CN113429354A - 一种盐酸甲氧明聚合物杂质及其制备方法 - Google Patents

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岳峰
曾少群
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Abstract

本发明公开了一种盐酸甲氧明聚合物杂质及其制备方法，属于药物化学合成技术领域。本发明盐酸甲氧明聚合物杂质的制备方法为：以1‑(2，5‑二甲氧基苯基)‑2‑氨基‑1‑丙酮为原料，在酸性条件下成环得到盐酸甲氧明聚合物杂质；或以2，3‑二甲基‑1，4‑丁二酸、2，3‑二甲基‑1，4‑丁二酰氯、2，3‑二甲基丁二酸酐中的一种、苯二甲醚为原料，经傅克反应得到盐酸甲氧明聚合物杂质。本发明制备的盐酸甲氧明聚合物杂质的反应条件温和、工艺过程简单。

Description

一种盐酸甲氧明聚合物杂质及其制备方法
技术领域
本发明提供了一种盐酸甲氧明聚合物杂质及其制备方法，属于药学化学合成技术领域。
背景技术
盐酸甲氧明为α受体激动剂，有明显的血管收缩作用，它能通过提高外周阻力，使收缩压和舒张压均升高，而对心脏无兴奋作用。另适用于大出血、创伤、外科手术所引起的低血压及脊髓麻醉前预防低血压症、室上性阵发性心动过速。也可用于手术后的循环衰竭和因周围循环衰竭所引起的低血压休克，是外科手术中常见的升压药，已应用于临床半个世纪。盐酸甲氧明氨基存在一对孤对电子，在游离状态盐酸甲氧明不稳定，易发生氧化、聚合等副反应。因此盐酸甲氧明生产制备过程中pH值偏高，可能产出聚合物杂质，发明人经过研究发现本申请的盐酸甲氧明聚合物杂质。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种盐酸甲氧明聚合物杂质及其制备方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种盐酸甲氧明聚合物杂质，具有如式1或式2所述的结构：
Figure BDA0003175982660000011
式1的化学名称为：2，5-二(2，5-甲氧基苯基)-3，6-二甲基吡嗪，
式2的化学名称为：1，4-二(2，5-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-1，4-丁二酮。
第二方面，本发明提供了一种制备盐酸甲氧明聚合物杂质式1的方法，包括以下步骤：将1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基-1-丙酮、溶剂、酸置于容器中，在-10～100℃温度下反应4-24h，浓缩、层析后即得式1；其中1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基-1-丙酮和酸的摩尔比为1：1-10。
Figure BDA0003175982660000021
作为盐酸甲氧明聚合物杂质式1的制备方法的优选实施方式，所述1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基-1-丙酮和酸的摩尔比为1：1-6，在上述配比下获得的2，5-二(2，5-甲氧基苯基)-3，6-二甲基吡嗪产率更高。
作为盐酸甲氧明聚合物杂质式1的制备方法的优选实施方式，所述反应温度为20-60℃。在上述温度下获得的2，5-二(2，5-甲氧基苯基)-3，6-二甲基吡嗪产率更高。
作为盐酸甲氧明聚合物杂质式1的制备方法的优选实施方式，所述酸为乙酸、三氟乙酸、丙酸、盐酸、硫酸、磷酸中的一种。
第三方面，本发明提供了一种制备盐酸甲氧明聚合物杂质式2的方法，包括以下步骤：将苯二甲醚、酰基试剂、催化剂、溶剂置于容器中，在-20～100℃温度下反应4-24h，萃取得到有机层、将有机层干燥浓缩、层析后即得式2，其中苯二甲醚、酰基试剂、催化剂的摩尔比为苯二甲醚：酰基试剂：催化剂＝1:0.5～6:1～12。
作为盐酸甲氧明聚合物杂质式2的制备方法的优选实施方式，所述苯二甲醚、酰基试剂、催化剂的摩尔比为苯二甲醚：酰基试剂：催化剂＝1:0.5～1.5:1～6。在上述配比下获得的1，4-二(2，5-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-1，4-丁二酮产率更高。
作为盐酸甲氧明聚合物杂质式2的制备方法的优选实施方式，其特征在于，所述酰基试剂为2，3-二甲基-1，4-丁二酸、2，3-二甲基-1，4-丁二酰氯、2，3-二甲基丁二酸酐中的一种。
作为盐酸甲氧明聚合物杂质式2的制备方法的优选实施方式，其特征在于，所述催化剂为三氯化铝、三氟化硼、氯化铁、氯化锌中的一种。
作为盐酸甲氧明聚合物杂质式2的制备方法的优选实施方式，所述反应温度为20～60℃。在上述温度下获得的1，4-二(2，5-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-1，4-丁二酮产率更高。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：盐酸甲氧明生产制备过程中pH值偏高，可能产出聚合物杂质，发明人经过研究发现本申请的盐酸甲氧明聚合物杂质，并提供了该聚合物杂质的制备方法。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
2，5-二(2，5-甲氧基苯基)-3，6-二甲基吡嗪(式1)的制备
实施例1
往反应瓶中加入1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基-1-丙酮盐酸盐(式3)2.46g、二甲氧烷50ml、1ml三氟乙酸，45℃反应12h，浓缩干，柱层析，得淡黄色固体2，5-二(2，5-甲氧基苯基)-3，6-二甲基吡嗪(式1)1.2g，收率63％。MS(ESI)：m/z 381.12[M+H]+，1H NMR(500MHz,CDCl3):δ6.97–6.88(m,6H),3.81(s,1.6H),3.78(s,6H),3.75(s,4.4H),2.45(s,4.4H),2.43(s,1.6H)；13CNMR(125MHz,CDCl3):δ153.80,153.73,151.11,151.02,150.51,149.46,149.36,148.31,128.96,116.63,116.21,115.33,115.04,112.19,56.06,56.00,55.82,21.57,21.50.
实施例2
往反应瓶中加入1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基-1-丙酮盐酸盐(式3)2.46g、无水乙醇50ml、1ml浓盐酸，30℃反应18h，浓缩干，柱层析，得淡黄色固体2，5-二(2，5-甲氧基苯基)-3，6-二甲基吡嗪(式1)1.0g，收率53％。
实施例3
往反应瓶中加入1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基-1-丙酮盐酸盐(式3)2.46g、无水乙醇50ml、12g乙酸，20℃反应24h，浓缩干，柱层析，得淡黄色固体2，5-二(2，5-甲氧基苯基)-3，6-二甲基吡嗪(式1)1.0g，收率59％。
实施例4
往反应瓶中加入1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基-1-丙酮盐酸盐(式3)2.46g、二甲氧烷50ml、7.4g丙酸，60℃反应6h，浓缩干，柱层析，得淡黄色固体2，5-二(2，5-甲氧基苯基)-3，6-二甲基吡嗪(式1)1.2g，收率56％。
实施例5
往反应瓶中加入1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基-1-丙酮盐酸盐(式3)2.46g、二甲氧烷50ml、16ml硫酸，100℃反应4h，浓缩干，柱层析，得淡黄色固体2，5-二(2，5-甲氧基苯基)-3，6-二甲基吡嗪(式1)1.2g，收率46％。
实施例6
往反应瓶中加入1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基-1-丙酮盐酸盐(式3)2.46g、无水乙醇50ml、3.4g磷酸，-10℃反应24h，浓缩干，柱层析，得淡黄色固体2，5-二(2，5-甲氧基苯基)-3，6-二甲基吡嗪(式1)1.0g，收率40％。
1，4-二(2，5-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-1，4-丁二酮(式2)的制备
实施例7
往反应瓶中加入苯二甲醚(式4)2.76g、2，3-二甲基-1，4-丁二酰氯(式5)2.20g、二氧甲烷50ml、三氯化铝4g，30℃反应18h，加入100ml水萃取，收集有机层，干燥并浓缩干，柱层析，得到1，4-二(2，5-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-1，4-丁二酮(式2)2.56g，收率66％。MS(ESI)：m/z 387.06[M+H]+；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.15(d,J＝3.0Hz,2H),6.99–6.97(m,2H),6.87(d,J＝3.0Hz,2H),3.94–3.88(m,2H),3.77–3.76(m,12H),1.13(d,J＝6.0Hz,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ205.33,153.52,152.23,128.80,118.98,114.44,113.04,56.18,55.80,47.29,12.71.
实施例8
往反应瓶中加入苯二甲醚(式4)2.76g、2，3-二甲基-1，4-丁二酸酐1.54g、乙醚100ml、三氟化硼乙醚溶液4ml，20℃反应24h，加入100ml水萃取，收集有机层，干燥并浓缩干，柱层析，得到1，4-二(2，5-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-1，4-丁二酮(式2)2.81g，收率73％。
实施例9
往反应瓶中加入苯二甲醚(式4)2.76g、2，3-二甲基-1，4-丁二酰氯(式5)10.98g、二氧甲烷50ml、氯化锌4g，60℃反应4h，加入100ml水萃取，收集有机层，干燥并浓缩干，柱层析，得到1，4-二(2，5-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-1，4-丁二酮(式2)2.56g，收率48％。
实施例10
往反应瓶中加入苯二甲醚(式4)2.76g、2，3-二甲基-1，4-丁二酸酐15.36g、乙醚100ml、氯化铁4ml，100℃反应4h，加入100ml水萃取，收集有机层，干燥并浓缩干，柱层析，得到1，4-二(2，5-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-1，4-丁二酮(式2)2.81g，收率42％。
实施例11
往反应瓶中加入苯二甲醚(式4)2.76g、2，3-二甲基-1，4-丁二酸酐2.56g、乙醚100ml、氯化铁4ml，-20℃反应24h，加入100ml水萃取，收集有机层，干燥并浓缩干，柱层析，得到1，4-二(2，5-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-1，4-丁二酮(式2)2.81g，收率73％。
实施例12
参照实施例1制备2，5-二(2，5-甲氧基苯基)-3，6-二甲基吡嗪(式1)的制备方法，调整1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基-1-丙酮和酸的摩尔比，探究不同摩尔比对2，5-二(2，5-甲氧基苯基)-3，6-二甲基(式1)吡嗪收率的影响，各式样及各原料之间的摩尔比如表1所示，其中的摩尔比为1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基-1-丙酮和酸的摩尔比。
表1
Figure BDA0003175982660000061
由表1可知，1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基-1-丙酮与三氟乙酸的摩尔比为1：2时收率最高，故二者的最优摩尔为1：2。
实施例13
参照实施例8制备1，4-二(2，5-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-1，4-丁二酮(式2)的制备方法，调整1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基-1-丙酮和酸的摩尔比，探究不同摩尔比对1，4-二(2，5-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-1，4-丁二酮(式2)收率的影响，各式样及各原料之间的摩尔比如表2所示，其中的摩尔比为苯二甲醚与酰基试剂的摩尔比。
表2
Figure BDA0003175982660000062
Figure BDA0003175982660000071
由表2可知，酰基化试剂与苯二甲醚比例为0.5～1.5：1时1，4-二(2，5-二甲氧基苯基)-2，3-二甲基-1，4-丁二酮收率最高，其原因酰基化试剂与苯二甲酰反应理论比是0.5：1，随着酰基化试剂比例增加，苯二甲醚逐步生成二取代物，故收率会下降。
最后所应当说明的是，以上实施例用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者同等替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种盐酸甲氧明聚合物杂质，其特征在于，该盐酸甲氧明聚合物杂质具有如式1或式2所述的结构：
Figure FDA0003175982650000011
2.一种制备权利要求1所述盐酸甲氧明聚合物杂质式1的方法，其特征在于，包括以下步骤：将1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基-1-丙酮、溶剂、酸置于容器中，在-10～100℃温度下反应4-24h，浓缩、层析后即得式1；其中1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基-1-丙酮和酸的摩尔比为1：1-10。
3.如权利要求2所述盐酸甲氧明聚合物杂质式1的制备方法，其特征在于，所述1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-氨基-1-丙酮和酸的摩尔比为1：1-6。
4.如权利要求2所述盐酸甲氧明聚合物杂质式1的制备方法，其特征在于，所述反应温度为20-60℃。
5.如权利要求2所述盐酸甲氧明聚合物杂质式1的制备方法，其特征在于，所述酸为乙酸、三氟乙酸、丙酸、盐酸、硫酸、磷酸中的一种。
6.一种制备权利要求1所述盐酸甲氧明聚合物杂质式2的方法，其特征在于，包括以下步骤：将苯二甲醚、酰基试剂、催化剂、溶剂置于容器中，在-20～100℃温度下反应4-24h，萃取得到有机层、将有机层干燥浓缩、层析后即得式2，其中苯二甲醚、酰基试剂、催化剂的摩尔比为苯二甲醚：酰基试剂：催化剂1:0.5～6:1～12。
7.如权利要求6所述盐酸甲氧明聚合物杂质式2的制备方法，其特征在于，所述苯二甲醚、酰基试剂、催化剂的摩尔比为苯二甲醚：酰基试剂：催化剂＝1:0.5～1.5:1～6。
8.如权利要求6或7所述盐酸甲氧明聚合物杂质式2的制备方法，其特征在于，所述酰基试剂为2，3-二甲基-1，4-丁二酸、2，3-二甲基-1，4-丁二酰氯、2，3-二甲基丁二酸酐中的一种。
9.如权利要求6或7所述盐酸甲氧明聚合物杂质式2的制备方法，其特征在于，所述催化剂为三氯化铝、三氟化硼、氯化铁、氯化锌中的一种。
10.如权利要求6所述盐酸甲氧明聚合物杂质式2的制备方法，其特征在于，所述反应温度为20～60℃。
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