CN102170871A - 微胶囊化物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包含直径为0.1μm至25μm的微胶囊的微胶囊化物，所述微胶囊包含：核心颗粒，所述核心颗粒的直径为90nm至23μm并且包含占所述核心颗粒的至少3重量％的活性成分；和完全包封所述核心颗粒的包衣，并且包含至少20重量％的疏水聚合物，所述疏水聚合物选自纤维素醚、纤维素酯、玉米蛋白、紫胶、谷蛋白、聚乳酸、疏水淀粉衍生物、聚乙酸乙烯酯聚合物、丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯衍生的聚合物或共聚物，以及它们的结合物；其中所述核心颗粒包含释放触发成分并且/或者所述包衣包含释放触发成分，所述释放触发成分选自：水可膨胀聚合物，所述聚合物在37℃和pH 7.0下吸水能力为小于20重量％，在37℃和pH 2.0下吸水能力为至少50重量％；以及可食用盐，所述可食用盐在37℃和pH 7.0下的水溶性为小于1mg/ml，在37℃和pH 2.0下水溶性为至少5mg/ml。当整合至含水食品、饮料、营养组合物或药物组合物时，本发明的微胶囊化物不释放所述包封的活性成分。然而，在摄食之后，所述活性成分被迅速释放。

Description

微胶囊化物及其制备方法
技术领域
本发明涉及微胶囊化物并且涉及其制备方法。更具体而言，本发明涉及包含微胶囊的微胶囊化物，所述微胶囊包含容纳活性成分的核心颗粒和完全包封所述核心颗粒的由疏水聚合物制成的包衣。所述包衣的疏水性质可确保包衣不会或仅会缓慢地溶解于水。因此，所述活性成分可被有效地保护以避免潮湿。此外，可在水性环境中有效地控制所述活性成分从微胶囊的释放。
背景技术
微胶囊化是这样一个过程，其中微小颗粒或小滴被包衣包围以形成具有很多有用性质的小胶囊。在一个相对非常简化的形式中，微胶囊是由均质外壳包围的小颗粒或小滴。微胶囊内的这种小颗粒或小滴被称作核心、内相或填充物，而所述外壳有时被称作包衣、壁或膜。
进行微胶囊化的原因很多。微胶囊化的可能用途的实例包括：
-防止微胶囊的核心材料和这些微胶囊的环境(空气、产品基质、胃等)之间的不利相互作用
-改善核心材料的操作性质(例如，通过改善分散性或降低粘性)
-操控所述核心材料可以参与动态过程的速率(例如，控制药物或杀虫剂的受控释放)
-掩盖所述核心材料的味道和气味。
大量材料已被在制备微胶囊中用作包衣剂。这些材料包括亲水包衣剂，例如麦芽糖糊精、藻酸盐、明胶、乳清蛋白、羟丙基甲基纤维素、蔗糖等。亲水包衣剂尤其可用在当微胶囊与水接触时需要所述微胶囊迅速释放核心材料的情况下。但是对于一些应用来说，重要的是当微胶囊与水接触时核心材料不释放，或者仅当另外提供某种释放触发因素时才释放(例如，pH释放)。对于后一情形的应用来说，已将疏水包衣剂用作由这些疏水试剂制成的在水存在的情况下倾向于稳定的包衣。已被用于制备微胶囊的疏水包衣剂的实例包括纤维素醚、玉米蛋白、聚乳酸、OSA等。
US 3,821,422描述了一种将硫胺在连续乙基纤维素包衣中微胶囊化的方法。在所述美国专利的实施例中描述的方法涉及在80℃下将乙基纤维素、聚乙烯和硫胺溶于环己烷中，然后进行冷却。随着温度下降，由于聚乙烯的存在，溶剂化的乙基纤维素形成分离相(聚合物/聚合物不相容性)。据说以小滴形式分散在环己烷中的溶剂化乙基纤维素倾向于润湿单个的硫胺颗粒并包封它们。随着温度进一步下降，乙基纤维素释放溶剂并形成固体包囊壁。据说所述微胶囊在高加工温度下和在终产物中可将硫胺保护在捏塑体或糊状物制品中。此外，硫胺被观察到可释放于胃肠道的消化液中。
US 4,462,982描述了乙基纤维素微胶囊，其中一种聚合物材料被纳入乙基纤维素包衣壁和/或其核心材料中，所述聚合物材料当其被浸入37℃的水中时显示至少1.2倍的重量增加。该美国专利的实施例描述了其中通过以下步骤制备微胶囊的方法，即将乙基纤维素溶解在环己烷中，将核心材料分散在所述溶液中，在存在可膨胀聚合物材料的情况下冷却所述分散液直到乙基纤维素从分散液中分离出来，以在所述核心材料之上和周围形成包衣壁。据说所述乙基纤维素微胶囊可有效地保护核心材料，并且当经口服给药时，可在消化器官例如胃中迅速释放所述核心材料。
GB-A 2 226 804描述了一种制备微胶囊的方法，所述方法包括在存在阴离子表面活性剂的情况下，将不溶于环己烷的活性成分在环己烷介质中的结晶颗粒以乙基纤维素微胶囊化，或者通过环己烷溶解的表面活性剂后处理所述以乙基纤维素微胶囊化的药物颗粒。在该英国专利申请中描述的微胶囊可被直接压成片剂而不需要任何进一步粒化。据说所微胶囊可使包含在其中的活性成分迅速释放。
US 6,531,152描述了一种在胃肠道中即时局部释放所需试剂的递送装置，所述装置包括：
-包含所述试剂的核心，当暴露于水性流体时膨胀的核心材料，和崩解剂；
-包围所述核心的硬质包衣，其在所述核心膨胀时崩解并破裂，所述包衣包含包埋在不溶于水的载体中的不溶于水的亲水颗粒物质。所述实施例描述了包衣片剂的制备，其中用包衣悬液将片剂核心喷雾包衣，所述包衣悬液是通过将乙基纤维素溶于乙醇然后加入果胶酸钙(calcium pectinate)粉末制备的。
上述制备微胶囊化物的方法的一个重要缺点在于使用了有机溶剂，尤其是环己烷。为了使微囊可用于食品、饮料和药物制剂，有机溶剂的残余水平需要降至很低水平。但是，很难达到这一点，并且显然优选地是在这些微胶囊中根本没有有机溶剂。
WO 2008/056344描述了一种制备具有核心和包囊所述核心的包衣的微胶囊的方法，所述方法包括以下步骤：提供形成核心的流体流和形成包衣的流体流，提供其中外喷嘴在核心喷嘴周围同轴放置的2个喷雾喷嘴的装置，从所述核心喷嘴中喷射所述形成核心的流体流且从所述外喷嘴中喷射所述形成包衣的流体流以生产微胶囊，并且当微胶囊形成时在合适的气体中将其固化。所述国际专利申请的实施例描述了使用100℃的入口温度，通过在氮气气氛中喷射所述形成核心的流体流和所述形成包衣的流体流制备微胶囊化物。实施例5描述了通过喷雾干燥形成核心的流体流与形成包衣的流体流制备微胶囊化物，所述形成核心的流体流由溶于乙醇的双氯芬酸钠和荧光素钠溶液组成，所述形成包衣的流体流由溶于乙醇的乙基纤维素溶液组成。在该国际专利申请中描述的方法的缺点是与通过喷雾干燥除去有机溶剂相关的爆炸危险，以及为生产高质量的微胶囊化物而寻找和保持合适加工条件的困难。此外，由于所述核心喷嘴的直径一般为0.7-2mm并且所述的同心喷嘴的直径为1.4-4mm，如在WO 2008/056344的实施例中所公开的，制备平均直径为1-10μm的胶囊化物时难免会产生显示显著泄漏的胶囊化物，特别是在高负载下。
观察到的另一个与含有疏水包衣的微胶囊相关的问题是水分散性差。水分散性差会妨碍这类微胶囊在水性产品(例如，饮料)中的使用，并且还可能对其中包含的活性成分的肠道释放产生不利影响。
此外，需要这样的微胶囊化物，即其在用于含水食品、饮料、营养物或药物产品中时非常稳定，但在摄食后——例如在胃中的高度酸性条件的影响下——释放它们的内含物。
发明内容
发明人发现了一种能够制备微胶囊化物的方法，所述微胶囊化物在存在水的情况下稳定，不包含微量的有机溶剂并且易于分散于水中。该方法使用了：
●一种流体组合物，该组合物包含溶剂、溶解的疏水聚合物和分散的活性成分；以及
●一种在大气压下为气态的加压反溶剂(antisolvent)，
所述溶剂可溶于所述反溶剂或可与所述反溶剂溶混，所述疏水聚合物和所述活性成分不溶于所述反溶剂；
并且包括以下连续步骤：
a.将所述流体组合物和所述反溶剂合并以达到超饱和状态；
b.将所述疏水聚合物沉淀至所述分散的活性成分上以生产微胶囊，其中在所述微胶囊中活性成分被包衣完全包封，所述微胶囊的体积加权平均直径为10nm至25μm，
c.收集所述微胶囊并将它们从所述反溶剂中分离出来。
以上提及的方法使得能够制备这样的微胶囊化物，即所述微胶囊化物不含可检测水平的有机溶剂，易于分散至水中并且当与水接触时不会迅速释放所述活性成分。
发明人惊讶地发现，本发明使得能够产生结合高负载(例如，60重量％)并且在存在水的情况下具有非常高的稳定性的微胶囊化物。该发现是意料之外的，因为在本发明微胶囊化物中的微胶囊非常小，意味着高负载与很薄的包衣层同时出现。一般而言，在约50重量％的负载下，本发明微胶囊化物的包衣层的厚度小于1-2μm。确实不同寻常的是，其中有效成分由如此薄的包衣层包封的微胶囊可在存在水的情况下保存数天，而所包囊的活性成分无显著泄漏。
本发明的另一方面涉及一种可由上文定义的方法制备的新型微胶囊化物。当整合至含水食品、饮料、营养组合物或药物组合物中时，本发明的微胶囊化物不释放所包囊的活性成分。然而，在摄食后，所述活性成分被迅速释放。此外，本发明的微胶囊化物易于分散于水，并且能够禁受住在食品和饮料制备过程中常规使用的剪切条件。
本发明的微胶囊化物中所包含的微胶囊的特征在于它们包含：
-含有活性成分的核心颗粒；和
-完全包封所述核心颗粒的包衣，所述包衣包含疏水聚合物；
其中所述核心颗粒包含占所述核心颗粒的5-90重量％的释放触发成分，并且/或者所述包衣包含占所述疏水聚合物的3-100重量％的释放触发成分。
在所述微胶囊中使用的所述释放引发物成分选自：
-水可膨胀的聚合物，所述聚合物在37℃和pH 7.0下吸水能力为小于20重量％，在37℃和pH 2.0下吸水能力为至少50重量％；以及
-可食用盐，所述可食用盐在37℃和pH 7.0下的水溶性为小于1mg/ml，在37℃和pH 2.0下水溶性为至少5mg/ml。
本发明的微胶囊化物在大部分含水产品中的稳定性是由于包衣将核心颗粒完全包囊在胶囊中，所述包衣包含疏水聚合物和任选的在中性和弱酸性pH下不会令水通过的释放触发成分。所述微胶囊化物在摄食后的不稳定性是由于在包衣和/或核心颗粒中存在释放触发成分。当本发明的微胶囊化物被摄食后，所述释放触发成分将导致所述微胶囊失去稳定性。与该失去稳定性有关的机制包括(i)聚合物的膨胀；或(ii)盐引起的渗透压或盐溶解引起的渗透压。聚合物膨胀和/或渗透压将引起微胶囊的包衣破裂，使得所述装入胶囊的活性成分释放。包含在包衣中的盐的溶解将在包衣上打开通道，活性成分可通过该通道释放。微胶囊的小颗粒尺寸有利于一旦提供合适的触发剂，活性成分就迅速释放。
尽管发明人不意欲拘囿于理论，但认为本发明的微胶囊化物中的微胶囊的极小颗粒尺寸使得所述微胶囊易于分散于水中，并且还使得它们较不容易受到剪切损害。可通过加入合适的表面活性剂来进一步改善本发明的微胶囊化物的水分散性。
附图说明
图1显示本发明的微胶囊化物的SEM显微照片。
图2显示与图1中的相同微胶囊化物在较低分辨率下的SEM显微照片。
具体实施方式
因此，本发明的一方面涉及包含至少40重量％微胶囊的微胶囊化物，所述微胶囊的直径为0.1μm至25μm并且包含至少1重量％的活性成分，所述微胶囊包括：
-核心颗粒，所述核心颗粒的直径为90nm至23μm，占所述微胶囊的1-75重量％并且包含占所述核心颗粒至少3重量％的活性成分；和
-完全包封所述核心颗粒的包衣，占所述微胶囊的25-99重量％并且包含至少20重量％的疏水聚合物，所述疏水聚合物选自纤维素醚、纤维素酯、玉米蛋白、紫胶(shellac)、谷蛋白、聚乳酸(polylactide)、疏水淀粉衍生物、聚乙酸乙烯酯聚合物、丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯衍生的聚合物或共聚物，以及它们的结合物；
其中所述核心颗粒包含占所述核心颗粒的5-90重量％的释放触发成分，并且/或者所述包衣包含占所述疏水聚合物的3-100重量％的释放触发成分，所述释放触发成分选自：
-水可膨胀聚合物，所述聚合物在37℃和pH 7.0下吸水能力为小于20重量％，在37℃和pH 2.0下吸水能力为至少50重量％；以及
-可食用盐，所述可食用盐在37℃和pH 7.0下的水溶性为小于1mg/ml，在37℃和pH 2.0下水溶性为至少5mg/ml。
本文使用的术语“微胶囊化物”是指这样的微粒组合物，其中所包含的微胶囊为非聚集颗粒形式和/或以由明显可辨别的微胶囊组成的聚集颗粒形式。
本文使用的术语“微胶囊”是指这样的颗粒，即所述颗粒包含至少被包衣完全包封的单核心颗粒，所述包衣具有与所述核心颗粒不同的组成和/或结构。
本文使用的术语“核心颗粒”涵盖固体颗粒、半固体颗粒和液体颗粒。术语“核心颗粒”还涵盖复合颗粒，例如包衣的颗粒和聚集的颗粒。
本文使用的术语“活性成分”是指具有明确认可的活性或功能的物质或组合物。活性成分的实例包括营养相关的成分(例如，矿物质、维生素、类胡萝卜素、多不饱和油)、药物活性成分、调味剂、蛋白质(例如酶)、肽、氨基酸、微生物。
如本文前面所述，本发明使得能够制备在中性pH的水性环境中稳定但在酸性pH的水性环境中迅速释放所述活性成分的微胶囊。因此，这些微胶囊可有利地用于含水饮料、食品或药物产品，因为所述微胶囊会在胃的条件下会释放所述活性成分，使得所述活性成分可在肠内被吸收。因此，本发明的一个特别优选的实施方案涉及满足以下需求的微胶囊化物，即在37℃的温度下(i)当将20mg所述微胶囊化物分散在20ml蒸馏水中时少于0.2.％的活性成分在1小时内释放，并且(ii)当将20mg所述微胶囊化物分散在20ml用HCl将pH预调节至1.0的蒸馏水中时至少5％，优选至少30％并且最优选至少50％的活性成分在1小时内释放。
本发明提供了这样的微胶囊化物，即所述微胶囊化物不但在中性或弱酸性pH的水性环境下稳定，而且表现出非常高的包囊效率。术语“包囊效率”是指被有效包入所述微胶囊化物中的活性成分的分数。根据一个特别优选的实施方案，本发明微胶囊化物的包囊效率呈现为至少75％，更优选至少85％，并且最优选至少95％。在本文中所提及的“包囊效率”是通过将一种活性成分(例如焦磷酸铁)整合至所述微胶囊的核心颗粒中进行确定。接着，将20mg的微胶囊化物分散于20ml蒸馏水中。1小时后将所述悬浮液体离心并从上清液中取样。随后，确定所述样本中活性成分(AC)的浓度并且通过以下方程式来计算包囊效率：
％EE＝100％×(被包囊的AC)/(未被包囊的AC+被包囊的AC)
本发明使得能够产生具有高负载的微胶囊。因此，在一个非常优选的实施方案中，所述微胶囊包含至少5重量％、更优选至少10重量％，最优选至少20重量％的活性成分。
根据一个优选实施方案，本发明的微胶囊化物包含至少90重量％、甚至更优选至少95重量％，最优选至少99重量％的直径为0.1μm至25μm的微胶囊。根据另一个优选的实施方案，所述微胶囊化物包含至少80重量％，甚至更优选至少85重量％，最优选至少90重量％的直径为0.2μm至20μm的微胶囊。
本发明的微胶囊化物的重均平均直径可有利地在0.2μm至10μm的范围内，特别是在0.25μm至8μm的范围内，并且最优选在0.3μm至6μm的范围内。
所述微胶囊的核心颗粒的直径一般为150nm至20μm，特别是200nm至15μm。所述核心颗粒有利地占所述微胶囊的5-70重量％，最优选10-60重量％。所述活性成分优选地以占所述核心颗粒的至少10重量％、更优选至少30重量％，最优选至少70重量％的量被包含在所述核心颗粒中。如本文前面所述，所述核心颗粒可以是固体、半固体或液体。所述核心颗粒优选是固体。
完全包封所述微胶囊的核心颗粒的包衣一般占所述微胶囊的30-95重量％，更优选40-90重量％。所述疏水聚合物有利地占所述包衣的至少20重量％，更优选至少50重量％，更优选至少70重量％，并且最优选至少90重量％。
用在所述微胶囊包衣中的疏水聚合物可有利地选自纤维素醚、玉米蛋白、紫胶、谷蛋白、聚乳酸、疏水淀粉衍生物(例如OSA)及其结合物。所述疏水聚合物甚至更优选地是纤维素醚，最优选地是乙基纤维素。
本发明的微胶囊可包含一个或多个核心颗粒。所述微胶囊优选地包含不超过5个核心颗粒，甚至更优选地不超过3个核心颗粒。
一般而言，在本发明的微胶囊中，所述疏水聚合物和任选的释放触发成分一起占以所述包衣的至少90重量％，优选至少95重量％。
本发明的微胶囊化物可有利地包含如本文所定义的(酸性)水可膨胀聚合物形式的释放触发成分。所述水可膨胀聚合物可适当地被整合至所述核心颗粒、所述包衣或两者中。
根据一个特别有利的实施方案，所述微胶囊的包衣中所包含的释放触发成分是如本文前面所定义的水可膨胀聚合物。
根据另一个有利的实施方案，所述核心颗粒中所包含的释放触发成分是如本文前面所定义的水可膨胀聚合物。
发明人已发现，其中所述核心颗粒包含所述水可膨胀聚合物的微胶囊在中性pH下的水性环境中非常稳定，但同时在摄食后可以非常有效地释放所述活性成分。因此，一种特别优选的微胶囊化物是其中所述核心颗粒包含如本文定义的水可膨胀聚合物的微胶囊化物。
有利地，本发明的水可膨胀聚合物在37℃和pH 7.0下的水吸收少于10重量％，更优选少于5重量％。所述水可膨胀聚合物在37℃和pH 2.0下的吸水能力优选为至少80重量％，最优选为至少120％。
所述释放触发成分的吸水能力可适当地如Biomaterials，23p 4469(2002)中所述通过称量所述膨胀的微胶囊来确定。
除活性成分、疏水聚合物和任选的释放触发成分之外，所述微胶囊化物中的微胶囊可适当地包含其他成分。然而，所述活性成分、聚疏水聚合物和释放触发成分优选占所述微胶囊的大部分。因此，在一个优选实施方案中，所述活性成分、释放触发成分和疏水聚合物一起占所述微胶囊的至少80重量％，优选至少90重量％。
可食用盐形式的释放触发成分可有利地是这样的盐，即所述盐在37℃和pH 7.0下的水溶性小于0.4mg/ml，优选小于0.1mg/ml，并且在37℃和pH 2.0下水溶性为至少10mg/ml，优选至少20mg/ml。所述可食用盐优选地选自碳酸盐、磷酸盐、亚硫酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐及其结合物。后面的盐难溶于中性pH的水，但是在酸性条件下更加可溶。因此，当所述微胶囊与酸性pH的水接触时，它们将吸水并且将至少部分地溶解，从而在包衣中形成能够使得所述活性成分从微胶囊中释放的孔。
水可膨胀聚合物形式的释放触发成分优选是含有氨基基团的聚合物，甚至更优选是选自以下的含有氨基基团的聚合物：壳聚糖、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚乙烯氨基乙酸酯(polyvinyl aminoacetate)及其结合物。后面的阳离子性水可膨胀聚合物可容易地分散/溶解于酸性pH的水中，因为它们在这样的pH下带有正电荷。
本发明微胶囊化物的优点是可用多种活性成分来实现。所述活性成分优选地是可溶于水和/或可分散于水的。所述活性成分甚至更优选地是可溶于水的。所述活性成分优选地选自：矿物质、维生素、药物活性物质、微生物(例如益生菌)、固醇、碳水化合物、蛋白质(例如酶)、肽、氨基酸、类胡萝卜素、抗氧化剂、提取物、苦味物质、油及其结合物。所述活性成分更优选地选自矿物质、维生素、益生菌、酶及其结合物。所述活性成分甚至更优选地是矿物质，最优选地是选自以下的矿物质：铁化合物、钙化合物、镁化合物、锌化合物、碘化合物及其结合物。
本发明的优点特别明显是基本由重均直径小于10μm的微胶囊组成的微胶囊化物，并且其中所述微胶囊以单个未聚集颗粒和/或以聚集物的形式存在。因此，在一个特别优选的实施方案中，所述微胶囊化物由重均直径小于10μm的粉末组成或者它由重均直径为10-1000μm的聚集粉末组成。
本发明的另一方面涉及一种通过使用以下物质将活性成分包囊在包含疏水聚合物的基质中的方法：
●流体组合物，所述流体组合物包含至少80重量％的溶剂，0.1-20重量％的溶解的疏水聚合物，以及0.002-20重量％，优选0.2-20重量％的分散的活性成分；和
●反溶剂，所述反溶剂在大气压下时是气态的，所述反溶剂的压力为至少70bar，
所述溶剂可溶于所述反溶剂或可与所述反溶剂溶混，所述疏水聚合物和所述活性成分不溶于所述反溶剂，并且所述疏水聚合物在20℃下水溶性小于0.1mg/ml，更优选小于0.05mg/ml；
其中所述方法包括以下连续步骤：
a.将所述流体组合物和所述反溶剂合并，以达到超饱和状态；
b.将所述疏水聚合物沉淀至所述分散的活性成分上，以生产其中活性成分被包衣完全包封的微胶囊，所述微胶囊的体积加权平均直径为100nm至25μm，
c.收集所述微胶囊并将它们从所述反溶剂中分离出来。
以上描述的方法尤其可用于制备如本文前面所述的微胶囊化物。与现有技术所描述的微胶囊化方法不同，本发明的方法使得能够制备具有非常高包囊效率的微胶囊化物，而不需要使用洗涤步骤来除去不正确包囊的材料。
因此，根据一个特别优选的实施方案，从所述反溶剂中分离后直接得到的微胶囊化物的包囊效率为至少90％，最优选至少95％。
使用加压气体形式的反溶剂可提供这样的优点，即没有显著水平的该反溶剂保留在分离的微胶囊中。此外，该反溶剂可有助于非常有效地提取用于溶解疏水聚合物的溶剂。特别适用于本发明方法中的溶剂包括C1-C4烷醇、C1-C4二醇、C1-C4三元醇、水及其结合物。根据一个特别优选的实施方案，所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、水及其结合物。所述溶剂最优选地由乙醇或乙醇和水的混合物组成。
根据本发明方法的一个特别优选的实施方案，所述流体组合物还包含如上文前面定义的溶解或分散的释放触发成分，所述释放触发成分的量为所述疏水聚合物的1-100重量％，优选3-100重量％。
所述分散的活性成分可以是液体、半固体或固体。所述分散的活性成分优选地在室温(20℃)下为固体.
本发明方法中使用的反溶剂可由单一物质组成或者可由多种物质的混合物组成。因此，所述反溶剂可包含——任选地与一种或多种液体组分结合的——加压气体的混合物。所述反溶剂可适当地包含最多达10重量％的水平，优选最多达不超过5重量％的共溶剂。合适的共溶剂的实例包括乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇(iso-pronanol)及其结合物。
根据一个特别优选的实施方案，所述反溶剂是压力为至少0.3xPc、温度为至少Tc-60℃的超临界或近临界流体，Pc代表反溶剂中的主要气体成分的临界压力，Tc代表主要气体成分的临界温度。
在本发明方法中使用的超临界、亚临界和近临界流体优选地选自二氧化碳、一氧化二氮、乙烷、乙烯丙烷、环丙烷、丙烯、丁烷、氩、氮及其混合物。根据一个特别优选的实施方案，所述反溶剂包含至少60重量％的二氧化碳。
本发明的方法中使用的流体组合物除包含疏水聚合物和任选的释放触发成分外，可包含另外的溶解成分，例如稳定剂、着色剂、抗生素、抗真菌剂或抗氧化剂。一般而言，所述溶剂、溶解的疏水聚合物和分散的活性成分一起占所述流体组合物的至少90重量％。它们一起优选地占所述流体组合物的至少95重量％。
在本发明的方法中，通过将所述流体组合物喷射至含有所述反溶剂的混合室中来将所述流体组合物有利地与反溶剂结合，例如通过将其从具有相对大直径(例如，超过1mm)的喷嘴中释放。使用具有相对大直径的喷嘴可提供这样的优点，即所述流体组合物在被引入至所述混合室中时未破坏。
在本发明的方法中，所述流体组合物和所述反溶剂一般以1∶1000至1∶10，优选1∶200至1∶50的重量比例混合。
在本发明的方法中，优选地，使反溶剂和微胶囊的接触时间尽可能短以防止成分(例如，所述活性成分)被从这些微胶囊中提取出来。微胶囊和反溶剂的平均接触时间一般不超过3小时。所述接触时间更优选不超过60分钟。所述接触时间更优选不超过30分钟，最优选不超过10分钟。
根据一个特别优选的实施方案，在新微胶囊持续形成的同时将所述微胶囊从反溶剂中分离出来。这可以通过例如在旋风分离器的帮助下或通过收集与反溶剂不可混溶的基质中的颗粒来完成。
在本发明方法的一个优选实施方案中，在分离所述反溶剂之后，将所提取的溶剂从所述反溶剂中移出，并将所述反溶剂再循环至所述方法的步骤a.。因此，可将所述方法中使用的反溶剂的总量最小化而不对方法效率或包囊质量产生明显不利影响。在一个特别优选的实施方案中，所述提取的溶剂被以高度选择性的方式有效地移出。通过移出或不移出所述溶剂(例如所述流体组合物的溶解成分)，可避免对所述微胶囊中这些组分的不合需要的提取。
通过使用吸附/吸收所述溶剂而非所述反溶剂的吸附剂或吸收剂，所述溶剂可被有效地从所述反溶剂中移出。或者，通过降低包含所述溶剂的反溶剂的压力或温度以使所述溶剂浓缩来移出所述溶剂。还可以通过使用选择性膜来移出所述溶剂。在从浓缩的溶剂中分离所述反溶剂之后，在将所述反溶剂再循环至步骤a.之前将其重新加压。
本发明方法的流体组合物可适当地通过以下方式来形成：将所述溶剂与所述活性成分、疏水聚合物和任选的其他成分结合，同时进行匀浆化或之后进行均浆化。
通过以下非限制性实施例来进一步说明本发明。
实施例
实施例1
通过将乙基纤维素(2.7g，Ethocel
Figure BPA00001337729800121
100，The Dow Chemical Company)分散至乙醇(87.3g)中并使用IKA
Figure BPA00001337729800122
Ultra-Turrax搅拌1分钟，随后超声处理20分钟，使乙基纤维素溶解于乙醇。
随后将平均颗粒大小小于5μm的粉状焦磷酸铁(1.22g)分散至所述溶液中，之后用上述高剪切混合装置将所述分散物搅拌5分钟。
将所述分散液迅速转移至注射泵Isco
Figure BPA00001337729800131
260D，所述分散液从注射泵Isco
Figure BPA00001337729800132
260D中经同轴喷嘴(Spraying systems Co.，model 2050/64)的内管泵入高压容器中，所述喷嘴安装在所述容器的顶部。所述高压容器容积为4升。在泵入所述溶液之前，使用膜式泵(Orlita
Figure BPA00001337729800133
)用CO2将所述容器加压至115bar。进入所述高压容器的CO2被加热至55℃。通过油加热夹套将所述容器加热至55℃。所述容器安装有不锈钢烧结过滤器，其安装在所述容器的底部。
将总共36.8ml的分散液以2.5ml/min的速率加入所述容器中。同时以500g/min的速率通过所述同轴喷嘴的外通道将CO2加入至所述容器的顶部。经所述容器底部的管将CO2移除。经连接于所述管的阀控制所述容器中的压力。在喷射所述分散液后，在压力释放前用CO2再冲洗所述容器20分钟。从所述过滤器中收集主要由小于5μm、大部分聚集在纤维材料上的微胶囊组成的粉末。
通过将50mg所述粉末分别分散至20g水或0.1N HCl溶液中，在水中和在酸性溶液中研究了铁从这样得到的粉末中的释放。1小时和4小时后从所述酸性溶液中取样本。8天后从水中取样本。结果如表1所示。
表1
Figure BPA00001337729800134
实施例2
将实施例1中所描述的含铁微胶囊化物应用于人造奶油。将所述微胶囊化物粉末分散至人造奶油的水相中，以提供3mg铁/20g人造奶油。以相同的方式，通过使用实施例1中所描述的未包囊的焦磷酸铁粉末制备了含有相同量的添加铁的人造奶油。
所述微胶囊化物粉末可容易地被分散在所述混合物中，并且在其中是不可见的。含有所述微胶囊化物的人造奶油在4℃下储存时可保持稳定至少8周，这是通过所述人造奶油的气味和颜色所确定的。相比之下，含有未包囊的焦磷酸铁的人造奶油仅在1天后就有了可察觉的变味。
实施例3
含有固体焦磷酸铁(III)的微胶囊化物按如下方法进行制备：
通过将乙基纤维素(Ethocel100premium)分散至乙醇中并使用IKA
Figure BPA00001337729800142
Ultra-Turrax搅拌1分钟随后超声处理20分钟，使乙基纤维素溶解于乙醇。独立地制备含有1.85％壳聚糖和4.65％乙酸的水溶液。随后将细粉末状的焦磷酸铁(5％)分散至该酸性溶液中。用上述高剪切混合装置将所述分散液搅拌至少5分钟。
随后，用上述高剪切混合装置将所述乙基纤维素与上述水性壳聚糖分散液混合5分钟。一旦混合即形成乳剂，其中所述焦磷酸铁作为固相物保持分散。形成的乳剂包含：1.31％Fe、0.49％壳聚糖和1.1％乙基纤维素。
将所述乳剂迅速转移至注射泵Isco
Figure BPA00001337729800143
260D，所述分散液从注射泵Isco
Figure BPA00001337729800144
260D中经同轴喷嘴(Spraying systems
Figure BPA00001337729800145
1650/64)的内管泵入高压容器中，所述喷嘴安装在所述容器的顶部。所述高压容器容积为4升。在泵入所述溶液之前，使用膜式泵(Orlita)用CO2将所述容器加压至125bar。进入所述高压容器的CO2被加热至48℃。通过油加热夹套也将所述容器加热至48℃。所述容器安装有不锈钢烧结过滤器，其安装在所述容器的底部。
将总共59.66ml的乳剂以1ml/min的速率加入所述容器中。同时以500g/min的速率通过所述同轴喷嘴的外通道将CO2加入至所述容器的顶部。经所述容器底部的管将CO2移除。经连接于所述管的阀控制所述容器中的压力。在喷射所述分散液后，在压力释放前用CO2再冲洗所述容器15分钟。从所述过滤器中收集粉末。
实施例4
通过将20mg微胶囊化物分别分散至20g蒸馏水或0.1M HCl溶液中，在水中和在酸性溶液中研究了铁从由实施例3中描述的步骤得到的微胶囊化物中的释放。1小时和4小时后从所述酸性溶液中取样本并经ICP-MS分析。1小时和4小时后从所述蒸馏水中收集样本并分析。结果如下表所示。
Figure BPA00001337729800151
实施例5
通过将低分子量壳聚糖(1.85％)分散至乙酸水溶液(4.8％)并使用IKA
Figure BPA00001337729800152
Ultra-Turrax进一步搅拌10分钟随后超声处理30分钟，使所述壳聚糖溶解于所述乙酸的水溶液中。
随后将细粉末状的乳酸铁分散至上述制就的溶液中，之后用所述相同的高剪切混合装置将所述分散液搅拌至少10分钟。
将所述分散液迅速转移至注射泵Isco
Figure BPA00001337729800153
260D，所述分散物从注射泵Isco
Figure BPA00001337729800154
260D中经同轴喷嘴的内管泵入高压容器中，所述喷嘴安装在所述容器的顶部。所述高压容器容积为4升。在泵入所述溶液之前，使用膜式泵(Orlita
Figure BPA00001337729800155
)用二氧化碳将所述容器加压至150bar。进入所述高压容器的二氧化碳被加热至50℃。通过油加热夹套将所述容器加热至50℃。所述容器安装有不锈钢烧结过滤器，其安装在所述容器的底部。
将总共86.70ml的分散液以1ml/min的速率加入所述容器中。同时以722g/min的速率通过所述同轴喷嘴的外通道将二氧化碳加入至所述容器的顶部。经所述容器底部的管将二氧化碳移除。经连接于所述管的阀控制所述容器中的压力。在喷射所述分散液后，在压力释放前用CO2再冲洗所述容器20分钟。从所述过滤器中收集乳酸铁-壳聚糖粉末。
随后，将所述乳酸铁-壳聚糖粉末进一步分散至包含Ethocel
Figure BPA00001337729800156
(Dow-Standard 100premium)的乙醇溶液中。通过将所述乙基纤维素(Ethocel Standard 100premium)分散至乙醇中并使用IKA
Figure BPA00001337729800157
Ultra-Turrax搅拌1分钟随后超声处理20分钟，使所述乙基纤维素以1.5重量％的浓度溶解乙醇中。
将所述分散液迅速转移至注射泵Isco
Figure BPA00001337729800158
260D，所述分散液与二氧化碳同时从注射泵Isco
Figure BPA00001337729800161
260D中经由加热的管泵入高压容器中，所述管安装在4L(容积)的加压的容器顶部。所述管被提供有如EP-A 1 494 796中所描述的带有2个0.3mm喷嘴(一个用于二氧化碳管线，另一个用于所述溶液管线)的T混合器。在泵入二氧化碳和溶液的混合物之前，使用膜式泵(Orlita
Figure BPA00001337729800162
)用二氧化碳将所述容器加压至120bar。进入高压容器的二氧化碳被加热至40℃。通过油加热夹套将所述容器加热至40℃。所述容器安装有不锈钢烧结过滤器，其安装在所述容器的底部。
将总共37.44ml的分散液以6ml/min的速率加入所述容器中。同时(以6ml/min的流速)用相似的Isco
Figure BPA00001337729800163
260D泵经T混合器加入二氧化碳，但是还以416g/min的流速通过所述外通道从所述大容器的顶部加入二氧化碳。经所述容器底部的管将二氧化碳移除。经连接于所述管的阀控制所述容器中的压力。在喷射所述分散液后，在压力释放前用CO2再冲洗所述容器20分钟。从所述过滤器中收集乳酸铁-壳聚糖-乙基纤维素粉末。
实施例6
通过将0.02g微胶囊化物分别分散至20g蒸馏水或0.1M HCl溶液中，在蒸馏水中和在酸性溶液中研究了铁从由实施例5中描述的步骤得到的微胶囊化物中的释放。1小时和4小时后从所述蒸馏水和所述酸性溶液中取样本。结果如下表所示。
Figure BPA00001337729800164
实施例7
通过将乙基纤维素(Ethocel
Figure BPA00001337729800165
Standard Premium 100，ex Dow)分散至乙醇中并使用IKAUltra-Turrax搅拌1分钟随后超声处理20分钟来，将乙基纤维素以1.5重量％溶解于乙醇。随后将细粉末状的焦磷酸铁(3％)分散至所述溶液中，之后用上述高剪切混合装置将所述分散液搅拌5分钟。
将所述分散液迅速转移至注射泵Isco260D，所述分散液从注射泵Isco260D中经安装在顶部的长管泵入高压容器中，所述长管连接有一个如EP-A 1 494 796中所描述的带有2个喷嘴(每个0.1mm)的T混合器。溶于Ethocel溶液的焦磷酸铁(Fe-pyrophosphate)悬液从T混合器的一个喷嘴中泵入所述长管，CO2从对侧喷嘴泵入所述长管。所述高压容器容积为4升。在泵入所述溶液之前，使用膜式泵(Orlita
Figure BPA00001337729800173
)用CO2将所述容器加压至120bar。进入所述高压容器的CO2被加热至40℃。通过油加热夹套将所述容器加热至40℃。所述容器安装有不锈钢烧结过滤器，其安装在所述容器的底部。
将总共120ml的分散液以6ml/min的速率加入所述容器中。同时将CO2(以15mL/min的速度)加到所述管的顶部，并且以25kg/h的速度通过所述4L容器的外通道加入CO2。经所述容器底部的管将CO2移除。经连接于所述管的阀控制所述容器中的压力。在喷射所述分散液后，在压力释放前用CO2再冲洗所述容器10分钟。从所述过滤器中收集粉末。
该粉末的SEM显微照片在图1和2中显示。这些显微照片显示所述微胶囊化物包含球形的微米-纳米颗粒的聚集物。
实施例8
按如下方法制备了包含以海洋来源的富含磷脂的油作为活性成分的不溶于水的微胶囊化物：
通过将壳聚糖(1％)分散至乙酸(0.5％)的水溶液并使用IKA
Figure BPA00001337729800174
Ultra-Turrax进一步搅拌10分钟，使所述壳聚糖溶解于所述乙酸的水溶液。然后将所述溶液用热水浴加热至约40-50℃，随后加入麦芽糖糊精MD20(7％)，并且通过用搅拌器搅拌10分钟并用相同的高剪切装置进一步搅拌5分钟将其溶解。然后将所述海油(2％)加至所述水溶液中，并且用相同的高剪切装置将所述溶液混合5分钟以形成水包油乳剂。
混合后立即将所述乳剂转移至高压注射泵中，所述分散液从所述注射泵中经同轴内管泵入高压容器中，所述喷嘴安装在所述容器的顶部。所述高压容器容积为4升。在泵入所述溶液之前，使用膜式泵用二氧化碳将所述容器加压至150bar。进入所述高压容器的二氧化碳被加热至40℃。通过油加热夹套将所述容器加热至40℃。所述容器安装有不锈钢烧结过滤器，其安装在所述容器的底部。
将总共38.65ml的分散液以0.75ml/min的速率加入所述容器中。同时以500g/min的速率通过所述同轴喷嘴的外通道将CO2加入至所述容器的顶部。经所述容器底部的管将二氧化碳移除。经连接于所述管的阀控制所述容器中的压力。在喷射所述分散液后，在压力释放前用CO2再冲洗所述容器20分钟。从所述过滤器中收集油/壳聚糖/MD20粉末。该粉末实际上不含游离脂肪，即大部分脂肪被有效地包囊在壳聚糖/MD20基质中。
之后，使用IKAUltra-Turrax搅拌1分钟随后超声处理20分钟，使所述油/壳聚糖/MD20粉末分散于乙基纤维素(Ethocel
Figure BPA00001337729800182
Dow-Standard 100premium)的乙醇溶液中。这样得到的分散液包含2.5重量％的所述油/壳聚糖/MD20粉末和1.5重量％的乙基纤维素。
将后面的分散液迅速转移至注射泵中，所述分散液与二氧化碳同时从上述注射泵中经加热的管被泵入高压容器中，所述管安装在4L(容积)的加压的容器顶部。所述管被提供有如EP-A 1 494 796中所描述的带有0.3mm喷嘴(用于所述分散液)和1/4英寸的不锈钢管(于用CO2)的T混合器。在泵入二氧化碳和分散液的混合物之前，使用膜式泵用二氧化碳将所述容器加压至120bar。进入高压容器的二氧化碳被加热至40℃。通过油加热夹套将所述容器加热至40℃。所述容器安装有不锈钢烧结过滤器，其安装在所述容器的底部。
将总共43.60ml的分散液以6ml/min的速率加入所述容器中。同时(以6ml/min的流速)用相似的高压注射泵经T混合器加入二氧化碳，但是还以416g/min的流速通过所述外通道从所述大容器的顶部加入二氧化碳。经所述容器底部的管将二氧化碳移除。经连接于所述管的阀控制所述容器中的压力。在喷射所述分散液后，在压力释放前用CO2再冲洗所述容器20分钟。从所述过滤器中收集自由流动的油/壳聚糖/MD20/乙基纤维素粉末。显微镜分析显示超过90vol.％的所述颗粒小于15μm。
所述粉末既不在干燥状态下有油味，也不会在分散于水中后产生这样的气味或味道。显微镜和拉曼分析表明在所述粉末分散于pH为1.5的酸性水溶液中时油被释放。
实施例9
重复实施例5，此次不制备乳酸铁的分散液，而是制备了0.1％磷酸三钙(释放触发成分)和1％乳来源的苦味肽的水性分散液。此外，不加入壳聚糖且乙酸的浓度改变为3％。
通过将上述分散液喷入含有高度加压的二氧化碳的容器中获得粉末，随后通过通过以下方式对所述粉末进行包衣：将所述粉末分散于乙基纤维素的乙醇溶液中，从而生产包含浓度均为1.5重量％的两种成分的分散液，并且通过如实施例5所述进一步加工该分散液。
产生了细的、自由流动的纯白的粉末，所述粉末不苦、不酸且不成。还发现所述粉末在中性pH水中的分散液无味。该粉末在中性pH的水性环境中稳定，但当进入高度酸性水溶液介质中时可释放所包囊的肽。

Claims (15)

1.一种包含至少40重量％的微胶囊的微胶囊化物，所述微胶囊的直径为0.1μm至25μm并且包含至少1重量％的活性成分，所述微胶囊包括：
-核心颗粒，所述核心颗粒的直径为90nm至23μm，占所述微胶囊的1-75重量％并且包含占所述核心颗粒至少3重量％的活性成分；和
-完全包封所述核心颗粒的包衣，占所述微胶囊的25-99重量％并且包含至少20重量％的疏水聚合物，所述疏水聚合物选自纤维素醚、纤维素酯、玉米蛋白、紫胶、谷蛋白、聚乳酸、疏水淀粉衍生物、聚乙酸乙烯酯聚合物、丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯衍生的聚合物或共聚物，以及它们的结合物；
其中所述核心颗粒包含占所述核心颗粒的5-90重量％的释放触发成分，并且/或者所述包衣包含占所述疏水聚合物的3-100重量％的释放触发成分，所述释放触发成分选自：
-水可膨胀聚合物，所述聚合物在37℃和pH 7.0下吸水能力为小于20重量％，在37℃和pH 2.0下吸水能力为至少50重量％；以及
-可食用盐，所述可食用盐在37℃和pH 7.0下的水溶性为小于1mg/ml，在37℃和pH 2.0下水溶性为至少5mg/ml。
2.权利要求1的微胶囊化物，其中在37℃的温度下(i)当将20mg所述微胶囊化物分散在20ml蒸馏水中时，少于0.2％的活性成分在1小时内释放，并且(ii)当将20mg所述微胶囊化物分散在20ml用HCl将pH预调节至1.0的蒸馏水中时，至少5％的活性成分在1小时内释放。
3.权利要求1或2的微胶囊化物，其中所述微胶囊化物呈现超过95％的包囊效率。
4.前述权利要求任一项的微胶囊化物，其中所述疏水聚合物和所述释放触发成分一起占所述包衣的至少90重量％，优选至少95重量％。
5.前述权利要求任一项的微胶囊化物，其中所述包含在所述包衣中的释放触发成分是水可膨胀聚合物。
6.前述权利要求任一项的微胶囊化物，其中所述水可膨胀聚合物选自含有氨基基团的聚合物，优选地是选自以下的含有氨基基团的聚合物：壳聚糖、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚乙烯氨基乙酸酯及其结合物。
7.前述权利要求任一项的微胶囊化物，其中所述可食用盐选自碳酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐及其结合物。
8.前述权利要求任一项的微胶囊化物，其中所述活性成分可溶于水和/或可分散于水。
9.前述权利要求任一项的微胶囊化物，其中所述活性成分选自矿物质、维生素、药物活性物质、微生物、固醇、碳水化合物、蛋白质、肽、氨基酸、类胡萝卜素、抗氧化剂、提取物、苦味物质、油及其结合物。
10.一种通过使用以下物质将活性成分包囊在包含疏水聚合物的基质中的方法：
●流体组合物，所述流体组合物包含至少80重量％的溶剂，0.1-20重量％的溶解的疏水聚合物和0.002-20重量％的分散的活性成分；和
●反溶剂，所述反溶剂在大气压下时是气态的，所述反溶剂的压力为至少70bar，
所述溶剂可溶于所述反溶剂或可与所述反溶剂溶混，所述疏水聚合物和所述活性成分不溶于所述反溶剂，并且所述疏水聚合物在20℃下水溶性小于0.1mg/ml；
其中所述方法包括以下连续步骤：
a.将所述流体组合物和所述反溶剂合并以达到超饱和状态；
b.将所述疏水聚合物沉淀至所述分散的活性成分上，以生产其中活性成分完全被包衣包封的微胶囊，所述微胶囊的体积加权平均直径为10nm至25μm，
c.收集所述微胶囊并将它们从所述反溶剂中分离出来。
11.权利要求10的方法，其中所述溶剂选自C1-C4烷醇、C1-C4二醇、C1-C4三元醇、水及其结合物。
12.权利要求11的方法，其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、水及其结合物。
13.权利要求10-12任一项的方法，其中所述反溶剂是超临界流体或近临界流体。
14.权利要求10-13任一项的方法，其中所述流体组合物还包含占所述疏水聚合物1-100重量％的量的溶解或分散的释放触发成分，所述释放引发物成分选自：
-水可膨胀聚合物，所述聚合物在37℃和pH 7.0下吸水能力为小于20重量％，在37℃和pH 2.0下吸水能力为至少50重量％；以及
-可食用盐，所述可食用盐在37℃和pH 7.0下的水溶性为小于1mg/ml，在37℃和pH 2.0下水溶性为至少5mg/ml。
15.权利要求10-14任一项的方法，其中所述方法产生权利要求1-9任一项的微胶囊化物。
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