CN112266322A - 一种盐酸甲氧明合成反应原料中杂质的去除及回收方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸甲氧明合成反应原料中杂质的去除及回收方法，属于化工领域，所述方法包括以下步骤：(1)去除：将盐酸甲氧明合成反应原料加入碱性试剂混合并分离单侧掉甲基杂质；(2)回收：将步骤(1)分离的单侧掉甲基杂质加入甲基化试剂进行甲基化反应，得到2，5‑二甲氧基苯丙酮并回收。本发明利用盐酸甲氧明合成反应原料杂质中酚羟基显弱酸性的特点，通过加入碱性试剂与单侧掉甲基杂质反应形成相应的盐分离，从而起到对原料2，5‑二甲氧基苯丙酮的除杂；通过将分离的杂质钠盐重新甲基化后，可重新得到2，5‑二甲氧基苯丙酮并回收加以利用。该方法不仅操作更加简便，同时除杂率高且有效提高原料中杂质的利用率。
Description
技术领域
本发明属于化工领域，具体涉及一种盐酸甲氧明合成反应原料中杂质的去除及回收方法。
背景技术
盐酸甲氧明作为一种α受体激动剂，是外科手术中常见的升压药。中国专利CN201310639295.2公开了盐酸甲氧明的合成方法是以2，5-二甲氧基苯丙酮为反应原料，经肟化、两次加氢还原制备得到。合成反应的主要原料2，5-二甲氧基苯丙酮的合成方法是以对苯二甲醚为原料经过傅克酰基化得到。傅克反应选择性低，反应结束未处理前纯度仅有40～80％，副产物复杂需要经过一系列处理纯化。经过研究，在众多副产物中单侧掉甲基副产物为主，其掉甲基的机理可能与2，5-二甲氧基苯丙酮与三氯化铝反应形成六元环过渡态有关。
该杂质目前的去除办法是蒸馏或者精馏，然而2，5-二甲氧基苯丙酮沸点为167～168℃(1.73kPa)，蒸馏或者精馏都需要较高的温度和真空度，对设备要求高，并且除杂效果差，仅去除不到50％的杂质，大部分杂质残留在产品，影响产品质量。
发明内容
基于现有技术存在的缺陷，本发明的目的在于提供了一种盐酸甲氧明合成反应原料中杂质的去除及回收方法。该方法不仅操作便捷，同时可有效提高合成原料的纯度，同时杂质也可进行回收。
为了达到上述目的，本发明采取的技术方案为：
一种盐酸甲氧明合成反应原料中杂质的去除及回收方法，包括以下步骤：
(1)去除：将盐酸甲氧明合成反应原料加入碱性试剂混合并分离单侧掉甲基杂质；所述单侧掉甲基杂质的结构为：
(2)回收：将步骤(1)分离的单侧掉甲基杂质加入甲基化试剂进行甲基化反应，得到2，5-二甲氧基苯丙酮并回收。
本发明所提供的盐酸甲氧明合成反应原料中杂质的去除及回收方法利用盐酸甲氧明合成反应原料杂质中酚羟基显弱酸性的特点，通过加入碱性试剂与单侧掉甲基杂质反应形成相应的盐分离，从而起到对原料2，5-二甲氧基苯丙酮的除杂；通过将分离的杂质钠盐重新甲基化后，可有效得到收率较高2，5-二甲氧基苯丙酮并加以回收利用，使整体2，5-二甲氧基苯丙酮的纯度提高，相比于传统蒸馏或精馏去除杂质方法更加便捷有效。
优选地，步骤(1)所述碱性试剂包括氢氧化钠、氢氧化钾、金属钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸钾中的至少一种。所述碱均可有效与酚羟基反应生成相应的金属盐，从而分离原料2，5-二甲氧基苯丙酮中的单侧掉甲基杂质。
优选地，步骤(1)所述盐酸甲氧明合成反应原料中酚羟基与碱性试剂中的金属阳离子的摩尔比为2～4:1。更优选地，所述盐酸甲氧明合成反应原料中羟基与碱性试剂中的金属阳离子的摩尔比为2:1。通过限定两者的比例可有效使反应原料中的单侧掉甲基杂质反应完全。
优选地，步骤(2)所述甲基化试剂包括溴甲烷、碘甲烷、氯甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯中的至少一种。通过上述试剂的有效反应可使步骤(1)分离出来的金属盐重新甲基化形成2，5-二甲氧基苯丙酮，最终可重复回收利用。
优选地，步骤(2)所述甲基化反应中还加入缚酸剂，所述缚酸剂包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、金属钠、甲醇钠、乙醇钠中的至少一种。所述缚酸剂可中和反应过程中产生的酸，使反应更利用向目标产物生产的方向进行。
本发明的有益效果在于，本发明提供了一种盐酸甲氧明合成反应原料中杂质的去除及回收方法，利用盐酸甲氧明合成反应原料杂质中酚羟基显弱酸性的特点，通过加入碱性试剂与单侧掉甲基杂质反应形成相应的盐分离，从而起到对原料2，5-二甲氧基苯丙酮的除杂；通过将分离的杂质钠盐重新甲基化后，可重新得到2，5-二甲氧基苯丙酮并回收加以利用。该方法与现有蒸馏或精馏除杂方法相比，不仅操作更加简便，同时除杂率高，可使2，5-二甲氧基苯丙酮纯度提高至95％以上，且有效提高原料中杂质的利用率。
具体实施方式
为了更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例及对比例对本发明作进一步说明，其目的在于详细地理解本发明的内容，而不是对本发明的限制。本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明的保护范围。本发明实施、对比例所设计的实验试剂及仪器，除非特别说明，均为常用的普通试剂及仪器。
实施例1
本发明所述盐酸甲氧明合成反应原料中杂质的去除及回收方法的一种实施例，包括以下步骤：
(1)去除：将100g盐酸甲氧明合成反应原料(内含30％杂质)加入60g的20％氢氧化钠溶液混合并搅拌25min分离单侧掉甲基杂质，待溶液分层后，将水层收集并加入浓盐酸调至pH为中性；
(2)回收：将步骤(1)分离的含单侧掉甲基杂质的水层加入55mL溴甲烷进行甲基化反应并萃取3次后，将有机层合并并加入无水硫酸钠干燥2.5h后，过滤，将滤液减压浓缩，得到21.2g透明液体并回收，所述产物的回收率为65％，收率提升30％。
本实施例所分离单侧掉甲基杂质为2-羟基-5-甲氧苯丙酮1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.94(s,1H),7.26(t,J＝8.3Hz,1H),7.11(dd,J＝9.1,3.0Hz,1H),6.94(d,J＝9.1Hz,1H),3.80(s,3H),3.00-3.04(q,2H),1.23～1.26(t,3H)。所述除杂并重新回收得到的透明液体经检测即为2，5-二甲氧基苯丙酮，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.26–7.21(m,1H),6.99(ddd,J＝8.6,5.3,3.2Hz,1H),6.92–6.86(m,1H),3.88–3.82(m,3H),3.80–3.74(m,3H),3.02–2.95(m,2H),1.21–1.11(m,3H).所述2，5-二甲氧基苯丙酮的纯度为95.5％。
实施例2
本发明所述盐酸甲氧明合成反应原料中杂质的去除及回收方法的一种实施例，包括以下步骤：
(1)去除：将30g盐酸甲氧明合成反应原料(内含30％杂质)加入55g的10％氢氧化钠溶液混合并搅拌50min分离单侧掉甲基杂质，待溶液分层后，将水层收集并加入浓盐酸调至pH为中性；
(2)回收：将步骤(1)分离的含单侧掉甲基杂质的水层加入18mL溴甲烷进行甲基化反应并萃取3次后，将有机层合并并加入无水硫酸钠干燥2.5h后，过滤，将滤液减压浓缩，得到4.8g透明液体并回收，所述产物的回收率为49％，收率提升23％。
本实施例所除杂并重新回收得到的透明液体即为2，5-二甲氧基苯丙酮；所述2，5-二甲氧基苯丙酮的纯度为96.2％。
实施例3
本发明所述盐酸甲氧明合成反应原料中杂质的去除及回收方法的一种实施例，包括以下步骤：
将20g的2-羟基-5-甲氧基苯丙酮(单侧掉甲基杂质)加入35mL四氢呋喃以及3.1g金属钠，加热搅拌至金属钠完全溶解后，加入溴甲烷20.1g并加热回流7h，加水猝灭，待溶液分层后取有机层并加入无水硫酸钠干燥2.5h后，过滤并将滤液减压浓缩，得无色至淡黄透明液体18.8g并回收，所述产物的回收率为87％，以30％的原料杂质含量计算可知收率提升40％。
本实施例所得到的透明液体即为2，5-二甲氧基苯丙酮；所述2，5-二甲氧基苯丙酮的纯度为96.8％。
实施例4
本发明所述盐酸甲氧明合成反应原料中杂质的去除及回收方法的一种实施例，包括以下步骤：
将18g的2-羟基-5-甲氧基苯丙酮(单侧掉甲基杂质)加入30mL丙酮以及15.9g无水碳酸钠并混合均匀后，滴加18.9g硫酸二甲酯，在35℃下搅拌5h后，滴加冰水猝灭，待溶液分层后，取有机层加入无水硫酸钠干燥2.5h后，过滤并将滤液减压浓缩，得无色至淡黄透明液体16.2g并回收，所述产物的回收率为83％，以30％的原料杂质含量计算可知收率提升39％。
本实施例所得到的透明液体即为2，5-二甲氧基苯丙酮；所述2，5-二甲氧基苯丙酮的纯度为96.1％。
实施例5
本发明所述盐酸甲氧明合成反应原料中杂质的去除及回收方法的一种实施例，包括以下步骤：
将20g的2-羟基-5-甲氧基苯丙酮(单侧掉甲基杂质)加入30mL丙酮以及23g碳酸钾并混合均匀后，加入20.1g溴甲烷，加热回流6h后，加水猝灭，待溶液分层后，取有机层加入无水硫酸钠干燥2.5h后，过滤并将滤液减压浓缩，得无色至淡黄透明液体17.6g并回收，所述产物的回收率为82％，以30％的原料杂质含量计算可知收率提升35％。
本实施例所得到的透明液体即为2，5-二甲氧基苯丙酮；所述2，5-二甲氧基苯丙酮的纯度为95.7％。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (7)
1.一种盐酸甲氧明合成反应原料中杂质的去除及回收方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)去除：将盐酸甲氧明合成反应原料加入碱性试剂混合并分离单侧掉甲基杂质；所述单侧掉甲基杂质的结构为：
(2)回收：将步骤(1)分离的单侧掉甲基杂质加入甲基化试剂进行甲基化反应，得到2，5-二甲氧基苯丙酮并回收。
2.如权利要求1所述的盐酸甲氧明合成反应原料中杂质的去除及回收方法，其特征在于，步骤(1)所述碱性试剂包括氢氧化钠、氢氧化钾、金属钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸钾中的至少一种。
3.如权利要求2所述的盐酸甲氧明合成反应原料中杂质的去除及回收方法，其特征在于，步骤(1)所述盐酸甲氧明合成反应原料中酚羟基与碱性试剂中的金属阳离子的摩尔比为2～4:1。
4.如权利要求3所述的盐酸甲氧明合成反应原料中杂质的去除及回收方法，其特征在于，步骤(1)所述盐酸甲氧明合成反应原料中酚羟基与碱性试剂中的金属阳离子的摩尔比为2:1。
5.如权利要求1所述的盐酸甲氧明合成反应原料中杂质的去除及回收方法，其特征在于，步骤(2)所述甲基化试剂包括溴甲烷、碘甲烷、氯甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯中的至少一种。
6.如权利要求1所述的盐酸甲氧明合成反应原料中杂质的去除及回收方法，其特征在于，优选地，步骤(2)所述甲基化反应中还加入缚酸剂，所述缚酸剂包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、金属钠、甲醇钠、乙醇钠中的至少一种。
7.如权利要求1～6任一项所述的盐酸甲氧明合成反应原料中杂质的去除及回收方法所得到的盐酸甲氧明合成反应原料2，5-二甲氧苯丙酮。
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|---|
| QUINTIN, JEROME ET AL.,: ""Synthesis and biological evaluation of a series of tangeretin-derived chalcones"", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
| SHULGIN, ALEXANDER T,: ""Psychotomimetic phenylisopropylamines. 5. 4-Alkyl-2,5-dimethoxyphenylisopropylamines"", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
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