CN109069427A - 紫胶微胶囊制剂和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包括含有活性物质的核的微胶囊，其特征在于包括两个紫胶层和设置在两个紫胶层之间的pH调节物质的包衣层体系。

Description

紫胶微胶囊制剂和组合物
发明领域
本发明涉及包括含有活性物质的核的微胶囊，这样的微胶囊作为药物、医疗产品、诊断产品、保健品、辅食、食品成分或食品的用途，以及这样的微胶囊用于诊断、治疗和/或预防与肠炎、癌变(dysplasia)、发育异常、和/或肠上皮和/或肠粘膜和/或肠壁的变化相关联和/或相伴随的疾病和/或综合征的小肠和/或大肠的色素内镜检查的用途。本发明还涉及包含这样的微胶囊的制剂和组合物以及用于制备这样的微胶囊的方法。
背景
大部分药物制剂不能用作可能是未来个性化医疗和预防的支柱的保健品、辅食或功能性食品。在营养制剂中，所有添加剂都必须认证为食品添加剂，或者具有GRAS(公认安全)的状态。与在多种药物中使用的合成聚合物相比，来源于天然成分的肠溶包衣是可生物降解的，较丰富的，并且没有日常摄入限制(Czarnocka & Alhnan 2015，Int.J.Pharm.486：167)。然而，近期的比较研究得出以下结论：“没有任何GRAS级包衣完全符合延缓释放包衣体系的不同生物需求”(Czarnocka & Alhnan 2015，Int.J.Pharm.486：167)。
已经描述了紫胶包衣作为目的是用于营养或医疗用途的活性物质的全身递送的制剂中的一部分(参见，例如，PCT/US1998/015990；PCT/EP2001/003192；PCT/US2008/051662；Limmatvapirat等，2007，Eur.J.Pharm.Biopharm.67：690；Farag & Leopold 2011，Eur.J.Pharm.Sci.42：400；Czarnocka & Alhnan 2015，Int.J.Pharm.486：167)。
紫胶是天然树脂虫胶的纯化形式，所述天然树脂虫胶是介壳虫紫胶蚧(Kerrialacca)的树脂状分泌物(Buch等，2009，Drug Dev.Ind.Pharm.35：694；Chen等，2011，J.Insect Sci.11：106)。紫胶具有良好的包衣性质和GRAS状态(Czarnocka&Alhnan 2015，Int.J.Pharm.486：167)。此外，紫胶的分解是依赖于pH的，并且由于其酸性特性而对胃液具有良好的耐性(Limmatvapirat等，2007，Eur.J.Pharm.Biopharm.67：690；Czarnocka &Alhnan 2015，Int.J.Pharm.486：167)。与其他食品级肠溶包衣相比，紫胶在从酸性的胃环境到下小肠的接近中性pH的pH变化后固有地具有延长的药物释放(Limmatvapirat等，2007，Eur.J.Pharm.Biopharm.67：690；Czamocka & Alhnan 2015，Int.J.Pharm.486：167)。然而，在没有另外的赋形剂或改性的情况下，其内源性溶解pH为大约7.3的紫胶包衣仅适用于所保护物质的结肠靶向(Farag&Leopold 2011，Eur.J.Pharm.Sci.42：400)。
仔细查看关于基于紫胶的受控释放制剂的文献揭示了不同的包衣和子包衣策略。Czarnocka&Alhnan(2015，Int.J.Pharm.486：167)用10％(w/v)的非肠溶活性纤维素醚Methocel E5(2.0％增重)进行子包衣以防止所保护药物核与肠溶紫胶包衣的相互作用。Farag&Leopold(2011，Eur.J.Pharm.Sci.42：400)研究了不同的用于紫胶的子包衣并且发现，例如，柠檬酸的子包衣(以聚乙烯吡咯烷酮为载体)在pH 6.8延缓释放，因为紫胶包衣开始溶胀和溶解使下方的柠檬酸部分解离，导致在子包衣-包衣界面处的pH降低，并且进而导致酸稳定的紫胶包衣的分解减少。与该研究相比，Pearnchob等(2004，J.Control Release94：313)发现，在乙醇和水的紫胶体系中加入有机酸(山梨酸、苯甲酸、富马酸、己二酸或柠檬酸)作为成孔剂和增塑剂反而加速在pH 6.8的释放。重要的方面是包衣缺陷，其可能对紫胶颗粒的释放曲线具有限制性。等(2006，Pharmazie 61：1005)通过利用作为粘合剂的乙醇紫胶溶液和使用含有10％酒石酸作为增塑剂的乙醇紫胶溶液的最终包衣使抗坏血酸在彩珠糖(nonpareil)丸粒上粉末分层来制备丸粒，得到2-3mm的膜厚度。使用纯化的滑石粉末作为抗粘剂。有趣的是，未完全并入到紫胶膜中的积聚的滑石颗粒造成表面缺陷，并且最终限定丸粒的释放曲线(等，2006，Pharmazie 61：1005)。Ichikawa等(1991，J.Pharm.Sci.80：1062)在位于除了几种其他组分外还含有紫胶的溶胀层下方的气泡层中使用碳酸氢钠(重碳酸钠)作为二氧化碳源。然而，与使用如上所述的有机酸相比，在该方法中不将重碳酸钠用于pH调节。
概括地说，甚至在专业的基于紫胶的包衣如Sensient Pharmaceutical(St.Louis，MO，USA)的PROTECTTM体系中，也存在多种显著的缺点，导致在比较药物释放和酸崩解耐性测试中的失败(Czarnocka & Alhnan 2015，Int.J.Pharm.486：167)。此外，甚至现有技术的有利的子包衣策略如Farag&Leopold(2011，Eur.J.Pharm.Sci.42：400)描述的柠檬酸子包衣仅导致延长的用于全身暴露的缓释曲线，并且不能针对肠上皮的目标局部暴露适当地调整。
因此，对于优选营养的紫胶制剂存在以下大量未满足的需求：(1)可以微调以在胃肠道从小肠起点到结肠的任何部分中释放所保护活性物质，和/或(2)具有低的生产成本，和/或(3)对于作为药物、医疗产品、诊断产品、保健品、辅食、食品成分或食品的长期施用也具有有利的副作用模式。
在结肠癌检测的领域中，通过使用各种染料在内镜检查(色素内镜检查)之前或期间对结肠粘膜染色(基于染料的色素内镜检查)或者标准内镜(无染料色素内镜检查)的数字对比度和颜色增强提高了粘膜结构的对比度(Tontini等，2016，WorldJ.Gastroenterol.22：1246)。特别是在具有结肠直肠癌发展的显著较高风险的炎性肠疾如溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)中，卫生保健机构以及大部分胃肠专业团体推荐利用靶向活检的结肠的色素内镜检查，因为已经证明其改善发育异常检测(Barkin等，2012，Gastroenterol.Hepatol.8：796；Trivedi&Braden 2013，Q.J.Med.106：117；Sanduleanu等，2016，Gastrointest.Endosc.83：213；Tontini等，2016，World J，Gastroenterol.22：1246)。然而，对于常规筛查结肠镜也已经良好地建立了利用色素结肠镜显著提高的肿瘤检测率(Pohl等，2011，Gut 60：485；Brown等，2016，Cochrane Database Syst.Rev.4：CD006439)。基于染料的肠色素内镜检查的现有技术水平的特征在于，使用喷雾导管喷到肠粘膜上的多种染料和染色溶液的经验临床使用(Sanduleanu等，2016，Gastrointest.Endosc.83：213)，以及近期开始的Cosmo Pharmaceuticals的口服亚甲基蓝片剂的临床发展(Repici等，2012，Contemp.Clin.Trials.33：260)。
基于染料的色素内镜检查采用三种类型的活性物质：对比性、吸收性和反应性(Barkin等，2012，Gastroenterol.Hepatol.8：796；Trivedi & Braden2013，Q.J.Med.106：117；Sanduleanu等，2016，Gastrointest.Endosc.83：213)。反应性染料如刚果红和酚红通过局部pH差来活化，并且因此在胃中比在结肠中更有用。与健康的肠上皮相比，发育异常的较少地吸收吸收性染料(最广泛使用的是亚甲基蓝(通常作为0.1％溶液))，由此作为不均匀染色或未染色的区域突出发育异常的病变。吸收性染料的另外的实例是路戈尔(Lugol)溶液、甲苯胺蓝和甲酚紫。非吸收性对比染料如广泛使用的靛蓝胭脂红(通常作为0.1-0.8％溶液)通过在沟和缝隙中淤积来提高粘膜异常。
现有技术存在几个缺点。尽管证明了其在癌症检测方面的优越性，但是使用喷雾导管的色素内镜检查远没有广泛使用，因为许多临床医生认为过程“太难，太复杂并且太冗长”(Sanduleanu等，2016，Gastrointest.Endosc.83：213)。在肠道准备期间的亚甲基蓝片剂(Cosmo Pharmaceuticals)的口服施用已经顺利地通过1期和2期临床试验(Repici等，2012，Contemp.Clin.Trials.33：260；Danese等，2013，8thCongress of ECCO，Poster Presentations：Clinical：Diagnosis and Outcome，P194；ClinicalTrials.gov：NCT01520337；NCT01520324)。所声称的主要优点是：由于更长的暴露于染料(在该情况下，在正常和肿瘤或发炎组织中有差异地积聚的染料)导致的更好的染色，由于肠的正常位置(在常规色素结肠镜检查期间，患者侧卧)的更均匀的染色，以及对于患者和内镜人员来说更快且更舒适的过程。然而，亚甲基蓝是具有若干副作用的药物，其进入肠细胞并且导致显著的全身暴露(Repici等，2012，Contemp.Clin.Trials.33：260)。即使对于亚甲基蓝MMX片剂尚未观察到在动物模型中所观察到的众所周知的亚甲基蓝的氧化锌DNA损伤性质(Repici等，2015，Gastroenterology 148：S827-8)，但是因为吸收性染料如亚甲基蓝可以进入细胞核并且行为像致癌物质，所以保持关注(Barkin等，2012，Gastroenterol.Hepatol.8：796；Trivedi & Braden2013，Q.J.Med.106：117)。
与亚甲基蓝相比，非吸收的食用色素靛蓝胭脂红(E132)不对结肠上皮细胞造成DNA损伤(Davies等，2007，Gut 56：155)。然而，即使靛蓝胭脂红吸收差，其也部分地被肠微生物群代谢，产生分解产物如靛红-5-磺酸和5-磺基邻氨基苯甲酸，这些分解产物之后被身体吸收(EFSA Panel 2014，EFSA J.12：3768)。类似地，几乎不存在对原始食用色素亮黑BN(E151)的吸收，但是亮黑BN在胃肠道中的偶氮还原产生磺化的芳族胺，其被良好地吸收并且到达体循环(EFSA Panel 2010，EFSA J.8：1540)。预期这些物质都没有毒性或基因毒性作用，但是理想的不吸收的染料还应不代谢成吸收的产物。专利蓝V(E131)接近这些要求，因为其显示出最小的吸收和全身利用度，并且主要未代谢地排泄在排泄物中(EFSA Panel2013，EFSA J.11：2818)。根据欧洲食品安全局(EFSA)，对于具有至少90％纯度的制备物，食用色素靛蓝胭脂红、亮黑BN和专利蓝V的每日允许摄入为5mg/kg体重(EFSA Panel 2010，EFSA J.8：1540；EFSA Panel 2013，EFSA J.11：2818；EFSA Panel 2014，EFSA J.12：3768)。在美国，仅靛蓝胭脂红认证用于食品和药品(FDA Color Additive Status List，2015年12月)。通常，食用着色剂将实现较高的染料负载和较低的全身副作用。
现有技术包括食用着色剂用于色素内镜检查的用途。Cosmo Pharmaceuticals的专利布局描述了色素内镜检查染料亚甲基蓝、刚果红、靛蓝胭脂红、甲苯胺蓝或其混合物嵌入在其多基质(MMX)技术中的几个实施方案，最优选的是临床候选物亚甲基蓝MMX(例如US8545811、PCT/EP2013/070060)。PCT/US2015/016488报道了关于口服施用色素内镜检查用的靛蓝胭脂红(胶囊)的现有技术的不令人满意的结果，并且描述了用于口服施用与聚乙二醇混合的靛蓝胭脂红的药用液体组合物的方法。PCT/EP2011/001183、PCT/AU2012/001315和PCT/EP2013/068738描述了多种用于肠道清洁和利用不同染料的色素内镜检查染色的组合物，所述染料包括食品着色剂，如专利蓝V、亮黑BN或靛蓝胭脂红。
然而，递送这样的染料是困难的。优选地，该递送应在仅由食品级化学品制备并且可以根据所递送的染料和肠的目标区域两者进行微调的制剂中进行。因此，在用于对小肠和/或大肠进行染色的染料的口服制剂的色素内镜检查领域中存在以下大量未满足的需求：(1)至少除了一种或多种活性物质之外，主要含有或仅含有营养组分，和/或(2)含有一种或多种活性物质，尤其是在胃肠道中难以或不吸收和/或代谢的一种或多种染料，由此引起低的全身副作用或不引起全身副作用。这样的制剂将优选地将一种或多种活性物质、尤其是一种或多种染料递送到小肠和/或大肠，更优选小肠，然后是覆盖结肠的大部分的缓释。
当系统地研究紫胶制剂时，本申请的发明人出人意料地发现和开发了反直觉的包衣和子包衣改性，其特别地使得能够开发这样的制剂。
发明概述
本发明的目的是提供改善的用于活性物质例如用于色素内镜检查的染料的肠递送，优选地递送到小肠和/或大肠(结肠)的制剂和组合物。
广义上讲，本发明涉及包含含有活性物质的核的微胶囊，这样的微胶囊作为药物、医疗产品、诊断产品、保健品、辅食、食品成分或食品的用作。
一个优选实施方案是这样的含有一种或多种适用于小肠和/或大肠的色素内镜检查的染料的微胶囊用于诊断、治疗和/或预防与肠炎、发育异常、癌变、和/或肠上皮和/或肠粘膜和/或肠壁的变化相关联和/或相伴随的疾病和/或综合征的用途。
本发明的微胶囊(图1)的特征在于：含有活性物质(1)的核和包含内紫胶层(2)、外紫胶层(3)和设置在两个紫胶层(2，3)之间的pH调节物质(4)的包衣层体系，条件是所述活性物质不是维生素B3(即，烟酸和/或烟酰胺)。
除了维生素B3之外，活性物质包括在胃肠道再吸收活性物质后对胃肠道具有直接影响和/或对身体具有间接影响的任何化学品、化合物、组合、组合物或混合物。在一个优选实施方案中，活性物质包括一种或多种适用于色素内镜检查的染料。
pH调节物质包括可以调节pH的任何化学品、化合物、组合、组合物、混合物或缓冲体系。其可以设置为在两个紫胶包衣层之间的中间层，并且具有微调和控制紫胶包衣的崩解的功能。根据在核中的一种或多种活性物质和/或赋形剂的pH以及所需的微胶囊的释放曲线，pH调节物质可以选择为整体酸性或碱性的。例如，如果需要在下小肠中的释放，则整体碱性的pH调节物质可以部分地抵消和控制整体酸性核对紫胶包衣的稳定效果，从而实现已经在下小肠中普遍存在的pH下的一种或多种活性物质的释放，而在整体酸性核的情况下，整体酸性的pH调节物质可以细微地减少紫胶包衣的崩解，从而防止较早的释放。在本发明的所有微胶囊中，新的第二(内)紫胶层的加入产生出人意料和反直觉的制剂性能改善。
这些制剂和组合物可以用于诊断、预防和/或治疗人类或动物疾病，特别是用于诊断、治疗和/或预防与肠炎、发育异常、癌变、和/或肠上皮和/或肠粘膜和/或肠壁的变化相关联和/或相伴随的疾病和/或综合征的小肠和/或大肠的色素内镜检查。
根据本发明，在背景部分中定义的问题通过如在权利要求中限定并且在本文中更详细描述的制剂或组合物或诊断或治疗或预防方案解决，其包括活性物质在小肠和/或结肠中的受控释放。在一个优选实施方案中，活性物质包含一种或多种适用于色素内镜检查的染料或由一种或多种适用于色素内镜检查的染料组成，所述一种或多种适用于色素内镜检查的染料例如是专利蓝V、靛蓝胭脂红、亮黑BN、亚甲基蓝、甲苯胺蓝、甲酚紫和/或刚果红。在一个特别优选的实施方案中，颜料是食用着色剂，如例如专利蓝V(E131)、靛蓝胭脂红(E132)和/或亮黑BN(E151)。
另外，提供含有多于一种活性物质的组合物。这两种以上活性物质可以单独地或组合地起作用。两种以上活性物质的组合可以以相同或不同的剂型存在，其可以同时、顺序或在不同场合施用。在一个优选实施方案中，组合物适用于在用于特定局部或表面功效的一种或多种活性成分在小肠和/或结肠中控制和/或延缓释放的情况下的口服施用。在一个特别优选的实施方案中，活性物质包含一种或多种适用于色素内镜检查的染料或由一种或多种适用于色素内镜检查的染料组成。
本发明还包括利用本文所述的微胶囊和/或组合物如本文所述诊断和/或治疗和/或预防与肠上皮和/或肠粘膜和/或肠壁的变化相关联或相伴随的一种或多种疾病和/或病症的方法。另外，本发明提供本文所述的微胶囊和/或组合物在制备用于诊断和/或治疗和/或预防本文所述的一种或多种疾病和病症的药物和/或医疗产品和/或诊断产品和/或辅食中的用途。
附图简述
图1示出了本发明的微胶囊的示意图，所述微胶囊的特征在于：含有活性物质(1)的核和包含内紫胶层(2)、外紫胶层(3)和设置在两个紫胶层(2，3)之间的pH调节物质(4)的包衣层体系。
图2示出了来自用于首次人体内研究的微胶囊批次的专利蓝V(A)或亮黑BN(B)直接在包衣之后和在室温且避光储存达到12个月(专利蓝V)或6个月(亮黑BN)之后的适应pH的体外释放曲线。图形表示平均值±SD(n＝2)。释放百分比是指染料在微胶囊中的总质量。
图3示出了比较来自对照患者的在常规结肠镜检查期间的升结肠的未染色部分(A)、在使用本发明的用于色素结肠镜检查的染料胶囊后的升结肠的专利蓝V染色部分(B)以及另外的染色实例(C，典型的概观；D，染色肿瘤)的示例性照片。
图4示出了来自含有赋形剂HPMC和NAM的用于首次人体内研究的微胶囊批次(实施例1)和来自以PVA作为赋形剂进行造粒制备的微胶囊批次(实施例4)的专利蓝V在囊封到明胶硬胶囊中之前和之后的适应pH的体外释放曲线。图形表示平均值±SD(n＝2)。释放百分比是指专利蓝V在微胶囊中的总质量。
图5示出了来自以PVA作为赋形剂进行造粒制备的微胶囊批次(实施例4)的专利蓝V在包衣之后和在室温并且避光储存达到9个月后的适应pH的体外释放曲线。图形表示平均值±SD(n＝2)。释放百分比是指专利蓝V在微胶囊中的总质量。
图6示出了来自以PVA作为赋形剂进行造粒制备的微胶囊批次(实施例5)的专利蓝V(A)和靛蓝胭脂红(B)在包衣之后的适应pH的体外释放曲线。图形表示平均值±SD(n＝2)。释放百分比是指染料在微胶囊中的总质量。
详述
本发明的微胶囊是如下的微胶囊，其包括含有活性物质(1)的核和包含内紫胶层(2)、外紫胶层(3)和设置在两个紫胶层(2，3)之间的pH调节物质(4)的包衣层体系，条件是活性物质不是维生素B3。
在本文中，术语“活性物质”包括在胃肠道再吸收活性物质后对胃肠道具有直接效果和/或对身体具有间接效果的任何化学品、化合物、组合、组合物或混合物。在一个优选实施方案中，活性物质包括一种或多种适用于色素内镜检查的染料。
在本文中，术语“维生素B3”是指烟酸和/或烟酰胺，单独的或组合的两种情况，并且活性物质明确地不是维生素B3。排除维生素B3作为活性物质仅具有法律原因而没有技术原因，因为提交的平行申请描述了包含维生素B3作为活性物质的微胶囊。
本文中，术语“pH调节物质”包括可以调节pH的任何化学品、化合物、组合、组合物、混合物或缓冲体系。在本发明中，pH调节物质具有微调和控制紫胶包衣的崩解的功能。pH调节物质可以在有或没有赋形剂的情况下设置，例如，作为在两个紫胶包衣层之间的中间层。性质也不同的两种以上pH调节化学品的组合(例如，具有不同pKa和/或pKb的酸性和/或碱性物质，弱和强的酸和/或碱的组合)也在本发明的范围内。因此，如本文所使用的术语“碱性物质”或“酸性物质”不限于这样的物质应仅分别含有碱性或酸性组分，而是指pH调节物质的整体效果和性质。例如，这样的物质也可以包含可以是pH中性、碱性(在整体酸性物质的情况下)或酸性(在整体碱性物质的情况下)的组分。
在本文中，“下小肠”是小肠的后半段(长度)。
在本文中，用语“优选的”或“优选地”是指在特定情形下可以具有特定益处的实施方案，但是其他实施方案在相同或其他情形下也可以是优选的。一个或多个优选实施方案的记载不意味着从本发明的范围中排除其他可用的实施方案。如“包括”及其变体的术语在说明书和权利要求中没有限制意义。来自文献的文档的特定章节的引述不意味着这样的文档的其余部分不相关或未通过引用并入。通过一个或两个端点的数值范围的记载包括在该范围内包括的所有数字(例如，“1至10”包括1、2.4、4.576等，并且“低于1”包括小于1的所有数字)。对于本文中公开或引用的包括不连续的步骤的任何方法，可以以任何可行的顺序进行所述步骤，并且可以同时进行两个以上步骤的组合。实施例的任何实例或清单不应解释为对任何种类的限制或不应解释为详尽的清单。
在微胶囊的含有活性物质的核是整体酸性的情况下，pH调节物质可以是整体碱性的以部分地抵消和控制核对紫胶包衣的稳定化酸性效果，从而实现已经在例如在小肠中普遍的pH的活性物质的释放，在结肠中有或没有延长释放。除了双重紫胶层之外，碱性pH调节物质的使用相对于现有技术也是新的。这样的碱性pH调节物质的组分优选地选自碳酸氢盐、碳酸盐和/或乙酸盐，例如碳酸氢钠(重碳酸钠)、碳酸钠、碳酸氢钾(重碳酸钾)、碳酸钾、碳酸氢铵(重碳酸铵)、碳酸铵、碳酸氢钙(重碳酸钙)、碳酸钙、乙酸钠和/或乙酸钙。
因此，根据本发明的微胶囊的一个实施方案的特征在于，含有活性物质的核是整体酸性的，并且pH调节物质包含碱性物质或由碱性物质组成，所述碱性物质优选地选自由碳酸氢盐、碳酸盐、乙酸盐及其混合物组成的组。在一个优选实施方案中，碱性物质包含碳酸氢钠(重碳酸钠)或由碳酸氢钠(重碳酸钠)组成。
在微胶囊的含有活性物质的核是整体中性或碱性的情况下，pH调节物质可以是整体酸性的以细微地减少紫胶包衣的崩解，导致延长的紫胶稳定性直到到达肠的所需部分，例如在小肠中突释活性物质，在结肠中有或没有持续释放。这样的酸性pH调节物质的组分优选地选自有机和/或无机酸，例如，柠檬酸、苹果酸、酒石酸、抗坏血酸、山梨酸、乳酸、乙酸和/或磷酸。
因此，根据本发明的微胶囊的一个实施方案的特征在于，含有活性物质的核是整体中性或碱性的，并且pH调节物质包含酸性物质或由酸性物质组成，所述酸性物质优选地选自由有机酸、无机酸及其混合物组成的组。在一个优选实施方案中，酸性物质包含柠檬酸或由柠檬酸组成。
本发明还涉及用于制备如本文所述的微胶囊和/或组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)提供包含活性物质或由活性物质组成的核材料，
b)用第一紫胶层包衣核材料，
c)提供pH调节物质，
d)将pH调节物质涂布到第一紫胶层上，例如，以中间层的形式，和
e)涂布第二紫胶层。
包含活性物质或由活性物质组成的核可以例如通过在有或没有赋形剂和/或其他物质的情况下将一种或多种活性物质造粒来制备，或者其可以含有赋形剂结构(例如，Cellet核)，在有或没有赋形剂和/或其他物质的情况下例如通过喷涂将一种或多种活性物质涂布到所述赋形剂结构上或中。此外，包含一种或多种活性物质或由一种或多种活性物质组成的核也可以用相同或其他的一种或多种活性物质包衣。
为了制备核、紫胶层和/或pH调节物质，可以使用多种赋形剂，例如但不限于：麦芽糖糊精、甘油、纤维素醚[例如，羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、乙基纤维素和/或羧甲基纤维素]、聚乙烯醇(PVA，例如PVA 4-88)、聚氧乙烯、卡波姆(carbopol)聚合物、聚丙烯酸、多糖(例如，黄原胶、瓜尔胶、壳聚糖、藻酸盐、果胶、角叉菜胶、黄蓍胶和/或不同类型的淀粉，例如豌豆淀粉和/或大米淀粉)、聚乙烯吡咯烷酮和/或二氧化硅。在实施例1中提供用于这样的过程的两个非限制性实例和所得微胶囊。
根据核的尺寸、结构和重量，在各步骤中涂布的紫胶和/或一种或多种pH调节物质的量影响增重百分比以及微胶囊的所得尺寸和性质。核越小并且其表面结构越不均匀，无论其固有组成和结构如何，相对于其体积其具有更大的表面，并且相对于核的重量，可能必须涂布越多的紫胶以形成具有所需性质的内紫胶层。另外，紫胶层和pH调节物质可以根据例如目标释放曲线、应摄取微胶囊的受试者的物种(人类或动物，参见下文)和/或所使用的核和包衣材料的结构和组成(例如，紫胶批次、pH调节物质和/或赋形剂的具体性质和规格)以不同的量、厚度和增重百分比涂布。在本文中，各工艺步骤的增重百分比与在该工艺步骤中使用的起始材料的重量有关。例如，通过涂布外紫胶层的10％的增重意味着通过该工艺步骤制备的微胶囊具有比已经包括核、内紫胶层和pH调节物质的该步骤的起始材料多10％的重量。
在微胶囊的核结构包含一种或多种活性物质或由一种或多种活性物质组成的情况下，由涂布内紫胶层产生的增重百分比是0.1-100％，优选0.25-90％，更优选0.5-80％，并且最优选2-60％。在将一种或多种活性物质喷到核结构例如Cellet核上的情况下，由涂布内紫胶层产生的增重百分比是0.1-100％，优选0.2-50％，更优选0.3-40％，并且最优选0.5-30％。涂布pH调节物质的增重百分比是0.1-30％，优选0.1-25％，并且最优选0.2-20％。最后，由涂布外紫胶层产生的增重百分比是0.1-100％，优选0.5-80％，优选1-60％，并且最优选2-40％。
根据本发明的微胶囊的一个实施方案的特征在于，活性物质包含适用于色素内镜检查的染料或由适用于色素内镜检查的染料组成。在一个优选实施方案中，活性物质包含选自由以下各项组成的组中的染料或由该染料组成：诱惑红AC/FD&C红40号(E129)；子种绿；氧化铝；苋菜红(E123)；阿那佐林钠；胭脂树红/胭脂树素/降胭脂树素(E160b)；花青素(E163)；甜菜红/甜菜苷(E162)；β-阿朴-8’-胡萝卜醛(E160e)；亮黑BN/黑PN(E151)；亮蓝FCF/FD&C蓝1号(E133)；棕FK(E154)；棕HT(E155)；碳酸钙(E170)；角黄素(E161g)；辣椒红/辣椒玉红素/红辣椒粉(E160c)；蓝光酸性红/偶氮玉红(E122)；胡萝卜素(E160a)；焦糖(E150a-d)；胭脂虫红/胭脂红酸/胭脂红(E120)；胡萝卜素；红花黄；叶绿素/叶绿酸(E140)；叶绿素和/或叶绿酸的铜配合物(E141)；柑橘红2号；胭脂虫红A/Ponceau 4R(E124)；刚果红；姜黄素(E100)；甲酚紫；D&C绿5号；D&C黄10号；二碘荧光素；曙红/D&C红22号；赤藓红/FD&C红3号(E127)；伊文思(Evans)蓝；坚牢绿FCF(E143)；FD&C绿3号；火红/D&C红36号；荧光素/荧光素钠；绿S(E142)；赫林顿(helindone)粉CN/D&C红30号；阴丹士林蓝(E130)；靛蓝/靛蓝胭脂红/FD&C蓝2号(E132)；吲哚菁绿；铁氧化物和氢氧化物；异硫蓝；立索尔宝红B/D&C红6号；立索尔宝红B Ca/D&C红7号；立索尔宝红BK(E180)；路戈尔溶液；叶黄素(E161b)；番茄红素(E160d)；甲基蓝；亚甲基蓝；橙B；专利蓝V(E131)；专利蓝VF/舒泛蓝；酚红；焰红染料B/D&C红28号；喹啉黄(E104)；核黄素/核黄素-5′-磷酸酯(E101)；藏红(E164)；螺旋藻提取物；苏丹黑B；日落黄FCF/橙黄S/FD&C黄6号(E110)；酒石黄/FD&C黄5号(E102)；四溴荧光素/D&C红21号；四氯四溴荧光素/D&C红27号；二氧化钛(E171)；甲苯胺蓝/托洛氯铵；姜黄(E100)；植物碳(E153)；及其衍生物、等同物和混合物。
在一个特别优选的实施方案中，活性物质包含一种或多种染料或由一种或多种染料组成，所述一种或多种染料选自由专利蓝V、异硫蓝、靛蓝胭脂红、亮黑BN、亚甲基蓝、甲苯胺蓝、甲酚紫和/或刚果红组成的组。
在另一个优选实施方案中，微胶囊的核包含染料的组合或由染料的组合组成。
在又一优选实施方案中，在涂布内紫胶层前，在有或没有赋形剂的情况下，可以用另一种染料(例如专利蓝V)包衣包含一种染料(例如亮黑BN)或由一种染料(例如亮黑BN)组成的核。
在又一优选实施方案中，来自上述组的染料的直接荧光(例如，亚甲基蓝、专利蓝V)、间接荧光(例如专利蓝V，当与蛋白质结合时)或荧光猝灭性质可以有利地被用于提高采用限制光谱的内镜技术(例如，窄带成像内镜)的性能。
依赖于核、一种或多种活性物质及其性质(例如其pH)、pH调节物质的组成和双重紫胶层的构造，本发明还包括微胶囊作为药物、医疗产品、诊断产品、保健品、辅食、食品成分或食品的用途。例如，包含微胶囊的制剂可以用于将药学活性物质、可用作辅食的物质、益生菌、益生元、合生元、染料和/或其他活性物质递送到肠的任何部分，在那里它们可以局部地(例如，通过对肠壁染色或通过改变肠微生物群和/或它们与肠的相互作用)和/或全身地(例如，由于吸收到循环中和/或由于通过对肠的局部效果激发的间接全身效果)起作用。
为了清楚，发明人使用以下定义：
益生菌：可摄取的活微生物培养物，其在胃肠道中存活并且通过改善其肠微生物平衡来有利地影响宿主。益生菌的实例是VSL#3。
益生元：不可摄取并且选择性发酵的食品成分或补充剂，其允许有利于宿主幸福和健康的胃肠微生物群的组成和/或活性的变化。益生元的实例是抗性淀粉、低聚果糖、低聚半乳糖、低聚木糖、聚右旋糖、乳果糖、胰岛素或可溶性纤维(例如，洋车前子壳或金合欢树纤维)。
合生元：益生菌和益生元的组合。
特别地，本发明涉及微胶囊用于诊断、治疗和/或预防与肠炎、发育异常、癌变、和/或肠上皮和/或肠粘膜和/或肠壁的变化相关联和/或相伴随的疾病和/或综合征的小肠和/或大肠的色素内镜检查的用途。
微胶囊用于诊断的用途在本文中是不言而喻的，但是该用途还间接意味着在这样的疾病和/或综合征的预防(例如，通过实现肠癌症前期或癌的结构和/或病变的检测)和/或治疗(例如，通过实现它们的靶向去除)中的用途。这样的疾病和/或综合征的非限制性实例选自由以下各项组成的组中的一种或多种：小肠和/或结肠的炎性和/或恶性疾病；炎性肠疾，克罗恩病(Crohn’s disease)，溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)，未定型结肠炎(indeterminate colitis)；肠易激综合征(irritable bowel syndrome)；憩室炎(diverticulitis)；小肠的癌症；结肠直肠癌；小肠和/或结肠的腺癌；类癌肿瘤(carcinoidtumor)；淋巴瘤(lymphoma)；胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor)；肉瘤(sarcoma)；平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma)；黑素瘤(melanoma)；鳞状细胞癌(squamouscell carcinoma)，以及与肠炎、发育异常、癌变、和/或肠上皮和/或肠粘膜和/或肠壁的变化相关联和/或相伴随的其他疾病和/或综合征。
如本文所使用的，术语“治疗(therapy)”、“治疗(treatment)”和“治疗(treat)”是指使如本文所述疾病或障碍或其一种或多种症状的发病逆转、缓解、延缓，或者抑制该疾病或障碍或其一种或多种症状的进展。在一些实施方案中，这样的治疗可以在已经产生一种或多种症状之后施用。在其他实施方案中，治疗可以在不存在症状的情况下施用。例如，可以在症状发病之前对易感个体施用治疗(例如，根据症状历史和/或根据遗传或其他易感性因素)。也可以在症状已经消退后继续治疗，例如以预防或延缓它们的复发，例如在慢性复发性障碍的缓解维持中。
如本文所使用的，术语“预防(prophylaxis)”、“预防(prevention)”和“预防(prevent)”是指与未治疗的对照群体相比，使疾病或障碍或其一种或多种症状的发病延缓，或者降低产生疾病或障碍或其一种或多种症状的可能性。
因此，本发明还涉及微胶囊用于诊断、治疗和/或预防疾病和/或综合征的小肠和/或大肠的色素内镜检查的用途，所述疾病和/或综合征选自由以下各项组成的组：小肠和/或结肠的炎性和/或恶性疾病；炎性肠疾，克罗恩病，溃疡性结肠炎，未定型结肠炎；肠易激综合征；憩室炎；小肠的癌症；结肠直肠癌；小肠和/或结肠的腺癌；类癌肿瘤；淋巴瘤；胃肠道间质瘤；肉瘤；平滑肌肉瘤；黑素瘤；鳞状细胞癌，以及与肠炎、发育异常、癌变、和/或肠上皮和/或肠粘膜和/或肠壁的变化相关联和/或相伴随的其他疾病和/或综合征。
要求保护的微胶囊同样可用于在人类和其他哺乳动物(特别是家畜和益兽)两者中的具有类似起源的疾病和/或综合征的诊断和/或治疗和/或预防。这样的动物的实例是狗、猫、马、骆驼、牛或猪，没有客观限制。
另外，本发明还涉及包含本发明的微胶囊的组合物。在一个优选实施方案中，这样的组合物配制用于在一种或多种活性成分控制和/或延缓释放的情况下的口服施用，以使得其在小肠和/或结肠中释放(例如，部分地释放，选择性释放)。
在本发明中，术语“制剂”或“组合物”或“治疗”或“预防”，并且特别是术语“组合物”，具有在药学上和/或营养学上和/或生理学上可接受的制剂、组合物和/或所述一种或多种活性物质的施用模式的广义含义，其包括但不限于在药物(药品)意义上的药物制剂、医疗产品、诊断产品、保健品、辅食、食品成分和/或食品，还取决于一种或多种活性物质的剂量和制剂的性质。优选的是药物、医疗产品、诊断产品、保健品和辅食。
术语“受控释放”优选地是指在延长的时间段内(取决于时间的释放)和/或在特定生理条件下(例如，取决于pH的释放)释放或递送一种或多种活性成分的药物制剂或其组分。在某些实施方案中，时间段或根据生理条件(例如pH)的释放足以使在制剂中的活性物质中的至少一部分在小肠(例如，在下小肠中)和/或在结肠中释放。
术语“延缓释放”优选地涉及在延迟的时间段后释放活性成分的药物制剂。在某些实施方案中，延缓足以使在制剂中的活性物质中的至少一部分在小肠(例如，在下小肠中)和/或在结肠中释放。
根据疾病或病症的性质和严重程度以及个体患者或受试者特性，剂型每天施用一次或数次，或者在药物、医疗产品、诊断产品的情况下以医师选择的另一给药方案施用，或者或在保健品和/或辅食的情况下如对消费者的说明所限定地施用。
在根据本发明的微胶囊和/或组合物中施用的一种或多种适用于色素内镜检查的染料的总剂量取决于染色方案，但是将优选地处于或低于根据当前法规的各染料的ADI。
作为非限制性实例，对于具有至少90％纯度的制备物，优选的食用色素专利蓝V、靛蓝胭脂红和亮黑BN的欧洲ADI为5mg/kg体重(EFSA Panel2010，EFSA J.8：1540；EFSAPanel 2013，EFSA J.11：2818；EFSA Panel 2014，EFSA J.12：3768；参见背景部分)。
在一个优选实施方案中，本发明的微胶囊和/或组合物的使用将伴随用于内镜、优选结肠镜的肠道准备，例如，根据欧洲胃肠内镜学会(European Society forGastrointestinal Endoscopy)(Hassan等，2013，Endoscopy 45：142)和/或美国胃肠内镜学会(American Society for Gastrointestinal Endoscopy)(ASGE Standards ofPractice Committee 2015，Gastrointest.Endosc.81：781)的当前指南。
作为非限制性实例，根据本发明的用于结肠镜检查的肠道准备可以通过以分割剂量饮用4L肠道准备溶液(例如，在结肠镜检查之前一天的下午和晚上2L和结肠镜检查在下午之前进行的当天的清晨2L)来进行。于是，例如可以在晚上在第一个2L后服用微胶囊和/或含有这样的微胶囊的组合物的第一剂量，而在第二天早上在3L后服用第二剂量，并且在4L后服用第三剂量。作为另外的非限制性实例，肠道准备溶液的剂量可以分割成在结肠镜检查前一天的3L和在结肠镜当天的1L，或者可以在结肠镜检查当天服用全部肠道准备溶液(例如，在结肠镜检查在下午进行的情况下)，或者肠道准备溶液的总体积可以更低(例如2L)或更高(例如5L)。另外，微胶囊和/或组合物的时机和/或给药方案可以自由地和不同地适应于肠道准备溶液的时机和/或给药方案，反之亦然。
这样的根据本发明的肠道准备溶液和/或色素内镜检查染料和/或微胶囊和/或制剂和/或组合物的给药方案的变化还可以例如取决于这样的肠道准备溶液的品牌和/或组成，个体患者需求，优选染色的肠区域，所使用的一种或多种染料的性质，折磨患者的疾病和/或综合征的种类，制剂(单位)中含有的微胶囊的剂量，和对本领域技术人员来说明显的许多其他因素。然而，在本文中明确提到的给药方案在一些情况下可以是优选的。
对于口服施用，本发明的微胶囊可以例如以自由形式(例如，与食品、饮料、益生菌、益生元或合生元混合)施用，与其他赋形剂一起配制到简单或包衣的片剂或糖衣丸中，或者填充到胶囊或小袋中。片剂通常是圆形或两面凸形。使片剂能够分开的长方形片剂形式也是可能的。
组合物还可以含有另外的赋形剂物质，如粘合剂、填料、助流剂、润滑剂和/或流动调节剂。根据本发明的组合物可以在适当的情况下与另外的活性物质和与在药物和/或营养组合物中常规的赋形剂一起配制，所述赋形剂例如是滑石、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、水性和非水性载体、动物或植物来源的脂质组分、石蜡衍生物、二醇(特别是聚乙二醇)、各种增塑剂、分散剂、乳化剂、防腐剂和/或其他赋形剂，这例如在以下实施例中指明的。
因此，本发明还涉及组合物，其用于诊断、治疗和/或预防选自由以下各项组成的组中的疾病和/或综合征的小肠和/或大肠的色素内镜检查：小肠和/或结肠的炎性和/或恶性疾病；炎性肠疾，克罗恩病，溃疡性结肠炎，未定型结肠炎；肠易激综合征；憩室炎；小肠的癌症；结肠直肠癌；小肠和/或结肠的腺癌；类癌肿瘤；淋巴瘤；胃肠道间质瘤；肉瘤；平滑肌肉瘤；黑素瘤；鳞状细胞癌，以及与肠炎、发育异常、癌变、和/或肠上皮和/或肠粘膜和/或肠壁的变化相关联和/或相伴随的其他疾病和/或综合征。
在另一优选实施方案中，本发明还包括：(a)选自根据本发明的同一组物质的一种或多种活性物质的组合制备物(例如，两种以上染料的可变剂量组合或固定剂量组合)，和(b)选自根据本发明的一组物质中的一种或多种活性物质(例如，如上所述的染料)与选自根据本发明的另一组物质中的一种或多种活性物质的组合制备物(例如，与益生菌、益生元或合生元的可变剂量组合或固定剂量组合，用于支持在用于内镜检查的肠道准备后的肠微生物群的再生)。本文所述的组合可以以相同或不同的剂型存在，其可以同时、顺序或在不同场合施用。
尽管根据本发明优选的是根据本发明的组合物和/或微胶囊包含一种或多种活性物质和一种或多种另外的组分，但是使不同的组合物分别包含在治疗或预防方案下同时或顺序施用的活性物质中的一种或多种可以是有利的。需要注意，这样的一组组合物按照本申请的定义也是根据本发明的组合物。
如本文所使用的，术语“可变剂量组合”是指在药物、医疗产品、诊断产品、保健品或辅食中的两种以上活性物质的组合，由此这些物质中的每一种以不同组合物的形式(例如，两个单独剂型)应用。不同的组合物可以通过给药方案同时、顺序或在不同场合施用。在一个优选实施方案中，本发明的含有一种或多种活性物质的微胶囊可以以可变剂量组合合并，并且可以用不同的组合物同时、顺序或在不同场合施用。这些可变剂量组合可以使用可常规获得的组合物，或者还可以例如通过定制的复方或复合来实现。
与可变剂量组合相比，“固定剂量组合”定义为组合药物、医疗产品、诊断产品、保健品或辅食，其是包含在单个剂型中组合的两种以上活性成分(例如活性物质)的制剂，其以特定的各固定剂量制造和分配。固定剂量组合主要是指大规模生产的具有活性物质和相应剂量的预定组合的产品(与例如定制的复方或复合不同)。例如，本发明的含有一种或多种活性物质的微胶囊可以通过在较大剂型(例如，胶囊、片剂或小袋)中包含特定比率的这些微胶囊而以固定剂量组合来组合。
因此，本发明的微胶囊可以配置成包含活性物质的组合，但是本发明还涵盖这样的微胶囊与其他活性物质和/或组合物的组合。例如，也可以例如通过将微胶囊加入到益生菌、益生元、合生元或任何其他物质或组合物中，或者通过将根据本发明的微胶囊和一种或多种其他活性物质的控制或延缓释放制剂(例如微胶囊或颗粒)充填到一个胶囊中用于更简单的给药，使组分甚至在同一剂型内物理地分开。因此，本发明还涉及组合物，所述组合物是单独的活性物质的受控和/或延缓的释放制剂，或者是活性物质与益生菌、益生元、合生元或任何其他物质的受控和/或延缓的释放制剂的可变剂量组合，或者优选固定剂量组合。
因此，本发明还涉及包含与一种或多种其他活性物质和/或组合物的可变和/或固定的剂量组合的微胶囊和组合物。
本文所述的本发明的另一方面是基于遗传和/或微生物学和/或血液参数和/或其他生物标志物数据以及待治疗的个体的具体需求的所要求保护的药物、医疗产品、诊断产品、保健品、辅食、食品成分或食品的高效使用。例如，新的对个体关于所有类型疾病的遗传预先倾向性和对药物遗传学的深入理解表明，包括对相关风险基因以及编码例如与活性物质和/或其代谢物和/或其下游效应物相互作用的细胞表面受体、转运蛋白、代谢酶或信号转导蛋白的基因的遗传分析的基于证据的个性化医疗，可以贡献关于本文所述的药物、医疗产品、诊断产品、保健品、辅食、食品成分或食品的使用类型、应用模式、使用时间、剂量和/或给药方案的信息和改善。可能得益于该个性化治疗的个体包括具有疾病特异或非特异的血液生物标志物和/或其他生物标志物的变化的那些。这同样适用于肠微生物群的分析，特别是在粪便样品指示微生物群变化时。本发明因此还包括合适的遗传和/或微生物学和/或血液参数和/或其他生物标志物测试方法用于鉴定对根据本发明的药物、医疗产品、诊断产品、保健品、辅食、食品成分或食品特别易感或由其得益的个体和/或用于使根据本发明的其用途适应于个体情况的用途。这还明确地包括根据个体的遗传和微生物学性质使用活性物质或其与其他活性物质以不同施用模式的组合。为了这些目的，能够使用实验室测试和/或合适的测试试剂盒以及医师、使用者和/或患者采用的测量方法、装置和/或试剂盒，例如，以获取粪便样品或以分析血液、尿或其他体液中合适的参数。特别地，本发明还涉及部分地和/或以其整体(微生物组)使用肠微生物群，以支持本文所述的治疗或预防的患者或受试者选择，从而使本文所述的组合物和/或治疗和/或预防个性化和适应，和/或以确定本文所述的组合物和/或治疗和/或预防的终点和功效基准。
示例
存在有利地发展并且进一步发展本发明的教导的多变的可能性。为了此目的，参照以下以代表性方式描述本发明的实施例。
如果没有另外指明，则“％”的含义是“重量％”。
实施例1：染料微胶囊的制备和表征
本发明的一个实施方案是用两个紫胶层包衣包含食用色素专利蓝V和/或亮黑BN作为活性物质的核，所述两个紫胶层被pH调节剂物质的中间层分开(图1)。在本实施例中的专利蓝V和/或亮黑BN的使用具有双重用途。从机械学观点来看，这些染料在肠的目标部分中的可见释放是释放根据本发明的更广义范围的任何活性物质的原理的证明。同时，本实施例还需要举例说明根据本发明的一个具体实施方案的用于结肠色素内镜检查的含有染料的微胶囊的成功使用。在本实施例中使用的微胶囊中，使用烟酰胺作为食品级赋形剂，但是不作为活性物质，其在该体系中具有稳定的pH性质(pH 6.61)和预先证明的良好造粒性质。使用柠檬酸作为酸性pH调节剂以控制含有染料的微胶囊的紫胶分解。
仪器和材料
表1：用于微胶囊的制备和表征的仪器
表2：用于微胶囊和胶囊的制备的材料
表3：用于溶解缓冲剂的制备的材料
方法
包衣溶液的制备
各制剂部分的组成在表4中列出。将所示成分在室温在中等程度搅拌下溶解到自来水(H2O)中。
表4：粒料和包衣的组成
染料微胶囊的制备
为了制备颗粒核，制备在水中含有15％染料(专利蓝V或亮黑BN)和15％烟酰胺加1.2％pharmacoat 606(HPMC；基于干重的4％)的喷雾溶液(表4)，提供150g的麦芽糖糊精DE15作为起始材料，并且在具有ProCell 005喷动床嵌件的ProCell造粒机中进行连续造粒过程。与仅含有赋形剂烟酰胺的颗粒(数据未示出)相比，该干颗粒更粘并且不对称地成形。所得颗粒的平均尺寸为358μm。在接下来的步骤中，在具有底部喷雾的Mini Glatt流化床涂料器(Glatt，Binzen，Germany)中使用0.5mm的双向喷嘴和0.55-0.6巴的雾化空气压力将内紫胶包衣涂布到100g的染料颗粒(直径315-400μm)。将入口空气压力调整到0.35-0.5巴，并且将入口空气温度设定为40℃，这导致约33.8℃的产物温度。喷雾速率从0.36g/min增大到0.64g/min。最终增重为约46.5％(专利蓝V颗粒)或48.0％(亮黑BN颗粒)。在该第一紫胶包衣步骤后，将微胶囊在干燥烘箱中在50℃干燥1h，并且通过筛分去除直径大于500μm的团聚物。在以下条件下将柠檬酸中间包衣涂布到130g的紫胶包衣的干颗粒：0.53-0.65巴的雾化空气压力，0.41-0.55巴的入口空气压力，41-42℃的入口空气温度，约36.3℃的产物温度，和喷雾速率从0.36g/min增大到0.52g/min。计算增重为1％(指的是柠檬酸)和10％(指的是包括麦芽糖糊精的总干质量)。除了由于增重而更高的入口空气压力(0.52-0.58巴)和雾化空气压力(0.62-0.66巴)以外，在与内紫胶包衣相同的条件下涂布外紫胶包衣。对于外紫胶包衣，计算增重为10％(指的是在第一紫胶包衣步骤后的微胶囊)，并且对于柠檬酸和外紫胶层所测量的组合增重为总计18.85％(与20％的相加计算增重相比，损失1.15％)。在第二紫胶包衣步骤后，再次将微胶囊在干燥烘箱中在50℃干燥1h，并且通过筛分去除直径大于500μm的团聚物。在显示出不足的胃耐性的该过程的第一测试后，外紫胶层在进一步的实验中扩大，其中对于具有专利蓝V的微胶囊，额外具有10％计算的和9.3％测量的增重，或者对于具有亮黑BN的微胶囊，额外具有5％计算的和3.9％测量的增重。
体外溶解测试
在37℃用0.5g的干微胶囊在250ml的人工胃液(pH 1.4；表5)、柠檬酸盐缓冲剂(pH4.5；表5)或磷酸盐缓冲剂(pH 6.8或7.4；表5)中使用标准桨式装置以100rpm进行溶解。溶解实验在pH 1.4进行1h，在pH 4.5进行0.5h，在pH 6.8进行2h，并且在pH 7.4进行1.5h。每30min，使用石英比色皿在416nm(在pH 1.4中的专利蓝V)、637nm(在其他缓冲剂中的专利蓝V)或571nm(亮黑BN)分光光度法地记录染料释放。在各测量前，将样品进行稀释(专利蓝V：1：50；亮黑BN：1：12.5)。
表5：用于体外溶解测试的缓冲剂的组成
*溶剂：脱矿质水(dH2O)。
在包衣微胶囊中的专利蓝V或亮黑BN的总含量的测定
为了计算染料释放的百分比，用0.5g微胶囊在250ml磷酸盐缓冲剂(pH 7.4)中在标准桨式装置中在37℃和100rpm下，在637nm(专利蓝V)或571nm(亮黑BN)分光光度法测定微胶囊中的专利蓝V或亮黑BN的总含量，重复三次。在30、60和90分钟后，将样品取出，进行稀释(专利蓝V：1：50；亮黑BN：1：12.5)，并且进行测量。
胶囊充填
使用用于60个胶囊的手工胶囊充填器将含有专利蓝V或亮黑BN的微胶囊充填到标准尺寸0明胶胶囊中。最大值为大约0.53g的微胶囊装到一个明胶胶囊中。在FIM研究中，通过给药不同量的胶囊来实现不同的剂量。
结果和讨论
对于专利蓝V(图2A)和亮黑BN(图2B)获得的释放曲线之间的比较说明了如何可以通过相当小的不同增重(在专利蓝V微胶囊上仅多大约5％的紫胶)来调节本发明的微胶囊的释放曲线，以及双重紫胶层与具有pH调节物质的中间包衣如何可以提供通过用紫胶无法实现的多样化的所需依赖于pH的释放曲线，这解决了在现有技术(Limmatvapirat等，2007，Eur.J.Pharm.Biopharm.67：690；Czarnocka&Alhnan 2015，Int.J.Pharm.486：167)中报道的紫胶包衣的重要问题。分光光度法测定的微胶囊的总染料含量分别是每克微胶囊184.6±0.43mg专利蓝V(平均值±SD；n＝3)和每克微胶囊206.6±0.87mg亮黑BN(平均值±SD；n＝3)。为了确保在首次人体内(FIM)研究(参见实施例2)期间的公开和结果的可比性，监测微胶囊的释放曲线的稳定性。如图2所示，专利蓝V微胶囊的释放曲线在多达12个月储存的时间内不显著变化。对于亮黑BN微胶囊，仅研究了6个月的储存，并且其也没有显示出任何显著的劣化。总的来说，染料微胶囊的特性和稳定性的分析清楚地支持了它们对在FIM研究中的专利蓝V或亮黑BN的受控释放的适用性。
实施例2：首次人体内(FIM)研究
研究的目的
在FIM研究中，向进行胃肠道内镜检查的门诊患者施用充填有充分表征批次的含有专利蓝V或亮黑BN的微胶囊(参见实施例1)的尺寸0明胶胶囊。研究的目的是：(1)研究染料微胶囊的体外释放曲线是否转化为适当的体内释放(本发明的微胶囊的构思的一般证据)，和(2)分析染料微胶囊对结肠色素内镜检查的适用性(作为活性物质的代表性食品级色素内镜检查染料的构思的特殊证据)。
对于研究目的(2)，主要目标是证明整个结肠的充足染色，并且次要目标是与亚甲基蓝片剂的公布比率(Repici等2012，Contemp.Clin.Trials.33：260)间接比较可能的副作用。主要终点是根据PCT/EP2013/070060(实施例5)用TSC/NSA分数对肠上皮染色进行评分，得到至少10的平均染色分数(TSC，参见在方法部分中的定义)以及至少平均两个染色分数≥2的染色区域(升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠(sigma)/直肠四个区域中的)(参照在引用的实施例中的用于200mg的服药日程J)。次要终点是在＜40％的患者中的如由Repici等(Contemp.Clin.Trials.33：260，2012)所定义的不良事件的比率。
方法
研究群体和设计
研究在the University Hospital Schleswig-Holstein，Campus Kiel(Kiel，Germany)的内科门诊部1的跨领域内镜单位(the Interdisciplinary Endoscopy Unit)进行。研究通过基尔大学(the University of Kiel)的伦理委员会批准(参考号：D439/15)，并且在ClinicalTrials.gov以研究编号NCT02631798登记。由各患者获得书面知情同意。
如在表6中概述的，包括计划筛查结肠镜检查的八位患者志愿者，并且将他们分配为接收两种剂量水平的微囊封的专利蓝V(E131)和/或一种剂量水平的微囊封的亮黑BN(E151)(参见实施例1)。
表6：FIM研究群体的基线特性和剂量
●治疗和给药方案：
由于对于专利蓝V(E131)和亮黑BN(E151)两者的5mg/kg的全身摄入上限(EFSAPanel 2010，EFSA J.8：1540；EFSA Panel 2013，EFSA J.11：2818)以及根据靶向回肠的体外释放曲线和利用类似受控释放微胶囊的人类数据(未示出)两者预期的低全身暴露，选择每染料每天大约400mg的最大剂量。将E131和E151微胶囊在尺寸0明胶硬胶囊(Conisnap，Capsugel)中施用以有利于给药(实施例1)。微胶囊具有以下染料含量：E131：184.6mg/g±0.43(平均值±标准差；n＝3)；E151：206.6mg/g±0.87(平均值±标准差；n＝3)(实施例1)。在每胶囊0.51-0.53g的微胶囊的情况下，各胶囊含有大约100mg的染料(参见下文)。从2015年10月5日至8日在基尔大学(the University of Kiel)的食品技术研究院(theInstitute of Food Technology)生产以下批次的微胶囊，并在2015年12月2日将其充填到胶囊中：
E131-02Dec15-1：每胶囊0.512g的微胶囊，即，每胶囊大约94.5mgE131；60个胶囊；
E151-02Dec15-1：每胶囊0.530g的微胶囊，即，每胶囊大约109.5mgE151；112个胶囊。
E131和E151在从本发明的新微胶囊中释放时的染色功效是未知的，并且在本研究中首次进行研究。因此，计划的样品尺寸不是来自统计学强度计算。测试服药日程基于来自不同研究和出版物(Repici等，2012，Contemp.Clin.Trials.33：260；Danese等，2013，8thCongress of ECCO，Poster Presentations：Clinical：Diagnosis and Outcome，P194；US8545811；PCT/EP2013/070060)的过程和结果。
在the University Hospital Schleswig-Holstein，Campus Kiel(Kiel，Germany)的内科门诊部1的跨领域内镜单位(the Interdisciplinary Endoscopy Unit)按照Klean-Prep患者手册施用泻药Klean-Prep(Norgine，Marburg，Germany)。患者在3h内饮用3L的Klean-Prep(理想地，每15分钟250mL)，开始于结肠镜检查前一天的17：00h。在结肠镜检查当天从6：00h到7：00h，患者饮用最后1L的Klean-Prep。来自方案的偏差以及对效果和副作用的观察记录在患者日志中。
为了允许充分的染色，不在从摄取最后的胶囊开始经过至少5小时之前进行结肠镜检查(即，当根据计划在7：00h服用胶囊时，结肠镜检查在12：00h或之后开始)。
当施用4个胶囊时，患者在Klean-Prep的第二个四分之一后(在2L之后；在19：00h)服用1个胶囊，在第三个四分之一后(在3L之后；在20：00h)服用1个胶囊，并且在肠道准备结束时(在4L之后；在7：00h)服用2个胶囊。
当施用8个胶囊时，患者在Klean-Prep的第二个四分之一后(在2L之后；在19：00h)服用2个胶囊，在第三个四分之一后(在3L之后；在20：00h)服用2个胶囊，并且在第二天早上在肠道准备结束时(在4L之后；在7：00h)服用4个胶囊。
入选标准
·年龄为30至80岁并且计划筛查结肠镜检查和任选地上胃肠道内镜检查的健康男性和绝经后女性；
·体重≥60kg；
·基于病史、体检、12导联心电图(ECG)和常规血液学和血液化学试验的良好健康状况；
·理解和遵守方案的能力；
·书面知情同意。
排除标准
·新药物的生物利用度评估的规范标准，即(i)任何药物的摄入，(ii)药物、咖啡因(＞5杯咖啡/茶/天)或烟草(≥10香烟/天)滥用的历史，(iii)男性超过每天两杯并且女性超过每天一杯的饮酒的历史；
·已知或疑似的对食用着色剂、尤其是E131或E151的超敏反应；
·胃肠道梗阻或穿孔；
·严重的心血管、肾脏或肝脏疾病；
·延长的凝血酶原时间，升高的INR(国际标准化比率)；
·升高的血清肌酸酐；
·任何其他严重的潜在医疗状况。
分析和评分：
为了确定胶囊的摄入量，通过研究对象完成患者日志。除了筛查结肠镜检查的标准评价以外，利用来自于PCT/EP2013/070060的实施例5的体系用0至20的数字对染色功效进行评分，计算为所研究的各结肠部分(升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠/直肠)的0至5的单独染色分数的总和(0，“未染色”；1，“痕量”，即弱的染料痕迹；2，“可检测”，25-50％的区域被适当染色；3，“可接受”，50-75％的区域被适当染色；4，“良好”，75-100％的区域被适当染色；5，“过度染色”，无法使内镜医师能够在100％的区域中以应有的准确度观看粘膜表面的过度染色)。因此，最佳结果是在结肠的所有四个区域中都是4分的情况下的16。
另外，询问内镜检查人员以根据以下标准利用简单的评分体系(+，良好/是；o，平均/未决定；-，差/否；n/a，不适用)来判断染料胶囊的性能：“一般染色强度”、“病变的对比度”、“息肉的对比度”、“扁平腺瘤的对比度”、“比喷雾技术好”和“仪器的清洁度”。
结果和讨论
八位患者中的六位根据方案完成了研究(表6)。在表7中概述的结果证实微胶囊解决了在背景部分中限定的问题：
(1)研究满足主要终点，平均结肠染色分数＞10(实际上：13.3)，并且平均两个染色分数＞2的染色结肠段(NSA)(实际上3.7)。粘膜染色功效平均为3.3(4中的)，根据现有技术，病变检测最难的升结肠中具有最佳染色(4中的4)。
(2)未观察到不良事件。因此，研究还满足了次要终点，如由Repici等(Contemp.Clin.Trials.33：260，2012)所定义的不良事件的比率在＜40％的患者中。
(3)在在对上和下胃肠道两者都进行检查的5位患者中的4位中，微胶囊选择性地并且唯一地按计划在下小肠(回肠)和结肠中释放。患者4的胃的染色表明在囊封到明胶胶囊中期间对一些微胶囊的机械损坏，这可以用保留的样品在对照体外实验中重现(数据未示出)。
(4)在6位患者中的4位中，染色结果比用常规喷雾技术通常观察到的染色结果好，并且在6位患者中的其余2位中，其类似于治疗标准。在患者8中，已经在四天前进行了标准喷雾色素内镜检查，允许在两个过程之间的直接比较以及由内镜医师报告的微胶囊染色过程的明显优越性。
(5)在具有扁平腺癌的两位患者中，通过根据本发明的染色充分地突出了腺癌。
(6)没有观察到可能潜在地掩盖病变或其他诊断重要区域的过度染色。
(7)过程的持续时间与常规结肠镜检查相同。相比之下，使用喷雾导管的色素内镜检查需要大约两倍时间(额外的20min)。
(8)仪器的清洁度比用常规喷雾色素内镜检查的情况好。
表7：FIM研究的结果
图3示出了在常规结肠镜检查期间的升结肠的未染色部分和在使用本发明的用于色素结肠镜检查的染料微胶囊后的升结肠的染色部分之间的示例性比较。
概括地说，这些结果支持了从本发明的微胶囊的靶向释放的一般构思以及与当前临床实践相比这样的用于色素内镜检查的微胶囊的优越有用性的特殊构思。
实施例3：具有亚甲基蓝和靛蓝胭脂红的微胶囊的制备
有利地使用实施例1中描述的技术来制备另外类型的包含根据本发明的其他优选染料(即亚甲基蓝和靛蓝胭脂红)的微胶囊。与在从紫胶微胶囊中释放后在沟和缝隙中淤积的对比染料靛蓝胭脂红相比，亚甲基蓝被肠上皮吸收，优点是利用亚甲基蓝微胶囊的染色不太可能被过量的流体摄入损害。
实施例4：具有造粒赋形剂聚乙烯醇的专利蓝V微胶囊的制备和表征
为了进一步优化造粒过程，测试作为备选赋形剂的聚乙烯醇(PVA)。
方法
染料微胶囊的制备
用与实施例1中描述的用于HPMC/NAM核的过程类似的过程制备具有PVA核的专利蓝V微胶囊，但是具有以下改变：
(1)专利蓝V的批号为FI23497；
(2)使用PVA(Mowiol 4-88；货号0713；Carl Roth，Karlsruhe，Germany)代替HPMC和烟酰胺的组合作为用于造粒的赋形剂；
(3)喷雾溶液含有在水(89.55％)中的9.5％专利蓝V加0.95％PVA(基于专利蓝V的干重为10％PVA)；
(4)使用来自另一实验的具有25％HPMC的专利蓝颗粒作为起始材料；
(5)用于连续造粒过程的造粒机的特征为Vario 3喷动床嵌件。
所得粒状核的平均尺寸为315至400μm。
在接下来的步骤中，在具有底部喷雾的Mini Glatt流化床涂料器(Glatt，Binzen，Germany)中使用0.5mm的双向喷嘴和0.6巴的雾化空气压力将内紫胶包衣涂布到100g的专利蓝V颗粒。将入口空气压力调整到0.35-0.45巴，并且将入口空气温度设定为40℃，这导致约33.8℃的产物温度。喷雾速率从0.36g/min增大到0.64g/min。增重为50.0％。在该第一紫胶包衣步骤后，将微胶囊在干燥烘箱中在50℃干燥1h，并且通过筛分去除直径小于250μm的颗粒。未观察到团聚物。在以下条件下将柠檬酸中间包衣涂布到95g的紫胶包衣的专利蓝V颗粒：0.4巴的雾化空气压力，0.55巴的入口空气压力，42-44℃的入口空气温度，约36.0℃的产物温度，和喷雾速率从0.38g/min增大到0.56g/min。计算增重为1％(指的是柠檬酸)和10％(指的是包括麦芽糖糊精的总干质量)。在与内紫胶包衣相同的条件下涂布外紫胶包衣。对于外紫胶包衣，计算增重为18％，并且对于柠檬酸和外紫胶层所测量的组合增重为总计26.32％(与28％的增加的计算增重相比，损失1.68％)。在第二紫胶包衣步骤后，再次将微胶囊在干燥烘箱中在50℃干燥1h。
专利蓝V的体外溶解测试和总含量的确定
除了以下一项不同之外，如实施例1中所述进行溶解测试：在各测量前，将样品进行1∶100稀释。
结果和讨论
在PVA造粒过程中获得的专利蓝V核显示出与在实施例1中描述的HPMC/NAM核的圆度相当的圆度。在对照实验中，使用没有NAM的HPMC进行造粒，但是由于较高的溶液粘度而产生与PVA相比未达到最佳的结果(数据未示出)。与如在实施例1中描述的作为赋形剂的HPMC和NAM相比，利用PVA提高了微胶囊的专利蓝V含量。与来自使用HPMC作为造粒粘合剂的实施例1的微胶囊中的184.6±0.43mg相比，以PVA作为造粒粘合剂的情况下，分光光度法测定的微胶囊的总专利蓝V含量为每克微胶囊399.4±2.86mg的专利蓝V(平均值±SD；n＝3)。
与相应中间产物相比的包衣步骤中的增重如下：
HPMC/NAM微胶囊：100加46.5％增重(内包衣)加18.85％增重(中间和外包衣)加9.3％增重(扩展的外包衣)，得到90.3％的总包衣增重(46.5％加27.6％加16.2％，指的是将专利蓝V核设定为100％)。
PVA微胶囊：100加50.0％增重(内包衣)加26.32％增重(中间和外包衣)，得到89.5％的总包衣增重(50.0％加39.5％，指的是将专利蓝V核设定为100％)。
因此，由于包衣而产生的总增重对于HPMC(90.3％)和PVA(89.5％)来说实际上是等同的，在单个步骤中的差异在完整的制备过程中被抵消。
两种类型的微胶囊的核中的专利蓝V的理论比例计算如下：
HPMC/NAM微胶囊核：15％专利蓝V，15％烟酰胺，1.2％pharmacoat606(HPMC)；干重的专利蓝V的比例：15/31.2＝48.1％。
PVA微胶囊核：9.5％专利蓝V，0.95％PVA；干重的专利蓝V的比例：9.5/10.45＝90.9％。
因此，考虑到由于包衣步骤而产生的大约相同的增重，预期与HPMC微胶囊相比的PVA微胶囊的理论专利蓝V含量增加不超过大约1.89倍(90.9％/48.1％)。
然而，出人意料地，PVA微胶囊的专利蓝V含量大约是HPMC微胶囊的专利蓝V含量的2.16倍(399.4mg/g对184.6mg/g，参见上文)。该出人意料的14％专利蓝V含量增加(2.16倍，而不是1.89倍)有利于本发明的微胶囊，因为可以以更少量的微胶囊递送所需量的专利蓝V。该特征具有通过允许更易于吞咽的更小的包装胶囊(例如明胶胶囊)而同时降低商品成本和提高患者舒适度和顺应性的潜力。
对于来自实施例1的HPMC/NAM/专利蓝V微胶囊和备选的PVA/专利蓝V微胶囊获得的释放曲线之间的比较证实了具有在末端回肠的条件下＞90％的突释的几乎等同的释放性质(图4)。
有趣地，少部分具有HPMC/NAM核的微胶囊(实施例1)在囊封于明胶硬胶囊期间(实施例2)被机械损坏，而对于具有含PVA核的微胶囊未观察到这样的损坏(在从充填的明胶胶囊中移出后的测试批次的示例性释放曲线在图4中示出)。
最后，图5示出了PVA/专利蓝V微胶囊的释放曲线在多达9个月的储存期间不变化。
实施例5：具有造粒赋形剂聚乙烯醇(PVA)的专利蓝V和靛蓝微胶囊的制备和表征
为了比较专利蓝V和靛蓝胭脂红从利用赋形剂PVA造粒的核(实施例4)的释放曲线，对新的微胶囊批次进行包衣和比对测试。
方法
染料微胶囊的制备
专利蓝V核与实施例4中描述的相同。如实施例4中所述，使用具有由90％靛蓝胭脂红和10％PVA组成的20％干质量的喷雾溶液来对靛蓝胭脂红核进行造粒。粒度为315至400μm。以与实施例4中描述的相同方式涂布三个包衣层。
专利蓝V和靛蓝胭脂红的体外溶解测试和总含量的确定
除了以下不同之处，如实施例1描述进行溶解测试：在各测量前，将专利蓝V样品进行1∶100稀释，并且将靛蓝胭脂红样品进行1∶25稀释，并在610nm的波长进行测量。
结果和讨论
在造粒过程中获得的靛蓝胭脂红核显示出与在实施例4中描述的专利蓝V核相当的圆度。与专利蓝V微胶囊的释放曲线相比，靛蓝胭脂红微胶囊的释放曲线在pH 7.4稍微延缓(图6)。分光光度法测定的微胶囊的总染料含量是每克微胶囊379.39±0.87mg专利蓝V和每克微胶囊46529±2.42mg靛蓝胭脂红(平均值±SD；n＝3)。

Claims (15)

1.一种微胶囊，所述微胶囊包括含有活性物质(1)的核和包含内紫胶层(2)、外紫胶层(3)和设置在两个紫胶层(2，3)之间的pH调节物质(4)的包衣层体系，条件是所述活性物质不是维生素B3。
2.根据权利要求1所述的微胶囊，其特征在于，所述含有活性物质的核是整体酸性的，并且所述pH调节物质包含碱性物质或由碱性物质组成，所述碱性物质优选地选自由碳酸氢盐、碳酸盐、乙酸盐及其混合物组成的组。
3.根据权利要求1所述的微胶囊，其特征在于，所述含有活性物质的核是整体中性或碱性的，并且所述pH调节物质包含酸性物质或由酸性物质组成，所述酸性物质优选地选自由有机酸、无机酸及其混合物组成的组。
4.根据权利要求1或2所述的微胶囊，其特征在于，所述pH调节物质包含碳酸氢钠(重碳酸钠)或由碳酸氢钠(重碳酸钠)组成。
5.根据权利要求1或3所述的微胶囊，其特征在于，所述pH调节物质包含柠檬酸或由柠檬酸组成。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的微胶囊，其特征在于，所述活性物质包含适用于色素内镜检查的染料或由适用于色素内镜检查的染料组成。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的微胶囊，其特征在于，所述活性物质包含染料或由染料组成，所述染料选自由以下各项组成的组：诱惑红AC/FD&C红40号(E129)；子种绿；氧化铝；苋菜红(E123)；阿那佐林钠；胭脂树红/胭脂树素/降胭脂树素(E160b)；花青素(E163)；甜菜红/甜菜苷(E162)；β-阿朴-8’-胡萝卜醛(E160e)；亮黑BN/黑PN(E151)；亮蓝FCF/FD&C蓝1号(E133)；棕FK(E154)；棕HT(E155)；碳酸钙(E170)；角黄素(E161g)；辣椒红/辣椒玉红素/红辣椒粉(E160c)；蓝光酸性红/偶氮玉红(E122)；胡萝卜素(E160a)；焦糖(E150a-d)；胭脂虫红/胭脂红酸/胭脂红(E120)；胡萝卜素；红花黄；叶绿素/叶绿酸(E140)；叶绿素和/或叶绿酸的铜配合物(E141)；柑橘红2号；胭脂虫红A/Ponceau 4R(E124)；刚果红；姜黄素(E100)；甲酚紫；D&C绿5号；D&C黄10号；二碘荧光素；曙红/D&C红22号；赤藓红/FD&C红3号(E127)；伊文思蓝；坚牢绿FCF(E143)；FD&C绿3号；火红/D&C红36号；荧光素/荧光素钠；绿S(E142)；赫林顿粉CN/D&C红30号；阴丹士林蓝(E130)；靛蓝/靛蓝胭脂红/FD&C蓝2号(E132)；吲哚菁绿；铁氧化物和铁氢氧化物；异硫蓝；立索尔宝红B/D&C红6号；立索尔宝红B Ca/D&C红7号；立索尔宝红BK(E180)；路戈尔溶液；叶黄素(E161b)；番茄红素(E160d)；甲基蓝；亚甲基蓝；橙B；专利蓝V(E131)；专利蓝VF/舒泛蓝；酚红；焰红染料B/D&C红28号；喹啉黄(E104)；核黄素/核黄素-5′-磷酸酯(E101)；藏红(E164)；螺旋藻提取物；苏丹黑B；日落黄FCF/橙黄S/FD&C黄6号(E110)；酒石黄/FD&C黄5号(E102)；四溴荧光素/D&C红21号；四氯四溴荧光素/D&C红27号；二氧化钛(E171)；甲苯胺蓝/托洛氯铵；姜黄(E100)；植物碳(E153)；及其衍生物、等同物和混合物。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的微胶囊，其用作药物、医疗产品、诊断产品、保健品、辅食、食品成分或食品。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的微胶囊，其用于诊断、治疗和/或预防与肠炎、发育异常、癌变、和/或肠上皮和/或肠粘膜和/或肠壁的变化相关联和/或相伴随的疾病和/或综合征的小肠和/或大肠的色素内镜检查。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的微胶囊，其用于诊断、治疗和/或预防选自由以下各项组成的组中的疾病和/或综合征的小肠和/或大肠的色素内镜检查：小肠和/或结肠的炎性和/或恶性疾病；炎性肠疾，克罗恩病，溃疡性结肠炎，未定型结肠炎；肠易激综合征；憩室炎；小肠的癌症；结肠直肠癌；小肠和/或结肠的腺癌；类癌肿瘤；淋巴瘤；胃肠道间质瘤；肉瘤；平滑肌肉瘤；黑素瘤；鳞状细胞癌，以及与肠炎、发育异常、癌变、和/或肠上皮和/或肠粘膜和/或肠壁的变化相关联和/或相伴随的其他疾病和/或综合征。
11.一种包含根据权利要求1至10中任一项所述的微胶囊的组合物。
12.根据权利要求11所述的组合物，其配制用于在所述活性物质的受控和/或延缓释放的情况下口服给药。
13.根据权利要求11或12所述的组合物，其用于诊断、治疗和/或预防选自由以下各项组成的组中的疾病和/或综合征的小肠和/或大肠的色素内镜检查：小肠和/或结肠的炎性和/或恶性疾病；炎性肠疾，克罗恩病，溃疡性结肠炎，未定型结肠炎；肠易激综合征；憩室炎；小肠的癌症；结肠直肠癌；小肠和/或结肠的腺癌；类癌肿瘤；淋巴瘤；胃肠道间质瘤；肉瘤；平滑肌肉瘤；黑素瘤；鳞状细胞癌，以及与肠炎、发育异常、癌变、和/或肠上皮和/或肠粘膜和/或肠壁的变化相关联和/或相伴随的其他疾病和/或综合征。
14.根据权利要求1至10中任一项所述的微胶囊，或根据权利要求11至13中任一项所述的组合物，其包含具有一种或多种其他活性物质和/或组合物的可变和/或固定的剂量组合。
15.一种用于制备根据权利要求1至10中任一项所述的微胶囊或根据权利要求11至14中任一项所述的组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a.提供包含活性物质或由活性物质组成的核材料，
b.用第一紫胶层包衣所述核材料，
c.提供pH调节物质，
d.将所述pH调节物质涂布到所述第一紫胶层上，和
e.涂布第二紫胶层。
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