CN113321604A - 一种高全反式含量的β-胡萝卜素的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种高全反式含量的β‑胡萝卜素的制备方法，该方法由维生素A衍生物出发，通过与三苯基膦反应得到C20膦盐，随后C20膦盐在IBX高碘化合物及碱的作用下发生缩合反应得到含有顺反式的β‑胡萝卜素，然后在过渡金属负载催化剂作用下得到高全反式含量的β‑胡萝卜素。该方法避免了传统工艺中强氧化剂的使用，高碘化合物环境友好且能够减少β‑胡萝卜素的过氧化，使得反应收率增高，过渡金属催化剂使得所得β‑胡萝卜素含量全反式升高。

Description

一种高全反式含量的β-胡萝卜素的制备方法
技术领域
本发明属于精细化工领域，具体涉及制备一种高全反式含量的β-胡萝卜素的制备方法。
背景技术
类胡萝卜素的几大类产品，如β-胡萝卜素、角黄素、虾青素、阿朴酯等，在饲料助剂、食品着色剂、营养强化剂等领域广泛应用。通过化学合成的方法，可以快速得到类胡萝卜素产品，市场前景极好。
合成β-胡萝卜素的方法众多，公开的方法中以维生素A及其衍生物为原料的工艺有：
《医药工业》第16卷第2册报道，维生素A醇及其衍生物与三芳基膦化合物反应得到膦盐，继续与维生素A醛反应即可得到β-胡萝卜素，该工艺反应收率26％，要求无水无氧操作，条件严苛，且原料维生素A醛性质不稳定，不易于工业化制备。
美国专利4105855报道了以两分子膦盐为原料，加入氧化剂氧化偶联得到β-胡萝卜素，该工艺相对操作简单，但是能够得到稳定收率的β-胡萝卜素则是急需解决的问题。
中国专利CN101081829A在碱性条件下，使用次氯酸盐进行偶联反应制备β-胡萝卜素，由于次氯酸盐在碱性条件下氧化性偏强，生成的产物极易被氧化导致收率偏低。
中国专利CN108047112A采用酸性介质氧化剂硝酸盐、过氧乙酸、过氧化尿素或过硫酸盐进行偶联反应，所使用的的酸性介质氧化剂也具备一定的降解作用，导致收率偏低，难以实现工业化。中国专利CN101041631A仍采用次氯酸盐作为氧化剂，用过使用混合溶剂减少产物氧化，醇类的使用也可以去除主要杂质三苯基膦，虽然简化了后处理流程，提高了产品纯度，但是反应收率较低(38.1％)，导致成本增高。
综上，现有技术中制备β-胡萝卜素的方法存在产物容易被过氧化、反应收率低、纯度低等问题。
发明内容
为解决上述问题，本发明的目的是提供一种高全反式含量的β-胡萝卜素的制备方法，由维生素A衍生物出发通过串联反应实现β-胡萝卜素的制备，该制备方法反应条件温和，过氧化程度低、化学选择性高且环境友好。
为达到以上发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种高全反式含量的β-胡萝卜素的制备方法，包括以下步骤：
1)将维生素A衍生物与三苯基膦加入到溶剂中，缓慢加入酸，然后保温反应，得到C20膦盐反应液；
2)向上述C20膦盐反应液中，低温下加入高碘化合物IBX及碱，升高温度后继续反应进行氧化缩合，得到顺反式β-胡萝卜素反应液；
3)向上述顺反式β-胡萝卜素反应液中加入过渡金属负载催化剂，保温反应进行异构化反应，得到高全反式的β-胡萝卜素反应液。
优选的，所述维生素A衍生物包括维生素A乙酸酯、维生素A醇或两者的混合物，所述维生素A乙酸酯，也可为制备维生素A乙酸酯后所得的结晶母液。
优选的，本发明所述步骤1)中，酸为无机强酸，包括硝酸、硫酸、盐酸、氢溴酸。
本发明所述缩合中，所述C20膦盐的结构式为式(1)
Figure BDA0003128443690000031
其中，X-为无机强酸的阴离子，优选硝酸根、硫酸氢根、氯离子或溴离子，进一步优选氯离子、溴离子，特别优选氯离子。
本发明所述步骤1)中，所述溶剂为质子或非质子溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇或六氟异丙醇；芳烃，例如苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或氯苯，和这些溶剂的混合物。优选使用混合溶剂，如二氯甲烷和甲醇、甲苯和水、二氯甲烷和水，特别优选二氯甲烷与水的混合溶剂。
本发明所述步骤1)中，所述溶剂用量为三苯基磷质量的1-50倍，优选2-20倍，更优选为5-10倍。
本发明所述步骤1)中，所述酸摩尔用量为维生素A衍生物的0.9-3倍，优选1.0-1.6倍，更优选为1.05-1.2倍。
本发明所述步骤1)中，所述三苯基磷摩尔用量为维生素A衍生物摩尔用量的0.5-2倍，优选0.9-1.5倍，更优选为1.05-1.15倍。
本发明所述步骤1)中，所述反应温度为0-80℃，优选10-50℃，更优选20-30℃。酸采用滴加的方式加入，滴加时间为0.1-5.0h，优选滴加时间为0.5-1.0h。反应时间为1-20h，优选5-15h。
本发明所述步骤2)中，所述高碘化合物IBX的结构为式(2)，其中R基团为取代基，可以为甲基、甲氧基、硝基、氟、氯、溴；取代基R可以有一个或多个，也可以为0个，即无取代基，全部为氢，取代基R个数优选0-2个，更优选的，以与碘元素直接相连的碳为1位，R基团可以为位于3-，4-，5-位，更优选4-位。
Figure BDA0003128443690000032
本发明所述步骤2)中，所述IBX摩尔用量为C20膦盐的0.01-1.0倍，优选0.05-0.3倍，更优选为0.1-0.15倍。
本发明中所用高碘化合物IBX，与其它类型氧化剂相比，最显著的特点在于对底物的化学选择性极高，即一般仅氧化醇羟基为羰基，而不会氧化其它一些易被氧化的基团，因此对于C20膦盐中的多烯烃结构无氧化作用。
本发明所述步骤2)中，所述碱为无机碱或有机碱，优选使用无机碱，其中无机碱包括碱金属氢氧化物或碱金属的盐，优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钾或氢氧化铯，更优选为碳酸氢钠；有机碱包括三乙胺、二乙胺、联苯胺和二甲胺。
所述碱的摩尔用量为C20膦盐的1-5倍，优选2-3.5倍，更优选2.5-3.0倍；
本发明所述步骤2)中，低温反应温度为-20～30℃，优选-10～10℃，更优选-5～5℃。所述保温反应温度为10～50℃，优选20～40℃，更优选20～25℃。反应时间优选1～10h，优选2～5h。
本发明所述步骤3)中，所述过渡金属负载催化剂中过渡金属为钯、镍、钴、铑中的一种或两种以上，优选铑，载体为分子筛、椰壳活性炭、环糊精中的一种或多种，优选椰壳活性炭为载体。
所述过渡金属负载催化剂可采用本领域公知的方法制备，例如可将过渡金属的无机盐采用浸渍的方法负载在载体上，也可采用其他已知方法制备或直接购买。
所述过渡金属负载催化剂用量为β-胡萝卜素质量的0.001-0.5倍，优选0.01-0.5倍，更优选0.02-0.04倍。
本发明中，过渡金属负载催化剂的作用在于降低β-胡萝卜素顺式向反式转位的能量，铑催化剂因为键合能力强于其他过渡金属，因此在转位过程中效果更好。
本发明所述步骤3)中，所述异构化反应温度为0-80℃，优选10-60℃，更优选20-30℃；反应时间优选2-20h，优选5-10h。
本发明的优势在于：
1)反应条件温和，高碘化合物作为氧化剂，克服现有技术中强氧化剂使用过程中过氧化β-胡萝卜素导致收率降低的缺陷，使用IBX类型的高碘化合物，环境友好，基本不存在过氧化现象，使用EBX高碘化合物的优势在于，高碘化合物被还原后可生成邻碘苯甲酸，后处理后可重复使用。
2)过渡金属负载的催化剂可以使得顺势向全反式转化的能量降低，反应条件温和，催化剂可重复利用使得生产成本降低。
3)反应一锅法即可完成，工艺操作简单，适合于工业化生产。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明所提供的方法予以进一步的说明，但本发明不限于所列出的实施例，还应包括在本发明所要求的权利范围内其它任何公知的改变。
气相色谱分析条件：安捷伦气相色谱的聚硅氧烷柱HP-5进行在线测定，二阶程序升温，初始温度60℃，保持1分钟后以15℃/min的速率升至100℃；再以10℃/min的速率升至250℃。载气高纯N2，分流比200：1。进样温度250℃，检测器为FID，检测器温度260℃。进样量0.2μL。
UV-4802型紫外可见分光光度计
原料来源：
Figure BDA0003128443690000051
Figure BDA0003128443690000061
制备例1：IBX高碘化合物的制备
邻羟基苯碘酰的制备：
将40g溴酸钾溶于190mL 2M的硫酸溶液中，然后加入到500ml三口圆底烧瓶中，油浴加热至内温70℃，然后分批将20.0g 2-碘苯甲酸20min内加入反应体系中，加完后升温至85℃，反应5.0h。反应结束后，将反应物冷却至0℃，抽滤，依次用100mL冷水，50mL丙酮洗，干燥得到邻羟基苯碘酰19.7g,所得固体避光保存。
4-氯邻羟基苯碘酰的制备：除采用22.5g 2-碘-4-氯-苯甲酸代替2-碘苯甲酸，制备得到23.1g 4-氯邻羟基苯碘酰外，其余反应条件相同。
4-甲基邻羟基苯碘酰的制备：除采用20.9g 2-碘-4-甲基-苯甲酸代替2-碘苯甲酸，制备得到19.5g 4-甲基邻羟基苯碘酰外，其余反应条件相同。
4-甲氧基邻羟基苯碘酰的制备：除采用22.2g 2-碘-4-甲氧基-苯甲酸代替2-碘苯甲酸，制备得到19.8g 4-甲氧基邻羟基苯碘酰外，其余反应条件相同。
3,5-二甲基邻羟基苯碘酰的制备：除采用22.1g 2-碘-3,5-二甲基-苯甲酸代替2-碘苯甲酸，制备得到18.5g 4-甲氧基邻羟基苯碘酰外，其余反应条件相同。
制备例2：固体催化剂的制备
负载氯化铑：将200g椰壳活性炭用600g的去离子水浸泡搅拌清洗，随后在150℃下活化5h。冷却至室温，将椰壳活性炭滤出备用。称取150g椰壳活性炭、1.5g三氯化铑和30g氮化铝,加入到0.5L甲醇中，并在30℃条件下浸泡48h，加压过滤。将所得固体分散均匀后在150℃下烘干8h，冷却至室温备用。
负载氯化镍：将100g椰壳活性炭用400g的去离子水浸泡搅拌清洗，随后在120℃下活化10h。冷却至室温，将椰壳活性炭滤出备用。称取100g椰壳活性炭、1.2g三氯化镍和40g氮化铝,加入到1.0L甲醇中，并在20℃条件下浸泡48h，加压过滤。将所得固体分散均匀后在180℃下烘干10h，冷却至室温备用。
实施例1：
1)C20膦盐的制备：向500ml三口瓶中，依次加入65.6g维生素A乙酸酯(0.2mol),57.6g三苯基膦和115.2g甲苯，置于低温槽中，搅拌下冷却到5℃，维持5℃下慢慢滴加22.0g98％的硫酸，约2.0h滴加完成，之后升温至10℃搅拌3.0h，反应液变为橙色透明液体。反应转化率92.3％，选择性93.6％，反应收率86.4％。
2)β-胡萝卜素的制备：
取0.1mol C20膦盐(62.8g)，加入300g水，于低温槽中冷却到-10℃，随后加入2.8g邻羟基苯碘酰,同时滴加20％碳酸氢钠水溶液(碳酸氢钠质量25.2g)，约1.0h滴加完成，20℃保温继续搅拌5.0h。然后，静置分层，得到红色有机层用300ml纯水水洗，得到含有顺反式β-胡萝卜素有机相。测试得β-胡萝卜素含量20.3g，收率为75.8％，其中顺式占比42.1％，反式占比57.9％。
3)高全反式β-胡萝卜素的制备：
向步骤2)所得含有顺反式β-胡萝卜素有机相中加入1.02g固体催化剂(负载氯化铑)，于60℃条件下搅拌反应10.0h，随后过滤回收固体催化剂，滤液低于45℃回收溶剂，得到红色粘稠固体，加入500ml甲醇，回流操作20min，真空烘干后重20.2g，其中全反式含量占比92.2％。
实施例2：维生素A衍生物制备高全反式β-胡萝卜素
1)向1000ml三口瓶中，依次加入65.6g维生素A乙酸酯(0.2mol),52.4g三苯基膦和262.0g三氯甲烷，置于低温槽中，搅拌下冷却到5℃，维持5℃下慢慢滴加25.5g 30％的盐酸，约1.0h滴加完成，之后升温至40℃搅拌5.0h，反应液变为橙色透明液体。反应转化率91.6％，选择性94.5％，反应收率86.6％。
2)取0.05mol C20膦盐(28.3g)，加入300g水，于低温槽中冷却到-10℃，随后加入7.7g的4-甲氧基邻羟基苯碘酰,同时滴加20％碳酸氢钠水溶液(碳酸氢钠质量10.5g)，约1.0h滴加完成，25℃保温继续搅拌10.0h。然后，静置分层，得到红色有机层用300ml纯水水洗，得到含有顺反式β-胡萝卜素有机相。测试得β-胡萝卜素含量11.2g，收率为83.5％，其中顺式占比32％，反式占比68％。
3)所得含有顺反式β-胡萝卜素有机相中加入1.12g固体催化剂(负载氯化铑)，于45℃条件下搅拌反应15.0h，随后过滤回收固体催化剂，滤液低于45℃回收溶剂，得到红色粘稠固体，加入500ml甲醇，回流操作20min，真空烘干后重10.9g，其中全反式含量占比98.5％。
催化剂套用：减压过滤所得固体催化剂，用二氯甲烷进行洗涤至无β-胡萝卜素残留，干燥后将其套用至下次反应中，反应条件与上述条件一致，催化剂套用10批次，套用结果列于下表。
套用次数 全反式(反应前) 全反式(反应后)
0 67.7％ 94.5％
1 65.3％ 95.2％
2 63.7％ 94.2％
3 66.4％ 95.4％
4 65.9％ 94.3％
5 68.2％ 96.2％
6 67.9％ 94.7％
7 67.4％ 95.1％
8 68.1％ 94.5％
9 67.6％ 94.8％
10 67.8％ 94.9％
实施例3：维生素A衍生物制备高全反式β-胡萝卜素
1)向1000ml三口瓶中，依次加入164.1g维生素A乙酸酯(0.5mol),137.6g三苯基膦和353g甲醇，置于低温槽中，搅拌下冷却到5℃，维持5℃下慢慢滴加52.5g 98％的硫酸，约1.5h滴加完成，之后升温至60℃搅拌5.0h，反应液变为橙色透明液体。反应转化率93.8％，选择性92.5％，反应收率86.8％。
2)取0.1mol C20膦盐(62.8g)，加入300g水，于低温槽中冷却到10℃，随后加入31.4g的4-氯邻羟基苯碘酰,同时滴加15.2g三乙胺溶液，约1.0h滴加完成，25℃保温继续搅拌10.0h。然后，静置分层，得到红色有机层用300ml纯水水洗，得到含有顺反式β-胡萝卜素有机相。测试得β-胡萝卜素含量32.7g，收率为67.3％，其中顺式占比39％，反式占比61％。
3)所得含有顺反式β-胡萝卜素有机相中加入1.81g固体催化剂(负载氯化铑)，于50℃条件下搅拌反应20.0h，随后过滤回收固体催化剂，滤液低于45℃回收溶剂，得到红色粘稠固体，加入500ml甲醇，回流操作20min，真空烘干后重18.1g，其中全反式含量占比98.5％。
实施例4：维生素A衍生物制备高全反式β-胡萝卜素
1)向500ml三口瓶中，依次加入32.8g维生素A乙酸酯(0.1mol),27.5g三苯基膦和70.8g二氯乙烷，置于低温槽中，搅拌下冷却到5℃，维持0-5℃以下慢慢滴加10.5g 98％的硫酸，约1.0h滴加完成，之后升温至40℃搅拌5.0h，反应液变为橙色透明液体。反应转化率92.2％，选择性95.3％，反应收率87.9％。
2)取0.05mol C20膦盐(31.4g)，加入300g水，于低温槽中冷却到5℃，随后加入0.9g的邻羟基苯碘酰,同时滴加20％碳酸钾水溶液(碳酸钾质量21.3g)，约1.0h滴加完成，40℃保温继续搅拌18.0h。然后，静置分层，得到红色有机层用300ml纯水水洗，得到含有顺反式β-胡萝卜素有机相。测试得β-胡萝卜素含量8.2g，收率为60.9％，其中顺式占比38.1％，反式占比61.9％。
3)所得含有顺反式β-胡萝卜素有机相中加入0.164g固体催化剂(负载氯化铑)，于20℃条件下搅拌反应15.0h，随后过滤回收固体催化剂，滤液低于45℃回收溶剂，得到红色粘稠固体，加入500ml甲醇，回流操作20min，真空烘干后重8.1g，其中全反式含量占比97.2％。
实施例5
1)向500ml三口瓶中，依次加入32.8g维生素A乙酸酯(0.1mol),27.5g三苯基膦和118.0g二氯乙烷，置于低温槽中，搅拌下冷却到5℃，维持0-5℃以下慢慢滴加10.5g 98％的硫酸，约1.5h滴加完成，之后升温至30℃搅拌5.0h，反应液变为橙色透明液体。反应转化率93.8％，选择性96.2％，反应收率90.2％。
2)取0.05mol C20膦盐(31.4g)，加入300g水，于低温槽中冷却到5℃，随后加入2.1g的3,5-二甲基邻羟基苯碘酰,同时滴加20％碳酸钾水溶液(碳酸钾质量21.3g)，约1.0h滴加完成，20℃保温继续搅拌8.0h。然后，静置分层，得到红色有机层用300ml纯水水洗，得到含有顺反式β-胡萝卜素有机相。测试得β-胡萝卜素含量8.4g，收率为63.2％，其中顺式占比29.3％，反式占比70.7％。
3)所得含有顺反式β-胡萝卜素有机相中加入0.168g固体催化剂(负载氯化铑)，于30℃条件下搅拌反应12.0h，随后过滤回收固体催化剂，滤液低于45℃回收溶剂，得到红色粘稠固体，加入500ml甲醇，回流操作20min，真空烘干后重8.4g，其中全反式含量占比96.5％。
实施例6：
维生素A衍生物制备高全反式β-胡萝卜素(固体催化剂负载氯化镍)
1)取0.05mol实施例2中步骤1)制备得到的C20膦盐(28.3g)，加入300g水，于低温槽中冷却到-10℃，随后加入7.7g的4-甲氧基邻羟基苯碘酰,同时滴加20％碳酸氢钠水溶液(碳酸氢钠质量10.5g)，约1.0h滴加完成，25℃保温继续搅拌10.0h。然后，静置分层，得到红色有机层用300ml纯水水洗，得到含有顺反式β-胡萝卜素有机相。测试得β-胡萝卜素含量11.0g，收率为83.2％，其中顺式占比30.4％，反式占比69.6％。
2)所得含有顺反式β-胡萝卜素有机相中加入1.1g固体催化剂(负载氯化镍)，于50℃条件下搅拌反应20.0h，随后过滤回收固体催化剂，滤液低于45℃回收溶剂，得到红色粘稠固体，加入500ml甲醇，回流操作20min，真空烘干后重10.9g，其中全反式含量占比84.2％。
对比例1：维生素A衍生物制备高全反式β-胡萝卜素(使用强氧化剂)
取0.05mol实施例2中步骤1)制备得到的C20膦盐(28.3g)，加入300g水，于低温槽中冷却到-10℃，随后加入30％双氧水11.3g,同时滴加20％碳酸氢钠水溶液(碳酸氢钠质量10.5g)，约1.0h滴加完成，25℃保温继续搅拌10.0h。然后，静置分层，得到红色有机层用300ml纯水水洗，得到含有顺反式β-胡萝卜素有机相。测试得β-胡萝卜素含量7.2g，收率为53.5％，其中顺式占比31.3％，反式占比68.7％。

Claims (10)

1.一种高全反式含量的β-胡萝卜素的制备方法，，其特征在于，包括如下步骤：
1)将维生素A衍生物与三苯基膦加入到溶剂中，缓慢加入酸，然后保温反应，得到C20膦盐反应液；
2)向上述C20膦盐反应液中，低温下加入高碘化合物IBX及碱，升高温度后继续反应进行氧化缩合，得到顺反式β-胡萝卜素反应液；
3)向上述顺反式β-胡萝卜素反应液中加入过渡金属负载催化剂，保温反应进行异构化反应，得到高全反式的β-胡萝卜素反应液。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述维生素A衍生物包括维生素A乙酸酯、维生素A醇或两者的混合物；
优选的，所述步骤1)中，酸为无机强酸，包括硝酸、硫酸、盐酸、氢溴酸；
优选的，步骤1)中，所述C20膦盐的结构式为式(1)所示：
Figure FDA0003128443680000011
其中，X-为无机强酸的阴离子，优选硝酸根、硫酸氢根、氯离子或溴离子，进一步优选使用氯离子、溴离子，特别优选氯离子。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述溶剂用量为三苯基膦质量的1-50倍，优选2-20倍，更优选为5-10倍。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述酸摩尔用量为维生素A衍生物的0.9-3倍，优选1.0-1.6倍，更优选为1.05-1.2倍；
优选的，步骤1)中所述三苯基磷摩尔用量为维生素A衍生物摩尔用量的0.5-2倍，优选0.9-1.5倍，更优选为1.05-1.15倍。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述反应温度为0-80℃，优选10-50℃，更优选20-30℃；酸采用滴加的方式加入，滴加时间为0.1-5.0h，优选滴加时间为0.5-1.0h；反应时间为1-20h，优选5-15h。
6.根据权利要求1-8任一项所述的方法，其特征在于，步骤2)中所述高碘化合物IBX的结构为式(2)，其中R基团为取代基，R为甲基、甲氧基、硝基、氟、氯、溴；取代基R有O个、一个或多个，优选0-2个；
更优选的，以与碘元素直接相连的碳为1位，R基团位于3-，4-，5-位，更优选4-位；
Figure FDA0003128443680000021
7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，步骤2)中所述高碘化合物IBX摩尔用量为C20膦盐的0.01-1.0倍，优选0.05-0.3倍，更优选为0.1-0.15倍。
8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于，步骤2)中所述碱为无机碱或有机碱，优选无机碱，其中无机碱包括碱金属氢氧化物或碱金属的盐，优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钾或氢氧化铯，更优选为碳酸氢钠；有机碱包括三乙胺、二乙胺、联苯胺和二甲胺；
优选的，所述碱的摩尔用量为C20膦盐的1-5倍，优选2-3.5倍，更优选2.5-3.0倍。
9.根据权利要求1-8任一项所述的方法，其特征在于，步骤2)低温反应温度为-20～30℃，优选-10～10℃，更优选-5～5℃；所述保温反应温度为10～50℃，优选20～40℃，更优选20～25℃；反应时间优选1～10h，优选2～5h。
10.根据权利要求1-9任一项所述的方法，其特征在于，所述过渡金属负载催化剂中过渡金属为钯、镍、钴、铑中的一种或两种以上，优选铑，载体为分子筛、椰壳活性炭、环糊精中的一种或多种，优选椰壳活性炭为载体；
所述过渡金属负载催化剂用量为β-胡萝卜素质量的0.001-0.5倍，优选0.01-0.5倍，更优选0.02-0.04倍；
优选的，所述异构化反应温度为0-80℃，优选10-60℃，更优选20-30℃；反应时间优选2-20h，优选5-10h。
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