CN113425678A - 一种盐酸去甲乌药碱注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提出了一种盐酸去甲乌药碱注射液及其制备方法，所述注射液组分包括盐酸去甲乌药碱、半胱氨酸、EDTA‑2Na、盐酸、碳酸氢钠和水，通过各组分用量及配液顺序最终本发明制备出的盐酸去甲乌药碱注射液的杂质含量低，得到了稳定性好和安全性高的盐酸去甲乌药碱注射液。

Description

一种盐酸去甲乌药碱注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，尤其涉及一种盐酸去甲乌药碱注射液及其制备方法。
背景技术
盐酸去甲乌药碱是一种用于诊断冠心病的心肌负荷试验药物，结合核素心肌灌注显像或2维超声心动图，用于对疑诊冠心病的患者进行诊断，具有增加心率、增强心肌收缩力、心输出量等作用。盐酸去甲乌药碱在起到增加心肌负荷作用的同时，又不会造成局部心肌缺血，可适用于高血压患者，具有巨大的临床价值。
盐酸去甲乌药碱的化学名称为1-（4-羟基苄基）-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，为白色或类白色结晶性粉末；无臭，无味。在水中微溶，在三氯甲烷或乙酸乙酯中几乎不溶。现有技术中较少文献公开盐酸去甲乌药碱注射液的制备工艺，中国专利CN1069825C公开了一种盐酸去甲乌药碱注射液的制备工艺，但本发明人在研发过程中发现，采用上述方法配制的盐酸去甲乌药碱注射液，第二步盐酸去甲乌药碱很难完全溶解于水中，通常需要加热方可溶解，采用该方法配制的盐酸去甲乌药碱的杂质含量高达1.5%，不符合现有药典对注射液中的有关杂质的要求。
因此，亟需提供一种杂质含量低且稳定性好的盐酸去甲乌药碱注射液及其制备工艺。
发明内容
为了解决上述问题，本发明公开了一种盐酸去甲乌药碱注射液及其制备工艺，所述制备工艺制备的盐酸去甲乌药碱注射液稳定性好、杂质含量低，安全性高。
本发明公开了一种盐酸去甲乌药碱注射液，注射液组分包括盐酸去甲乌药碱、半胱氨酸、EDTA-2Na、盐酸、碳酸氢钠和水，每升注射液中含有盐酸去甲乌药碱100~500mg、半胱氨酸500~1500mg、EDTA-2Na 250~750mg、碳酸氢钠11~15g，使用盐酸调节pH至2.5~3.5，余量为注射用水。
本发明还公开了一种盐酸去甲乌药碱注射液的制备工艺，具体包括如下步骤：
步骤A：配液
向空配液罐内预充氮气后，在通氮气下依次加入注射用水和碳酸氢钠，用盐酸调节溶液pH值为4.5~5，再依次加入EDTA-2Na、半胱氨酸和盐酸去甲乌药碱，搅拌溶解后用盐酸调节pH值为2.5~3.5得注射液配液，取样检验中间产品，检测料液的性状、pH值和含量；
步骤B：超滤和除菌过滤
将步骤A注射液配液经折叠式膜滤器和切向流超滤系统超滤后再用除菌过滤器过滤，其中超滤进液口压力为0.05~0.15MPa，汇流口压力为0.04~0.08MPa，所述除菌过滤器为0.22微米除菌过滤器；
步骤C：吹灌封和灭菌
将经步骤B得到的盐酸去甲乌药碱注射液进行吹灌封，灌封结束后立即检查外观、可见异物、细菌内毒素，以及微生物限度；吹灌封结束后采用湿热灭菌即得盐酸去甲乌药碱注射液。
进一步地，所述配液罐的材质为非玻璃或非金属材质，所述非玻璃或非金属配液罐的材质为搪瓷配液罐。
进一步地，所述步骤A和步骤B均在通入氮气条件下进行。
进一步地，所述步骤A、B和C均在常温下进行。
进一步地，所述超滤步骤结束后至吹灌封结束须在24h内完成，所述吹灌封结束至灭菌开始须在12h内完成，所述配液开始至灭菌结束须在48h内完成。
进一步地，所述灭菌温度为113~125℃，灭菌时间为10~20min，排气时间为10~20min，灭菌柜排气时间不超过20min，灭菌柜内温度显示小于70℃、压力表为0Mpa方可缓缓开柜。
本发明产生的有益效果：现有技术中较少文献公开盐酸去甲乌药碱注射液的制备工艺，中国专利CN1069825C公开了一种盐酸去甲乌药碱注射液的制备工艺，本发明人在研发过程中发现，采用上述方法配制的溶液，第二步盐酸去甲乌药碱很难完全溶解于水中，通常需要加热方可溶解，采用该方法配制的盐酸去甲乌药碱的杂质含量高达1.5%。本发明人在研究过程中发现盐酸去甲乌药碱在高温、氧气和金属离子等条件下会发生降解，产生大量杂质，而本发明筛选出半胱氨酸作为适合盐酸去甲乌药碱注射液中的抗氧剂，通过添加特定的量，用于避免盐酸去甲乌药碱注射液中的溶解氧与盐酸去甲乌药碱直接接触从而产生盐酸去甲乌药碱的氧化杂质，提出了一种杂质含量少、稳定性好、安全性高的盐酸去甲乌药碱注射液的配方，根据研究，本发明配方中每升注射液中半胱氨酸的量应为500mg~1500mg之间时能起到最佳的抗氧化作用。同时，本发明还提出了一种盐酸去甲乌药碱注射液的制备方法，由于盐酸去甲乌药碱不易溶于水，现有的配制盐酸去甲乌药碱注射液的方法中通常需要将盐酸去甲乌药碱溶于水后加热至70~80℃，而在此温度下，盐酸去甲乌药碱会产生降解杂质，进而导致注射液中杂质含量升高，而本发明的注射液的制备方法通过在配液时调整配液顺序，先加入注射用水和碳酸氢钠，用盐酸调节溶液pH值，再依次加入EDTA-2Na、半胱氨酸和盐酸去甲乌药碱，搅拌溶解后用盐酸调节pH值即可在常温下配制得到盐酸去甲乌药碱注射液，并且需要第一次使用盐酸调节溶液pH值为4.5~5，第二次使用盐酸调节溶液pH值为2.5~3.5，后续再通过多次试验研发出的适合盐酸去甲乌药碱注射液的过滤、吹灌封和灭菌工艺，最终本发明制备出的盐酸去甲乌药碱注射液的杂质含量低于0.1%，得到了稳定性好和安全性高的盐酸去甲乌药碱注射液。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种盐酸去甲乌药碱注射液的灭菌工艺进行详细描述，但不能将其理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
步骤A：配液
向空的搪瓷配液罐内10min预充氮气后，在通氮气下依次加入1000mL注射用水和13g碳酸氢钠，用盐酸调节溶液pH值为4.5~5，再依次加入500mg EDTA-2Na、1000mg 半胱氨酸和200mg盐酸去甲乌药碱，搅拌溶解后用盐酸调节pH值为2.5~3.5；
步骤B：超滤和除菌过滤
在氮气条件下，将步骤A注射液配液经折叠式膜滤器和切向流超滤系统超滤后再用除菌过滤器过滤，其中超滤进液口压力为0.05~0.15MPa，汇流口压力为0.04~0.08MPa，所述除菌过滤器为0.22微米除菌过滤器；
步骤C：吹灌封和灭菌
将经步骤B得到的盐酸去甲乌药碱注射液进行吹灌封，灌封结束后立即检查外观、可见异物、细菌内毒素，以及微生物限度；吹灌封结束后采用湿热灭菌即得盐酸去甲乌药碱注射液，所述灭菌温度为113~125℃，灭菌时间为10~20min，排气时间为10~20min，灭菌柜排气时间不超过20min，灭菌柜内温度显示小于70℃、压力表为0Mpa方可缓缓开柜。
实施例2
步骤A：配液
向空的搪瓷配液罐内10min预充氮气后，在通氮气下依次加入1000mL注射用水和12g碳酸氢钠，用盐酸调节溶液pH值为4.5~5，再依次加入350mg EDTA-2Na、800mg 半胱氨酸和100mg盐酸去甲乌药碱，搅拌溶解后用盐酸调节pH值为2.5~3.5；
步骤B：超滤和除菌过滤
在氮气条件下，将步骤A注射液配液经折叠式膜滤器和切向流超滤系统超滤后再用除菌过滤器过滤，其中超滤进液口压力为0.05~0.15MPa，汇流口压力为0.04~0.08MPa，所述除菌过滤器为0.22微米除菌过滤器；
步骤C：吹灌封和灭菌
将经步骤B得到的盐酸去甲乌药碱注射液进行吹灌封，灌封结束后立即检查外观、可见异物、细菌内毒素，以及微生物限度；吹灌封结束后采用湿热灭菌即得盐酸去甲乌药碱注射液，所述灭菌温度为113~125℃，灭菌时间为10~20min，排气时间为10~20min，灭菌柜排气时间不超过20min，灭菌柜内温度显示小于70℃、压力表为0Mpa方可缓缓开柜。
实施例3
步骤A：配液
向空的搪瓷配液罐内10min预充氮气后，在通氮气下依次加入1000mL注射用水和13g碳酸氢钠，用盐酸调节溶液pH值为4.5~5，再依次加入750mg EDTA-2Na、1500mg 半胱氨酸和500mg盐酸去甲乌药碱，搅拌溶解后用盐酸调节pH值为2.5~3.5；
步骤B：超滤和除菌过滤
在氮气条件下，将步骤A注射液配液经折叠式膜滤器和切向流超滤系统超滤后再用除菌过滤器过滤，其中超滤进液口压力为0.05~0.15MPa，汇流口压力为0.04~0.08MPa，所述除菌过滤器为0.22微米除菌过滤器；
步骤C：吹灌封和灭菌
将经步骤B得到的盐酸去甲乌药碱注射液进行吹灌封，灌封结束后立即检查外观、可见异物、细菌内毒素，以及微生物限度；吹灌封结束后采用湿热灭菌即得盐酸去甲乌药碱注射液，所述灭菌温度为113~125℃，灭菌时间为10~20min，排气时间为10~20min，灭菌柜排气时间不超过20min，灭菌柜内温度显示小于70℃、压力表为0Mpa方可缓缓开柜。
对比例1
将0.4g焦亚硫酸钠和0.4g EDTA-2Na加入500mL水中搅拌溶解，再将2.0g盐酸去甲乌药碱加入1000mL水中加热至70℃搅拌溶解，合并上述2步制得的溶液，再用盐酸调节合并后溶液的pH值为2.5~5.0，再通入经过滤后的纯净CO2气体至溶液中，通气体时间为10min，将溶液过滤得澄明溶液，再将溶液分装于安瓿瓶内，通入经过滤后的纯净CO2气体后封口，最后在100℃灭菌下30min。
对比例2
步骤A：配液
向空的搪瓷配液罐内10min预充氮气后，在通氮气下依次加入1000mL注射用水和12g碳酸氢钠，用盐酸调节溶液pH值为4.5~5，再依次加入500mg EDTA-2Na、1000mg 焦亚硫酸钠和200mg盐酸去甲乌药碱，搅拌溶解后用盐酸调节pH值为2.5~3.5；
步骤B：超滤和除菌过滤
在氮气条件下，将步骤A注射液配液经折叠式膜滤器和切向流超滤系统超滤后再用除菌过滤器过滤，其中超滤进液口压力为0.05~0.15MPa，汇流口压力为0.04~0.08MPa，所述除菌过滤器为0.22微米除菌过滤器；
步骤C：吹灌封和灭菌
将经步骤B得到的盐酸去甲乌药碱注射液进行吹灌封，灌封结束后立即检查外观、可见异物、细菌内毒素，以及微生物限度；吹灌封结束后采用湿热灭菌即得盐酸去甲乌药碱注射液，所述灭菌温度为113~125℃，灭菌时间为10~20min，排气时间为10~20min，灭菌柜排气时间不超过20min，灭菌柜内温度显示小于70℃、压力表为0Mpa方可缓缓开柜。
对比例3
步骤A：配液
向空的搪瓷配液罐内10min预充氮气后，在通氮气下依次加入1000mL注射用水和12g碳酸氢钠，用盐酸调节溶液pH值为4.5~5，再依次加入500mg EDTA-2Na、1000mg 亚硫酸氢钠和200mg盐酸去甲乌药碱，搅拌溶解后用盐酸调节pH值为2.5~3.5；
步骤B：超滤和除菌过滤
在氮气条件下，将步骤A注射液配液经折叠式膜滤器和切向流超滤系统超滤后再用除菌过滤器过滤，其中超滤进液口压力为0.05~0.15MPa，汇流口压力为0.04~0.08MPa，所述除菌过滤器为0.22微米除菌过滤器；
步骤C：吹灌封和灭菌
将经步骤B得到的盐酸去甲乌药碱注射液进行吹灌封，灌封结束后立即检查外观、可见异物、细菌内毒素，以及微生物限度；吹灌封结束后采用湿热灭菌即得盐酸去甲乌药碱注射液，所述灭菌温度为113~125℃，灭菌时间为10~20min，排气时间为10~20min，灭菌柜排气时间不超过20min，灭菌柜内温度显示小于70℃、压力表为0Mpa方可缓缓开柜。
实施例1-3和对比例1-3产品的稳定性
按照2015年2月5日，国家颁布的《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）》，对实施例1-3生产的盐酸去甲乌药碱注射液和对比例1-3生产的盐酸去甲乌药碱注射液平行开展加速试验稳定性研究，试验条件为40℃±2℃/75%RH±5%RH，考察时间为6个月，检测0、1、2、3、6月的时间点。重点关注有关物质和注射液的颜色，检测结果如下所述：
Figure 818763DEST_PATH_IMAGE001
Figure 437963DEST_PATH_IMAGE002
通过实施例1-3以及对比例1-3的稳定性可以看出，本发明实施例1-3中选择半胱氨酸为抗氧剂，并使用配液、超滤和除菌过滤以及吹灌封和灭菌工艺，制备的盐酸去甲乌药碱注射液的稳定性在加速6个月的后有关物质的总杂含量小于0.1%，并且通过检测其中的氧化杂质含量非常低；而采用对比例1-3制备的盐酸去甲乌药碱注射液的稳定性在加速6月份后有关物质的总杂含量明显增多，最高至1.5%，其中氧化杂质的含量显著增加，说明本发明提供的盐酸去甲乌药碱的注射液具有稳定性好和安全性高的特点。

Claims (7)

1.一种盐酸去甲乌药碱注射液，其特征在于，注射液组分包括盐酸去甲乌药碱、半胱氨酸、EDTA-2Na 、盐酸、碳酸氢钠和水，每升注射液中含有盐酸去甲乌药碱100~500mg、半胱氨酸500~1500mg、EDTA-2Na 250~750mg、碳酸氢钠11~15g，使用盐酸调节pH至2.5~3.5，余量为注射用水。
2.一种如权利要求1所述的盐酸去甲乌药碱注射液的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
步骤A：配液
向空配液罐内预充氮气后，在通氮气下依次加入注射用水和碳酸氢钠，用盐酸调节溶液pH值为4.5~5，再依次加入EDTA-2Na、半胱氨酸和盐酸去甲乌药碱，搅拌溶解后用盐酸调节pH值为2.5~3.5得注射液配液，取样检验中间产品，检测料液的性状、pH值和含量；
步骤B：超滤和除菌过滤
将步骤A注射液配液经折叠式膜滤器和切向流超滤系统超滤后再用除菌过滤器过滤，其中超滤进液口压力为0.05~0.15MPa，汇流口压力为0.04~0.08MPa，所述除菌过滤器为0.22微米除菌过滤器；
步骤C：吹灌封和灭菌
将经步骤B得到的盐酸去甲乌药碱注射液进行吹灌封，灌封结束后立即检查外观、可见异物、细菌内毒素，以及微生物限度；吹灌封结束后采用湿热灭菌即得盐酸去甲乌药碱注射液。
3.如权利要求2所述的盐酸去甲乌药碱注射液的制备方法，其特征在于，所述配液罐的材质为非玻璃或非金属材质，所述非玻璃或非金属配液罐的材质为搪瓷配液罐。
4.如权利要求2所述的盐酸去甲乌药碱注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤A和步骤B均在通入氮气条件下进行。
5.如权利要求2所述的盐酸去甲乌药碱注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤A、B和C均在常温下进行。
6.如权利要求2所述的盐酸去甲乌药碱注射液的制备方法，其特征在于，所述超滤步骤结束后至吹灌封结束须在24h内完成，所述吹灌封结束至灭菌开始须在12h内完成，所述配液开始至灭菌结束须在48h内完成。
7.如权利要求2所述的盐酸去甲乌药碱注射液的制备方法，其特征在于，所述灭菌温度为113~125℃，灭菌时间为10~20min，排气时间为10~20min，灭菌柜内温度显示小于70℃、压力表为0Mpa方可缓缓开柜。
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