RMN 1 H (400 MHz, DMSO) i 9,47 (s, 1H), 8,13 (dd, J=7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,82 (t, J
= 8,4 Hz, 1H), 7,68 (dd, J= 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,51 (td, J= 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,35 -7,27 (m, 6H), 7,25 -7,19 (m, 1H), 7,16 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,77 -4,71 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,26 (dd, J= 13,8, 5,4 Hz, 1H), 3,21 -3,13 (m, 1H).
[0241] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) i 176,33, 171,26, 159,21, 157,42, 156,95, 152,77, 137,22, 135,74, 135,24, 132,15, 129,54, 129,11, 129,06, 128,31, 127,84, 126,62, 121,01, 114,43, 112,57, 110,82, 108,85, 69,69, 54,13, 52,20, 35,93, 30,67.
[0242] pl.: 145,5 - 147,5 C.
[0243] HRMS (ESI/QTOF) :
[0244] calculé pour C 27H 23BrNO 6 (M+H +) : 536,0709, [0245] trouvé : 536,0711.
[0246] Pureté (HPLC) > 97 %.
[0247] EXEMPLE 12 [0248] Préparation du (5((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalaninate de méthyle (5f) [0249]
[Chem.421 go0 0 Br 0 I pi el 0 _ _ 0 ....
'''µ''sC
[0250] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de 4b (0,472 g, 1,26 mmol) et du chlorhydrate d'ester méthylique de L-phénylalanine (0,453 g, 2,52 mmol) et on l'a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 5f (0,551 g, 90 %).0 27H 22BrNO 6.
[0251] RMN 'H (400 MHz, DMSO) O 9,43 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,79 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,68 - 7,54 (m, 4H), 7,30 (d, J= 12,6 Hz, 5H), 7,23 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J=
8,3 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,73 (dd, J= 13,5, 9,1 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,26 (dd, J= 13,8, 5,2 Hz, 1H), 3,16 (dd, J= 13,6, 10,3 Hz, 1H).
[0252] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) O 176,31, 171,22, 159,22, 157,68, 156,94, 152,71, 137,20, 136,26, 135,08, 131,20, 129,05, 128,91, 128,31, 126,62, 120,59, 114,50, 112,56, 110,60, 109,06, 69,21, 54,10, 52,20, 35,93.
[0253] Point de décomposition : 153,1 C.
[0254] HRMS (ESI/QTOF) :
[0255] calculé pour C 27H 23BrNO 6 (M+H +) : 536,0709, [0256] trouvé : 536,0704.
[0257] Pureté (HPLC) > 96 %.
[0258] EXEMPLE 13 [0259] Préparation du (5((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-tryptophanate de méthyle (5g) [0260]
[Chem.431 B r 0j0 = 1 iti _ 1 =
...-'' NI-1 Ille [0261] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de 4a (0,100 g, 0,27 mmol) et du chlorhydrate d'ester méthylique de L-tryptophane (0,136 g, 0,53 mmol) et on l'a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 5g (0,043 g, 28 %).0 29H 23BrN 20 6.
[0262] RMN 1 H (400 MHz, DMSO) O 10,89 (s, 2H), 9,36 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 8,12 (d, J=
7,7 Hz, 2H), 7,83 (t, J= 8,4 Hz, 2H), 7,69 (dd, J= 8,0, 0,9 Hz, 2H), 7,62 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 7,51 (td, J= 7,5, 0,9 Hz, 2H), 7,39 - 7,28 (m, 6H), 7,25 (d, J= 2,2 Hz, 2H), 7,17 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,07 (td, J= 7,7, 0,9 Hz, 2H), 6,98 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 6,65 (s, 2H), 5,24 (s, 4H), 4,80 - 4,70 (m, 2H), 3,69 (s, 7H).
[0263] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) O 176,36, 171,52, 159,18, 157,43, 156,95, 152,81, 136,09, 135,74, 135,21, 132,17, 129,57, 129,15, 127,85, 127,03, 123,79, 121,05, 121,02, 118,44, 118,04, 114,43, 112,55, 111,48, 110,83, 109,47, 108,89, 69,73, 53,80, 52,19, 26,38. Deux signaux de proton sous le pic de l'eau.
[0264] pl.: 250 - 252,8 C.
[0265] HRMS (ESI/QTOF):
[0266] calculé pour C 29H 24BrN 20 6 (M+H +) : 575,0818, [0267] trouvé : 575,0821.
[0268] Pureté(HPLC) > 99 %.
[0269] EXEMPLE 14 [0270] Préparation du (5((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-tryptophanate de méthyle (5h) [0271] [Chem.441 el 0 0 Br 0 H
N
NU
[0272] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de 4b (0,100 g, 0,27 mmol) et du chlorhydrate d'ester méthylique de L-tryptophane (0,136 g, 0,533 mmol) et on l'a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 5h (0,126 g, 82 %).0 29H 23BrN 20 6.
[0273] RMN 1 H (400 MHz, DMSO) i 10,90 (s, 1H), 9,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (t, J =
8,4 Hz, 1H), 7,69 - 7,52 (m, 5H), 7,35 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 1H), 7,02 -6,94 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,80 - 4,69 (m, 1H), 3,68 (s, 3H).
[0274] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) i 176,34, 171,50, 159,19, 157,67, 156,92, 152,76, 136,25, 136,10, 135,04, 131,20, 128,92, 127,03, 123,78, 121,02, 120,59, 118,44, 118,04, 114,48, 112,54, 111,48, 110,61, 109,47, 109,06, 69,23, 53,79, 52,18, 26,39.
Deux signaux de proton sous le pic de l'eau.
[0275] pl.: 235,3 - 236,2 C.
[0276] HRMS (ESI/QTOF) :
[0277] calculé pour C 29H 24BrN 20 6 (M+H +) : 575,0818, [0278] trouvé :575,0807.
[0279] Pureté(HPLC) > 99 %.
[0280] EXEMPLE 15 [0281] Préparation du (5((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-D-tryptophanate de méthyle (Si) [0282]
[Chem.451 Br I ill 0 ..----NH
=
[0283] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général D en partant de 4b (0,300 g, 0,80 mmol) et du chlorhydrate d'ester méthylique de D-tryptophane (0,408 g, 1,60 mmol) et on l'a purifié par précipitation dans l'acétate d'éthyle et le cyclohexane pour fournir 5i (0,375 g, 81 %).0 29H 23BrN 20 6.
[0284] RMN 1 H (400 MHz, DMSO) O 10,90 (s, 1H), 9,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (t, J =
8,4 Hz, 1H), 7,66 - 7,57 (m, 5H), 7,35 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,07 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 6,98 (t, J=
7,4 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,79 - 4,70 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,43 - 3,38 (m, 1H), 3,33 - 3,27 (m, 1H).
[0285] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) O 176,33, 171,51, 159,18, 157,67, 156,93, 152,75, 136,26, 136,10, 135,04, 131,20, 128,91, 127,03, 123,78, 121,01, 120,59, 118,43, 118,04, 114,48, 112,54, 111,48, 110,60, 109,47, 109,04, 69,21, 53,79, 52,18, 26,38.
[0286] pl.: 236,2 - 237,9 C.
[0287] HRMS (ESI/QTOF):
[0288] calculé pour C 29H 24BrN 20 6 (M+H +) : 575,0818, [0289] trouvé : 575,0822.
[0290] Pureté (HPLC) > 99 %.
[0291] EXEMPLE 16 [0292] Préparation de la (5((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucine (6a) [0293]
Whem.461 Br go 0 =
0 õ....";......,Fee."µ
[0294] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général E en partant de 5a (0,256 g, 0,51 mmol) et on l'a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 6a (0,114 g, 46 %).0 23H 22BrNO 6.
[0295] RMN 'H (400 MHz, DMSO) O 8,99 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 8,14 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,82 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,69 (dd, J= 7,9, 0,8 Hz, 1H), 7,52 (td, J= 7,6, 0,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,33 (td, J= 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,39 -4,31 (m, 1H), 2,08 - 1,98 (m, 1H), 1,61 - 1,48 (m, 1H), 1,35- 1,23 (m, 1H), 0,97 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 0,90 (t, J= 7,4 Hz, 3H).
[0296] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) O 176,46, 172,23, 159,43, 157,39, 157,06, 153,18, 135,76, 135,07, 132,16, 129,57, 129,16, 127,84, 121,06, 114,49, 112,64, 111,12, 108,84, 69,73, 57,21, 35,62, 25,04, 15,52, 10,96.
[0297] pl.: 242,8 - 243,7 C.
[0298] HRMS (ESI/QTOF) :
[0299] calculé pour C 23H 23BrNO 6 (M+H +) : 488,0709, [0300] trouvé : 488,0712.
[0301] Pureté (HPLC) > 98 %.
[0302] EXEMPLE 17 [0303] Préparation de la (5((4-bromobenzynoxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonyln-alloisoleucine (6b) [0304]
[Chem.471 o Br [0305] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général E en partant de 5b (671 mg, 0,51 mmol) et on l'a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 6b (419 mg, 64 %).0 23H 22BrNO 6.
[0306] RMN H (400 MHz, DMSO) i 12,91 (s, 1H), 8,98 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,78 (t, J=
8,4 Hz, 1H), 7,67 - 7,57 (m, 4H), 7,37 (dd, J= 8,5, 0,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J=
8,2 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,40 - 4,29 (m, 1H), 2,07 - 1,96 (m, 1H), 1,61 - 1,45 (m, 1H), 1,38- 1,20 (m, 1H), 0,96 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 0,90 (t, J= 7,4 Hz, 3H).
(ER01-94) [0307] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) i 176,44, 172,23, 159,44, 157,63, 157,04, 153,12, 136,28, 134,91, 131,20, 128,93, 120,59, 114,54, 112,63, 110,89, 108,99, 69,21, 57,19, 35,63, 25,04, 15,52, 10,96.
[0308] pl.: 230,1 - 230,4 C.
[0309] HRMS (ESI/QTOF) :
[0310] calculé pour C 23H 23BrNO 6 (M+H +) : 488,0709, [0311] trouvé :488,0715.
[0312] Pureté (HPLC) > 98 %.
[0313] EXEMPLE 18 [0314] Préparation de la (5((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalanine (6e) [0315]
[Chem.481 E3r go 0 = 1 tii 0 0 i OH
g [0316] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général E en partant de 5e (0,320 g, 0,60 mmol) et on l'a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 6e (0,210 g, 67 %).0 26H 2013rNO 6.
[0317] RMN 'H (400 MHz, DMSO) O 9,29 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 8,11 (dd, J= 7,6, 1,0 Hz, 2H), 7,82 (t, J= 8,4 Hz, 2H), 7,68 (dd, J= 7,9, 0,8 Hz, 2H), 7,50 (td, J= 7,6, 0,9 Hz, 2H), 7,37 - 7,25 (m, 11H), 7,24 - 7,10 (m, 4H), 6,63 (s, 2H), 5,23 (s, 4H), 4,72 - 4,58 (m, 2H), 3,14 (dd, J = 13,8, 10,3 Hz, 5H). Un pic sous le signal de l'eau.
[0318] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) O 176,37, 172,20, 159,04, 157,44, 156,96, 153,00, 137,72, 135,73, 135,20, 132,16, 129,57, 129,17, 129,02, 128,25, 127,83, 126,47, 121,06, 114,45, 112,43, 110,85, 108,91, 69,75, 54,18, 36,01.
[0319] pl.: 240,4- 241,7 C.
[0320] HRMS (ESI/QTOF) :
[0321] calculé pour C 26H 21BrNO 6 (M+H +) : 522,0552, [0322] trouvé : 522,0558 [0323] EXEMPLE 19 [0324] Préparation de la (5((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-phénylalanine (6d) [0325]
[Chem.491 1.1 0 0 Br , I H 0 N,,,,,,,,,, z ii [0326] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général E en partant de 5f (0,551 g, 1,03 mmol) et on l'a purifié par recristallisation dans le méthanol pour fournir 6d (0,446 g, 83 %).0 26H 20BrNO 6.
[0327] RMN 'H (400 MHz, DMSO) O 8,51 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7,72 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,66 ¨ 7,57 (m, 4H), 7,24 ¨ 7,16 (m, 5H), 7,16 ¨ 7,07 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,24 (dd, J=11,0, 5,9 Hz, 1H), 3,26 (dd, J= 13,5, 4,6 Hz, 1H), 3,11 (dd, J=
13,5, 6,8 Hz, 1H). (ER01-71) [0328] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) O 176,35, 172,19, 159,11, 157,67, 156,94, 152,89, 137,66, 136,26, 135,06, 131,20, 129,02, 128,91, 128,27, 126,50, 120,58, 114,47, 112,44, 110,62, 109,04, 69,21, 54,08, 35,94.
[0329] Pointdedécomposition : 231,5 C.
[0330] HRMS (ESI/QTOF) :
[0331] calculé pour C 26H 21BrNO 6 (M+H +) : 522,0552, [0332] trouvé : 522,0559.
[0333] Pureté (HPLC) > 95 %.
[0334] EXEMPLE 20 [0335] Préparation du (5((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-D-tryptophane (6e) [0336]
[Chem.50]
le 0 0 Br = H
NH
=
[0337] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général E en partant de 5i (0,250 g, 0,27 mmol) et on l'a purifié par précipitation dans l'acétate d'éthyle et le cy-clohexane pour fournir 6e (0,158 g, 66 %).0 28H 21BrN 20 6.
[0338] RMN H (400 MHz, DMSO) i 10,87 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 9,18 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,79 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,69 - 7,56 (m, 5H), 7,34 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,10 - 7,04 (m, 1H), 7,01 -6,95 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,73 - 4,65 (m, 1H). Deux signaux sous le pic de l'eau.
[0339] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) i 176,37, 172,52, 159,06, 157,66, 156,92, 152,92, 136,26, 136,08, 135,04, 131,20, 128,91, 127,09, 123,66, 120,98, 120,58, 118,39, 118,16, 114,44, 112,42, 111,43, 110,59, 109,93, 109,00, 69,18, 53,73, 26,37.
Deux signaux de proton sous le pic de l'eau.
[0340] pl.: 185,5 - 186,7 C.
[0341] HRMS (ESI/QTOF):
[0342] calculé pour C 28H 22BrN 20 6 (M+H +) : 561,0661, [0343] trouvé : 561,0672.
[0344] Pureté (HPLC) > 99 %.
[0345] EXEMPLES 21 à 27 Série 2 [0346]
[Chem.51]
k.Il_ ..........................
-a>
' 0-- g e k%r Lei õ
Irm , e, , [0347] Note : Dans les protocoles suivants, le numéro de la molécule + a désigne lorsque le brome se situe en position 2 du cycle aromatique tandis que le numéro de la molécule + b désigne lorsque le brome se situe en position 4 du cycle aromatique.
[0348] Note: même schéma de synthèse que la série 1 jusqu'à l'étape e.
Seule l'étape f permettant l'accès aux composés 7 est différente.
Mode opératoire général F:
[0349] A une solution de dérivé acide carboxylique 6 (1 équiv) dans le DMF
anhydre (20 mL/mmol) on a ajouté du TBTU (1,5 équiv ou 2 équiv). La solution a été
agitée pendant 30 minutes à la température ambiante. Ainsi, une solution de dérivé
d'acide aminé (1,5 or 2 équiv) dans le DMF (10 mL/mmol) en présence de DIEA (5 équiv) a été ajoutée soigneusement à la précédente. La réaction a été agitée pendant 24h à la température ambiante et contrôlée par CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle 3:2).
La solution a été versée dans de l'eau acidifiée (HC1 1M) et extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques ont été rassemblées et ont été lavées avec une solution de NaHCO 3 à 20 % et de la saumure avant d'être séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporée sous vide.
[0350] EXEMPLE 21 [0351] Préparation du (5((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-vali nate de méthyle (7a) [0352]
Whem.521 Br lb 0 0 1.1 NH
z [0353] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général F en partant de 6a (0,091 g, 0,19 mmol), de l'ester méthylique de L-valine (0,064 g, 0,38 mmol) et on l'a purifié par précipitation dans l'acétate d'éthyle et une quantité minimale de cy-clohexane, puis on l'a lavé avec du diéthyl éther pour fournir 7a (0,042 g, 37 %).0 29H
33BrN 20 7.
[0354] RMN 1 H (400 MHz, DMSO) i 8,79 (d, J= 8,4 Hz, 0,5H), 8,60 - 8,50 (m, 1H), 8,45 (d, J= 7,2 Hz, 0,5H), 8,13 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,81 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,52 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,33 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,73 - 4,65 (m, 0,5H), 4,54 - 4,45 (m, 0,5H), 4,27 - 4,21 (m, 0,5H), 4,21 -4,14 (m, 0,5H), 3,65 (d, J= 4,7 Hz, 3H), 2,13 - 1,92 (m, 2H), 1,64- 1,47 (m, 1H), 1,28 - 1,14 (m, 1H), 1,04 -0,70 (m, 12H).
[0355] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) i 172,31, 171,91, 171,88, 157,84, 157,83, 157,82, 157,51, 157,49, 157,46, 157,43, 157,42, 153,69, 153,67, 153,65, 135,92, 132,79, 130,34, 129,78, 128,33, 121,94, 114,74, 114,72, 114,70, 114,66, 112,89, 112,87, 112,69, 111,52, 111,46, 109,48, 109,46, 109,37, 109,35, 70,33, 70,31, 58,31, 58,30, 58,21, 58,05, 58,02, 57,96, 52,33, 52,26, 52,23, 52,21, 36,32, 30,00, 25,02, 19,31, 19,17, 19,13, 18,66, 18,59, 15,29, 15,28, 10,85.
[0356] HRMS (ESI/QTOF) :
[0357] calculé pour C 29H 34BrN 20 7(M+H +) : 601,1549, [0358] trouvé : 601,1533.
[0359] EXEMPLE 22 [0360] Préparation du (5((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-leu cinate de méthyle (7b) [0361]
[Chem.531 Br = 0 0 .11 I H
H
Feel 0 [0362] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général F en partant de 6a (0,082 mg, 0,16 mmol), de l'ester méthylique de L-leucine (0,061 g, 0,32 mmol) et on l'a purifié par précipitation dans l'acétate d'éthyle et une quantité minimale de cy-clohexane, puis on l'a lavé avec du diéthyl éther pour fournir 7b (0,030 g, 31 %).0 30H
35BrN 20 7.
[0363] RMN 1 H (400 MHz, DMSO) i 8,79 (d, J= 8,8 Hz, 0,5H), 8,64 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,56 (d, J= 7,7 Hz, 0,5H), 8,13 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,81 (t, J= 8,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J
= 8,0 Hz, 1H), 7,52 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,40 (dd, J= 8,3, 4,4 Hz, 1H), 7,33 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,64 -4,56 (m, 0,5H), 4,41 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 4,37 - 4,27 (m, 0,5H), 3,63 (s, 1H), 2,05 -1,92 (m, 1H), 1,74- 1,43 (m, 4H), 1,27 - 1,13 (m, 1H), 0,98 - 0,81 (m, 12H) ).
[0364] RMN 13 C (126 MHz, DMSO) i 177,64, 174,72, 173,46, 173,29, 171,55, 171,48, 159,81, 159,64, 157,82, 157,41, 153,65, 153,63, 135,89, 135,84, 132,77, 130,31, 129,75, 128,32, 121,89, 114,67, 112,93, 112,88, 111,50, 109,43, 70,31, 58,05, 57,49, 52,53, 52,42, 52,32, 51,52, 51,02, 50,90, 41,57, 40,89, 37,32, 36,39, 25,92, 24,96, 24,70, 24,64, 23,10, 23,01, 22,99, 21,82, 21,57, 21,44, 21,23, 15,31, 14,95, 11,64, 10,85.
[0365] HRMS (ESI/QTOF):
[0366] calculé pour C30H36BrN207 (M+H +) : 615,1690, [0367] trouvé : 615,1684.
[0368] EXEMPLE 23 [0369] Préparation du (5((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-vali nate de méthyle ( 7e) [0370] [Chem.541 S
Br OP /
î H
..f.
-[03711 On a préparé le brut conformément au mode opératoire général F en partant de 6a (0,123 g, 0,25 mmol), de l'ester méthylique de L-valine (0,084 g, 0,50 mmol) et on l'a purifié par trituration dans le diéthyl éther pour fournir 7e (0,061 g, 41 %).0 29H 33BrN
207.
[0372] RMN 1 H (400 MHz, DMSO) O 8,76 (d, J= 8,6 Hz, 0,5H), 8,54 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 8,43 (d, J= 7,5 Hz, 0,5H), 7,76 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 7,60 (q, J= 8,6 Hz, 4H), 7,35 (d, J
= 8,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,69 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,67 (dd, J= 8,8, 6,9 Hz, 0,5H), 4,48 (t, J= 8,8 Hz, 0,5H), 4,22 (dd, J= 7,9, 6,9 Hz, 0,5H), 4,15 (t, J= 7,0 Hz, 0,5H), 3,63 (d, J= 4,9 Hz, 3H), 2,12- 1,90 (m, 2H), 1,59-1,36 (m, 1H), 1,25- 1,11 (m, 1H), 0,99 - 0,81 (m, 12H).
[0373] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) O 176,43, 171,93, 171,64, 170,88, 170,67, 159,10, 158,94, 157,64, 157,01, 153,21, 136,29, 134,90, 131,19, 128,91, 120,58, 114,52, 112,61, 112,54, 110,83, 109,00, 69,21, 57,66, 57,42, 57,24, 56,72, 51,72, 51,53, 37,09, 35,99, 29,85, 29,58, 25,65, 24,62, 19,02, 18,84, 18,35, 18,20, 14,95, 14,58, 11,37, 10,55.
[0374] HRMS (ESI/QTOF):
[0375] calculé pour C 29H 34BrN 20 7 (M+H +) : 601,1549, [0376] trouvé : 601,1545.
[0377] EXEMPLE 24 [0378] Préparation du (5((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-alloisoleucyl-L-leu cinate de méthyle ( 7d) [0379]
[Chem.551 Br 0 0 . N
.. H
0 e.e.õ..e.
[0380] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général F en partant de 6b (0,123 g, 0,25 mmol), de l'ester méthylique de L-leucine (0,091 mg, 0,50 mmol) et on l'a purifié par trituration dans le diéthyl éther pour fournir 7d (0,052 g, 34 %).0 30H 35 BrN 207.
[0381] RMN 'H (400 MHz, DMSO) O 8,76 (d, J= 8,7 Hz, 0,5H), 8,62 (d, J= 7,8 Hz, 0,5H), 8,54 (dd, J= 8,0, 4,5 Hz, 1H), 7,76 (t, J= 8,2 Hz, 1H), 7,66 - 7,56 (m, 4H), 7,35 (dd, J= 8,4, 4,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,58 (dd, J= 8,6, 6,5 Hz, 0,5H), 4,39 (t, J= 8,6 Hz, 0,5H), 4,36 -4,24 (m, 1H), 3,62 (d, J= 2,3 Hz, 3H), 2,03 - 1,89 (m, 1H), 1,70- 1,55 (m, 2H), 1,55 -1,45 (m, 2H), 1,24 - 1,10 (m, 1H), 0,96 - 0,79 (m, 12H).
[0382] RMN 13 C 176,43, 172,81, 172,60, 170,56, 170,42, 159,14, 158,95, 157,63, 157,01, 153,19, 136,28, 134,90, 131,19, 128,91, 120,57, 114,51, 112,62, 112,54, 110,84, 109,00, 69,20, 57,29, 56,64, 51,86, 51,71, 50,39, 50,23, 36,98, 36,00, 25,59, 24,56, 24,23, 24,18, 22,78, 22,66, 21,28, 20,90, 14,99, 14,62, 10,54.
[0383] HRMS (ESI/QTOF):
[0384] calculé pour C 30H 36BrN 20 7 (M+H +) : 615,1690, [0385] trouvé : 615,1690.
[0386] EXEMPLE 25 [0387] Préparation du ( S)-542-bromobenzyl)oxy )-N-( 1 -((2-(5-hydroxy-1 H-indo1-3 -yl)éthyl)amino)-1 -oxo-3-p hénylpropan-2-y1)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide ( 7e) [0388]
[Chem.561 Br HO
0 0 go . =
I _H NH
el N
.. H
, _ i [0389] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général F en partant de 6e (0,127 mg, 0,24 mmol), du chlorhydrate de 5-hydroxytryptamine (0,103 mg, 0,48 mmol) et on l'a purifié par trituration dans le méthanol, puis on l'a lavé
avec du diéthyl éther pour fournir 7e (0,063 g, 38 %).0 36H 3013rN 30 6.
[0390] RMN 'H (400 MHz, DMSO) O 10,49 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 9,11 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,31 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 8,10 (dd, J= 7,7, 0,8 Hz, 1H), 7,79 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,65 (dd, J= 8,0, 0,7 Hz, 1H), 7,48 (td, J= 7,6, 0,7 Hz, 1H), 7,37 -7,23 (m, 6H), 7,18 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,04 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 6,86 (d, J=
2,1 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,60 (dd, J= 8,6, 2,2 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,73 -4,65 (m, 1H), 3,34 - 3,26 (m, 1H), 3,17 (dd, J= 13,7, 4,5 Hz, 1H), 3,05 (dd, J= 13,6, 10,2 Hz, 1H), 2,73 (t, J= 7,5 Hz, 2H).
[0391] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) O 176,46, 170,03, 158,99, 157,41, 156,99, 153,19, 150,16, 137,88, 135,74, 135,14, 132,15, 130,81, 129,55, 129,15, 128,14, 127,83, 126,38, 123,13, 121,06, 114,44, 112,36, 111,65, 111,27, 110,93, 110,64, 108,83, 102,20, 69,74, 54,91, 37,11, 25,14. 31C + 2EQ MANQUE 3C.
[0392] HRMS (ESI/QTOF):
[0393] calculé pour C 36H 31BrN 30 6 (M+H +) : 680,1396, [0394] trouvé : 680,1392.
[0395] EXEMPLE 26 [0396] Préparation du (S)-N-(1-((2-(1H-indo1-3-yl)éthyl)amino)-1-oxo-3-phénylpropan-2-y1)-544-bromoben zyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide ( 7f) [0397]
[Chem.571 0 0 .
.
Br sI 0 111,,,,.....
.....,... N H
z H
e el [0398] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général F en partant de 6d (0,090 g, 0,17 mmol), du chlorhydrate de tryptamine (0,067 g, 0,34 mmol) et on l'a purifié par trituration dans l'acétate d'éthyle et une quantité minimale de cyclohexane, puis on l'a lavé avec du diéthyl éther pour fournir 7f (0,014 g, 12 %).0 36H
3013rN 30 5.
[0399] RMN 1H (400 MHz, CDC1 3) O 8,20 (s, 1H), 7,68 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,57 (t, J=
8,4 Hz, 1H), 7,54- 7,44 (m, 5H), 7,32 -7,15 (m, 6H), 7,12- 7,06 (m, 2H), 7,06 -7,01 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,85 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,99 -5,91 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,72 (dd, J= 13,5, 7,7 Hz, 1H), 3,53 (dd, J= 11,8, 5,9 Hz, 2H), 3,20 (dd, J=
13,4, 5,6 Hz, 1H), 3,06 (dd, J= 13,3, 8,4 Hz, 1H), 2,88 (dt, J= 13,1, 6,4 Hz, 1H), 2,84 -2,73 (m, 1H).
[0400] RMN 13 C (101 MHz, CDC1 3) O 177,67, 170,09, 159,03, 158,55, 157,39, 152,34, 136,50, 136,16, 135,38, 134,72, 131,87, 129,44, 128,91, 128,45, 127,44, 127,17, 122,32, 122,19, 121,84, 119,59, 118,58, 115,56, 113,88, 112,34, 111,42, 110,84, 109,06, 70,35, 60,54, 55,24, 39,94, 38,96, 29,82, 25,00, 21,18, 14,33. 36c AU
LIEU
DE 32.
[0401] HRMS (ESI/QTOF):
[0402] calculé pour C 36H 31BrN 30 5 (M+H +) : 664,1447, [0403] trouvé : 664,1432.
[0404] EXEMPLE 27 [0405] Préparation du (R)-N-(] -((2-( 1H-indo1-3 -yl)éthyl)amino)-3 -( 1H-indo1-3 -y1)-1 -oxopropan-2-y1)-544-b romobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide ( 7g) [0406]
[Chem.581 0 . e 0 l iikiir qw...
Br i 0 H
N N
H
NH
11, [0407] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général F en partant de 6e (0,069 g, 0,13 mmol), du chlorhydrate de tryptamine (0,048 g, 0,25 mmol) et on l'a purifié par trituration dans le diéthyl éther pour fournir 7g (0,051 mg, 59 %).0 38H 31 BrN 40 5.
[0408] RMN 1 H (400 MHz, DMSO) O 10,83 (s, 2H), 8,98 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,34 (t, J=
5,3 Hz, 1H), 7,78 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,60 (q, J= 8,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,36 - 7,26 (m, 3H), 7,18 (dd, J= 31,1, 0,9 Hz, 2H), 7,11 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,08 - 7,01 (m, 2H), 7,00 - 6,92 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,72 - 4,63 (m, 1H), 3,30 - 3,14 (m, 2H), 2,82 (t, J= 7,3 Hz, 2H). Deux signaux sous le pic de l'eau.
[0409] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) O 176,46, 170,44, 158,90, 157,64, 156,94, 153,16, 136,27, 136,19, 136,04, 134,99, 131,20, 128,90, 127,24, 127,15, 123,76, 122,67, 120,89, 120,88, 120,58, 118,53, 118,21, 114,43, 112,31, 111,66, 111,33, 110,67, 110,08, 108,95, 69,17, 54,44, 27,38, 25,02. 32C + 2 EQ MANQUE 4C.
[0410] HRMS (ESI/QTOF) :
[0411] calculé pour C 38H 31BrN 40 5 (M+H +) : 703,1556, trouvé : 703,1553.
EXEMPLES 28 à 36 Série 3 [0412]
[Chem.591 Jr /
yõ r 1 õI
, -,--:'-' ..,,õ
.i., Q
.s $
.) 0 \,0 8 r 4 :; I, Be ¨
f 0 M-E ô
r, [0413] Note : Dans les protocoles suivants, le numéro de la molécule + a désigne lorsque les bromes se situent en position 2 et 4 du cycle aromatique tandis que le numéro de la molécule + b désigne lorsque les bromes se situent en position 3 et 5 du cycle aromatique.
Mode opération général A:
[0414] La 2,5-dihydroxyacétophénone 3 (1 équiv) a été solubilisée dans l'acétone (11 mL/mmol). Ensuite, K2C0 3 (3 équiv) et du bromure de tétra-n-butylammonium (TBAB) (1,5 équiv) ont été mélangés ensemble, pesés et ajoutés à la solution.
La suspension résultante a été portée au reflux pendant 30 min et une solution de dibromo-1-(bromométhyl)benzène (1 équiv) dans l'acétone (4 mL/mmol) a été ajoutée. La suspension a été portée au reflux pendant 30 min, puis concentrée sous vide.
La réaction a été surveillée par CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle 7:3).
[0415] Le mélange réactionnel a été versé dans de l'acétate d'éthyle et de l'eau acidifiée (HC1 1M). La couche aqueuse a été extraite (3 fois) par de l'acétate d'éthyle, puis les couches organiques combinées ont été lavées (1 fois) avec de l'eau acidifiée (HC1 1M) et de la saumure. Les couches organiques combinées ont été séchées sur MgS0 4, filtrées et évaporées sous vide. Pour finir, le brut est séché sous vide poussé.
Mode opératoire général B:
[0416] Du sodium (6 équiv) a été solubilisé dans de l'éthanol froid et anhydre (3 mL/mmol) pour obtenir une solution fraîche d'éthanoate de sodium. Cette solution a été
versée goutte à goutte dans une solution froide (0 C) de 4 (1 équiv) dans le THF sec (même volume que l'éthanol). Ensuite, de l'oxalate de diéthyle (4 équiv) a été
ajouté à la solution et agité à la température ambiante pendant 30 min. La solution résultante a été
réchauffée jusqu'à 50 C et surveillée par CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle 3:2).
Une précipitation de l'intermédiaire de réaction s'est produite pendant la réaction.
[0417] Au bout de 4 heures, des gouttes d'HC1 à 37 % ont été ajoutées à la solution jusqu'à
la coloration blanche du précipité. La réaction a été portée au reflux pendant 1,5 heure après changement de couleur. Ensuite, le mélange réactionnel a été évaporé et versé
dans de l'acétate d'éthyle et de l'eau acidifiée (HC1 1M). La couche aqueuse a été
extraite (3 fois) par de l'acétate d'éthyle jusqu'à changement de couleur. Les couches organiques combinées ont été lavées (1 fois) avec de l'eau acidifiée (HC1 1M) et de la saumure puis séchées sur MgS0 4 avant d'être évaporées.
[0418] Mode opératoire général C:
[0419] Une solution de K 2C0 3 (1,3 équiv) dans l'eau (15 mL/mmol) a été
ajoutée à une solution de 5 (1 équiv) dans le THF (30 mL/mmol) et éthanol (Et0H) (10 mL/mmol).
La solution résultante a été réchauffée jusqu'à 50 C et agitée pendant 1,5 heure. La réaction a été surveillée par CCM (cyclohexane/acétate d'éthyle 7:3). Le mélange ré-actionnel a été concentré puis versé dans du dichlorométhane et de l'eau acidifiée (HC1 1M).
[0420] Pour augmenter la solubilité du produit désiré dans la couche organique, quelques gouttes de méthanol ont été ajoutées. La couche aqueuse a été extraite (3 fois) par du dichlorométhane et les couches organiques combinées ont été lavées (1 fois) avec de l'eau acidifiée (HC1 1M) et de la saumure. Ensuite, les couches organiques combinées ont été séchées sur MgS0 4, filtrées et évaporées.
[0421] EXEMPLE 28 [0422] Préparation du 2,4-dibromo-1-(bromométhyl)benzène (2) [0423] [Chem.60]
Br Ob Br Br [0424] Du 2,4-dibromotoluène 1 (1 000 g, 4,00 mmol) et du N-bromosuccinimide (NBS) fraîchement purifié (0,925 g, 5,20 mmol) ont été solubilisés dans 12 mL de 1,2-dichloroéthane sous atmosphère inerte. La solution a été portée au reflux pendant min et de l'azobisisobutyronitrile (AIBN) (0,328 g, 2,00 mmol) a été ajouté.
La suspension résultante a été agitée et portée au reflux pendant 6 heures. La réaction a été
surveillée par CCM (cyclohexane 100 %). Ensuite, le mélange réactionnel a été
évaporé et une solution froide de cyclohexane /dichlorométhane 1:1 a été
ajoutée pour faire précipiter des produits secondaires (solide blanc). Après filtration et évaporation, le produit brut 2 (1,476 g, 4,49 mmol) a été directement utilisé sans purification. C 7H 5 Br 3 [0425] EXEMPLE 29 [0426] Préparation de la 1-(2((2,4-dibromobenzyl)oxy)-6-hydroxyphényl)éthan-l-one ( 4a ) [0427] [Chem.61]
Br isoBr OH
[0428] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général A en partant de 2 (1,315 g, 4,00 mmol) et de 3 (1,000 g, 4,00 mmol). On a précipité le brut avec une solution de cyclohexane/dichlorométhane 1:1 puis on l'a recristallisé dans l'isopropanol pour fournir 4a (0,793 g, 50 %).0 15H 12Br 20 3 [0429] RMN H (400 MHz, DMS0) i 11,64 (s, 1H), 7,95 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J=
8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,32 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 6,62 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,55 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 2,45 (s, 3H).
[0430] RMN 13 C (101 MHz, DMS0) i 203,27, 159,54, 157,71, 134,92, 134,60, 133,83, 132,06, 131,01, 123,92, 122,19, 114,68, 109,93, 103,16, 69,38, 32,88.
[0431] HRMS (ESI/LTQ Orbitrap) :
[0432] calculé pour C 15H 110 3Br 2(M-H +) : 396,9080, [0433] trouvé : 396,9082.
[0434] EXEMPLE 30 [0435] Préparation de la 1-(2((3.5-dibromobenzyl)oxy)-6-hydroxyphényl)éthan-l-one ( 4b ) [0436]
[Chem.621 B r do Br ell 0 H
[0437] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général A en partant de 1,3-dibromo-5-(bromométhyl)benzène (1,315 g, 4,00 mmol) et de 3 (1,000 g, 4,00 mmol). On l'a purifié par trituration dans le diéthyl éther pour fournir 4b (1,103 g, 70 %)=C 15H 120 3Br 2 [0438] RMN 'H (400 MHz, DMSO) O 11,53 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,69 (d, J=
1,5 Hz, 2H), 7,29 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 6,58 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,54 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 2,53 ¨ 2,46 (m, 5H).
[0439] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) O 203,16, 158,98, 157,30, 141,43, 133,41, 132,81, 129,45, 122,49, 115,30, 109,78, 103,40, 68,24, 32,91.
[0440] HRMS (ESI/LTQ Orbitrap) :
[0441] calculé pour C 15H 110 3Br 2 (M-H +) : 396,9080, [0442] trouvé : 396,9078.
[0443] EXEMPLE 31 [0444] Préparation du 542,4-dibromobenzyboxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxylate d'éthyle ( 5a ) [0445] [Chem.631 Br B r [0446] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général B en partant de 4a (0,435 g, 1,09 mmol) et d'oxalate de diéthyle (0,636 g, 4,35 mmol). L'huile résultante a été solidifiée sous vide poussé et de l'isopropanol a été ajouté et chauffé.
[0447] La suspension résultante a été filtrée, et le produit pâteux a été
dissous dans le dichlo-rométhane pour obtenir un solide blanc après évaporation. Le produit souhaité
5a (0,144 g, 27 %).0 19H 140 5Br 2.
[0448] RMN 'H (400 MHz, DMSO) O 8,08 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,94 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,80 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J= 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,29 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,40 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 1,36 (t, J= 7,1 Hz, 3H).
[0449] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) O 176,44, 159,99, 157,23, 157,22, 150,30, 135,46, 135,43, 134,04, 130,85, 130,60, 121,82, 121,29, 115,42, 114,59, 110,90, 108,90, 69,29, 62,62, 13,87.
[0450] HRMS (ESI/LTQ Orbitrap):
[0451] calculé pour C 19H 150 5Br 2 (M+H +) : 480,9281, [0452] trouvé : 480,9271.
[0453] EXEMPLE 32 [0454] Préparation du 543.5-dibromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxylate d'éthyle (5b) [0455] [Chem.641 Br...
0 ilp 0 B r 0 [0456] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général B en partant de 4b (1,103 g, 2,76 mmol) et d'oxalate de diéthyle (1,612 g, 14,03 mmol). On l'a purifié par trituration dans le diéthyl éther pour fournir 5b (0,785 g, 59 %).0 19H 14Br 20 5.
[0457] RMN 'H (400 MHz, DMSO) O 7,91 (d, J= 1,6 Hz, 2H), 7,81 -7,74 (m, 2H), 7,26 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,38 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 1,34 (t, J= 7,1 Hz, 3H).
[0458] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) O 176,55, 159,99, 157,32, 157,22, 150,28, 141,68, 135,40, 132,26, 128,38, 122,44, 115,46, 114,62, 110,82, 108,83, 68,21, 62,60, 13,86.
[0459] HRMS (ESI/LTQ Orbitrap):
[0460] calculé pour C 19H 15Br 20 5 (M+H +) : 480,9281, [0461] trouvé : 480,9274.
[0462] EXEMPLE 33 [0463] Préparation de l'acide 542,4-dibromobenzyboxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxylique ( 6a ) [0464] [Chem.651 Br go 0 Br OH
go 1 [0465] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général C en partant de 5a (0,144 g, 0,30 mmol) et on l'a purifié par trituration dans le diéthyl éther/
dichlorométhane 1:1 pour fournir 6a (0,074 g, 55 %).0 17H ioBr 20 5.
[0466] RMN 'H (400 MHz, DMSO) O 8,07 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,90 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,76 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J= 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,15 (s, 2H).
[0467] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) O 176,72, 161,42, 157,30, 157,17, 151,21, 135,46, 135,28, 133,97, 130,81, 130,55, 121,71, 121,23, 115,20, 114,54, 110,90, 108,69, 69,23, 64,89.
[0468] HRMS (ESI/LTQ Orbitrap):
[0469] calculé pour C 17H iiBr 20 5 (M+H +) : 454,8948, [0470] trouvé : 454,8937.
[0471] EXEMPLE 34 [0472] Préparation de l'acide 543,5-dibromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxylique ( 6b ) [0473] [Chem.661 Br Br . i [0474] On a préparé le brut conformément au mode opératoire général C en partant de 5b (0,785 g, 1,63 mmol) et on l'a purifié par trituration dans le diéthyl éther/
dichlorométhane 1:1 pour fournir 6b (0,493 g, 67 %).0 17H ioBr 20 5.
[0475] RMN 1H (400 MHz, DMSO) O 7,91 (s, 2H), 7,82 ¨ 7,72 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,27 (s, 2H).
[0476] RMN 13 C (101 MHz, DMSO) O 176,82, 161,44, 157,31, 157,29, 151,21, 141,70, 135,23, 132,22, 128,34, 122,42, 115,23, 114,58, 110,83, 108,67, 68,19.
[0477] HRMS (ESI/LTQ Orbitrap):
[0478] calculé pour C 17H iiBr 20 5 (M+H +) : 454,8948, [0479] trouvé : 454,8941.
[0480] EXEMPLE 35 [0481] Préparation du 542,4-dibromobenzyl)oxy)-N-(2-(5-méthoxy-1H-indo1-3-yl)éthyl)-4-oxo-4H-chromène -2-carboxamide ( 7a) [0482] [Chem.671 Br 1111 \
Br N
0 1 =
[0483] 6a (0,074 g, 0,16 mmol) a été solubilisé dans 2 mL de DMF anhydre.
Ensuite, de la DIEA (0,084 g, 0,65 mmol) et du TBTU (0,105 g, 0,33 mmol) ont été ajoutés succes-sivement à la solution. Après la dissolution complète, de la 5-méthoxytryptamine (0,074 g, 0,33 mmol) a été ajoutée et la solution résultante a été agitée à la température ambiante pendant 24 heures. La réaction a été contrôlée par CCM
(cyclohexane/acétate d'éthyle 1:4).
[0484] Le mélange réactionnel a été versé dans de l'eau acidifiée (HC1 1M) et extrait (3 fois) par du dichlorométhane. Les phases organiques ont été rassemblée et ont été
lavées (1 fois) par de l'eau acidifiée (HC1 1M), de l'eau basifiée (NaOH 10 %) et de la saumure avant d'être séchées sur MgS0 4, filtrées et évaporées. L'huile résultante a été
précipitée grâce à quelques gouttes d'éther diéthylique.
[0485] Après filtration, le produit brut a été purifié grâce à une colonne de silice de 12 g et comme éluant du cyclohexane/dichlorométhane 4:1 à dichlorométhane 100 %. Après élution d'un premier produit, le produit désiré a été obtenu avec du dichlorométhane/
méthanol 9:1. Le produit désiré 7a (0,006 g, 5,6 %)est un solide,.0 28H 22Br [0486] RMN 'H (500 MHz, CDC13) O 8,12 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,72 (d, J=
1,9 Hz, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 2H), 7,31 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,10 (dd, J= 9,8, 2,3 Hz, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,95 - 6,89 (m, 3H), 6,85 (dd, J= 8,4, 0,5 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,84 - 3,78 (m, 5H), 3,11 (t, J = 6,6 Hz, 2H).
[0487] RMN 13 C (126 MHz, CDC13) O 177,59, 159,14, 158,11, 157,22, 154,32, 152,90, 134,78, 134,48, 134,36, 131,54, 131,28, 130,13, 127,80, 122,96, 121,80, 121,15, 115,29, 113,68, 112,63, 112,36, 112,17, 110,59, 108,41, 100,40, 69,86, 55,84, 40,52, 24,94.
[0488] HRMS (ESI/LTQ Orbitrap) :
[0489] calculé pour C 28H 23Br 2N 20 5 (M+H +) : 626,9948, [0490] trouvé : 626,9929.
[0491] EXEMPLE 36 [0492] Préparation du ((3.5-dibromobenzyl)oxy)-N-(2-(5-méthoxy-1H-indo1-3-yl)éthyl)-4-oxo-4H-chromène-2 -carboxamide ( 7b) [0493] [Chem.681 Br \,....,, 1...) H
Br i N 11111 \
[0494] 6b (0,100 g, 0,22 mmol) a été solubilisé dans du DMF anhydre (10 mL) et agité
jusqu'à dissolution complète. Ensuite, l'agent de couplage hexafluorophosphate de (1H-benzotriazol-1-yloxy)(tri-1-pyrrolidinyl)phosphonium (PyBOP) (0,195 g, 0,44 mmol) a été ajouté à la solution suivi par de la DIEA (0,114 g, 0,88 mmol). La solution a été agitée à la température ambiante pendant 1 heure. Un changement de couleur est apparu.
[0495] Ensuite, de la 5-méthoxytryptamine (0,100 g, 0,44 mmol) a été
ajoutée et la solution a été agitée à la température ambiante pendant 2 jours. Sans changement en CCM
cy-clohexane/acétate d'éthyle 1:1, du chlorure bis(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphinique (BOP-C1) (0,112 g, 0,44 mmol) a été
ajouté à la solution. Au bout de 2 jours, une CCM cyclohexane/acétate d'éthyle 1:1 a montré la formation de produits.
[0496] Le mélange réactionnel a été évaporé et versé dans de l'acétate d'éthyle. La phase organique a été lavée (3 fois) avec de l'eau basifiée (K 2C0 3 saturé), puis de l'eau acidifiée (HC1 1M) et de la saumure. La couche organique a été séchée sur MgS0 4 et évaporée pour obtenir un solide brun.
[0497] Le solide a été purifié par chromatographie sur colonne de silice grâce à un échantillon sec et un éluant tel que le dichlorométhane 100 %, puis dichlorométhane/
méthanol 2,4:0,1. Les fractions de 5 mL avaient été maintenues pendant toute une nuit sous une hotte pour faire précipiter le produit désiré. Après filtration, le produit désiré
7b, (0.007g, 6,6 %) a été obtenu. C 28H 220 5N 2Br 2 [0498] RMN 'H (400 MHz, DMSO) O 10,71 (s, 1H), 9,23 (t, J= 5,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J=
1,3 Hz, 2H), 7,85 - 7,79 (m, 2H), 7,30 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,12 - 7,06 (m, 2H), 6,76 - 6,70 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,58 (dd, J= 14,2, 6,6 Hz, 2H), 2,97 (t, J= 7,4 Hz, 2H).
[0499] RMN 13 C (126 MHz, DMSO) O 177,14, 159,37, 157,83, 157,49, 154,21, 153,51, 142,26, 135,54, 132,78, 131,88, 128,94, 128,03, 123,91, 122,94, 114,95, 112,57, 112,53, 111,72, 111,56, 111,36, 109,32, 100,65, 68,76, 55,81, 25,35.
[0500] HRMS (ESI/LTQ Orbitrap):
[0501] calculé pour C 28H 230 5N 2Br 2 (M+H +) : 626,9948, [0502] trouvé : 626,9937.
EVALUATION BIOLOGIQUE
Matériels [0503] Le DMEM (milieu minimal d'Eagle modifié par Dulbecco/Vogt) à haute teneur en glucose avec GlutaMAX TM (Gibco) et du sérum de veau foetal (FBS, GE
Healthcare Hyclone) ont été achetés auprès de Fisher Scientific. La pénicilline/streptomycine (10 000 U/10 mg par ml), G418, la trypsine et une solution saline tamponnée au phosphate de Dulbecco (DPBS) ont été achetées auprès de Sigma Aldrich (France), ainsi que la mitoxantrone (MX), la rhodamine 123 (R123), la calcéine-AM (cAM) et le bromure de 3-(4,5-diméthylthiazol-2-y1)-2,5-diphényl-tétrazolium (MTT). Tous les produits commerciaux étaient du plus haut degré de pureté disponible.
Composés [0504] Tous les dérivés de chromone ont été dissous dans du diméthylsulfoxyde (DMSO), puis dilués dans un milieu DMEM à teneur élevée en glucose. Les solutions mères ont été stockées à -20 C et réchauffées jusqu'à 25 C juste avant l'utilisation.
Lignées cellulaires et cultures [0505] Des cellules NIH/3T3 transfectées par ABCB1, Flp-In 293 transfectées par ABCC1 et HEK293 transfectées par ABCG2, ainsi que leurs contreparties à plasmide vide, ont été générées comme précédemment décrit (Borst, P.; Elferink, R. O. Mammalian ABC
Transporters in Health and Disease. Annu. Rev. Biochem. 2002, 71 (1), 537-592).
[0506] De façon spécifique, la lignée cellulaire monoclonale HEK293 transfectée par ABCG2 a été sélectionnée après un tri cellulaire activé par fluorescence (FACS) à
l'aide d'un anticorps 5D3 couplé à la phycoérythrine (Santa Cruz Biotech) comme rapporteur d'expression endogène.
[0507] Les cellules ont été cultivées et maintenues dans du DMEM à teneur élevée en glucose avec GlutaMAX TM supplémenté par 10 % de sérum de veau foetal (FBS) inactivé par la chaleur et 1 % de pénicilline/streptomycine, dans une atmosphère hu-midifiée à 37 C avec 5 % de CO 2. De plus, 200 i.tg/mL d'hygromycine B, 90 ng/mL de colchicine ou 750 i.tg/mL de G418 ont été ajoutés au milieu de croissance comme agents de sélection pour les cellules transfectées NIH/3T3, Flp-In 293 ou HEK293, res-pectivement.
Essais de cytotoxicité
[0508] La cytotoxicité de composés a été déterminée à l'aide d'un essai colorimétrique MTT
tel que rapporté dans la littérature (Linton, K. J. Structure and Function of ABC
Transporters. Physiology 2007, 22 (2), 122-130. Sharom, F. J. ABC Multidrug Transporters: Structure, Function and Role in Chemoresistance.
Phannacogenomics 2008, 9 (1), 105-127).
[0509] En bref, les cellules ont été ensemencées sur des plaques à 96 puits à une densité de 1 x 10 5 cellules/puits pour un volume de milieu de croissance total de 100 ilL et incubées pendant toute une nuit. Ensuite, 100 ilL de milieu frais contenant des concen-trations croissantes de composés (dissous dans DMSO dans une plage de concentration de 0, 2 et 20 [LM) à tester ont été ajoutés à chaque puits alors que le témoin DMSO a été fixé à 0,5 % (v/v). Après incubation de 72 heures, 22 [tt de colorant MTT
dans du PBS (5 mg/mL) ont été ajoutés à chaque puits et les plaques ont été incubées pendant 4 heures supplémentaires à 37 C. Après retrait du milieu et séchage, les cristaux de colorant formazan ont été solubilisés avec 200 [tt de DMSO/éthanol (1:1, v/v).
L'absorbance a été mesurée à l'aide de spectrophotométrie à 570 nm et 690 nm comme longueur d'onde de référence. L'effet de chaque composé sur la viabilité
cellulaire dans toutes les lignées cellulaires a été calculé comme différence d'absorbance entre les puits de test et les puits de témoin de milieu.
[0510] Les résultats de cytotoxicité des composés selon l'invention sont indiqués dans la Tableau 1.
[0511]
[Tableaux l]
Composé Viabilité cellulaire (%) [Composé] 1 i.tM [Composé] 10 i.tM
5a (série 1) / /
5b (série 1) 78 0 87 1 5c (série 1) 82 2 76 1 5d (série 1) 75 1 82 6 5e (série 1) 81 3 88 1 5f (série 1) 82 6 84 3 5g (série 1) 73 4 77 0 5h (série 1) 83 2 102 1 5i (série 1) 78 0 87 1 7a (série 2) 104 16 102 12 7b (série 2) 100 18 104 11 7c (série 2) 106 30 89 22 7d (série 2) 118 12 101 12 DMSO 0,5 % 100 100 [0512] Les composés selon l'invention présentent donc une très faible cytotoxicité voire pas de cytotoxicité.
[0513] Tests d'inhibition de l'efflux de médicament apparenté à MDR
[0514] Les cellules ont été ensemencées sur des plaques à 96 puits à une densité de 5 x 10 4 cellules/puits dans 200 ilL de milieu et incubées pendant toute une nuit.
Ensuite, le milieu de croissance a été changé vers un milieu frais contenant les composés et en présence de 4 i.tM de MX comme sonde fluorescente pour un efflux à médiation par BCRP à une concentration finale de DMSO à 0,5 % (v/v). Après 30 min d'incubation à
37 C, le milieu a été retiré, et les cellules ont été lavées avec 100 ilL de tampon phosphate salin de Dulbecco (DPBS) suivi par une dissociation des cellules pendant min à 37 C à médiation par 25 ilL de trypsine. Finalement, la trypsine a été
neu-tralisée par 175 ilL de DPBS glacé avec de la sérumalbumine bovine (BSA) à 2 %
et les cellules ont été soigneusement remises en suspension. Comme essai de sélectivité, la même expérience a été effectuée pour un efflux à médiation par P-gp et par avec 0,5 i.tM de R123 ou 0,2 i.tM de cAM comme substrats fluorescents respectifs au lieu de la MX.
[0515] La fluorescence intracellulaire a été mesurée avec un cytomètre de flux MacsQUANT VRB Analyzer (Miltenyi Biotec) avec au moins 5 000 événements en-registrés. Alors que MX a été excitée à 635 nm et l'émission de fluorescence en-registrée dans une fenêtre de 655-730 nm, R123 et cAM ont été excitées à 488 nm et enregistrées dans un filtre de 525/50 nm. Le rendement d'inhibition de composé
a été
estimé par l'équation suivante :
[05161 [Math.1]
[(G2 - G2FBG) - (G2 s,- G2F41 % d'inhibition= FA
1 * [(HEKFA - H EK FB(;) - (G2 s' G2FRG)]
[0517] où G2 FA correspond à l'émission de fluorescence (u.a.) de fluorophore accumulé
dans des cellules exprimant la pompe d'efflux incubées avec un substrat fluorescent et le composé de test. G2 FBG correspond à l'émission de fluorescence d'arrière-plan ré-sultante (u.a.) dans des cellules transfectées par ABCG2 (pas de substrat ni de composé
de test). G2 s correspond à l'émission de fluorescence (u.a.) de fluorophore accumulé
dans des cellules exprimant la pompe d'efflux incubées avec le substrat seulement.
HEK FA correspond à l'émission de fluorescence (u.a.) de fluorophore accumulé
dans des cellules témoins incubées avec le substrat et le composé de test. HEK FBG
correspond à l'émission de fluorescence d'arrière-plan résultante (u.a.) dans les cellules témoins (pas de substrat ni de composé de test). Toutes les valeurs sont données en tant que moyenne géométrique d'émission de fluorescence (u.a.) dans un filtre de 655-730 nm (excitation 635 nm) mesurée au cours de 5000 événements.
Les essais ont été effectués en triple.
[05181 Activité de Chromones en tant qu'inhibiteurs d'ABCG2 [05191 [Tab1eaux2]
Entrée Positio R 1 Configurat Inhibition (%) CI 50 ( M) n de Br ion absolue 1 plNi 10 plNi 5a 2 -CH(CH 3)CH 2 S 78 9 143 22 0,10 0,01 5b 4 -CH(CH 3)CH 2 S 115 14 0,59 0,08 CH 3 %
5e 2 -CH 2CH(CH 3) S 115 17 101,5 0,14 0,04 2 21,7 5d 2 -CH(CH 3) 2 S 87 7 148,2 0,05 0,03 6,7 5e 2 -CH 2Ph S 100 14 84,6 2,0 0,10 0,07 5g 2 -CH 2 S 93,7 17 39,7 3,7 n.d.
(3-indoly1) 5f 4 -CH 2Ph S 92 15 114 11 0,27 0,11 5h 4 -CH 2 S 92 15 87,7 12 0,48 0,07 (3-indoly1) Si 4 -CH 2 R 85 12 96,3 19 0,29 0,05 (3-indoly1) 6a 2 -CH(CH 3)CH 2 S 0,0 0,7 1,6 3,1 n.d.
6d 4 -CH 2Ph S 4,0 0,7 6,5 0,0 n.d.
6e 4 -CH 2 R 6,1 0,6 11,2 2,0 n.d.
(3-indoly1) 7a 2 -CH(CH 3)CH 2 S 0,07 0,01 7b 2 -CH(CH 3)CH 2 S 0,07 0,01 7e 4 -CH(CH 3)CH 2 S 0,25 0,10 7d 4 -CH(CH 3)CH 2 s o, ii 0,03 7a 2,4 H / / 0,05 0,01 7b 3,5 H / / 0,10 0,01 MBL-II- 4 0,13 0,09 Ko143 0,09 [0520] Le tableau ci-dessus montre que les composés présentent de bonnes valeurs de CI50.
En particulier, les composés 5d de la série 1, 7a et 7b de la série 2 et 7a de la série III
montrent de meilleurs résultats que l'inhibiteur MBL-II-141 et que l'inhibiteur de référence Ko143.
[0521] Sélectivité des chromones pour BCRP vs. P-gp et MRP1 [0522]
[Tab1eaux31 P-gp MRP1 BCRP
entrée [Inhibiteur] pM Inhibition (%) 5a (série 1) 1 /
5e (série 1) 1 7,0 1,1 20,2 2,7 114,5 10 4,8 0,7 19,2 2,2 /
5d (série 1) 1 7,9 0,7 12,6 1,3 86,6 10 6,5 1,9 17,8 0,9 /
5e (série 1) 1 4,9 0,8 25,8 0,8 100,2 10 5,7 1,4 29,2 1,5 /
5f (série 1) 1 6,4 1,5 23,0 91,6 10 6,8 1,4 19,0 /
5g (série 1) 1 7,4 0,3 23,0 2,5 93,7 10 5,3 0,5 16,0 2,5 /
5h (série 1) 1 7,4 2,5 10,3 96,4 10 6,6 1,4 17,4 /
5i(sériel) 1 7,2 1,3 11,9 84,8 10 6,1 1,1 12,6 /
6a(série 1) 1 7,8 1,8 17,1 /
10 7,9 2,3 13,1 2,4 /
6b(série 1) 1 7,7 1,9 21,9 4,6 /
10 7,1 0,6 20,6 1,2 /
6c(série 1) 1 7,7 2,0 20,0 3,7 /
10 6,3 1,4 18,1 1,2 /
7a (série 2) 1 0,1 0,0 11,1 0,8 84,8 7,4 10 0,2 0,0 10,8 2,8 /
7b (série 2) 1 1,7 2,4 10,3 0,7 82,5 9,7 10 2,4 0,5 0,6 /
7e (série 2) 1 2,4 2,1 11,5 0,4 72,4 7,1 10,6 0,3 15,3 1,5 /
7d (série 2) 1 3,6 0,2 10,9 1,4 52,3 5,1 10 5,9 0,1 14,7 1,0 /
Claims
Revendications [Revendication 11 Composé de formule (I) :
ou énantiomère, sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ou un mélange de ceux-ci, formule dans laquelle :
= le noyau A est non substitué ou substitué en position 2, 3, 4, 5 par un ou deux parmi F; Cl; Br; I; OR, avec R = Me, Et, Pr, i-Pr, n-Bu; O-CH 2-(0-CH 2CH 2) .-0-CH 3, avec n = 3, 4, 5, 6, = Z est . Y = -OH; -0Me; -0Et; -0Pr; -NH 2; -NHMe; -N(Me) 2; -N(Me)OCH 3; -NH-(CH 2) 243-indoly1); -NH(CH 2) 2 -3-((5-hydroxy)indoly1) ; -NH-CH(R 3)-COR 2, avec R 2 choisi parmi :
-OH; -0Me; -0Et; -0Pr; -NH 2; -NHMe; -N(Me) 2; -N(Me)OCH 3;
3-(5-méthoxy)indoly1; -NH-(CH 2) 243-indoly1); -NH(CH 2) 2 -34(5-hydroxy)indoly1); -NH(CH 2) 2-34(5-méthoxy)indoly1), dans la formule (I) et R 3 du substituant -NH-CH(R 3)-COR 2 de Y sont indépendamment choisis parmi :H ou à l'exception des composés avec simultanément Br en position 4 du noyau A, R 1 = CH(CH 3) 2 ou CH 2CH(CH 3) 2 ou CH(CH 3)CH 2CH 3 , z=
[Revendication 21 Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le noyau A
est substitué en position 2, 3, 4, 5 par un ou deux Br et Y = -OH; -OMe;
-NH-(CH 2) 2-(3-indoly1); -NH(C 2) 2-3-((5-hydroxy)indolyl) ; -NH-CH(R 3)-COR 2, R 1, R 2 et R 3 étant tels que définis à la reven-dication 1.
[Revendication 31 Composé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que par le fait que Y est -NH-(CH 2) 2-(3-indoly1) ou -NH(CH 2) 2 -3-((5-hydroxy)indoly1) à condition que :
[Revendication 41 Composé selon l'une des revendications 1 à 3 choisi parmi :
le (5 -((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-allo isoleucinate de méthyle ;
le (5 -((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-leuc inate de méthyle ;
le (5 -((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-vali nate de méthyle ;
le (5 -((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-phé
nylalaninate de méthyle ;
le (5 -((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-phé
nylalaninate de méthyle ;
le (5 -((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-tryp tophanate de méthyle ;
le (5 -((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-tryp tophanate de méthyle ;
le (5 -((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-D-tryp tophanate de méthyle ;
la (5 -((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-allo isoleucine ;
la (5 -((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-phé
nylalanine ;
la (5 -((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-phé
nylalanine ;
le (5 -((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-D-tryp tophane ;
le (5 -((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-allo isoleucyl-L-valinate de méthyle ;
le (5 -((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-allo isoleucyl-L-leucinate de méthyle ;
le (5 -((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-allo isoleucyl-L-valinate de méthyle ;
le (5 -((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-allo isoleucyl-L-leucinate de méthyle ;
le (S)-5 -((2-bromobenzyl)oxy)-N- ( 1 -((2- (5 -hydroxy- 1H-indo1-3- yl)éthyl)a mino)- 1 -oxo-3-phénylpropan-2- y1)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide , le (S)-N-( 14(24 1H-indol- 3 -y1)éthyl)amino)- 1 -oxo- 3 -phénylpropan-2- y1)-5 -((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide ; et le (R)-N- ( 1- ((2- ( 1H-indo1-3- yl)éthyl)amino)-3 -( 1H-indo1-3- y1)- 1-oxopropa n-2-y1)-5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide.
[Revendication 5]
Procédé d'obtention des composés selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé par le fait qu'il comprend les étapes :
(a) on fait réagir un composé alkylant de formule , le noyau A étant tel que défini à la revendication 1, et X représentant un halogène choisi parmi F, Cl, Br et I, sur la 2,6-dihydroxyacétophénone de formule , à la température de reflux de l'acétone et dans l'acétone afin d'obtenir l'intermédiaire de formule (b) on fait réagir l'intermédiaire obtenu à l'étape (a), avec l'oxalate de diéthyle de formule , à la température de 0°C - 50°C et dans un mélange tétrahydrofurane (THF)/éthanol (1:1) afin d'obtenir l'intermédiaire de formule (c) on fait réagir l'intermédiaire obtenu à l'étape (b), par une réaction d'hydrolyse de la fonction ester à la température de 50.ANG.C, en milieu acide ou basique, dans un solvant THF/éthanol/eau (3:1:1,5) afin d'obtenir l'intermédiaire de formule (d) on fait réagir l'intermédiaire obtenu à l'étape (c) avec un composé de couplage de formule , R 1, Z et Y étant tels que définis à la revendication 1, à la température ambiante, dans le DMF anhydre, pour former une liaison amide afin d'obtenir le composé de formule (I).
[Revendication 61 Composé de formule (I) :
ou énantiomère, sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ou un mélange de ceux-ci, formule dans laquelle :
= le noyau A est non substitué ou substitué en position 2, 3, 4, 5 par un ou deux parmi F; Cl; Br; I; OR, avec R = Me, Et, Pr, i-Pr, n-Bu; O-CH 2-(0-CH 2CH 2) .-0-CH 3, avec n = 3, 4, 5, 6, = Z est ou ¨CH 2-, . Y = -OH; -0Me; -0Et; -0Pr; -NH 2; -NHMe; -N(Me) 2; -N(Me)OCH 3; -NH-(CH 2) 2-(3-indolyl); -NH(CH 2) 2 -34(5-hydroxy)indolyl) ; -NH-CH(R 3)-COR 2, avec R 2 choisi parmi :
-OH; -0Me; -0Et; -0Pr; -NH 2; -NHMe; -N(Me) 2; -N(Me)OCH 3;
3-(5-méthoxy)indolyl; -NH-(CH 2) 2-(3-indolyl); -NH(CH 2) 2 -3-((5-hydroxy)indolyl); -NH(CH 2) 2-34(5-méthoxy)indolyl), dans la formule (I) et R 3 du substituant -NH-CH(R 3)-COR 2 de Y sont choisis indépendamment parmi : H ou pour son utilisation dans l'inhibition de la protéine de résistance multi-drogues du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein BCRP/
ABCG2).
[Revendication 71 Composé pour l'utilisation selon la revendication 6, caractérisé par le fait que le noyau A est substitué en position 2, 3, 4, 5 par un ou deux Br et Y = -OH; -OMe; -NH-(CH 2) 2-(3-indoly1); -NH(CH 2) 2 -3-((5-hydroxy)indoly1) ; -NH-CH(R 3)-COR 2, R 1, R 2 et R 3 étant tels que définis à la revendication 6.
[Revendication 81 Composé pour l'utilisation selon l'une des revendications 6 et 7, ca-ractérisé par le fait que par le fait que Y est -NH-(CH 2) 2-(3-indoly1) ou -NH(CH 2) 2-3-((5-hydroxy)indoly1) à condition que :
[Revendication 91 Composé pour l'utilisation selon l'une des revendications 6 à 8, choisi parmi :
le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-allo isoleucinate de méthyle ;
le (5 -((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-allo isoleucinate de méthyle ;
le (5 -((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-leuc inate de méthyle ;
le (5 -((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-v ali nate de méthyle ;
le (5 -((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-phé
nylalaninate de méthyle ;
le (5 -((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-phé
nylalaninate de méthyle ;
le (5 -((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-tryp tophanate de méthyle ;
le (5 -((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-tryp tophanate de méthyle ;
le (5 -((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-D-tryp tophanate de méthyle ;
la (5 -((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-allo isoleucine ;
la (5 -((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-phé
nylalanine ;
la (5 -((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-phé
nylalanine ;
le (5 -((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-D-tryp tophane ;
le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4- oxo- 4H-chromène- 2-c arbonylamino)-L-allo isoleucyl-L-valinate de méthyle ;
le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4- oxo- 4H-chromène- 2-c arbonylamino)-L-allo isoleucyl-L-leucinate de méthyle ;
le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4- oxo- 4H-chromène- 2-c arbonylamino)-L-allo isoleucyl-L-valinate de méthyle ;
le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4- oxo- 4H-chromène- 2-c arbonylamino)-L-allo isoleucyl-L-leucinate de méthyle ;
le (S)-5-((2-bromobenzyl)oxy)-N- (1-((2- (5-hydroxy - 1H- indo1-3- yl)éthyl)a mino)- 1-oxo-3-phénylprop an-2- y1)-4-oxo-4H-chromène-2-c arboxamide , le (S)-N-(1-((2-(1H- indo1-3- yl)éthyl)amino)- 1- oxo-3-phénylpropan-2- y1)-5 -((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide, et le (R)-N- (1- ((2- (1H-indo1-3- yl)éthyl)amino)-3-(1H-indo1-3- y1)- 1-oxopropa n-2-y1)-5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide.
[Revendication 101 Composition pharmaceutique comprenant :
= au moins un agent actif pharmaceutiquement acceptable ; et = au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 4.
[Revendication 111 Composition pharmaceutique selon la revendication 10, caractérisé par le fait que l'agent actif pharmaceutiquement acceptable est choisi parmi les agents anti-cancéreux, les agents anti-inflammatoires intestinaux, les agents hypocholestérolémiants, les agents anti-dyslipidémiques et les in-hibiteurs de kinase.
ou énantiomère, sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ou un mélange de ceux-ci, formule dans laquelle :
= le noyau A est non substitué ou substitué en position 2, 3, 4, 5 par un ou deux parmi F; Cl; Br; I; OR, avec R = Me, Et, Pr, i-Pr, n-Bu; O-CH 2-(0-CH 2CH 2) .-0-CH 3, avec n = 3, 4, 5, 6, = Z est . Y = -OH; -0Me; -0Et; -0Pr; -NH 2; -NHMe; -N(Me) 2; -N(Me)OCH 3; -NH-(CH 2) 243-indoly1); -NH(CH 2) 2 -3-((5-hydroxy)indoly1) ; -NH-CH(R 3)-COR 2, avec R 2 choisi parmi :
-OH; -0Me; -0Et; -0Pr; -NH 2; -NHMe; -N(Me) 2; -N(Me)OCH 3;
3-(5-méthoxy)indoly1; -NH-(CH 2) 243-indoly1); -NH(CH 2) 2 -34(5-hydroxy)indoly1); -NH(CH 2) 2-34(5-méthoxy)indoly1), dans la formule (I) et R 3 du substituant -NH-CH(R 3)-COR 2 de Y sont indépendamment choisis parmi :H ou à l'exception des composés avec simultanément Br en position 4 du noyau A, R 1 = CH(CH 3) 2 ou CH 2CH(CH 3) 2 ou CH(CH 3)CH 2CH 3 , z=
[Revendication 21 Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le noyau A
est substitué en position 2, 3, 4, 5 par un ou deux Br et Y = -OH; -OMe;
-NH-(CH 2) 2-(3-indoly1); -NH(C 2) 2-3-((5-hydroxy)indolyl) ; -NH-CH(R 3)-COR 2, R 1, R 2 et R 3 étant tels que définis à la reven-dication 1.
[Revendication 31 Composé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que par le fait que Y est -NH-(CH 2) 2-(3-indoly1) ou -NH(CH 2) 2 -3-((5-hydroxy)indoly1) à condition que :
[Revendication 41 Composé selon l'une des revendications 1 à 3 choisi parmi :
le (5 -((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-allo isoleucinate de méthyle ;
le (5 -((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-leuc inate de méthyle ;
le (5 -((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-vali nate de méthyle ;
le (5 -((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-phé
nylalaninate de méthyle ;
le (5 -((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-phé
nylalaninate de méthyle ;
le (5 -((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-tryp tophanate de méthyle ;
le (5 -((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-tryp tophanate de méthyle ;
le (5 -((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-D-tryp tophanate de méthyle ;
la (5 -((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-allo isoleucine ;
la (5 -((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-phé
nylalanine ;
la (5 -((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-phé
nylalanine ;
le (5 -((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-D-tryp tophane ;
le (5 -((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-allo isoleucyl-L-valinate de méthyle ;
le (5 -((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-allo isoleucyl-L-leucinate de méthyle ;
le (5 -((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-allo isoleucyl-L-valinate de méthyle ;
le (5 -((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-allo isoleucyl-L-leucinate de méthyle ;
le (S)-5 -((2-bromobenzyl)oxy)-N- ( 1 -((2- (5 -hydroxy- 1H-indo1-3- yl)éthyl)a mino)- 1 -oxo-3-phénylpropan-2- y1)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide , le (S)-N-( 14(24 1H-indol- 3 -y1)éthyl)amino)- 1 -oxo- 3 -phénylpropan-2- y1)-5 -((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide ; et le (R)-N- ( 1- ((2- ( 1H-indo1-3- yl)éthyl)amino)-3 -( 1H-indo1-3- y1)- 1-oxopropa n-2-y1)-5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide.
[Revendication 5]
Procédé d'obtention des composés selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé par le fait qu'il comprend les étapes :
(a) on fait réagir un composé alkylant de formule , le noyau A étant tel que défini à la revendication 1, et X représentant un halogène choisi parmi F, Cl, Br et I, sur la 2,6-dihydroxyacétophénone de formule , à la température de reflux de l'acétone et dans l'acétone afin d'obtenir l'intermédiaire de formule (b) on fait réagir l'intermédiaire obtenu à l'étape (a), avec l'oxalate de diéthyle de formule , à la température de 0°C - 50°C et dans un mélange tétrahydrofurane (THF)/éthanol (1:1) afin d'obtenir l'intermédiaire de formule (c) on fait réagir l'intermédiaire obtenu à l'étape (b), par une réaction d'hydrolyse de la fonction ester à la température de 50.ANG.C, en milieu acide ou basique, dans un solvant THF/éthanol/eau (3:1:1,5) afin d'obtenir l'intermédiaire de formule (d) on fait réagir l'intermédiaire obtenu à l'étape (c) avec un composé de couplage de formule , R 1, Z et Y étant tels que définis à la revendication 1, à la température ambiante, dans le DMF anhydre, pour former une liaison amide afin d'obtenir le composé de formule (I).
[Revendication 61 Composé de formule (I) :
ou énantiomère, sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ou un mélange de ceux-ci, formule dans laquelle :
= le noyau A est non substitué ou substitué en position 2, 3, 4, 5 par un ou deux parmi F; Cl; Br; I; OR, avec R = Me, Et, Pr, i-Pr, n-Bu; O-CH 2-(0-CH 2CH 2) .-0-CH 3, avec n = 3, 4, 5, 6, = Z est ou ¨CH 2-, . Y = -OH; -0Me; -0Et; -0Pr; -NH 2; -NHMe; -N(Me) 2; -N(Me)OCH 3; -NH-(CH 2) 2-(3-indolyl); -NH(CH 2) 2 -34(5-hydroxy)indolyl) ; -NH-CH(R 3)-COR 2, avec R 2 choisi parmi :
-OH; -0Me; -0Et; -0Pr; -NH 2; -NHMe; -N(Me) 2; -N(Me)OCH 3;
3-(5-méthoxy)indolyl; -NH-(CH 2) 2-(3-indolyl); -NH(CH 2) 2 -3-((5-hydroxy)indolyl); -NH(CH 2) 2-34(5-méthoxy)indolyl), dans la formule (I) et R 3 du substituant -NH-CH(R 3)-COR 2 de Y sont choisis indépendamment parmi : H ou pour son utilisation dans l'inhibition de la protéine de résistance multi-drogues du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein BCRP/
ABCG2).
[Revendication 71 Composé pour l'utilisation selon la revendication 6, caractérisé par le fait que le noyau A est substitué en position 2, 3, 4, 5 par un ou deux Br et Y = -OH; -OMe; -NH-(CH 2) 2-(3-indoly1); -NH(CH 2) 2 -3-((5-hydroxy)indoly1) ; -NH-CH(R 3)-COR 2, R 1, R 2 et R 3 étant tels que définis à la revendication 6.
[Revendication 81 Composé pour l'utilisation selon l'une des revendications 6 et 7, ca-ractérisé par le fait que par le fait que Y est -NH-(CH 2) 2-(3-indoly1) ou -NH(CH 2) 2-3-((5-hydroxy)indoly1) à condition que :
[Revendication 91 Composé pour l'utilisation selon l'une des revendications 6 à 8, choisi parmi :
le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carbonylamino)-L-allo isoleucinate de méthyle ;
le (5 -((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-allo isoleucinate de méthyle ;
le (5 -((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-leuc inate de méthyle ;
le (5 -((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-v ali nate de méthyle ;
le (5 -((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-phé
nylalaninate de méthyle ;
le (5 -((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-phé
nylalaninate de méthyle ;
le (5 -((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-tryp tophanate de méthyle ;
le (5 -((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-tryp tophanate de méthyle ;
le (5 -((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-D-tryp tophanate de méthyle ;
la (5 -((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-allo isoleucine ;
la (5 -((2-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-phé
nylalanine ;
la (5 -((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-L-phé
nylalanine ;
le (5 -((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-c arbonylamino)-D-tryp tophane ;
le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4- oxo- 4H-chromène- 2-c arbonylamino)-L-allo isoleucyl-L-valinate de méthyle ;
le (5-((2-bromobenzyl)oxy)-4- oxo- 4H-chromène- 2-c arbonylamino)-L-allo isoleucyl-L-leucinate de méthyle ;
le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4- oxo- 4H-chromène- 2-c arbonylamino)-L-allo isoleucyl-L-valinate de méthyle ;
le (5-((4-bromobenzyl)oxy)-4- oxo- 4H-chromène- 2-c arbonylamino)-L-allo isoleucyl-L-leucinate de méthyle ;
le (S)-5-((2-bromobenzyl)oxy)-N- (1-((2- (5-hydroxy - 1H- indo1-3- yl)éthyl)a mino)- 1-oxo-3-phénylprop an-2- y1)-4-oxo-4H-chromène-2-c arboxamide , le (S)-N-(1-((2-(1H- indo1-3- yl)éthyl)amino)- 1- oxo-3-phénylpropan-2- y1)-5 -((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide, et le (R)-N- (1- ((2- (1H-indo1-3- yl)éthyl)amino)-3-(1H-indo1-3- y1)- 1-oxopropa n-2-y1)-5-((4-bromobenzyl)oxy)-4-oxo-4H-chromène-2-carboxamide.
[Revendication 101 Composition pharmaceutique comprenant :
= au moins un agent actif pharmaceutiquement acceptable ; et = au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 4.
[Revendication 111 Composition pharmaceutique selon la revendication 10, caractérisé par le fait que l'agent actif pharmaceutiquement acceptable est choisi parmi les agents anti-cancéreux, les agents anti-inflammatoires intestinaux, les agents hypocholestérolémiants, les agents anti-dyslipidémiques et les in-hibiteurs de kinase.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1908485 | 2019-07-25 | ||
| FR1908485A FR3099156B1 (fr) | 2019-07-25 | 2019-07-25 | Inhibiteurs selectifs du transporteur bcrp/abcg2 utilises comme agents pour abolir la resistance aux anticancereux |
| PCT/IB2020/055168 WO2021014229A1 (fr) | 2019-07-25 | 2020-06-01 | Inhibiteurs selectifs du transporteur bcrp/abcg2 utilises comme agents pour abolir la resistance aux anticancereux |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA3148804A1 true CA3148804A1 (fr) | 2021-01-28 |
Family
ID=67999957
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA3148804A Pending CA3148804A1 (fr) | 2019-07-25 | 2020-06-01 | Inhibiteurs selectifs du transporteur bcrp/abcg2 utilises comme agents pour abolir la resistance aux anticancereux |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220267289A1 (fr) |
| EP (1) | EP4003969A1 (fr) |
| JP (1) | JP2022541334A (fr) |
| CN (1) | CN114206904A (fr) |
| CA (1) | CA3148804A1 (fr) |
| FR (1) | FR3099156B1 (fr) |
| WO (1) | WO2021014229A1 (fr) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113480410A (zh) * | 2021-07-07 | 2021-10-08 | 南京伊派森化学科技有限公司 | 一种2，4-二溴苯甲醇的合成方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101424997B1 (ko) * | 2005-03-30 | 2014-07-31 | 가부시키가이샤 야쿠르트 혼샤 | Ｂｃｒｐ／ａｂｃｇ２ 저해제 |
| US20090208493A1 (en) * | 2007-11-27 | 2009-08-20 | Stc. Unm | Compounds and methods for the selective inhibition of ABCB1, ABCC1 and ABCG2 transporters and the treatment of cancers, especially drug resistant cancers and high throughput flow cytometry assay to detect selective inhibitors |
| EP2218719A4 (fr) * | 2007-12-03 | 2012-01-11 | Yakult Honsha Kk | Inhibiteur de abcg2 |
-
2019
- 2019-07-25 FR FR1908485A patent/FR3099156B1/fr active Active
-
2020
- 2020-06-01 CN CN202080053589.5A patent/CN114206904A/zh active Pending
- 2020-06-01 EP EP20742915.0A patent/EP4003969A1/fr active Pending
- 2020-06-01 JP JP2022505245A patent/JP2022541334A/ja active Pending
- 2020-06-01 CA CA3148804A patent/CA3148804A1/fr active Pending
- 2020-06-01 WO PCT/IB2020/055168 patent/WO2021014229A1/fr active Application Filing
- 2020-06-01 US US17/629,966 patent/US20220267289A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR3099156A1 (fr) | 2021-01-29 |
| US20220267289A1 (en) | 2022-08-25 |
| WO2021014229A1 (fr) | 2021-01-28 |
| EP4003969A1 (fr) | 2022-06-01 |
| JP2022541334A (ja) | 2022-09-22 |
| CN114206904A (zh) | 2022-03-18 |
| FR3099156B1 (fr) | 2022-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0950047B1 (fr) | Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CA2232116C (fr) | Nouveaux composes de n-aryl piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP2023109922A (ja) | 癌を治療する方法 | |
| EP2456754B1 (fr) | Derives d'acyl-guanidines modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog | |
| CA2696237C (fr) | Derives de l'indol-2-one disubstitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP1017693A1 (fr) | Derives de carboxamidothiazoles, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant | |
| ES2684334T3 (es) | Compuesto de amida | |
| JP2012500778A (ja) | アンドロゲン受容体のｎ末端の活性化の小分子阻害剤 | |
| FR3066761A1 (fr) | Nouveaux composes inhibiteurs des canaux ioniques | |
| CA2730302C (fr) | Utilisation de derives d'indole comme activateurs de nurr-1, pour le traitement de la maladie de parkinson | |
| US8163791B2 (en) | Imidazole derivatives that induce apoptosis and their therapeutic uses | |
| CA3148804A1 (fr) | Inhibiteurs selectifs du transporteur bcrp/abcg2 utilises comme agents pour abolir la resistance aux anticancereux | |
| FR2828884A1 (fr) | Hydrazinopeptoides et leurs utilisations dans le traitement des cancers | |
| EP0432209A1 (fr) | Composes phenylpyrroliques utiles en tant que medicaments, leur preparation et leur application. | |
| CA2752198C (fr) | Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one-3-acetamidopiperazines substitues, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2941947A1 (fr) | Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one subtitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2941456A1 (fr) | Nouveaux composes de type azapeptide ou azapeptidomimetrique inhibiteurs de bcrp et/ou p-gp. | |
| Srilakshmi et al. | Design, In Silico Studies, Synthesis, Characterization, and Biological Activities of Novel Substituted Oxazole Derivatives | |
| BR112021003660A2 (pt) | compostos úteis como moduladores de autofagia mediada por chaperonas | |
| KR101837957B1 (ko) | ｍＧｌｕＲ5 길항제로서의 활성을 가지는 티아졸-2-카르복사아마이드 유도체 | |
| CA2601025C (fr) | Nouveaux derives d'aminoacides phosphiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| Kamiyama et al. | Monamidocin, a Novel Fibrinogen Receptor Antagonist II. Biological Activity and Structure-activity Relationships | |
| CA3239191A1 (fr) | Ligands ciblant specifiquement les transporteurs vesiculaires du glutamate pour l'imagerie a super-resolution | |
| CN115960032A (zh) | 具有β-arrestin偏向性激动活性的芳氧丙醇胺类β-肾上腺素受体配基及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EEER | Examination request |
Effective date: 20220920 |
|
| EEER | Examination request |
Effective date: 20220920 |
|
| EEER | Examination request |
Effective date: 20220920 |
|
| EEER | Examination request |
Effective date: 20220920 |
|
| EEER | Examination request |
Effective date: 20220920 |