CN113304251A - 一种组合物在抗人乳头瘤病毒中的应用 - Google Patents

一种组合物在抗人乳头瘤病毒中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种将乳铁蛋白类和硒类作为有效成分的组合物在对抗人乳头瘤病毒感染中的应用，该组合物主要成分为乳铁蛋白类和硒类，其中，乳铁蛋白类作为第一道防线，选择性对抗阴道内有害病原体，破坏HPV病毒与有害病原体之间的相互保护循环，通过阴道内的乳杆菌调节微生态环境，为预防和治疗HPV病毒的第二道防线提供了良好的阴道微生态环境，从而大大提高了HPV的清除率。

Description

一种组合物在抗人乳头瘤病毒中的应用
技术领域
本发明涉及一种组合物在抗人乳头瘤病毒中的应用，属于病毒预 防或治疗技术领域。
背景技术
HPV(人乳头瘤病毒)是一种部位特异的DNA病毒，在上皮及 黏膜的表面进行复制和繁殖。其中，子宫颈的鳞状上皮细胞与柱状上 皮细胞的连接处是HPV的易感部位。HPV感染宿主细胞后，在宿主 细胞内处于游离状态，或者与宿主细胞染色体整合以整合状态存在于 宿主细胞内。对于免疫系统正常的人群来说，感染HPV后可以自行 清除病毒并且不会发病，但是病毒的持续感染却容易诱发宫颈类疾 病。近年来有关宫颈癌的病因学研究表明，生殖道感染高危型HPV 是女性子宫颈癌和宫颈上皮内瘤变高发的主要危险因素。目前，已经 坚定的人乳头瘤病毒达100多种，依据危险系数划分，可以分为高危 型和低危型，与宫颈癌的发生密切相关的尤以HPV16和HPV18型为 主。因此，早期预防或干预HPV的感染，可以大大降低女性宫颈癌 或其他由该病毒引起的疾病的发病几率。
对于治疗手段，临床上多采用重组人干扰素α-2b阴道泡腾胶囊 进行治疗。该药物是一种蛋白质，通过抑制病毒蛋白合成及调节免疫 力，来达到抑制病毒的目的。但采用该药物进行治疗，在消灭有害病 毒HPV或有害菌群的同时，也会杀死阴道内的有益菌群，从而破坏 阴道内的微生态环境，进而引发其他妇科疾病。此外，有报到显示， 还可以通过调节机体雌二醇与黄体酮含量，进而改善阴道内环境，起 到促进宫颈细胞再生及修复作用。但这种方式，仅仅通过自身调节实 现HPV转阴，不但效果差、周期长，对于免疫力低下的患者不适用。
乳铁蛋白，是一个80kDa的铁结合糖蛋白，属于转铁蛋白家族。 乳铁蛋白在初乳和牛奶中含量高，在眼泪、唾液、精液、鼻和支气管 分泌物、胆汁和胃肠液等粘膜分泌物中的含量较低。此外，乳铁蛋白 也是中性粒细胞的组成成分。乳铁蛋白不仅参与铁的转运，而且具有 广谱抗菌、抗氧化、抗癌、调节免疫系统等强大生物功能。研究表明， 乳铁蛋白LF是动物初乳中的天然蛋白质，是一种多功能蛋白质，具 有广谱抗菌，抗病毒感染作用，能调节体内铁的平衡；调节骨髓细胞 的生成，促进细胞的生长；调节机体免疫功能，增强机体抗病能力； 抑制人体肿瘤细胞的作用；能同多种抗生素及抗真菌制剂协同作用， 更有效地治疗疾病。
硒作为人体的必需微量元素之一，是人体重要的含硒酶和酶蛋白 的重要组成部分，具有抗氧化、协助清楚自由基、提供机体免疫力， 从而抑制肿瘤的发生和发展。在人体中，硒主要的存在形式是硒蛋白， 参与谷胱甘肽过氧化物酶的合成。
JP2011-113013公开了一种新型技术蛋白质及其制造方法以及含 有所述金属蛋白质的角结膜疾病的预防和治疗剂，其将硒盐和乳铁蛋 白结合在一起，用于治疗角结膜疾病，如干眼、干性角结膜炎、浅层 点状角膜病、角膜糜烂或角膜溃疡等的预防或治疗有用。但将将乳铁 蛋白和硒的组合物用于预防或治疗HPV病毒的文献或专利还未见报 道。
发明内容
本发明为了解决现有技术中存在的上述缺陷和不足，提供了一种 组合物在抗人乳头瘤病毒中的应用。
为解决上述技术问题，本发明提供一种以乳铁蛋白类和硒类作为 有效成分的组合物在抗人乳头瘤病毒中的应用。
进一步，所述人乳头瘤病毒选自HPV6、HPV11、HPV16、HPV18、 HPV31、HPV33、HPV35、HPV42、HPV52、HPV58中任一种或多 种组合。其中HPV6、HPV11、HPV42等为低危险型，常引发外生殖 器湿疣等良性病变，而HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35 等为高危险型，与子宫颈癌及CIN的发生相关，有文献报道，通过 对宫颈癌组织标本的研究发现，HPV16和HPV18型感染率最高， HPV45型在非洲西部常见，而在中国，以HPV52和HPV58型检出 率最高。
进一步，作为有效成分，本发明的组合物还包含制药上或生理上 允许的辅料，且还可以含有除乳铁蛋白和硒以外的有效成分。为了方 便患者使用，该组合物可以生产为内服剂型、外用剂型或其他合适的 剂型。
其中，内服剂型可以为口服用固形制剂、口服用液体制剂或其他 合适的制剂；优选地，作为口服用固形制剂可以为口服片剂、胶囊剂、 颗粒剂、薄膜包衣剂或散剂；所述口服用液体制剂可以为液体剂或糖 浆剂；更优地，在制备口服用固形制剂时，还可以根据需要添加赋形 剂，如粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂或除臭剂等，通过 常规方法制造片剂、颗粒剂、或胶囊剂等；作为赋形剂可以选自氯化 钠、乳糖、葡糖糖、淀粉、硅酸、纤维素等；粘合剂可以选自水、乙 醇、丙醇、单糖浆、明胶、虫胶、聚乙烯吡咯烷酮、磷酸钙、甲基纤 维素、乙基纤维素或羟丙基纤维素等；崩解剂可以选自碳酸氢钠、十 二烷基硫酸钠、硬脂酸甘油酯或琼脂粉等；润滑剂可以选自精制滑石、 硬脂酸盐、硼砂、聚乙二醇等；着色剂可以选自β-胡萝卜素、黄色三 氧化二铁等；矫味剂可以选自白糖、橙皮糖浆、枸橼糖浆、樱桃糖浆、 甘草糖浆及桂皮糖浆等。在制备口服用液体制剂时，根据需要添加矫 味剂、缓冲剂、稳定剂或保存剂等，通过常规方法制备出液剂、糖浆 剂或其他制剂；
或
所述组合物为外用剂型，优选的，外用剂型为洗剂、喷剂、栓剂、 凝胶剂、软膏剂或片剂；更优的，在制备外用剂型时，根据需要添加 生理上可接受的辅料，更优的，生理上可接受的辅料包括纯化水、益 生菌、益生元、后生元和防腐剂中的一种或组合。
进一步，乳铁蛋白类和硒类作为有效成分，在极低的浓度下就可 以起到效果，因此作为一个较佳的实施例，所述组合物包括乳铁蛋白 类1-100份，硒类1-10份；优选的，乳铁蛋白类为20-80份，硒类为2-8份；更优选的，乳铁蛋白类为50-70份，硒类为3-6份；更优选的，乳铁蛋白类为60份，硒类为4份；
或/和
乳铁蛋白类的含量为1-500mg/g，硒类含量为1-10mg/g；优选的， 乳铁蛋白类为50-400mg/g，硒类为2-8mg/g；更优选的，乳铁蛋白类 为100-300mg/g，硒类为3-7mg/g；更优选的，乳铁蛋白类为200mg/g， 硒类为5mg/g。这里需要说明的是，硒类的含量并非指必须以元素硒 的形式存在于组合物中，如硒类选自亚硒酸盐，10.99mg亚硒酸盐作 为唯一一个含硒化合物，对应于5mg/g硒含量。
进一步，所述乳铁蛋白类包括但不限于乳铁蛋白、乳铁蛋白肽、 乳铁蛋白肽衍生物、乳铁蛋白水解产物的修饰产物中的一种或多种组 合；其中，乳铁蛋白来源包括但不限于哺乳动物源、及通过生物发酵 的方式获得的人工乳铁蛋白；所述乳铁蛋白肽、乳铁蛋白肽衍生物、 乳铁蛋白水解产物的修饰产物中，包括至少一个色氨酸；其中，乳铁 蛋白肽为乳铁蛋白在酸性环境下经胃蛋白酶中作用N端释放的一段 多肽；乳铁蛋白肽衍生物以及乳铁蛋白水解产物是对乳铁蛋白水解后 的乳铁蛋白肽或水解产物上某个氨基酸用其他氨基酸进行取代，以达 到改变乳铁蛋白肽或乳铁蛋白水解产物的活性；另外，色氨酸Trp是 一个具有氨基酸侧链的疏水型氨基酸，其侧链上含有一个吲哚环，可 以形成一个偶极、四极距和一个未结合的H+，因此具有很高的抗菌、 抗病毒活性。
所述硒类包括无机硒、有机硒中的一种或多种组合；
所述无机硒包括硒酸盐、亚硒酸盐、氧化硒、硫代硒盐、元素硒， 有机硒包括硒代蛋氨酸、甲基硒代半胱氨酸、硒代半胱氨酸、硒化卡 拉胶、硒代甲硫氨酸、硒-甲基硒半胱氨酸、γ-谷氨酰-硒-甲基硒半胱 氨酸、硒高酚硫氨酸、硒氰酸酯。
另外，本发明还提供一种用于抗人乳头瘤病毒的组合物的制备方 法，分别将乳铁蛋白类和硒类预处理后混合，添加或不添加辅料，制 成内服或外用剂型，包装成品；其中，乳铁蛋白类和硒类预处理后混 合与添加辅料不分先后顺序，或混合与添加辅料同时进行；
或者
分别将乳铁蛋白类和硒类原料混合，添加或不添加辅料，制成内 服或外用剂型，包装成品；其中，乳铁蛋白类和硒类原料混合与添加 辅料不分先后顺序，或者原料混合与添加辅料同时进行。
如：
进一步，乳铁蛋白类1-100份，硒类1-10份；优选的，乳铁蛋白 类为20-80份，硒类为2-8份；更优选的，乳铁蛋白类为50-70份， 硒类为3-6份；更优选的，乳铁蛋白类为60份，硒类为4份；
或/和
乳铁蛋白类的含量为1-500mg/g，硒类含量为1-10mg/g；优选的， 乳铁蛋白类为50-400mg/g，硒类为2-8mg/g；更优选的，乳铁蛋白类 为100-300mg/g，硒类为3-7mg/g；更优选的，乳铁蛋白类为200mg/g， 硒类为5mg/g。
进一步，所述乳铁蛋白类包括但不限于乳铁蛋白、乳铁蛋白肽、 乳铁蛋白肽衍生物、乳铁蛋白水解产物的修饰产物中的一种或多种组 合；其中，乳铁蛋白来源包括但不限于哺乳动物源、及通过生物发酵 的方式获得的人工乳铁蛋白；所述乳铁蛋白肽、乳铁蛋白肽衍生物、 乳铁蛋白水解产物的修饰产物中，包括至少一个色氨酸；其中，乳铁 蛋白肽为乳铁蛋白在酸性环境下经胃蛋白酶中作用N端释放的一段 多肽；乳铁蛋白肽衍生物以及乳铁蛋白水解产物是对乳铁蛋白水解后 的乳铁蛋白肽或水解产物上某个氨基酸用其他氨基酸进行取代，以达 到改变乳铁蛋白肽或乳铁蛋白水解产物的活性；另外，色氨酸Trp是 一个具有氨基酸侧链的疏水型氨基酸，其侧链上含有一个吲哚环，可 以形成一个偶极、四极距和一个未结合的H+，因此具有很高的抗菌、 抗病毒活性。
所述硒类包括无机硒、有机硒中的一种或多种组合；
所述无机硒包括硒酸盐、亚硒酸盐、氧化硒、硫代硒盐、元素硒， 有机硒包括硒代蛋氨酸、甲基硒代半胱氨酸、硒代半胱氨酸、硒化卡 拉胶、硒代甲硫氨酸、硒-甲基硒半胱氨酸、γ-谷氨酰-硒-甲基硒半胱 氨酸、硒高酚硫氨酸、硒氰酸酯。
本发明还提供了一种用于抗人乳头瘤病毒组合物的使用方法，对 于口服剂型，用水送服、吞服、冲服；对于外用剂型，直接或者加水 稀释对阴道进行冲洗或擦拭、涂抹、采用推进器推进阴道。
进一步，该组合物的每日用量为1-15g，优选为5-10g。
本发明所达到的有益技术效果：本发明提供的以乳铁蛋白类和硒 类为有效成分的组合物用于抗人乳头瘤病毒。相关报道显示，机体感 染HPV后，可导致阴道微生态的失调，而阴道微生态的失调又会增 加HPV的易感性和持续性，从而导致宫颈病变的发展，并形成恶性 循环。而乳铁蛋白类优先选乳铁蛋白，如背景部分所述具有杀菌、抗 病毒、同时可以提高机体免疫力的功能。因此在本申请中，乳铁蛋白 类和硒类联合使用在对抗HPV病毒感染中可能的原因如下：
据相关文献报道(SciRep,2017,7(1):10200-10212)：阴道内微生态 环境与HPV病毒感染具有相关性，菌群失衡如乳杆菌减少、厌氧菌 过度生长会提高HPV病毒在宿主细胞内的表达，加剧了HPV病毒的 清除难度。目前临床上大多采用干扰素α-2b治疗HPV感染，此方法 在治疗过程中，会严重破坏以阴道内的酸碱平衡及菌群失衡，大大削 弱了HPV病毒的清除效果。因此，如何在抗HPV病毒感染中维持阴 道内的微生态平衡成为抗HPV病毒感染研究中的一大技术难题。
乳铁蛋白虽然是一种广谱杀菌和抗病菌的糖蛋白，但其基本不抑 制对铁需求不高的乳杆菌。众所周知，乳杆菌是阴道环境中重要的微 生物，通过维持阴道的酸碱平衡、保持阴道微生态平衡、调节机体的 免疫系统，从而对阴道可以起到自净作用、提高阴道的抗感染能力。 因此，乳铁蛋白在治疗或预防HPV感染过程中，与乳杆菌产生的抑 菌物质一起，有效抑制病原菌的生长，从而破坏病原菌与HPV病毒 之间的相互保护作用；为抗HPV病毒奠定了良好的环境基础。且， 乳杆菌可以保护阴道上皮细胞的骨架蛋白质免受损伤，从而防止HPV 病毒颗粒的复制和脱落，并防止宿主基因组中双链DNA断裂，最终 阻止HPV病毒的DNA与宿主细胞DNA之间的整合。而硒类的存在 可以有效维持组织内谷胱甘肽过氧化物酶的活力，对机体具有很强的 抗氧化作用，从而保护上皮细胞的骨架蛋白免受损伤，阻止HPV病 毒颗粒的复制和脱落，以此来达到清除HPV病毒的目的。综上，乳 铁蛋白类为硒类清除HPV病毒上提供了良好微生态环境、破坏了病 原菌与HPV病毒之间的相互保护作用。因此，乳铁蛋白的存在可以 有效提高硒类对HPV的清除率及有效降低机体感染HPV的风险， 如实验例二所示。
另外，乳铁蛋白作为有效成分之一还可以与宿主细胞特异性结 合，防止HPV感染正常细胞；并且，乳铁蛋白还具有提高提交免疫 力的作用，为HPV病毒的预防和治疗起到积极作用。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于 更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护 范围。
下面结合实施例对本发明专利进一步说明。
实施例1
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，组合物包括乳铁蛋白类1份，硒类1份。
实施例2
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，组合物包括乳铁蛋白类10份，硒类1 份。
实施例3
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，组合物包括乳铁蛋白类20份，硒类2 份。
实施例4
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，组合物包括乳铁蛋白类30份，硒类2 份。
实施例5
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，组合物包括乳铁蛋白类40份，硒类3 份。
实施例6
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，组合物包括乳铁蛋白类50份，硒类4 份。
实施例7
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，组合物包括乳铁蛋白类60份，硒类4 份。
实施例8
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，组合物包括乳铁蛋白类70份，硒类5 份。
实施例9
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，组合物包括乳铁蛋白类80份，硒类6 份。
实施例10
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，组合物包括乳铁蛋白类90份，硒类7 份。
实施例11
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，组合物包括乳铁蛋白类100份，硒类8 份。
实施例12
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，乳铁蛋白的含量为1mg/g，硒类的含量 为1mg/g。
实施例13
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，乳铁蛋白的含量为10mg/g，硒类的含 量为1mg/g。
实施例14
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，乳铁蛋白的含量为20mg/g，硒类的含 量为1mg/g。
实施例15
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，乳铁蛋白的含量为30mg/g，硒类的含 量为1mg/g。
实施例16
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，乳铁蛋白的含量为40mg/g，硒类的含 量为1mg/g。
实施例17
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，乳铁蛋白的含量为50mg/g，硒类的含 量为1mg/g。
实施例18
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，乳铁蛋白的含量为50mg/g，硒类的含 量为2mg/g。
实施例19
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，乳铁蛋白的含量为80mg/g，硒类的含 量为2mg/g。
实施例20
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，乳铁蛋白的含量为100mg/g，硒类的含 量为2mg/g。
实施例21
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，乳铁蛋白的含量为100mg/g，硒类的含 量为3mg/g。
实施例22
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，乳铁蛋白的含量为120mg/g，硒类的含 量为3mg/g。
实施例23
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，乳铁蛋白的含量为140mg/g，硒类的含 量为4mg/g。
实施例24
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，乳铁蛋白的含量为150mg/g，硒类的含 量为4mg/g。
实施例25
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，乳铁蛋白的含量为160mg/g，硒类的含 量为4mg/g。
实施例26
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，乳铁蛋白的含量为180mg/g，硒类的含 量为4mg/g。
实施例27
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，乳铁蛋白的含量为190mg/g，硒类的含 量为5mg/g。
实施例28
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，乳铁蛋白的含量为200mg/g，硒类的含 量为5mg/g。
实施例29
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，乳铁蛋白的含量为210mg/g，硒类的含 量为5mg/g。
实施例30
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，乳铁蛋白的含量为240mg/g，硒类的含 量为5mg/g。
实施例31
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，乳铁蛋白的含量为250mg/g，硒类的含 量为6mg/g。
实施例32
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，乳铁蛋白的含量为260mg/g，硒类的含 量为6mg/g。
实施例33
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，乳铁蛋白的含量为270mg/g，硒类的含 量为6mg/g。
实施例34
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，乳铁蛋白的含量为280mg/g，硒类的含 量为7mg/g。
实施例35
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，乳铁蛋白的含量为290mg/g，硒类的含 量为7mg/g。
实施例36
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，乳铁蛋白的含量为300mg/g，硒类的含 量为7mg/g。
实施例37
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，乳铁蛋白的含量为340mg/g，硒类的含 量为7mg/g。
实施例38
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，乳铁蛋白的含量为360mg/g，硒类的含 量为8mg/g。
实施例39
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，乳铁蛋白的含量为380mg/g，硒类的含 量为8mg/g。
实施例40
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，乳铁蛋白的含量为400mg/g，硒类的含 量为8mg/g。
实施例41
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，乳铁蛋白的含量为420mg/g，硒类的含 量为9mg/g。
实施例42
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，乳铁蛋白的含量为440mg/g，硒类的含 量为9mg/g。
实施例43
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，乳铁蛋白的含量为460mg/g，硒类的含 量为9mg/g。
实施例44
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，乳铁蛋白的含量为480mg/g，硒类的含 量为10mg/g。
实施例45
一种以乳铁蛋白类和硒类作为功能性成分的组合物在抗人乳头 瘤病毒感染中的应用，其中，乳铁蛋白的含量为500mg/g，硒类的含 量为10mg/g。
实施例46
一种用于抗人乳头瘤组合物的制备方法，原料包括乳铁蛋白类和 硒类，将原料混合，压片制成片剂、包装。
实施例47
一种用于抗人乳头瘤组合物的制备方法，原料包括乳铁蛋白类和 硒类，将原料混合，灌入胶囊。
实施例48
一种用于抗人乳头瘤组合物的制备方法，原料包括乳铁蛋白类和 硒类，将原料混合，通过常规方法制造颗粒剂。
实施例49
一种用于抗人乳头瘤组合物的制备方法，原料包括乳铁蛋白类和 硒类，将原料混合，通过常规方法制造散剂。
实施例50
一种用于抗人乳头瘤组合物的制备方法，原料包括乳铁蛋白类和 硒类，将原料混合，根据剂型要求制成洗剂。
实施例51
一种用于抗人乳头瘤组合物的制备方法，原料包括乳铁蛋白类和 硒类，将原料混合，根据剂型要求制成喷剂。
实施例52
一种用于抗人乳头瘤组合物的制备方法，原料包括乳铁蛋白类和 硒类，将原料混合，根据剂型要求制成栓剂。
实施例53
一种用于抗人乳头瘤组合物的制备方法，原料包括乳铁蛋白类和 硒类，将原料混合，根据剂型要求制成凝胶剂。
实施例54
一种用于抗人乳头瘤组合物的制备方法，原料包括乳铁蛋白类和 硒类，将原料混合，根据剂型要求制成软膏剂。
实施例55
一种用于抗人乳头瘤组合物的制备方法，原料包括乳铁蛋白类和 硒类，将原料混合，根据剂型要求制成片剂。
实施例56
本组合物在用于抗人乳头瘤病毒时的使用方法，饭后30分钟用 水送服、吞服或冲服。
实施例57
本组合物在用于抗人乳头瘤病毒时的使用方法，阴道清洗后直接 或者加水稀释对阴道进行冲洗或擦拭、涂抹、或采用推进器推进阴道。
实施例58
本组合物在用于抗人乳头瘤病毒时的使用方法，建议每日的用量 为0.1-2g。
实施例59
本组合物在用于抗人乳头瘤病毒时的使用方法，建议每日的用量 为1-1.5g。
实验例一HPV假病毒抑制效果试验
作为抗人乳头瘤病毒(HPV)效果的实验组合物：由乳铁蛋白和 硒代半胱氨酸作为有效成分制成液体剂100mL，其中，乳铁蛋白的含 量为200mg，硒代半胱氨酸中硒的含量为5mg；
以HeLa细胞作为HPV假病毒颗粒的侵染对象，其中，HeLa细 胞为女子子宫颈癌细胞，以常规方式制备HeLa细胞悬液和HPV16 假病毒颗粒；将组合物液体稀释10倍作为原始稀释液，用于抗HPV 病毒的效果试验。
在96孔微量培养板中加入细胞悬液100μl，使细胞量达到十万个 /ml。每个浓度和对照，都做5个孔，相关数据取5组数值的平均； 试验组别设置如下：
1.细胞生长空白对照组：100μl生长液+100μl细胞悬液；
2.阳性对照组：50μlHPV16假病毒颗粒液+50μl生长液+100μl细 胞悬液；
3.实验组：将原始稀释溶液继续采用生长液稀释5倍、10倍、25 倍、100倍，50μlHPV16假病毒颗粒液+50μl组合物稀释溶液+100μl 细胞悬液；
4.硒代半胱氨酸对照组：将硒含量为5mg/100mL的硒代半胱氨 酸溶液，先稀释10倍，然后取溶液再稀释5倍，50μlHPV16假病毒 颗粒液+50μl硒代半胱氨酸稀释溶液+100μl细胞悬液；
5.乳铁蛋白对照组：将含量为200mg/100mL的乳铁蛋白溶液， 先稀释10倍，然后取溶液再稀释5倍，50μlHPV16假病毒颗粒液+50μl 乳铁蛋白稀释溶液+100μl细胞悬液。
将96孔板置于37℃、CO2培养箱中培养24小时，弃去培养液后 用PBS清洗数次。于荧光显微镜下观察，比较各组与对照组的细胞 荧光强度，结果见表1。
由表1可以看出，组合物原始稀释溶液对HPV假病毒表现出了 明显的抑制效果。且抑制效果与凝胶浓度呈正比关系，即当组合物稀 释10倍时，抑制效果最好，随着浓度的降低，抑制效果越来越弱。 尤其稀释250倍以后抑制效果相对不明显。另外，对于硒代半胱氨酸 对照组和乳铁蛋白对照组虽然对HPV假病毒具有很明显的抑制作 用，但联合使用相对硒代半胱氨酸对照组和乳铁蛋白对照组则呈现出 明显的协同作用。产生这一结果的机理尚不清楚，根据申请人的研究 推测：乳铁蛋白和硒代半胱氨酸联合使用，其中乳铁蛋白类为硒类清 除HPV病毒上提供了良好微生态环境、破坏了病原菌与HPV病毒之 间的相互保护作用。因此，乳铁蛋白的存在可以有效提高硒类对HPV 的清除率及有效降低机体感染HPV的风险。
表1凝胶对HPV假病毒的抑制效果
序号 组别 HPV相对荧光强度
1 阳性对照组 0.157
2 空白对照组 0
3 组合物稀释溶液10倍组 0.005
4 组合物50倍稀释液组 0.023
5 组合物100倍稀释液组 0.058
6 组合物250倍稀释液组 0.109
7 组合物1000倍稀释液组 0.124
8 硒代半胱氨酸对照组 0.076
9 乳铁蛋白对照组 0.091
实验例二小鼠阴道抗HPV病毒试验
1.HPV假病毒感染小鼠阴道模型建立：SPF级雌性小鼠，体重为 20-25g，购自南京大学模式动物研究所。在感染之前，每只小鼠皮下 注射0.1μgβ-雌二醇，24小时后，每只小鼠再皮下注射3mg醋酸甲醛 孕酮。12小时后，用气体麻醉系统麻醉小鼠，将50μL 4％(v:v)N-9 灌入小鼠阴道内进行化学损伤。6小时后，取25μL HPV16假病毒与 15μL 4％CMC的混合物灌入小鼠阴道内进行感染。对照组只灌入 40μL 4％CMC进行处理。感染48小时后，麻醉小鼠，通过小鼠阴 道内荧光情况，确定造模成功小鼠。
2.动物分组：将造模成功的小鼠平均分成4组，分别为A、B、C、 D组，每组50只。造模成功后24小时开始对小鼠口服给药，每日一 次，1mL/次，14天为一个疗程。其中，A组，口服乳铁蛋白溶液； B组，口服硒代半胱氨酸溶液；C组，口服组合物溶液；D组，口服 不含任何功能性成分的清水。
3.pH值检测：分别于口服的第2天、第4天、第7天、第14天 随机取5只小鼠，用自制棉签无菌生理盐水湿润后，用无菌脱脂棉吸 除多余水分后，插入小鼠阴道，旋转2周沾取分泌物，滴在精密pH 试纸上，与比色卡比色，记录结果，见表2。
表2小鼠阴道pH值
Figure BDA0002961469480000221
从表2中可以看出，对于D组，即空白对照组，因为未对感染HPV病毒小鼠做出治疗处理，所以随着时间的延长，感染情况会越 来越来严重，表现出pH值越来越高。因为，小鼠感染HPV后，且 阴道内做了创伤造模，会造成阴道内各种病原菌的感染，致病菌与 HPV病毒形成相互保护机制，进一步破坏小鼠阴道微生态环境，即 益生菌如乳杆菌处于劣势，而致病菌如大肠杆菌、白色念珠菌等处于 优势，因此表现出pH值升高。
对于A组和C组，即乳铁蛋白组和组合物组，小鼠阴道内pH值 随着给药时间的延长，其值均表现出降低。这有可能是因为乳铁蛋白 虽然是一种广谱杀菌和抗病菌的糖蛋白，但其基本不抑制对铁需求不 高的乳杆菌。众所周知，乳杆菌是阴道环境中重要的微生物，通过维 持阴道的酸碱平衡、保持阴道微生态平衡、调节机体的免疫系统，从 而对阴道可以起到自净作用、提高阴道的抗感染能力。因此，乳铁蛋 白在治疗或预防HPV感染过程中，与乳杆菌产生的抑菌物质一起， 有效抑制病原菌的生长，从而避免了病原菌与HPV病毒之间的相互 保护作用；另外，乳杆菌可以保护阴道上皮细胞的骨架蛋白质免受损 伤，从而防止HPV病毒颗粒的复制和脱落，并防止宿主基因组中双 链DNA断裂，最终阻止HPV病毒的DNA与宿主细胞DNA之间的 整合。因此A组和C组均表现为pH值降低，即逐渐趋于正常阴道酸性环境。但从表2中也可以看出，C组pH值降低较A组明显，这可 能是由于联合用药后，乳铁蛋白和硒代半胱氨酸联合阻止HPV病毒 颗粒的复制和脱落。可以有效降低HPV感染的机会及增加机体对已 感染的HPV的清除率，从而加速小鼠阴道微生态环境趋于平衡，通 过乳杆菌调整阴道pH值恢复正常范围。
对于B组，即硒代半胱氨酸组，虽然其对HPV可以起到清除的 作用，但同时，由于其他致病菌，如大肠杆菌、白色念珠菌等的入侵， 小鼠内益生菌如乳杆菌被抑制，导致阴道内微生态和酸碱平衡遭到严 重破坏，即pH值表现为上升的趋势。
4.阴道菌落计数：分别于给药的第2天、第4天、第7天、第14 天随机取5只小鼠，先取100μL无菌PBS冲洗小鼠阴道8-10次，灌 洗液置于洁净无菌管中，取10μL接种于保罗琼脂培养基上，35℃培 养48h后，计数菌落形成单位(CFU计数即菌落形成单位，以个菌 落/mL为单位计数)。另外，再取50μL灌洗液用无菌PBS以10倍比 稀释到10-6，每个稀释度分别取50μL涂布于Rogasa培养基上，每 个稀释度设置两个平行板，采用涂布棒均匀涂布，并于37℃环境中 培养48h后，鉴定乳杆菌及活菌计数(CFU/mL)，结果见表3所示。
表3小鼠阴道乳杆菌菌落数
Figure BDA0002961469480000241
由表3可以看出，A组和C组处理后，其乳杆菌菌落数均增加， 但较之A组，C组增加的较为明显，空白对照组即D组，菌落数明 显减少，B组菌落数也有所减少。这一结果与表2pH值的变化一致， 产生这种结果的原因见对表2的分析。
5.转阴率统计：分别于给药的第2天、第4天、第7天、第14 天取小鼠阴道分泌物，接种于沙氏培养基中培养48小时，每只小鼠 每次重复取样3次，3个样均为阴性定位该小鼠转阴，计算HPV病 毒转阴率(％)，统计结果如表4所示。
由表4可以看出，给药第2天，B组和C组均有1只小鼠转阴， 至给药第7天，A组和B组表现出相似的转阴率，而C组则表现出 较为明显的转阴率，至给药第14天，C组的转阴率达到66％。由此 可知，乳铁蛋白和硒代半胱氨酸联合用药对HPV病毒感染表现出协 同的治疗效果。产生这一结果的机理有可能是，在对抗HPV病毒感 染中，乳铁蛋白虽然是一种广谱杀菌和抗病菌的糖蛋白，但其基本不 抑制对铁需求不高的乳杆菌。众所周知，乳杆菌是阴道环境中重要的 微生物，通过维持阴道的酸碱平衡、保持阴道微生态平衡、调节机体 的免疫系统，从而对阴道可以起到自净作用、提高阴道的抗感染能力。 因此，乳铁蛋白在治疗或预防HPV感染过程中，与乳杆菌产生的抑 菌物质一起，有效抑制病原菌的生长，从而破坏病原菌与HPV病毒 之间的相互保护作用；为抗HPV病毒奠定了良好的环境基础。且， 乳杆菌可以保护阴道上皮细胞的骨架蛋白质免受损伤，从而防止HPV 病毒颗粒的复制和脱落，并防止宿主基因组中双链DNA断裂，最终 阻止HPV病毒的DNA与宿主细胞DNA之间的整合。而硒类的存在 可以有效维持组织内谷胱甘肽过氧化物酶的活力，对机体具有很强的 抗氧化作用，从而保护上皮细胞的骨架蛋白免受损伤，阻止HPV病 毒颗粒的复制和脱落，以此来达到清除HPV病毒的目的。综上，乳 铁蛋白类为硒类清除HPV病毒上提供了良好微生态环境、破坏了病 原菌与HPV病毒之间的相互保护作用。因此，乳铁蛋白的存在可以 有效提高硒类对HPV的清除率及有效降低机体感染HPV的风险。
表4小鼠感染HPV病毒治疗情况统计
Figure BDA0002961469480000261
以上已以较佳实施例公布了本发明，然其并非用以限制本发明， 凡采取等同替换或等效变换的方案所获得的技术方案，均落在本发明 的保护范围内。

Claims (10)

1.以乳铁蛋白类和硒类作为有效成分的组合物在抗人乳头瘤病毒中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述人乳头瘤病毒选自HPV6、HPV11、HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35、HPV42、HPV52、HPV58中任一种或多种组合。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述组合物为内服剂型，所述内服剂型包括口服用固形制剂或口服用液体制剂；优选地，口服用固形制剂为口服片剂、胶囊剂、颗粒剂、薄膜包衣剂或散剂；所述口服用液体制剂为液体剂或糖浆剂；更优地，在制备口服用固形制剂时，根据需要添加赋形剂，选自粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂、除臭剂中的一种或组合；在制备口服用液体制剂时，根据需要添加矫味剂、缓冲剂、稳定剂或保存剂；
或
所述组合物为外用剂型，优选的，外用剂型为洗剂、喷剂、栓剂、凝胶剂、软膏剂或片剂；更优的，在制备外用剂型时，根据需要添加生理上可接受的辅料，更优的，生理上可接受的辅料包括纯化水、益生菌、益生元、后生元和防腐剂中的一种或组合。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述组合物包括乳铁蛋白类1-100份，硒类1-10份；优选的，乳铁蛋白类为20-80份，硒类为2-8份；更优选的，乳铁蛋白类为50-70份，硒类为3-6份；更优选的，乳铁蛋白类为60份，硒类为4份；
或/和
乳铁蛋白类的含量为1-500mg/g，硒类含量为1-10mg/g；优选的，乳铁蛋白类为50-400mg/g，硒类为2-8mg/g；更优选的，乳铁蛋白类为100-300mg/g，硒类为3-7mg/g；更优选的，乳铁蛋白类为200mg/g，硒类为5mg/g。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述乳铁蛋白类包括乳铁蛋白、乳铁蛋白肽、乳铁蛋白肽衍生物、乳铁蛋白水解产物的修饰产物中的一种或多种组合；所述硒类包括无机硒、有机硒中的一种或多种组合；
和/或
所述乳铁蛋白肽、乳铁蛋白肽衍生物、乳铁蛋白水解产物的修饰产物中，包括至少一个色氨酸；所述无机硒包括硒酸盐、亚硒酸盐、氧化硒、硫代硒盐、元素硒，有机硒包括硒代蛋氨酸、甲基硒代半胱氨酸、硒代半胱氨酸、硒化卡拉胶、硒代甲硫氨酸、硒-甲基硒半胱氨酸、γ-谷氨酰-硒-甲基硒半胱氨酸、硒高酚硫氨酸、硒氰酸酯。
6.一种用于抗人乳头瘤病毒的组合物的制备方法，其特征在于：分别将乳铁蛋白类和硒类预处理后混合，添加或不添加辅料，制成内服或外用剂型，包装成品；其中，乳铁蛋白类和硒类预处理后混合与添加辅料不分先后顺序，或混合与添加辅料同时进行；
或者
分别将乳铁蛋白类和硒类原料混合，添加或不添加辅料，制成内服或外用剂型，包装成品；其中，乳铁蛋白类和硒类原料混合与添加辅料不分先后顺序，或者原料混合与添加辅料同时进行。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：乳铁蛋白类1-100份，硒类1-10份；优选的，乳铁蛋白类为20-80份，硒类为2-8份；更优选的，乳铁蛋白类为50-70份，硒类为3-6份；更优选的，乳铁蛋白类为60份，硒类为4份；
或/和
乳铁蛋白类的含量为1-500mg/g，硒类含量为1-10mg/g；优选的，乳铁蛋白类为50-400mg/g，硒类为2-8mg/g；更优选的，乳铁蛋白类为100-300mg/g，硒类为3-7mg/g；更优选的，乳铁蛋白类为200mg/g，硒类为5mg/g。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述乳铁蛋白类包括乳铁蛋白、乳铁蛋白肽、乳铁蛋白肽衍生物、乳铁蛋白水解产物的修饰产物中的一种或多种组合；所述硒类包括无机硒、有机硒中的一种或多种组合；
和/或
所述乳铁蛋白肽、乳铁蛋白肽衍生物、乳铁蛋白水解产物的修饰产物中，包括至少一个色氨酸；所述无机硒包括硒酸盐、亚硒酸盐、氧化硒、硫代硒盐、元素硒，有机硒包括硒代蛋氨酸、甲基硒代半胱氨酸、硒代半胱氨酸、硒化卡拉胶、硒代甲硫氨酸、硒-甲基硒半胱氨酸、γ-谷氨酰-硒-甲基硒半胱氨酸、硒高酚硫氨酸、硒氰酸酯。
9.一种用于抗人乳头瘤病毒组合物的使用方法，其特征在于：对于口服剂型，用水送服、吞服、冲服；对于外用剂型，直接或者加水稀释对阴道进行冲洗或擦拭、涂抹、采用推进器推进阴道。
10.根据权利要求9所述的使用方法，其特征在于：该组合物的每日用量为0.1-2g，优选为1-1.5g。
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