CN113382801A - 基于二元醇纤维素的球形胶囊 - Google Patents

Abstract

本发明涉及球形胶囊，其包括围绕中空核的聚合物壳，其中所述聚合物壳包括任选取代的二醇纤维素。本发明还涉及用于制备这样的球形胶囊的方法，其包括将包含溶解的任选取代的二醇纤维素和一种或多种非极性有机化合物的溶液与反溶剂混合，其中所述反溶剂包含一种或多种化合物或由一种或多种化合物组成，并且具有小于水的极性的极性。

Description

基于二元醇纤维素的球形胶囊

技术领域

本发明涉及由基于纤维素的生物聚合物制成的中空球形胶囊，并且还涉及它们的生产方法。

背景技术

可热膨胀微球是本领域已知的并且描述于例如US3615972、WO 00/37547和WO2007/091960中。许多实例以商品名

出售。可以将其膨胀以形成极低重量且低密度的填料，并用于诸如发泡或低密度树脂、油漆和涂料、水泥、油墨和裂缝填料的应用。通常包含可膨胀微球的消费品包括轻质鞋底(例如用于跑鞋)、带纹理的覆盖物(诸如壁纸)、太阳能反射和隔绝涂层、食品包装密封剂、酒瓶塞、人造皮革、用于保护性头盔衬里的泡沫以及汽车挡风雨条。

可热膨胀聚合物微球通常包含热塑性聚合物壳，具有包含在加热时膨胀的发泡剂的中空芯，发泡剂的实例包括低沸点烃或卤代烃，它们在室温下是液体，但加热时会气化。为了生产膨胀微球，将可膨胀微球加热，使得热塑性聚合物壳软化，并且发泡剂气化并膨胀，从而使微球膨胀。通常，微球直径在膨胀期间可增加到1.5至8倍。

与通常用于微球的热塑性聚合物相关的问题是这些热塑性聚合物不是源自可持续来源。典型的单体包括主要源自石化来源的基于丙烯酸酯、丙烯腈、丙烯酰胺、偏二氯乙烯和苯乙烯的那些单体。此外，许多聚合物是不可生物降解的，或者至少生物降解速度非常慢以至于它们有在环境中渐增积累的风险。

也可以制备具有较大尺寸例如毫米级的中空聚合物球。例如它们具有用作药物递送剂的潜力，因此它们的生产期望使用生物来源的聚合物以助于提高其相容性和接受度。

纤维素球例如可以如Pettersson和Eriksson在Anal.Biochem.,2000,285(2),220-224页中所述来制备。然而，这些是珠粒状球体，而不是中空的“核/壳”型胶囊。它们也往往缺乏灵活性并且一旦形成就不能膨胀。

因此，需要能够成功地形成球形胶囊和/或具有核-壳结构的微胶囊的替代的生物来源或生物衍生的聚合物，包括可以在合成后膨胀的那些。

发明概述

本发明涉及一种球形胶囊，其包括围绕中空核的聚合物壳，其中所述聚合物壳包括任选取代的二醇纤维素。

本发明还涉及一种用于制备这样的球形胶囊的方法，其包括将包含任选取代的二醇纤维素和一种或多种非极性有机化合物的溶液与反溶剂混合以形成具有上述特征的球形胶囊，其中所述反溶剂包含一种或多种化合物或由一种或多种化合物组成。

反溶剂可以具有小于80.1的根据下式计算的经计算的介电常数ε_反：

其中：

ε_反＝反溶剂在20℃的经计算的介电常数；

ε_i＝纯化合物i在20℃的介电常数；

n＝在反溶剂中不同化合物的数目；

M_i＝化合物i在反溶剂中的摩尔分数。

额外地或替代地，反溶剂可以具有小于1.00的根据下式计算的经计算的相对极性

其中：

n＝在反溶剂中不同化合物的数目；

M_i＝化合物i在反溶剂中的摩尔分数。

额外地或替代地，反溶剂可以包含一种或多种选自以下的物质或由其组成：C_1-6醇、C_2-6二醇、C_3-6三醇、C_1-6卤代醇、C_1-6卤代二醇、C_1-6醇醚、C_1-6二醇醚或甘油醚、C_1-6酮和二酮、C_1-6醛、C_1-8卤代醚、C_1-6胺、C_1-6醇胺、C_1-6羧酸及其酸酐和C_1-4酯、C_1-6腈、C_1-6酰胺及其C_1-2烷基N-或N,N-取代的衍生物、C_4-8环状酸酐或酰胺、C_1-6有机硫酸酯和C_1-6亚砜。此外，反溶剂还可以包含水。

额外地或替代地，所述一种或多种非极性有机化合物在反溶剂中可以具有小于1重量％的溶解度。

在下面的讨论中，术语“(取代的)二醇纤维素”、“二醇纤维素和/或取代的二醇纤维素”和“任选取代的二醇纤维素”具有相同的含义。

附图简述

图1是使用C_1-2醇或水与C_1-2醇的混合物作为反溶剂制备的球形胶囊的照片集；

图2显示了二醇纤维素的湿胶囊和风干胶囊的照片；

图3显示了冻干的湿二醇纤维素胶囊和风干胶囊的电子显微照片；

图4显示了悬浮在水中时膨胀前和膨胀后的二醇纤维素胶囊的照片；

图5显示了膨胀前和膨胀后的湿二醇纤维素胶囊的照片；

图6显示了膨胀前和膨胀后的湿二醇纤维素和纤维素胶囊的对比照片。

实施方案的描述

在本公开中，二醇纤维素是指一种改性纤维素形式，其中至少一些葡萄糖单体环已经打开。这通常通过氧化来实现，氧化破坏了C2-C3碳-碳键而形成两个醛基，然后将醛基还原为醇基。该反应可由以下反应式(1)表示：

由纤维素形成二醇纤维素是众所周知的，例如见述于Kasai等人；Cellulose,2014,21,769-776页,Larsson等人；Cellulose,2014,21,323-333页,以及Larsson和

Green Chem.,2016,18,3324-3333页。一般程序包括采用纤维素或羟甲基纤维素(即用甲醛和DMSO处理的纤维素)并用氧化剂例如高碘酸盐诸如高碘酸钠(NaIO₄)对其进行处理，形成开环的二醛化合物。然后使用还原剂诸如硼氢化物(tetraborohydride)盐(例如NaBH₄)将醛基还原为羟基。这样还原的材料称为二醇纤维素。

开环程度可以改变，例如通过改变纤维素与氧化剂保持接触的时间长度、处理温度和/或纤维素与氧化剂的相对比率来改变。在实施方案中，纤维素中开环葡萄糖单体的百分比(通常称为氧化程度)高达100％，例如高达70％，诸如高达50％或高达40％。在实施方案中，其为至少1％，例如至少5％，或至少10％。

二醇纤维素的葡萄糖开环程度可以通过计算在氧化步骤之后但在还原步骤之前纤维素的羰基含量来确定。在实施方案中，在氧化阶段之后但在还原阶段之前，羰基含量在0.001至12mmol g^-1的范围内，例如1至11、3至9或5至8mmol g^-1。这些值可以使用已知方法确定，这些方法诸如在Zhao和Heindel；Pharm Res 1991,8(3),400-402页和Larsson等人；Cellulose,2008,15,837-847页中所述的，以及如Larsson等人,Cellulose,2014,21，第325页中所述的基于盐酸羟胺的方法。

还原之后二醇纤维素的羰基含量通常在0至10mmol g^-1的范围内，例如在0至7mmolg^-1或0至4mmol g^-1的范围内。在实施方案中，存在至少一些羰基含量，例如至少0.001mmolg^-1。

开环程度也可以与所谓的纤维素结晶度指数相关。未改性的纤维素具有晶体结构。然而，开环引入了非晶区域，据信这为纤维素带来了改进的延展性，使其更适合球形胶囊、特别是适合可膨胀胶囊的形成。

二醇纤维素的结晶程度可以通过将纤维素(002)峰的强度和非晶强度比较来确定，如例如在Larsson等人,Cellulose,2014,21,323-333页、特别是第327页所示，基于Segal等人；Text.Res.J.,1959,29(10),786-794页来确定。非晶强度可以由(002)和(101)纤维素峰之间的最小高度来测量。

在实施方案中，结晶度指数为80或更小，例如为50或更小。在进一步的实施方案中，结晶度指数为30或更小。在实施方案中，存在至少一些结晶度，例如结晶度指数至少为1或至少为10。因此，结晶度指数的示例性范围包括0至80、0至50或0至30，例如1至80、1至50或1至30。在进一步的实施方案中，结晶度指数范围为10至80，或10至50，诸如10至30。

胶囊基于包含二醇纤维素或由其组成的聚合物壳，如下文进一步描述的，所述二醇纤维素任选地用一个或多个取代基改性。

聚合物壳可以包括一种或多种额外的聚合物组分，该组分也可选自任选取代的二醇纤维素。

在实施方案中，二醇纤维素上的羟基部分可以被官能化，例如被一个或多个官能团官能化。因此，二醇纤维素可以包含一个或多个由下式(1)至(3)表示的官能团：

在其他实施方案中，二醇纤维素可额外地或替代地包含在纤维素氧化时形成的醛基，和/或基于这样的醛基的反应的官能团。因此，二醇纤维素可以额外地或替代地包含一个或多个根据下式(4)至(7)的基团：

在上式(1)至(7)中，C^g是为二醇纤维素骨架的一部分的碳原子，即上面反应式(1)中用(*)标记的任何原子。

A可以选自-H、-OR^b和-C(O)OR^b。在实施方案中，A选自-H和-C(O)OH。

在式(5)中，Y为氧或不存在，即C^g和R^b之间的直接键。

R^a可以选自具有1至11个碳原子的饱和或不饱和的脂族基团，并且可以为线性、支化或环状的。

R^a也可以选自5-和6-元芳族环。

R^a可以任选地包含一个或多个选自-OH、卤根(卤素，halide)、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基，其中所述C_1-4烷基和所述C_1-4烷氧基任选地被一个或多个选自卤根和-OH的基团取代。

在实施方案中，R^a包含1至7个碳原子，例如1至5个，或1至3个碳原子。

在式(2)-(7)中，其中A为H，R^a可以任选地不存在，使得其代表直接连接A和式(2)至(7)中的相应部分的化学键，否则R^a将连接该相应部分。在实施方案中，基团R^a-A可以为R^b基团。

R^b在每次出现时独立地选自H和C_1-4烷基，例如C_1-2烷基，任选地具有一个或多个选自卤根和-OH基团的取代基。在实施方案中，所述C_1-4烷基或所述C_1-2烷基未被取代。在式(1)至(3)中，基团

通常为-C^gH₂-。

在实施方案中，R^a可以为饱和的线性或支化的脂族

基团或环状

脂族基团。v为1至11范围内的整数，例如1至8、诸如1至6或1至4范围内的整数。w为3至11范围内的整数，例如4至6。

R^c每次出现时独立地选自H、-OH、卤根、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基，其中所述C_1-4烷基和C_1-4烷氧基任选地被一个或多个选自卤根和-OH的基团取代。

在式(3)中，y为1至4范围内的整数，并且在实施方案中所有出现的R^b都为H。

在实施方案中，在式(4)至(7)中，Cⁿ上的R^b基团为H。

在实施方案中，R^a可以为包含“y”个双键的不饱和的线性或支化的脂族

基团。X为2至11、例如2至6或2至4范围内的整数。y表示双键的数目，且通常为1或2。

在进一步的实施方案中，R^a可以为包含“y”个双键的不饱和的环状脂族

基团，其中y通常为1或2，并且w如上所定义。

在更进一步的实施方案中，R^a可以为

芳族基团。z为选自5和6的整数。

在更进一步的实施方案中，R^a可以为包含环状脂族或芳族环的线性或支化的脂族基团。因此，R^a可以为具有不超过11个碳原子的

基团，其中E为如上所定义的

或

p和r各自独立地为0至8的整数，其中p+r至少为1。q和s各自为相应的非环状脂族组分中双键的数目。在实施方案中，q和s中的每一个独立地选自0、1和2。

卤素通常选自F和Cl。然而，在实施方案中，官能团不含卤素，使得在基团A、R^a、R^b和R^c中没有卤素。

在实施方案中，至少一个R^c基团为H。在其他实施方案中，不超过两个R^c基团不是H，并且在进一步的实施方案中，不超过一个R^c基团不是H。在更进一步的实施方案中，所有R^c基团是H。

在R^a、R^b和R^c的上述定义中，在存在多于一个-OH取代基的情况下，每个碳原子通常存在不超过一个-OH取代基。

在某些实施方案中，R^a是任选取代的C₁-C₈脂族(亚烷基)基团。在其他实施方案中，R^a是任选取代的C₆芳族环。在进一步的实施方案中，R^a未被取代。

取代的二醇纤维素材料可以通过已知方法制备。例如，可以使用Nishio等人；Cellulose,2006(13),245-259页的方法；或DE102008024089中描述的方法制备羧酸酯官能化的材料(例如具有上式(2)的那些材料)。其他缩合反应(例如用来形成具有式(1)的那些)包括与醇或醇盐的酸催化缩合。具有式(3)的取代基的材料可以通过与卤代羧酸(例如氯乙酸)的碱催化反应来制备。对于式(4)至(7)的取代基，这些基团可以通过纤维素环如上所述被氧化时形成的未还原的醛基的常规反应来制备。

在实施方案中，存在一个或多个式(2)的取代基，其中所述取代基选自乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、戊酸酯、己酸酯、庚酸酯、辛酸酯和邻苯二甲酸酯。在进一步的实施方案中，所述取代基选自乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯。

纤维素的羟基被所述一个或多个取代基取代的取代度(DS)可以在0至3.2的范围内，例如在0至3的范围内。在实施方案中，取代度为零，即使用未取代的二醇纤维素。

(取代的)二醇纤维素的聚合度(DP)可以通过常规方法测定，例如使用Kasai等人在Cellulose,2014,21,769-776页中描述的碱性尺寸排阻色谱(SEC)法。通常，DP值将在100至10000的范围内，例如在200至6000的范围内。

(取代的)二醇纤维素的玻璃化转变温度(T_g)和熔点可以通过改变二醇纤维素上的官能团、通过改变分子量或通过改变纤维素的氧化或羟基化程度来改变或控制。

球形胶囊是中空的，具有核-壳结构，其中壳包含所述(取代的)二醇纤维素，并且中空核包含流体，例如源自合成混合物的液体或气体组分。核不包含纤维素或纤维素衍生物，例如结晶纤维素相，或存在于壳中的任何(取代的)二醇纤维素材料。因此，球形胶囊具有不均匀的密度，聚合物壳的密度高于含有流体的中空核的密度。

用于制备胶囊的(取代的)二醇纤维素可以具有1.2至1.7g cm^-3、例如在1.35至1.60g cm^-3的范围内的密度。

在实施方案中，球形胶囊是可膨胀的，并且胶囊密度可下降至低于1.00g cm^-3，例如在0.002至0.80g cm^-3的范围内，或0.005至0.60g cm^-3的范围内。在进一步的实施方案中，膨胀球形胶囊的密度在0.008至0.40g cm^-3的范围内。更高的密度、特别是1.00g cm^-3或更高的密度通常意味着样品不适合用于球体膨胀很重要的应用。这些应用通常是必须增加材料体积和/或需要降低密度的应用，例如当用于制备轻质泡沫状材料时。

在考虑球形胶囊的可膨胀特性时，许多因素可导致膨胀后的密度过高而无法有效利用。例如，高密度可能是由于胶囊产率低所导致，即球形胶囊的百分比太低以至于膨胀后密度降低程度不够。另一个潜在的问题是膨胀特性差，这可能出现在太多中空胶囊包含的膨胀剂或发泡剂不足以确保充分膨胀的情况下。这可能是由于壳对膨胀剂/发泡剂的渗透性太强，或者由于壳太厚或太缺乏弹性而无法膨胀。另一个潜在原因是胶囊的聚集或附聚，这会对膨胀性能产生负面影响。

在球形胶囊的合成中，通常首先将(取代的)二醇纤维素溶解或分散在溶剂中，该溶剂通常是有机溶剂，尽管可以为离子液体或冷碱水溶液的形式，例如碱金属氢氧化物水溶液，其中碱金属通常选自Li、Na或K。选择溶剂使得实现(取代的)二醇纤维素的增溶。溶剂可以为包含多于一种组分的溶剂体系。例如，在实施方案中，可以使用氯化锂在二甲基丙烯酰胺中的溶液，如Berthold等人在J.Appl.Polymer Sci.,2004,94(2),424-431页中所述。

在实施方案中，溶剂还包括非极性有机化合物。这可以充当空腔形成剂，以帮助在合成程序期间形成球形胶囊的中空核。非极性有机化合物至少部分可溶于包含所述(取代的)二醇纤维素的溶液中，例如在25℃和大气压(即1.013巴(bara)，其中“巴”代表以bar为单位的绝对压强)下溶解度大于1重量％，例如至少为10重量％。非极性有机化合物也不溶于或仅部分溶于该反溶剂。例如，在实施方案中，在反溶剂中的溶解度小于1重量％，并且在实施方案中小于0.5重量％，例如小于0.1重量％。

非极性有机化合物可以与通常用于膨胀泡沫或可膨胀微球应用中的所谓的“发泡剂”相同。在本公开中，术语“发泡剂”与“非极性有机化合物”含义相同。

非极性有机化合物通常在5.0巴压力下具有高于25℃或在3.0巴压力下具有高于25℃的沸点。高压下的沸点可以使用Clausius Clapeyron等式计算。通常，非极性有机化合物在大气压下具有大于-50℃的沸点。

通常，它们在大气压下具有250℃或更低的沸点，例如150℃或更低，或50℃或更低。在实施方案中，在大气压下的沸点小于0℃。

发泡剂优选是惰性的，并且不与基于纤维素的壳反应。

发泡剂的实例包括二烷基醚、烷烃和卤代烃，例如氯烃、氟烃或氯氟烃。在实施方案中，二烷基醚包括两个各自选自C₂至C₅烷基的烷基。在实施方案中，烷烃是C₃至C₁₂烷烃。在实施方案中，卤代烷烃选自C₁至C₁₀卤代烷烃。卤代烷烃可以包含一个或多个选自氯和氟的卤原子。所述二烷基醚、烷烃和卤代烷烃中的烷基或卤代烷基可以为线性、支化或环状的。可以使用一种发泡剂或多种发泡剂的混合物。

在实施方案中，出于环境原因，所述一种或多种发泡剂选自烷基醚和烷烃，并且在进一步的实施方案中，所述一种或多种发泡剂选自烷烃。优选避免使用卤代烷烃，因为它们具有潜在的臭氧消耗性能，并且它们还具有较大的全球变暖潜力。

可以使用的合适发泡剂的实例包括丙烷、正戊烷、异戊烷、新戊烷、环戊烷、环己烷、正丁烷、异丁烷、异己烷、新己烷、庚烷、异庚烷、辛烷、异辛烷、异癸烷和异十二烷。在实施方案中，发泡剂选自C₃至C₈线性或环状烷烃。在其他实施方案中，发泡剂选自C₄至C₁₂异烷烃。

通常选择发泡剂以使其不溶于水或合成混合物的水相，但至少部分可溶于反溶剂或与反溶剂混溶。

反溶剂是引起(取代的)二醇纤维素沉淀的液体化合物或液体化合物混合物。因此，它也可以称为“沉淀剂”或“沉淀试剂”。在这种意义上“液体”是指在标准温度和压力(25℃和1.013巴)下的液体。反溶剂与水混溶。然而，(取代的)二醇纤维素不溶于或仅部分溶于反溶剂。在这种意义上“部分可溶”是指(取代的)二醇纤维素在反溶剂中具有不超过10重量％的溶解度，例如不超过5重量％，或在一些实施方案中不超过1重量％的溶解度。

反溶剂的极性比水小，因此水本身不用作反溶剂。实施方案中的反溶剂的极性大于甲醇的极性。

极性可以用在20℃的介电常数ε表示。在存在反溶剂的多于一种组分的情况下，介电常数可以由每个单独组分的介电常数计算，适当地基于它们在混合物中的摩尔分数进行换算。这可以用等式(1)表示：

其中：

ε_反＝反溶剂在20℃的经计算的介电常数；

ε_i＝纯化合物i在20℃的介电常数；

n＝在反溶剂中不同化合物的数目；

M_i＝化合物i在反溶剂中的摩尔分数。

当n为1时，则在反溶剂中使用单一化合物，并且ε_反与该单一化合物的介电常数相同。

上述计算可能不能真正代表反溶剂混合物的实际的实验确定的介电常数。然而，已经发现该定义(根据等式1)足以描述哪些化合物或哪些化合物的混合物可以用作反溶剂。

水在20℃的介电常数为80.10。因此，反溶剂的介电常数(ε_反)应低于80.10。在实施方案中，介电常数在20.0至低于80.10的范围内，例如在20.0至80.0的范围内。在实施方案中，介电常数还高于甲醇的介电常数，甲醇在20℃的介电常数为33.0。因此，在实施方案中，反溶剂的介电常数(ε_反)大于33.0，例如在大于33.0至小于80.1，或34.0至80.0，诸如38.0至78.0、45.0至75.0、55.0至75.0，或60.0至70.0的范围内。

表示极性的另一种方法是通过使用相对极性标度(relative polarity scale)，其可以基于与参考溶剂相比的在相应溶剂存在下溶剂化变色染料的紫外/可见光谱吸收带的位移。这样的确定方法例如由Reichardt描述于Chem.Rev.,1994,94,2319-2358页中。可以使用的染料是N-苯酚吡啶鎓甜菜碱染料，并且赋予溶剂相对极性值

其中值1对应于水，0(零)对应于四甲基硅烷(如在25℃和大气压下测量)。因此，反溶剂的

应小于1.00。在反溶剂包含多于一种组分的情况下，则可以由等式(2)计算平均/换算值，该等式类似于上文针对介电常数列出的等式：

其中：

n＝在反溶剂中不同化合物的数目；

M_i＝化合物i在反溶剂中的摩尔分数。

许多常见溶剂的

值的列表可以在上面提到的Reichardt的综述中找到。反溶剂的

值应低于1.00。在实施方案中，该值在0.50至0.97的范围内。在进一步的实施方案中，该值高于甲醇的值(甲醇的值为0.76)。因此，在实施方案中，反溶剂具有大于0.76的值，例如在大于0.76至小于1.00的范围内，例如在0.77至0.97，诸如0.80至0.95、0.85至0.94或0.90至0.94的范围内。

组分混合物的计算值不一定与实验确定的值相匹配。然而，已经发现该定义(根据等式2)足以描述哪些化合物或哪些化合物混合物可以用作反溶剂。

醇(包括二醇和三醇)方便地用作反溶剂，但通常作为在极性更大的溶剂例如水中的混合物。可以包含在反溶剂中的溶剂的一些实例包括C_1-6醇、C_2-6二醇、C_3-6三醇、C_1-6卤代醇、C_1-6卤代二醇、C_1-6醇醚、C_1-6二醇醚或甘油醚、C_1-6酮和二酮、C_1-6醛、C_1-8卤代醚、C_1-6胺、C_1-6醇胺、C_1-6羧酸及其酸酐和C_1-4酯、C_1-6腈、C_1-6酰胺及其C_1-2烷基N-或N,N-取代的衍生物、C_4-8环状酸酐或酰胺、C_1-6有机硫酸酯和C_1-6亚砜。在实施方案中，反溶剂的每个组分具有20.0或更大的介电常数。具体实例包括一种或多种以下物质在水中的混合物：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、2-丁醇、2-氯乙醇、3-氯-1,2-丙二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、1,5-戊二醇、乙醛、丙酮、双(2-氯乙基)醚、2,4-戊二酮、叔丁胺、甲酸、乙酸酐、乙腈、丁腈、甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N,N'-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮、硫酸二甲酯、表氯醇、二甲亚砜、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二甲醚、二甘醇、三甘醇、甘油、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。

在实施方案中，反溶剂不包括含卤素化合物或含亚砜化合物，因为它们对环境有潜在的负面影响。

为了制备球形胶囊，制备包含(取代的)二醇纤维素的溶液。可以精调二醇纤维素的氧化程度和/或取代基的选择以帮助确保与溶剂或溶剂体系完全混溶。在实施方案中，溶液还包含所述一种或多种非极性有机化合物/发泡剂。

Berthold等人在J.Appl.Polymer Sci.,2004,94(2),424-431页中描述了其中可溶解(取代的)二醇纤维素的合适的介质或溶剂，其使用氯化锂(LiCl)在二甲基乙酰胺(DMAc)中的溶液。(取代的)二醇纤维素的浓度通常在0.1至10重量％的范围内，例如在0.5至5重量％的范围内。

包含(取代的)二醇纤维素的溶液还包含溶解的非极性有机化合物(发泡剂)。典型的浓度通常取决于非极性有机化合物在溶剂或溶剂体系中的溶解度，但通常至少为0.5重量％，例如在0.5至10重量％的范围内。

将溶液与反溶剂组合，使得(取代的)二醇纤维素沉淀并形成具有中空内部或核的球形胶囊。中空核可含有一种或多种发泡剂，并且也可以包含一定量的溶剂和反溶剂，这取决于(取代的)二醇纤维素壳的孔隙率或渗透性。

可以在0至100℃的温度范围内进行合成，但通常优选0至35℃的温度以确保任何挥发性非极性有机化合物的良好溶解性和保留。

可以使用0.5至10巴的范围内的压力。通常，压力至少为至少0.9巴或至少大气压，因为减压会导致挥发性非极性有机溶剂蒸发，从而降低其在包含(取代的)二醇纤维素的溶液中的含量。

可以逐滴进行添加，这有利于球体的形成。此外，在实施方案中，将含(取代的)二醇纤维素的溶液添加到反溶剂中。添加的液滴的大小会影响形成的球形胶囊的大小。

不受理论的束缚，认为：由于非极性有机化合物在反溶剂中的不溶性，单独的非极性有机化合物相的局部形成导致球形胶囊的形成。因此，当将溶液和反溶剂混合时，在存在单独的非极性有机相的区域中(取代的)二醇纤维素发生沉淀。由于该单独的非极性有机相不能与流体相混合，该相迁移到沉淀区的中心，导致在其周围形成(取代的)二醇纤维素壳。

胶囊可以制成各种尺寸，例如具有在1μm至5mm的范围内的平均粒径。在一个实施方案中，可以制成0.5至5.0mm的胶囊。在其他实施方案中，可以制成具有1至1000μm的直径的微球胶囊。可以使用微流体程序制造与毫米大小的球体相对的微球体，例如如Utada等人在MRS Bulleting,32,2007,702-708页中所述以及如Carrick等人在RCS Advances,2014,4,19061-19067页中所述。

在实施方案中，球形或微球形胶囊是可膨胀的。膨胀胶囊的直径通常是未膨胀胶囊的直径的1.5至8倍，例如是其原始直径的2至7倍或3至6倍。

粒度适当地使用光散射技术例如激光衍射、诸如小角度激光散射(LALLS)测量。这样的技术对于测量微球特别有帮助。其他技术包括对膨胀前或膨胀后球形胶囊的照片或电子显微图像进行图像分析。

为了使胶囊膨胀，可以将胶囊加热。所需温度取决于所用发泡剂(非极性有机化合物)的沸点。在实施方案中，温度高于发泡剂的沸点温度，同时低于(取代的)二醇纤维素的熔融温度。典型的膨胀温度包括0至200℃，例如20至200℃，诸如50至190℃或100至190℃的范围。

在其他实施方案中，使胶囊周围的压力降低。这可以通过将周围压力降低10％或更多、例如20％或更多或者50％或更多来实现。因此，例如，如果合成在环境压力例如1巴下进行，则可以使用0.9巴或更小的压力，例如0.8巴或更小或0.5巴或更小。该技术会导致发泡剂蒸发或膨胀，这使得胶囊膨胀。

对于膨胀，胶囊应处于软化状态。这意味着超过(取代的)二醇纤维素的玻璃化转变温度(T_g)，或将胶囊保持在湿态使得壁变软，例如通过在减压和/或升高的温度(至30℃至200℃的范围内、例如30℃至150℃的范围内的温度)下用反溶剂或水将其润湿。

加热球形胶囊的方式包括与传热介质诸如水蒸汽或加压水蒸汽直接或间接接触，如例如在WO2004/056549、WO2014/198532和WO2016/091847中所述。在进一步的实施方案中，可以使用与任选地与水蒸汽混合的其他加热气体(例如空气或氮气)的直接或间接接触。在使用间接加热的更进一步的实施方案中，可以使用液体传热介质，例如加热油。在另一个实施方案中，IR辐射可以用于加热胶囊。

在发泡剂相对不挥发的情况下，则可能不必加热。例如，如果合成在升高的压力下进行，则可能只需要释放压力以确保球形胶囊膨胀。此外，从液相合成混合物中将材料过滤也可以在没有任何加热的情况下导致膨胀。相反，如果发泡剂相对不挥发，则可以使用减压。通常，可以使用0.5至1.5巴范围内的压力和10至200℃范围内的温度，这取决于发泡剂以及二醇纤维素的分子量、开环和/或羧化或其他官能化的程度。

胶囊的膨胀性能可以使用热机械分析仪(例如Mettler TMA 841)进行评估并且可以使用合适的软件(例如STARe软件)从图像中获得定量数据。T_开始是膨胀开始时的温度，T_max是获得最大膨胀时的温度。

胶囊可以通过已知方式例如过滤、倾析或离心与合成介质分离。

它们可以浆液的形式、例如以含水浆液的形式提供或以干燥颗粒(例如干粉)的形式提供。它们也可以湿饼的形式提供，其中胶囊不完全干燥，并保持彼此松散粘附。胶囊可以未膨胀或膨胀形式提供。

微球的应用包括造纸(例如压花纸、纸填料、施胶剂)、油墨、软木塞、基于水泥的组合物、粘合剂、泡沫、隔绝材料、涂料、基于橡胶的产品、热塑性材料、热固性材料、陶瓷、非织造复合材料、填料等以在此类应用中提供例如轻质填料。

毫米尺寸的球体的应用包括药物递送、催化、隔绝材料、包装、化妆品和光学物品。

实施例

[二醇纤维素合成]

溶解级纤维素纸浆由

Fabriker AB,Sweden(

Dissolving Plus)提供。纤维素含量为93重量％，表面电荷为29μeq/g，聚合度为约780。N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)和氯化锂(LiCl)购自Sigma Aldrich，丙烷气体购自来自AGA Gas AB。

将纤维素纤维以20g/L的浓度悬浮在水中并使其与高碘酸钠NaIO₄反应。高碘酸钠的用量足以确保1.35g/g纤维的浓度。还添加了2-丙醇(6.3体积％)。将混合物在50℃的温度下在黑暗中放置2小时。通过过滤停止反应，接着用水洗涤，直到滤液电导率低于5μS/cm。

在该阶段所得纤维的羰基含量为2.62±0.03mmol/g，相当于约22％的葡萄糖环被氧化并因此开环。

然后将纤维重新分散在水中至浓度为8g/L并使其与浓度为0.5g/g纤维的硼氢化钠(NaBH₄)反应。还加入0.01M磷酸二氢钠(NaH₂PO₄)以确保pH值保持在低于10。在室温下继续反应2小时，然后通过过滤停止反应，用水洗涤残留物直至滤液电导率低于5μS/cm。

[胶囊合成]

使纤维素或二醇纤维素纤维在水中溶胀，并使用Carrick等人，ACSAppl.Mater.Interfaces,2014,6(23),20928-20935页所述的溶剂交换程序使其可溶。在该方法中，将水溶胀的纤维在96％乙醇中悬浮2天，然后过滤。将乙醇溶胀的纤维悬浮在DMAc中，过滤并重新悬浮在DMAc中，该操作在2天内总共进行四次。然后通过如下方式将DMAc溶胀的纤维溶解：制备7重量％的LiCl/DMAc溶液，经30分钟将氯化锂添加到在油浴中加热至110℃的DMAc中并保持30分钟，该LiCl在105℃的烘箱中预热以去除痕量的水。

使溶液冷却至60℃，此时将经DMAc处理的纤维素纤维添加到LiCl/DMAc溶液中以产生1.5重量％的纤维素溶液。为了促进纸浆的溶解，将溶液在室温下搅拌过夜。

球形胶囊使用Carrick等人在Langmuir 2014,30(26),7635-7644页中描述的溶液凝固方法形成。首先，用丙烷气体使20mL上文制备的LiCl/DMAc/纤维溶液饱和1小时。接着，使用直径为1.2mm的针逐滴加入反溶剂，导致毫米大小的球形胶囊沉淀。所用反溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和这些中每一种的含水混合物。水也用作对照。

沉淀后24小时，通过将胶囊置于新鲜的非溶剂中来洗涤胶囊。使用摇床和250mL非溶剂重复洗涤步骤，每天3次，持续2天。

生产的胶囊的尺寸由光学显微镜拍摄的图像测量。评估10个胶囊的各参数。使用Hitachi S-4800场发射扫描电子显微镜(FE-SEM)表征表面形态和胶囊壁厚。

[膨胀实验]

通过将胶囊暴露于降低的外部压力来进行胶囊膨胀。一些实验在水中进行，其中将胶囊放置在与真空泵相连的充有水的烧瓶中。为了观察从水中取出的湿态胶囊的膨胀情况，将胶囊放入一端密封且另一端与真空泵相连的玻璃移液管中。使用高速相机评估性能。

由二醇纤维素制成的胶囊的性能如表1所示。

这些结果突出显示醇是合适的反溶剂，尽管在水中稀释时获得了改进的胶囊，特别是具有更好的气体包封和保留性能。最好的结果看来与高于纯甲醇极性的极性(即高于上述0.762的相对极性

和高于上述33.7的ε_反)以及低于水极性的极性(即低于1.000的相对极性

和低于80.1的ε_反)有关。

表1–二醇纤维素胶囊的性能

(a)括号内的数字代表体积比

(b)在制备后数小时测量-气体(丙烷)保留的相对效率，基于目视检查和胶囊的中空内部的大小

(c)比较例

(d)胶囊上有尾巴

图1显示的照片证明了不同反溶剂的效果，其中(a)涉及实施例4(仅甲醇)，(b)涉及实施例2(1:1水/甲醇)，(c)涉及实施例6(仅乙醇)，(d)涉及实施例5(1:1水/乙醇)和(e)涉及实施例3(1:1.2水/甲醇)。

ε_反为约60至约70且

为约0.90至0.95的水/甲醇的混合物作为反溶剂看来给出了中空球形胶囊的最佳产率、尺寸和均匀性。

表2比较了由纤维素制备的胶囊和实施例3的胶囊的性能。所述纤维素胶囊使用类似于实施例3的路线制备，不同之处在于使用未经任何氧化/还原预处理的纤维素纤维。

表2-纤维素和二醇纤维素胶囊的比较

	二醇纤维素(实施例3)	纤维素
			溶液浓度[重量％]	1.5	1.5
溶液的运动粘度[mm<sup>2</sup>/s]	24.54	2264.8
			湿胶囊的直径[mm]	2.43±0.09	2.21±0.06
湿胶囊的重量[mg]	4.62±0.21	4.61±0.31
			干胶囊的直径[mm]	1.29±0.05	n/a<sup>(a)</sup>
干胶囊的重量[mg]	0.13	0.21
			湿胶囊中水的百分比[％]	97.2	95.4
湿胶囊密度[kg m<sup>-3</sup>]	614.93	815.69
			干胶囊密度[kg m<sup>-3</sup>]	115.66	n/a

(a)胶囊明显变形，使得无法准确测量其直径。

图2显示了实施例3的(a)湿二醇纤维素胶囊和(b)风干二醇纤维素胶囊的光学显微镜图像。湿样品显示出比干样品更厚的壁。然而，清晰的核/壳结构是明显的。

图3显示了实施例3的胶囊的电子显微照片，其中(a)已冷冻干燥和(b)已风干，显微照片(c)和(d)是相应的横截面。显微照片(e)和(f)分别是图像(c)和(d)的突出显示部分的放大图像。这些显微照片突出显示了湿样品和干样品之间的壁厚差异(冻干样品在干燥前进行，以保留胶囊的湿特性)。在所有情况下，核/壳结构都很明显。

图4显示了实施例3的胶囊的膨胀特性，其中(a)是在向包含悬浮在水中的球体的烧瓶施加减压之前，(b)是在向包含悬浮在水中的球体的烧瓶施加减压之后，如上所述。

从(a)到(b)的内径变化是1.49倍(即内径(b)＝1.49x内径(a))，即增加了49％。从(a)到(b)的外径变化是1.13倍，即增加了13％。

图5显示了从悬浮液态水中取出二十分钟后的实施例3的湿(但不再是水悬浮的)胶囊的膨胀特性，(a)在Pasteur管中进行减压之前和(b)如上所述在Pasteur管中进行减压之后，如上所述。

请注意，由于球体不再处于水悬浮液中(参见图4)，因此聚合物壳不会膨胀到相同的程度，因此聚合物壳看来比图4中的壳更薄。

中空球的半径增加到1.33倍(即半径增加了33％)。

图6显示了由(i)纤维素和(ii)二醇纤维素制成的(a)膨胀前和(b)膨胀后的球形胶囊。

二醇纤维素中空球膨胀到更大程度，与纤维素胶囊的1.05倍(即增加了5％)相比，(外)半径增加到1.24倍(即增加了24％)。

Claims (8)

1.球形胶囊，其包括围绕中空核的聚合物壳，其中所述聚合物壳包括任选取代的二醇纤维素。

2.根据权利要求1所述的球形胶囊，其中所述聚合物壳包括：

(i)未取代的二醇纤维素；或

(ii)所述聚合物壳包括被一个或多个根据下式(1)至(7)的取代基取代的二醇纤维素；

其中：

C^g是为二醇纤维素骨架的一部分的碳原子；

A选自-H、-OR^b和-C(O)OR^b；

R^a选自：

(a)具有1至11个碳原子的饱和或不饱和的脂族基团，并且其可以为线性、支化或环状的；其任选地被一个或多个选自-OH、卤根、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的取代基取代，并且其中所述C_1-4烷基和所述C_1-4烷氧基进而任选地被一个或多个选自卤根和-OH的基团取代；

(b)5-和6-元芳族环，其任选地如(a)中所述被取代；

(c)饱和的线性或支化的脂族

基团或环状

脂族基团，其中v为1至11范围内的整数，其中w为3至11范围内的整数，并且其中R^c独立地选自H、-OH、卤根、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基，其中所述C_1-4烷基和所述C_1-4烷氧基如(a)中所述被取代；

(d)包含“y”个双键的不饱和的线性或支化的脂族

基团，其中x为2至11范围内的整数且y为1或2；

(e)包含“y”个双键的不饱和的环状脂族

基团，其中y为1或2，并且其中w如上定义；

(f)

芳族基团，其中z为5或6；

(g)具有不超过11个碳原子的包含式

的环状脂族或芳族环的线性或支化的脂族基团，其中E为如上定义的

或

p和r各自独立地为0至8的整数且p+r为至少1，并且其中q和s各自为相应的非环状脂族组分中双键的数目且各自独立地选自0、1和2；

(h)在式(2)至(7)中的A为H的情况下，R^a可以不存在；

R^b在每次出现时独立地选自H和C_1-4烷基，任选地具有一个或多个选自卤根和-OH基团的取代基；

在式(3)中，k为1至4的范围内的整数；和

在式(5)中，Y为O或不存在。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的球形胶囊，其可通过加热和/或通过降低外部压力来膨胀。

4.用于制备根据权利要求1所述的球形胶囊的方法，其包括将包含溶解的任选取代的二醇纤维素和一种或多种非极性有机化合物的溶液与反溶剂混合以形成球形胶囊，其中所述反溶剂包含一种或多种化合物或由一种或多种化合物组成，并具有以下特征中的一个或多个：

(i)所述反溶剂具有小于80.1的经计算的介电常数ε_反，其中ε_反根据下式计算：

其中：

ε_反＝反溶剂在20℃的经计算的介电常数；

ε_i＝纯化合物i在20℃的介电常数；

n＝在反溶剂中不同化合物的数目；

M_i＝化合物i在反溶剂中的摩尔分数；

(ii)所述反溶剂具有小于1.00的经计算的相对极性

根据下式计算：

其中：

n＝在反溶剂中不同化合物的数目；

M_i＝化合物i在反溶剂中的摩尔分数；

(iii)所述反溶剂包括一种或多种选自以下的化合物：C_1-6醇、C_2-6二醇、C_3-6三醇、C_1-6卤代醇、C_1-6卤代二醇、C_1-6醇醚、C_1-6二醇醚或甘油醚、C_1-6酮和二酮、C_1-6醛、C_1-8卤代醚、C_1-6胺、C_1-6醇胺、C_1-6羧酸及其酸酐和C_1-4酯、C_1-6腈、C_1-6酰胺及其C_1-2烷基N-或N,N-取代的衍生物、C_4-8环状酸酐或酰胺、C_1-6有机硫酸酯和C_1-6亚砜，并且任选地还包含水；

(iv)所述非极性有机溶剂在反溶剂中的溶解度小于1重量％。

5.根据权利要求4所述的方法，其中采用以下条件中的一个或多个：

(i)所述非极性有机化合物选自C_3-8烷烃和C_4-12异烷烃；

(ii)所述球形胶囊的聚合物外壳如权利要求2中所定义；

(iii)所述反溶剂的ε_反值在20.0至80.0，或34.0至80.0的范围内。

6.根据权利要求4或权利要求5所述的方法，其中将包含任选取代的二醇纤维素的溶液添加到反溶剂中。

7.根据权利要求4至7中任一项所述的方法，其中所述球形胶囊是可膨胀的。

8.根据权利要求7所述的方法，其中通过以下方式使球形胶囊膨胀：加热至高于所述任选取代的二醇纤维素的玻璃化转变温度且低于其熔化温度；和/或通过将外部压力降低10％或更多。

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