CN113304106A - 一种盐酸克林霉素注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种盐酸克林霉素注射液，含有盐酸克林霉素、注射用氯化钠、L‑半胱氨酸和依地酸钠，其中，盐酸克林霉素、注射用氯化钠、L‑半胱氨酸和依地酸钠的质量比为50:1‑5:0.04‑0.2:0.01‑0.1，此注射液显著提高了其稳定性；同时，选用合适的冻干保护剂，可适当延长注射液的保存时间。

Description

一种盐酸克林霉素注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种盐酸克林霉素注射液及其制备方法。
背景技术
盐酸克林霉素又名氯洁霉素，属林可霉素类抗生素，是林可霉素的衍生物。盐酸克林霉素抗菌活性强，抗菌谱广，它对革兰氏阳性需氧菌、链球菌、葡萄球菌具有抗菌活性,对多种厌氧菌、衣原体、支原体和钩形虫也具有抗菌活性，临床常用于治疗扁桃体炎和咽炎、肺部感染、骨关节感染等。目前，克林霉素已被收入中国药典，还被收入美国、英国、日本等多国药典。
盐酸克林霉素的作用机制是与细菌核糖体的50s亚基结合，通过抑制肽链的延长而抑制细菌蛋白质的合成，通过去除细菌表面A蛋白质和绒毛状外衣，使其易被吞噬和杀灭；同时它对机体免疫系统有增强免疫调节作用，能够增强多型核白细胞的吞噬和杀菌功能，还可以改变细菌表面活性并能够抑制细菌毒素的产生。克林霉素在多形核白细胞和巨噬细胞内积聚，使浓度超过细胞外40倍，这也许是克林霉素具有较强杀灭细胞内细菌能力的原因。克林霉素也可有效的减少或防止多糖—蛋白复合物的形成，使细菌不易粘附到骨组织，从而易被巨噬细胞和抗生素所杀灭。
盐酸克林霉素是一种半合成抗生素，其盐酸盐易溶于水，微溶于乙醇，不溶于乙醚，化学性质较稳定。但其水溶液的稳定性略差，结构中的硫苷键在酸性或金属作用下极易发生水解，从而影响药液的稳定性。盐酸克林霉素的各种传统制剂类型，尤其是具有不稳定特征的注射液，还有待进一步开发和改进。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明通过盐酸克林霉素与特定物质配伍，提高盐酸克林霉素注射液的稳定性，从而解决其在保存上的问题。
本发明的一种盐酸克林霉素注射液，含有盐酸克林霉素、注射用氯化钠、L-半胱氨酸和依地酸钠，其中，盐酸克林霉素、注射用氯化钠、L-半胱氨酸和依地酸钠的质量比为50:1-5:0.04-0.2:0.01-0.1。
进一步地，盐酸克林霉素注射液的pH为4-5。
进一步地，用醋酸-醋酸钠缓冲液调节盐酸克林霉素注射液的pH。
本发明上述盐酸克林霉素注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将盐酸克林霉素溶解于注射用水中，加入注射用氯化钠，搅拌至溶解，加入依地酸钠水溶液，得到盐酸克林霉素混合溶液；
(2)将L-半胱氨酸用注射用水溶解，与步骤(1)的盐酸克林霉素混合溶液混合，调节pH至4-5，过滤除菌，得到盐酸克林霉素注射液。
进一步地，在步骤(1)中，依地酸钠水溶液的浓度为0.05％-0.3％。
进一步地，盐酸克林霉素注射液的剂型为粉末剂型。
进一步地，还包括向盐酸克林霉素注射液中加入冻干保护剂的步骤。
进一步地，冻干保护剂选自蔗糖、海藻糖和甘露醇中的一种或多种。使用时，用超纯水溶解盐酸克林霉素的冻干粉，冻干粉的形式提高了运输的便利性。
进一步地，盐酸克林霉素注射液和冻干保护剂的质量比为0.2-5:1。
进一步地，在步骤(2)中，用0.45-0.22μm的滤膜过滤。采用小孔隙的滤膜对细菌进行绝对过滤，实现除菌目的。
进一步地，在步骤(2)中，在100-130℃下过滤。
本发明还要求保护上述盐酸克林霉素注射液在制备治疗革兰氏阳性菌和/或厌氧菌引起的感染性疾病的药物中的应用。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
本发明配伍后的克林霉素注射液，水解程度降低，抑菌效果好，含量稳定，显著提高了克林霉素注射液储存过程中的稳定性，其保存时间明显延长，从而大大增加了其临床应用的可行性。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例说明如后。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1
(1)称取50g盐酸克林霉素，加注射用水溶解并稀释至50mL为储备液，备用。
(2)称取0.025g依地酸钠，注射用水稀释，得到浓度为0.1％的依地酸钠水溶液。
(3)精密吸取储备液25mL，加注射用氯化钠2.25g，搅拌至溶解，加入0.1％的依地酸钠水溶液，得到盐酸克林霉素混合溶液。
(4)称取0.1g L-半胱氨酸，用注射用水溶解，与盐酸克林霉素混合溶液混合，用pH4.8醋酸-醋酸钠缓冲溶液调节pH至4.5。
(5)将混合溶液加热至115℃，在无菌条件下，用0.22μm滤膜过滤，得到盐酸克林霉素注射液。
实施例2
(1)称取50g盐酸克林霉素，加注射用水溶解并稀释至50mL为储备液，备用。
(2)称取0.01g依地酸钠，注射用水稀释，得到浓度为0.05％的依地酸钠水溶液。
(3)精密吸取储备液25mL，加注射用氯化钠1.5g，搅拌至溶解，加入0.05％的依地酸钠水溶液，得到盐酸克林霉素混合溶液。
(4)称取0.05g L-半胱氨酸，用注射用水溶解，与盐酸克林霉素混合溶液混合，用pH4.8醋酸-醋酸钠缓冲溶液调节pH至4。
(5)将混合溶液加热至115℃，在无菌条件下，用0.22μm滤膜过滤，得到盐酸克林霉素注射液。
实施例3
取实施例1制备的盐酸克林霉素注射液2mL，加入1g蔗糖，将混合溶液置于液氮中快速冻干10min，并使用冻干机冷冻干燥24h。
对比例
(1)称取50g盐酸克林霉素，加注射用水溶解并稀释至50mL为储备液，备用。
(2)精密吸取储备液25mL，加注射用氯化钠1.5g，搅拌至溶解，用pH4.8醋酸-醋酸钠缓冲溶液调节pH至4。
(3)将混合溶液加热至115℃，在无菌条件下，用0.22μm滤膜过滤，得到盐酸克林霉素注射液。
稳定性测试：
将实施例1-2和对比例制备的盐酸克林霉素注射液于室温避光放置3个月，将实施例3制备的盐酸克林霉素粉末常温保存3个月后，用分子生物级超纯水溶解，得到盐酸克林霉素注射液。测试各注射液中克林霉素的含量，并记录外观情况，结果如下表。
Figure BDA0003106722040000041
Figure BDA0003106722040000051
由上表可知，本发明实施例1-3的克林霉素注射液，在放置3个月后，注射液含量显著高于对比例，表明本发明注射液中L-半胱氨酸和依地酸钠能有效地抑制克林霉素的水解，提高其长期保存的稳定性。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种盐酸克林霉素注射液，其特征在于：所述盐酸克林霉素注射液含有盐酸克林霉素、注射用氯化钠、L-半胱氨酸和依地酸钠，其中，所述盐酸克林霉素、注射用氯化钠、L-半胱氨酸和依地酸钠的质量比为50:1-5:0.04-0.2:0.01-0.1。
2.根据权利要求1所述的盐酸克林霉素注射液，其特征在于：所述盐酸克林霉素注射液的pH为4-5。
3.根据权利要求2所述的盐酸克林霉素注射液，其特征在于：用醋酸-醋酸钠缓冲液调节所述盐酸克林霉素注射液的pH。
4.一种权利要求1-3任一项所述的盐酸克林霉素注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将盐酸克林霉素溶解于注射用水中，加入注射用氯化钠，搅拌至溶解，加入依地酸钠水溶液，得到盐酸克林霉素混合溶液；
(2)将L-半胱氨酸用注射用水溶解，与步骤(1)的盐酸克林霉素混合溶液混合，调节pH至4-5，过滤除菌，得到所述盐酸克林霉素注射液。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述依地酸钠水溶液的浓度为0.05％-0.3％。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述盐酸克林霉素注射液的剂型为粉末剂型。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：还包括向所述盐酸克林霉素注射液中加入冻干保护剂的步骤。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述冻干保护剂选自蔗糖、海藻糖和甘露醇中的一种或多种。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述盐酸克林霉素注射液和冻干保护剂的质量比为0.2-5:1。
10.权利要求1-3任一项所述的盐酸克林霉素注射液在制备治疗革兰氏阳性菌和/或厌氧菌引起的感染性疾病的药物中的应用。
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张连忠: "盐酸克林霉素注射液处方及生产工艺的初步研究", 《唐山师范学院学报》 *

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