CN113354810B - 一种侧链含官能化联苯基团的聚类肽及其制备方法 - Google Patents

一种侧链含官能化联苯基团的聚类肽及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种侧链含官能化联苯基团的聚类肽及其制备方法，其特点是侧链含溴苯基团的聚类肽，在钯系催化剂的催化作用下，与苯硼酸衍生物、苯硼酸频哪醇酯衍生物发生Suzuki偶联反应，得到侧链含有联苯基团的聚类肽。根据使用的苯硼酸衍生物、苯硼酸频哪醇酯衍生物的种类不同，可以在联苯基团上进一步引入烷基、烷氧基、氨基、羧基、醛基、烯基、炔基和二氮烯基苯基等官能团，得到具有全新性能的侧链含有官能化联苯基团的聚类肽。本发明的侧链含官能化联苯基团的聚类肽合成路线简单，原材料易获取，成本低廉，产品收率高。所得聚类肽产品结构和性能易于调控，具有广泛潜在应用价值和研究价值。

Description

一种侧链含官能化联苯基团的聚类肽及其制备方法
技术领域
本发明属于高分子合成领域，具体涉及一种侧链含有官能化联苯基团的聚类肽及其制备方法。
背景技术
聚类肽是一类具有优异性能的生物高分子材料，其主链为聚甘氨酸，氮原子上含有不同的取代基。聚类肽的结构与聚肽非常相似，都是以α-氨基酸为重复单元，因此拥有良好的生物相容性。不同点在于聚类肽不存在分子链内或分子链间的氢键相互作用，从而让它展现出许多不同于聚肽的优越性质。例如，聚类肽在多数常规有机溶剂中都具有良好的溶解性，也可以像常规的热塑性塑料一样进行热加工，同时具有更好的细胞膜渗透性和抗蛋白酶水解性。此外，聚类肽也可以通过氧化的方式在生物体内降解。因其优异的生物相容性、可降解性和丰富多变的侧链基团，聚类肽受到了国内外研究者的广泛关注，在纳米自组装、药物释放、基因转染和表面防污等领域存在广阔的应用前景(Chemical Reviews,2016,116(4):1753-1802；Journal of Materials Chemistry B,2020,8,5380-5394)。
聚类肽的物理化学性能，如二级结构、溶解性、热性能和刺激响应性等，与其侧链结构密切相关。常见的取代基主要为烷基链，例如，侧链为甲基和乙基的聚类肽(聚肌氨酸和聚(N-乙基甘氨酸))，具有优异的水溶性，在溶液中呈现无规线团的构象，目前在高分子自组装、生物医药等领域得到了广泛的应用，有望成为传统水溶性材料聚乙二醇(PEG)的替代材料(Progress in Polymer Science,2018,81:163-208)；侧链为正丙基、异丙基和烯丙基的聚类肽，其水溶液具有温敏性(Macromolecules,2013,46(3):580-587)；侧链为丁基、己基、辛基和癸基等的聚类肽，具有很好的结晶性，能进行热加工，不溶于水，但溶于常规有机溶剂(Macromolecules,2013,46(20):8213-8223)。上述聚类肽性能较为单一，无法满足当前生物医药领域对材料性能多元化的需求。因此，探索官能化聚类肽简便、普适的合成方法具有重要的研究意义。目前合成聚类肽的主要方法是N-取代甘氨酸-N-羧基内酸酐(NNCA)和N-取代甘氨酸-N-硫代羧基内酸酐(NNTA)的开环聚合(European PolymerJournal,2018,109:26-42)。合成侧链官能化的聚类肽有两条途径：一是直接合成含有功能基团的NNCA单体和NNTA单体，然后聚合得到侧链官能化的聚类肽，然而这种方法需要针对每种官能化的单体单独设计合成路线，步骤繁琐，不具有普适性；二是制备侧链可快速修饰的模板聚类肽，通过聚合后修饰反应得到侧链官能化的聚类肽，这是目前文献报道较多的方法。最常见的模板聚类肽是聚(N-烯丙基甘氨酸)和聚(N-炔丙基甘氨酸)，通过巯-烯点击、巯-炔点击、叠氮-炔基环加成反应等对聚类肽侧链进行后修饰，简便通用，可以高效地引入各种官能基团(Biomacromolecules,2018,19(6):2109-2116；European PolymerJournal,2015,62:394-399)。除了点击化学以外，卤代芳烃与苯硼酸(酯)之间的Suzuki偶联反应也是一种高效、反应条件温和、对各种功能基团耐受性好的后修饰路线(ChemicalCommunications,2019,55(39):5655-5658)。因此，设计合成含溴苯侧链的聚类肽作为模板，将Suzuki偶联反应应用于聚类肽的后修饰，是一种制备侧链官能化聚类肽的崭新方法。
本文发明报道了一种侧链含有官能化联苯基团的聚类肽及其制备方法。本发明利用Suzuki偶联反应对聚类肽侧链进行后修饰，在形成联苯基团的基础上同时高效地引入烷基、烷氧基、苯基、烯基、炔基、羟基、氨基、羧基、醛基、二氮烯基苯基，具有原材料易获取，成本低廉，产品收率高，产品结构和性能易于调控等特点。
发明内容
本发明的目的是提供一种侧链含有官能化联苯基团的聚类肽(如图1)及其制备方法。
本发明提供一种式(I)所示的侧链含官能化联苯基团的聚类肽：
Figure BDA0003103540080000021
其中，R1为正己基，苄基，新戊基，甲氧基聚乙二醇基；R2为C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、苯基、烯基、炔基、羟基、氨基、羧基、醛基、二氮烯基苯基或氢原子；n为10-100之间的数。
本发明的侧链含官能化联苯基团的聚类肽中，n具体可为10-50、10、15、20、25、30、40或50
本发明提供的侧链含官能化联苯基团的聚类肽的制备方法，包括如下步骤：
(1)乙醛酸与4-溴苄胺进行反应，经过盐酸酸化回流后得到N-4-溴苄基甘氨酸盐酸盐；
(2)乙基黄原酸钠与氯乙酸钠进行反应，经盐酸酸化后得到S-乙氧基硫代羰基巯基乙酸；
(3)所述N-4-溴苄基甘氨酸盐酸盐与S-乙氧基硫代羰基巯基乙酸在氢氧化钠水溶液中进行反应，得到N-乙氧基硫代羰基-N-4-溴苄基甘氨酸；
(4)所述N-乙氧基硫代羰基-N-4-溴苄基甘氨酸在三溴化磷的作用下进行反应，得到N-4-溴苄基甘氨酸-N-硫代羧基内酸酐；
(5)所述N-4-溴苄基甘氨酸-N-硫代羧基内酸酐在引发剂的作用下进行聚合反应得到侧链含溴苯基团的聚类肽；
(6)所述侧链含溴苯基团的聚类肽与苯硼酸衍生物、苯硼酸频哪醇酯衍生物在钯催化剂和碳酸钾作用下进行Suzuki偶联反应得到侧链含官能化联苯基团的聚类肽。
上述的制备方法中，步骤(1)中所述乙醛酸与4-溴苄胺的摩尔份数比为1:(2～4)，具体可为1:2、1:3或1:4；步骤(1)中所述反应的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环或水，优选二氯甲烷；步骤(1)中所述反应温度为10℃～40℃，具体可为25℃或30℃；步骤(1)中所述反应时间为12小时～24小时，具体可为12小时或24小时；步骤(1)中所述回流反应所加盐酸溶液为1～2.5mol/L，具体可为1mol/L，2mol/L或2.5mol/L；步骤(1)中所述回流反应时间为12小时～24小时，具体可为12小时或18小时。
上述的制备方法中，步骤(2)中所述乙基黄原酸钠与氯乙酸钠的摩尔份数比为1:(1～2)，具体可为1:1、1:1.5或1:2；步骤(2)中所述盐酸酸化后pH为1～3，具体可为1、2或3；步骤(2)中所述反应的溶剂为水；步骤(2)中所述反应温度为20℃～40℃，具体可为25℃或30℃；步骤(2)中所述反应时间为12小时～24小时，具体可为12小时或24小时。
上述的制备方法中，步骤(3)中所述N-4-溴苄基甘氨酸盐酸盐与S-乙氧基硫代羰基巯基乙酸的摩尔份数比为1:(1～2)，具体可为1:1、1:1.5或1:2；步骤(3)中所述N-4-溴苄基甘氨酸盐酸盐与氢氧化钠的摩尔份数比为1:(3～4)，具体可为1:3、1:3.5或1:4；步骤(3)中所述反应的溶剂为水；步骤(3)中所述反应温度为20℃～60℃，具体可为40℃或60℃；上述反应时间为12小时～72小时，具体可为24小时、48小时或72小时。
上述的制备方法中，步骤(4)中所述N-乙氧基硫代羰基-N-4-溴苄基甘氨酸与三溴化磷的摩尔份数比为1:(1～2)，具体可为1:1、1:1.5或1:2；步骤(4)中所述反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯，优选三氯甲烷；步骤(4)中所述反应温度为0℃～30℃，具体可为0℃、10℃、20℃或30℃；步骤(4)中所述反应时间为0.5小时～2小时，具体可为0.5小时、1小时或2小时。
上述的制备方法中，步骤(5)中所述引发剂为正己胺、苄胺、新戊胺或mPEG-NH2；步骤(5)中所述反应的溶剂为四氢呋喃，二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，优选N,N-二甲基乙酰胺。
上述的制备方法中，步骤(5)中所述引发剂与所述N-4-溴苄基甘氨酸-N-硫代羧基内酸酐的摩尔份数比为1:(10～100)，具体可为1:10、1:15、1:20、1:25、1:30、1:40、1:50或1:80；步骤(5)中所述反应温度为50℃～80℃，具体可为60℃、70℃或80℃；步骤(5)中所述反应时间为24小时～72小时，具体可为24小时、48小时或72小时。
上述的制备方法中，步骤(6)中所述苯硼酸衍生物如结构式II；步骤(6)中所述苯硼酸频哪醇酯衍生物如结构式III。
Figure BDA0003103540080000041
其中，R3和R4为C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、苯基、烯基、炔基、羟基、氨基、羧基、醛基、二氮烯基苯基或氢原子。
上述的制备方法中，步骤(6)中所述苯硼酸衍生物Suzuki偶联反应所使用的钯催化剂为[1,1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯；步骤(6)中所述聚类肽的溴苯基团与苯硼酸衍生物、碳酸钾、[1,1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯的摩尔份数比为1:(2～5):(2～5):(0.4～0.6)，具体可为1:2:2:0.4、1:3:3:0.5、1:4:4:0.5或1:5:5:0.6；步骤(6)中所述反应在惰性气体氛围下进行，具体可为氮气或氩气；步骤(6)中所述反应温度为50℃～70℃，具体可为60℃或70℃；步骤(6)中所述反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；步骤(6)中所述反应时间为12小时～24小时，具体可为12小时或24小时。
上述的制备方法中，步骤(6)中所述苯硼酸频哪醇酯衍生物Suzuki偶联反应所使用的钯催化剂为双(三苯基膦)二氯化钯；步骤(6)中所述聚类肽的溴苯基团与苯硼酸频哪醇酯衍生物、碳酸钾、双(三苯基膦)二氯化钯的摩尔份数比为1:(1～2):(1～2):(0.1～0.2)，具体可为1:1:1:0.1或1:2:2:0.2；步骤(6)中所述反应在惰性气体氛围下进行，具体可为氮气或氩气；步骤(6)中所述反应温度为80℃～120℃，具体可为100℃或110℃；步骤(6)中所述反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；步骤(6)中所述反应时间为24小时～48小时，具体可为24小时或48小时。
本发明提供的制备方法的原料来源广泛，可以从现有的商业途径获得，成本低廉，合成方法简便易行，开环聚合和Suzuki偶联反应条件温和，收率高。本发明所用的N-取代甘氨酸-N-硫代羧基内酸酐单体具有性质稳定、合成简便、易长期存储、可以实现大批量的工业化生产等特点。本发明提供的侧链含官能化联苯基团的聚类肽的结构和性能易于调控，可通过苯硼酸衍生物或苯硼酸频哪醇酯衍生物上的官能团进行调节。本发明提供的侧链含官能化联苯基团的聚类肽在液晶、荧光、纳米组装、智能响应等领域有广泛的应用前景。
附图说明
图1为式(I)所示聚类肽的结构图。
图2为式(IV)所示聚类肽的1H NMR谱图。
图3为式(V)所示聚类肽的1H NMR谱图。
图4为式(VI)所示聚类肽的1H NMR谱图。
图5为式(VII)所示聚类肽的1H NMR谱图。
图6为式(VIII)所示聚类肽的1H NMR谱图。
图7为式(IX)所示聚类肽的1H NMR谱图。
图8为式(X)所示聚类肽的1H NMR谱图。
具体实施方式
通过实施例进一步说明本发明，但本发明并不限于此。本发明的实施例可以使本专业的技术人员更全面的理解本发明。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
所得聚类肽结构的测定方法为1H NMR法，在Bruker AVANCEⅢ400超导核磁共振仪上测定，氘代二甲亚砜(DMSO-d6)、氘代三氯甲烷(CDCl3)、氘代二氯甲烷(CD2Cl2)为溶剂，四甲基硅烷(TMS)作为内标，测试温度为20℃。聚合度通过引发剂基团信号和聚类肽主链信号的积分比计算得到。聚合物的相对分子量及分子量分布用安捷伦PL-50凝胶渗透色谱仪测定，含0.02mol/L LiBr的DMF作为流动相，流动速率为1.0mL/min，柱温为50℃。
下述实施例中所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、式(IV)所示聚类肽的制备
Figure BDA0003103540080000061
(1)在1000mL的圆底烧瓶中加入一水合乙醛酸(29.45g，320mmol)，加入400mL二氯甲烷搅拌使其溶解，然后将4-溴苄胺(29.76g，160mmol)加入上述溶液中，该体系中4-溴苄胺与乙醛酸的摩尔分数比为1:2，25℃下搅拌反应24小时。用旋转蒸发仪除去二氯甲烷，加入320mL(2.5mol/L)的盐酸溶液，在120℃下回流反应12小时。用旋转蒸发仪除去溶剂，用50mL甲醇溶解，加入大量的丙酮，密封后置于-20℃的冰箱中重结晶12小时，然后过滤并用丙酮冲洗，在30℃的真空烘箱中干燥至恒重，得到白色固体(20.47g，产率45.6％)，即为N-4-溴苄基取代的甘氨酸盐酸盐。核磁氢谱1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)：δ3.81(s，2H)，4.14(s，2H)，7.48(d，2H)，7.65(d，2H)，9.68(s，2H)，13.76(br s，1H)。
(2)在1000mL的圆底烧瓶中加入乙基黄原酸钠(64.87g，450mmol)和氯乙酸钠(52.43g，450mmol)，加入300mL去离子水搅拌使其溶解，该体系中乙基黄原酸钠与氯乙酸钠的摩尔分数比为1:1，25℃下反应24小时。滴加浓盐酸酸化至pH为1，用200mL的乙酸乙酯萃取两次，收集乙酸乙酯相，用无水硫酸镁干燥，过滤，用旋转蒸发仪除去大部分溶剂，剧烈搅拌下加入石油醚，密封后置于-20℃的冰箱中重结晶12小时。然后抽滤并用石油醚冲洗，在30℃的真空烘箱中干燥至恒重，得到白色固体(60.02g，产率74.1％)，即为S-乙氧基硫代羰基巯基乙酸。核磁氢谱1H NMR(400MHZ，CDCl3)：δ1.43(t，3H)，3.98(s，2H)，4.66(q，2H)。
(3)称取步骤(1)得到的N-4-溴苄基取代的甘氨酸盐酸盐12.00g(42.77mmol)和步骤(2)得到的S-乙氧基硫代羰基巯基乙酸7.70g(42.78mmol)，加入到500mL的圆底烧瓶中，用250mL氢氧化钠溶液(0.60mol/L)溶解，其中N-4-溴苄基取代的甘氨酸盐酸盐与S-乙氧基硫代羰基巯基乙酸的摩尔分数比为1:1，N-4-溴苄基取代的甘氨酸盐酸盐与氢氧化钠的摩尔分数比为1:3.5，在60℃下反应72小时。滴加浓盐酸酸化至pH为1，用100mL三氯甲烷萃取3次，收集有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，用旋转蒸发仪除去溶剂，得到褐色油状液体(11.09g，产率82.0％)，即为N-乙氧基硫代羰基-N-4-溴苄基甘氨酸。
(4)将步骤(3)得到的N-乙氧基硫代羰基-N-4-溴苄基甘氨酸(11.09g，35.09mmol)置于充满氮气的500mL圆底烧瓶中，加入150mL无水三氯甲烷溶液，将烧瓶置于冰水浴中，将5.0mL(52.64mmol)三溴化磷逐滴滴加到溶液中，其中N-乙氧基硫代羰基-N-4-溴苄基甘氨酸与三溴化磷的摩尔分数比为1:1.5。反应10分钟后撤掉冰水浴继续搅拌反应1小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤、去离子水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，用旋转蒸发仪除去大部分溶剂，加入大量石油醚，密封后置于-20℃的冰箱中重结晶12小时。然后抽滤并用石油醚冲洗，在30℃的真空烘箱中干燥至恒重，得到淡黄色固体(4.64g，产率46.2％)，即为N-4-溴苄基甘氨酸-N-硫代羧基内酸酐。核磁氢谱1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)：δ4.47(s，2H)，4.65(s，2H)，7.34(d，2H)，7.62(d，2H)。
(5)将步骤(4)得到的N-4-溴苄基甘氨酸-N-硫代羧基内酸酐0.59g(2.06mmol)置于在充满氮气的史莱克瓶中，加入9mL超干N,N-二甲基乙酰胺溶解，然后加入0.82mL(17mg/mL)的正己胺的N,N-二甲基乙酰胺溶液，其中正己胺与N-4-溴苄基甘氨酸-N-硫代羧基内酸酐的摩尔分数比为1:15，在60℃下反应48小时。反应液用乙醚沉降三次，离心分离，在35℃的真空干燥箱中干燥至恒重，得到白色固体。核磁氢谱1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)：δ0.84(t，3H)，1.19(m，8H)，3.91-4.62(bm，4H)，6.91-7.62(bm，4H)。核磁测得的聚合度为13，数均分子量为3040g/mol。凝胶渗透色谱测得的数均分子量为3100，分子量分布为1.09。
(6)将步骤(5)得到淡黄色固体110.0mg(0.036mmol，含溴苯基团0.47mmol)置于在充满氮气的史莱克瓶中，再依次加入4-甲氧基苯硼酸(214.7mg，1.41mmol)，碳酸钾(194.9mg，1.41mmol)，[1,1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(177.3mg，0.24mmol)，其中溴苯基团与4-甲氧基苯硼酸、碳酸钾、[1,1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯的摩尔份数比为1:3:3:0.5，然后用2mL超干N,N-二甲基甲酰胺溶解，在60℃下反应24小时，离心沉降去除杂质，然后在甲醇/乙醚(体积比1:5)混合溶剂中溶解沉淀三次，离心分离，在35℃的真空干燥箱中干燥至恒重，得到浅棕色固体，即为(IV)所示聚类肽。核磁氢谱如图2所示，1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)：δ0.79(t，3H)，1.18(m，8H)，3.74(s，3H)，3.92-5.14(bm，4H)，6.18-8.36(bm，8H)。凝胶渗透色谱测得的数均分子量为4900，分子量分布为1.25。
实施例2、式(V)所示聚类肽的制备
Figure BDA0003103540080000091
实验步骤(1)—(5)同实施例1。
(6)将步骤(5)得到淡黄色固体110.0mg(0.036mmol，含溴苯基团0.47mmol)置于在充满氮气的史莱克瓶中，再依次加入4-羟基苯硼酸(129.6mg，0.94mmol)，碳酸钾(129.9mg，0.94mmol)，[1,1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(139.0mg，0.19mmol)，其中溴苯基团与4-羟基苯硼酸、碳酸钾、[1,1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯的摩尔份数比为1:2:2:0.4，然后用2mL超干N,N-二甲基甲酰胺溶解，在70℃下反应12小时，离心沉降去除杂质，然后在甲醇/乙醚(体积比1:4)混合溶剂中溶解沉淀三次，离心分离，在35℃的真空干燥箱中干燥至恒重，得到浅棕色固体，即为(V)所示聚类肽。核磁氢谱如图3所示，1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)：δ0.76(t，3H)，1.16(m，8H)，3.64-5.00(bm，4H)，6.64-8.22(bm，8H)，9.54(s，1H)。凝胶渗透色谱测得的数均分子量为4800，分子量分布为1.28。
实施例3、式(VI)所示聚类肽的制备
Figure BDA0003103540080000092
实验步骤(1)—(5)同实施例1。
(6)将步骤(5)得到淡黄色固体110.0mg(0.036mmol，含溴苯基团0.47mmol)置于在充满氮气的史莱克瓶中，再依次加入4-乙烯基苯硼酸(347.7mg，2.35mmol)，碳酸钾(324.8mg，2.35mmol)，[1,1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(204.9mg，0.28mmol)，其中溴苯基团与4-乙烯基苯硼酸、碳酸钾、[1,1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯的摩尔份数比为1:5:5:0.6，然后用2mL超干N,N-二甲基甲酰胺溶解，在60℃下反应24小时，离心沉降去除杂质，然后在甲醇/乙醚(体积比1:4)混合溶剂中溶解沉淀三次，离心分离，在35℃的真空干燥箱中干燥至恒重，得到浅棕色固体，即为(VI)所示聚类肽。核磁氢谱如图4所示，1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)：δ0.77(t，3H)，1.18(m，8H)，3.71-4.96(bm，4H)，5.28(bm，2H)，5.82(bm，H)，6.51-8.22(bm，8H)。凝胶渗透色谱测得的数均分子量为5000，分子量分布为1.21。
实施例4、式(VII)所示聚类肽的制备
Figure BDA0003103540080000101
实验步骤(1)—(5)同实施例1。
(6)将步骤(5)得到淡黄色固体110.0mg(0.036mmol，含溴苯基团0.47mmol)置于在充满氮气的史莱克瓶中，再依次加入3-氨基苯硼酸(257.44mg，1.88mmol)，碳酸钾(259.8mg，1.88mmol)，[1,1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(177.3mg，0.24mmol)，其中溴苯基团与3-氨基苯硼酸、碳酸钾、[1,1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯的摩尔份数比为1:4:4:0.5，然后用2mL超干N,N-二甲基甲酰胺溶解，在60℃下反应24小时，离心沉降去除杂质，然后在甲醇/乙醚(体积比1:4)混合溶剂中溶解沉淀三次，离心分离，在35℃的真空干燥箱中干燥至恒重，得到浅棕色固体，即为(VII)所示聚类肽。核磁氢谱如图5所示，1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)：δ0.76(t，3H)，1.18(m，8H)，3.68-4.82(bm，4H)，5.08(s，2H)，6.23-8.32(bm，8H)。
实施例5、式(VIII)所示聚类肽的制备
Figure BDA0003103540080000111
实验步骤(1)—(5)同实施例1。
(6)将步骤(5)得到淡黄色固体50.0mg(0.016mmol，含溴苯基团0.21mmol)置于在充满氮气的史莱克瓶中，再依次加入4-二氮烯基苯基苯硼酸频哪醇酯(64.7mg，0.21mmol)，碳酸钾(29.0mg，0.21mmol)，双(三苯基膦)二氯化钯(14.0mg，0.02mmol)，其中溴苯基团与4-二氮烯基苯基苯硼酸频哪醇酯、碳酸钾、双(三苯基膦)二氯化钯的摩尔份数比为1:1:1:0.1，然后用2mL超干N,N-二甲基甲酰胺溶解，在100℃下反应48小时，离心沉降去除杂质，然后在甲醇/乙醚(体积比1:4)混合溶剂中溶解沉淀三次，离心分离，在35℃的真空干燥箱中干燥至恒重，得到淡黄色固体，即为(VIII)所示聚类肽。核磁氢谱如图6所示，1H NMR(400MHZ，CD2Cl2)：δ0.73(t，3H)，1.18(m，8H)，3.59-4.85(bm，4H)，6.36-8.19(bm，13H)。凝胶渗透色谱测得的数均分子量为9500，分子量分布为1.40。
实施例6、式(IX)所示聚类肽的制备
Figure BDA0003103540080000112
实验步骤(1)—(4)同实施例1。
(5)将步骤(4)得到的N-4-溴苄基甘氨酸-N-硫代羧基内酸酐0.61g(2.13mmol)置于在充满氩气的史莱克瓶中，加入9mL超干N,N-二甲基乙酰胺溶解，然后加入0.82mL(15mg/mL)的新戊胺的N,N-二甲基乙酰胺溶液，其中新戊胺与N-4-溴苄基甘氨酸-N-硫代羧基内酸酐的摩尔分数比为1:15，在70℃下反应24小时。反应液用乙醚沉降三次，离心分离，在35℃的真空干燥箱中干燥至恒重，得到白色固体。核磁氢谱1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)：δ0.74(s，9H)，2.80(s，2H)，3.70-4.87(bm，4H)，6.85-7.84(bm，4H)。核磁测得的聚合度为14，数均分子量为3300g/mol。凝胶渗透色谱测得的数均分子量为3400，分子量分布为1.10。
(6)将步骤(5)得到淡黄色固体110.0mg(0.033mmol，含溴苯基团0.46mmol)置于在充满氩气的史莱克瓶中，再依次加入4-甲氧基苯硼酸(139.8mg，0.92mmol)，碳酸钾(127.1mg，0.92mmol)，[1,1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(131.7mg，0.18mmol)，其中溴苯基团与4-甲氧基苯硼酸、碳酸钾、[1,1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯的摩尔份数比为1:2:2:0.4，然后用2mL超干N,N-二甲基甲酰胺溶解，在60℃下反应24小时，离心沉降去除杂质，然后在甲醇/乙醚(体积比1:3)混合溶剂中溶解沉淀三次，离心分离，在35℃的真空干燥箱中干燥至恒重，得到浅棕色固体，即为(IX)所示聚类肽。核磁氢谱如图7所示，1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)：δ0.70(s，3H)，2.80(s，2H)，3.75(s，3H)，3.90-5.00(bm，4H)，6.43-8.21(bm，8H)。凝胶渗透色谱测得的数均分子量为5100，分子量分布为1.28。
实施例7、式(X)所示聚类肽的制备
Figure BDA0003103540080000131
实验步骤(1)—(4)同实施例1，实验步骤(5)同实施例6。
(6)将步骤(5)得到淡黄色固体110.0mg(0.033mmol，含溴苯基团0.46mmol)置于在充满氩气的史莱克瓶中，再依次加入4-乙烯基苯硼酸频哪醇酯(211.7mg，0.92mmol)，碳酸钾(127.1mg，0.92mmol)，双(三苯基膦)二氯化钯(64.6mg，0.09mmol)，其中溴苯基团与4-乙烯基苯硼酸频哪醇酯、碳酸钾、双(三苯基膦)二氯化钯的摩尔份数比为1:2:2:0.2，然后用2mL超干N,N-二甲基甲酰胺溶解，在110℃下反应24小时，离心沉降去除杂质，然后在甲醇/乙醚(体积比1:3)混合溶剂中溶解沉淀三次，离心分离，在35℃的真空干燥箱中干燥至恒重，得到浅棕色固体，即为(X)所示聚类肽。核磁氢谱如图8所示，1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)：δ0.72(s，3H)，2.80(s，2H)，3.75-4.78(bm，4H)，5.28(bm，2H)，5.85(bm，1H)，6.18-8.42(bm，8H)。凝胶渗透色谱测得的数均分子量为5300，分子量分布为1.30。

Claims (9)

1.一种侧链含官能化联苯基团的聚类肽的制备方法，其特征在于，通过N-4-溴苄基甘氨酸-N-硫代羧基内酸酐开环聚合得到侧链含溴苯基团的聚类肽，侧链含溴苯基团的聚类肽在钯系催化剂的催化作用下与苯硼酸衍生物、苯硼酸频哪醇酯衍生物发生Suzuki偶联反应，得到侧链含有联苯基团的聚类肽。
2.根据权利要求1所述的一种侧链含官能化联苯基团的聚类肽的制备方法，其特征在于，根据使用的苯硼酸衍生物、苯硼酸频哪醇酯衍生物的种类不同，在联苯基团上进一步引入烷基、烷氧基、氨基、羧基、醛基、烯基、炔基和二氮烯基苯基一种或多种官能团，得到侧链含有官能化联苯基团的聚类肽；通过N-4-溴苄基甘氨酸-N-硫代羧基内酸酐开环聚合以及Suzuki偶联反应获得侧链含官能化联苯基团的聚类肽，所述的聚类肽聚合物如结构式I：
Figure FDA0003727516170000011
其中，R1为正己基、或苄基、或新戊基、或甲氧基聚乙二醇基的任一种；R2为C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、苯基、烯基、炔基、羟基、氨基、羧基、醛基、二氮烯基苯基或氢原子的任一种；n为10-100之间的数。
3.根据权利要求1或2所述的一种侧链含官能化联苯基团的聚类肽的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤(1)，乙醛酸与4-溴苄胺进行反应，经过盐酸酸化回流后得到N-4-溴苄基甘氨酸盐酸盐；步
骤(2)，乙基黄原酸钠与氯乙酸钠进行反应，经盐酸酸化后得到S-乙氧基硫代羰基巯基乙酸；
步骤(3)，所述N-4-溴苄基甘氨酸盐酸盐与S-乙氧基硫代羰基巯基乙酸在氢氧化钠水溶液中进行反应，得到N-乙氧基硫代羰基-N-4-溴苄基甘氨酸；
步骤(4)，所述N-乙氧基硫代羰基-N-4-溴苄基甘氨酸在三溴化磷的作用下进行反应，得到N-4-溴苄基甘氨酸-N-硫代羧基内酸酐；
步骤(5)，所述N-4-溴苄基甘氨酸-N-硫代羧基内酸酐在引发剂的作用下进行聚合反应得到侧链含溴苯基团的聚类肽；
步骤(6)，所述侧链含溴苯基团的聚类肽与苯硼酸衍生物、苯硼酸频哪醇酯衍生物在钯催化剂和碳酸钾作用下进行Suzuki偶联反应得到侧链含官能化联苯基团的聚类肽。
4.根据权利要求3所述的一种侧链含官能化联苯基团的聚类肽的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述N-4-溴苄基甘氨酸盐酸盐与S-乙氧基硫代羰基巯基乙酸的摩尔份数比为1:(1～2)；步骤(3)中所述N-4-溴苄基甘氨酸盐酸盐与氢氧化钠的摩尔份数比为1:(3～4)；步骤(3)中所述反应的溶剂为水；步骤(3)中所述反应温度为20℃～60℃；步骤(3)中所述反应时间为12小时～72小时。
5.根据权利要求3所述的一种侧链含官能化联苯基团的聚类肽的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述N-乙氧基硫代羰基-N-4-溴苄基甘氨酸与三溴化磷的摩尔份数比为1:(1～2)；步骤(4)中所述反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯；步骤(4)中所述反应温度为0℃～30℃；步骤(4)中所述反应时间为0.5小时～2小时。
6.根据权利要求3所述的一种侧链含官能化联苯基团的聚类肽的制备方法，其特征在于：步骤(5)中所述引发剂为正己胺、苄胺、新戊胺或mPEG-NH2；步骤(5)中所述反应的溶剂为四氢呋喃，二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮；步骤(5)中所述引发剂与所述N-4-溴苄基甘氨酸-N-硫代羧基内酸酐的摩尔份数比为1:(10～100)；步骤(5)中所述反应温度为50℃～80℃；步骤(5)中所述反应时间为24小时～72小时。
7.根据权利要求3所述的一种侧链含官能化联苯基团的聚类肽的制备方法，其特征在于：步骤(6)中所述苯硼酸衍生物如结构式II；步骤(6)中所述苯硼酸频哪醇酯衍生物如结构式III：
Figure FDA0003727516170000021
其中，R3和R4为C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、苯基、烯基、炔基、羟基、氨基、羧基、醛基、二氮烯基苯基或氢原子。
8.根据权利要求3所述的一种侧链含官能化联苯基团的聚类肽的制备方法，其特征在于：步骤(6)中所述苯硼酸衍生物Suzuki偶联反应所使用的钯催化剂为[1,1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯；步骤(6)中所述聚类肽的溴苯基团与苯硼酸衍生物、碳酸钾、[1,1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯的摩尔份数比为1:(2～5):(2～5):(0.4～0.6)；步骤(6)中所述反应在惰性气体氛围下进行；步骤(6)中所述反应温度为50℃～70℃；步骤(6)中所述反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；步骤(6)中所述反应时间为12小时～24小时。
9.根据权利要求3所述的一种侧链含官能化联苯基团的聚类肽的制备方法，其特征在于：步骤(6)中所述苯硼酸频哪醇酯衍生物Suzuki偶联反应所使用的钯催化剂为双(三苯基膦)二氯化钯；步骤(6)中所述聚类肽的溴苯基团与苯硼酸频哪醇酯衍生物、碳酸钾、双(三苯基膦)二氯化钯的摩尔份数比为1:(1～2):(1～2):(0.1～0.2)；步骤(6)中所述反应在惰性气体氛围下进行；步骤(6)中所述反应温度为80℃～120℃；步骤(6)中所述反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；步骤(6)中所述反应时间为24小时～48小时。
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