CN113277963A - 一种胺类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含有烯丙基或苄基的胺类化合物及其制备方法与应用。本发明通过将原料1、胺、催化剂、添加剂依次加入到反应溶剂中，在空气氛围和50～120℃条件下搅拌反应12～24h，得到反应液；其中，所述原料1为烯丙醇或苄醇；所述原料1、胺、催化剂、添加剂和反应溶剂的摩尔体积比为(0.2～8)mmol：(0.4～12)mmol：(0.01～0.4)mmol：(0.01～0.4)mmol：(2～40)mL；除去所述反应液的反应溶剂，再通过薄层层析法/柱层析法纯化，展开剂体系为石油醚/乙酸乙酯，得到含有烯丙基或苄基的胺类化合物。该胺类化合物可应用在生物和药物活性分子的骨架的制备中。本发明制备方法适用的底物范围广泛，操作方便，绿色环保。

Description

一种胺类化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，尤其涉及一种取代基为烯丙基或苄基的胺类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
胺衍生物在合成药物和精细化学品中的重要性引起了人们对烯丙基胺化反应的浓厚兴趣。现有的烯丙醇是合成烯丙基胺的理想底物。胺作为亲核试剂取代醇中的羟基通常需要对醇进行预活化，因为羟基的离去能力差。醇通常被转化成具有良好离去基团的相应的卤化物、羧酸盐、碳酸盐、膦酸盐或相关化合物，该过程不可避免地产生化学计量的盐废料。卤化物和相关化合物的取代也会产生盐，并且需要化学计量的碱。
在相关的烷基化反应中，较为高效、绿色的方法是采用“借氢”法，通常情况下，使用的催化剂均为昂贵、稀少的过渡金属催化剂，极大限制工业应用。但是从环境和经济的角度，利用无毒，廉价，易于获得且对环境相对无害的原料以开发节能高效的绿色合成方法是极具有吸引力的，特别是直接使用烯丙醇作原料，水作为副产品的方法尤为有吸引力。
发明内容
本发明的首要目的在于提供一种取代基为烯丙基或苄基的胺类化合物的制备方法，旨在解决现有合成方法中存在操作复杂、原子经济性差、底物适用范围窄、反应副产物对环境有毒害等问题。
本发明的再一目的在于提供由上述方法制备得到的取代基为烯丙基或苄基的胺类化合物。
本发明的另一目的在于提供上述胺类化合物的制备生物和药物活性分子的骨架中的应用。
本发明是这样实现的，一种含有烯丙基或苄基的胺类化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将原料1、胺、催化剂、添加剂依次加入到反应溶剂中，在空气氛围和50～120℃条件下搅拌反应12～24h，得到反应液；其中，所述原料1为烯丙醇或苄醇；所述原料1、胺、催化剂、添加剂和反应溶剂的摩尔体积比为(0.2～8)mmol：(0.4～12)mmol：(0.01～0.4)mmol：(0.01～0.4)mmol：(2～40)mL；
(2)除去所述反应液的反应溶剂，再通过薄层层析法/柱层析法纯化，展开剂体系为石油醚/乙酸乙酯，得到含有烯丙基或苄基的胺类化合物。
优选地，在步骤(1)中，所述催化剂选自三氟甲磺酸钡、三氟甲磺酸钙、三氟甲磺酸镁、双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺钙、双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺镁、双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺钡、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸钪、三(五氟苯基)硼烷中的任意一种；
在步骤(1)中，所述反应溶剂选自四氢呋喃、甲苯、乙二醇二甲醚、1,2-二氯乙烷、丙酮中的任意一种；
在步骤(1)中，所述添加剂选自六氟磷酸钠、六氟磷酸钾、六氟磷酸胺、六氟磷酸四乙基胺、六氟磷酸四丁基胺、四氟硼酸四乙基胺、四氟硼酸四丁基胺、四氟硼酸钾中的任意一种。
优选地，所述催化剂为三氟甲磺酸镁；所述添加剂为六氟磷酸钠；所述反应溶剂为四氢呋喃。
优选地，在步骤(1)中，反应温度为100℃。
优选地，所述烯丙醇选自肉桂醇、对甲基肉桂醇、对氟肉桂醇、对氯肉桂醇、对溴肉桂醇、邻甲氧基肉桂醇、异戊烯醇、反式-2-甲基-3-苯基-2-丙烯-1-醇、反式-2-戊基-3-苯基-2-丙烯-1-醇、1-苯基-2-丙烯-1-醇、4-甲基-1-苯基-2-丙烯-1-醇、4-氯-1-苯基-2-丙烯-1-醇、对甲氧基苄醇、2,4,6-三甲基苄醇、对羟基苄醇、二茂铁甲醇中的任意一种。
优选地，在步骤(1)中，所述胺选自N-甲基对甲苯磺酰胺、对甲苯磺酰胺、N-肉桂基甲磺酰胺、N-肉桂基-N-乙基噻吩-2-磺酰胺、N-肉桂基-N-乙基环丙烷磺酰胺、肉桂基氨基甲酸甲酯、N-肉桂基-N-甲基苯甲酰胺、N-肉桂基-N-甲基-1-萘酰胺、4-(肉桂基氨基)苄腈、N-肉桂基-3,5-双(三氟甲基)苯胺、(4S，5R)-3-肉桂基-4-甲基-5-苯基恶唑烷-2-酮、(R)-3-肉桂基-4-异丙基恶唑烷-2-酮中的任意一种。
本发明进一步公开了由上述方法制备得到的胺类化合物。
本发明进一步公开了上述胺类化合物在制备生物和药物活性分子的骨架中的应用。
本发明进一步公开了上述胺类化合物在制备抗真菌药物中的应用。
优选地，所述抗真菌药物包括萘替酚、特比奈芬、布替萘芬。
相比于现有技术的缺点和不足，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明制备方法中所用的原料一部分是价格低廉的市售肉桂醇类原料，适用的底物范围广泛，如烯丙醇上可以是各种取代苯基、烷基，并且该反应适用于不同类型烯丙醇、苄醇，具有制备成本低的特点；此外，本发明制备方法步骤简单，具有操作方便的特点，并且所得副产物只有水，还具有原子经济性高、绿色环保的特点；而且本发明制备方法中催化剂使用的是价格便宜、低毒的碱土金属，对精细化学和工业生产具有潜在的应用价值；
(2)本发明烯丙基(苄基)胺类化合物是在生物和药物活性分子中广泛存在的重要骨架，具有潜在的药物活性和生物活性，并且合成萘替酚、特比奈芬、布替萘芬三种抗真菌药物。
附图说明
图1是本发明实施例1中(E)-N-肉桂基-N-甲基苯磺酰胺的核磁共振氢谱图；
图2是本发明实施例1中(E)-N-肉桂基-N-甲基苯磺酰胺的核磁共振碳谱图；
图3是本发明应用实施例4中萘替酚的核磁共振氢谱图；
图4是本发明应用实施例4中萘替酚的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
(1)在10mL史莱克管中，在空气环境下，加入8mmol肉桂醇、12mmol N-甲基对甲苯磺酰胺、0.4mmol三氟甲磺酸镁、0.01mmol六氟磷酸四丁基胺，加入40mL1,2-二氯乙烷，在空气和100℃下搅拌反应24h，得到反应液，反应方程式为：
Figure BDA0003096509620000041
(2)TLC监测反应完全后，用真空旋转蒸发器除去反应液中的溶剂，薄层层析法分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体系，产物为淡黄色固体3，收率85％。该淡黄色固体3为(E)-N-肉桂基-N,4-二甲基苯磺酰胺，该(E)-N-肉桂基-N,4-二甲基苯磺酰胺的核磁共振氢谱图如图1所示，其核磁共振碳谱图如图2所示。
实施例2
(1)在10mL史莱克管中，在空气环境下，加入0.2mmol 4-甲氧基苄醇、0.4mmol N-甲基对甲苯磺酰胺、0.01mmol双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺镁、0.4mmol六氟磷酸钠，加入2mL甲苯，在空气和50℃下搅拌反应，反应方程式为：
Figure BDA0003096509620000051
(2)TLC监测反应完全后，用真空旋转蒸发器除去溶剂，薄层层析法分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体系，产物为淡黄色固体(E)-N-(4-甲氧基苄基)-N,4-二甲基苯磺酰胺5，收率96％。
实施例3
(1)在10mL史莱克管中，在空气环境下，加入5mmol肉桂醇、6mmol对甲基磺酰胺、0.2mmol双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺钡、0.2mmol四氟硼酸四乙基胺，加入20mL四氢呋喃，在空气和100℃下搅拌反应，反应方程式为：
Figure BDA0003096509620000052
(2)TLC监测反应完全后，用真空旋转蒸发器除去溶剂，薄层层析法分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体系，产物为淡黄色固体(E)-N-肉桂基-4-甲基苯磺酰胺7，收率79％。
实施例4
(1)在10mL史莱克管中，在空气环境下，加入0.3mmol 4-甲氧基苄醇、0.6mmol N-甲基对甲苯磺酰胺、0.28mmol三氟甲磺酸镁、0.28mmol六氟磷酸钠，加入15mL四氢呋喃，在空气和100℃下搅拌反应，反应方程式为：
Figure BDA0003096509620000053
(2)TLC监测反应完全后，用真空旋转蒸发器除去溶剂，薄层层析法分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体系，产物为淡黄色固体(E)-N-(2-甲氧基苄基)-N,4-二甲基苯磺酰胺9，收率75％。
应用实施例1
本发明根据上述实施例4中所制得苄基磺酰胺类化合物，使用具有潜在的药物活性和生物活性的原料雌二醇加以修饰，可合成具有苄基磺酰胺结构的大分子骨架。
对雌二醇的修饰步骤如下：
(1)将90mmol氯化镁、90mmol三乙胺加入到溶解30mmol雌二醇、150mmol多聚甲醛的100mL四氢呋喃中，将放入具有磁力搅拌的砂浴锅，反应回流12～24小时，使用TLC板对反应进行监测，反应方程式为：
Figure BDA0003096509620000061
(2)将混合液移至分液漏斗中，萃取3次，除去水层；用无水硫酸镁干燥有机层后，将有机层在旋转蒸发仪上浓缩，通过柱层析法用石油醚和乙酸乙酯(PE/EA)纯化残余物，产物为白色固体产物12；
(3)将15mmol固体产物12、150mmol碘甲烷、150mmol碳酸钾加入100mL N,N-二甲基甲酰胺中，常温搅拌24小时，使用TLC板对反应进行监测，反应方程式为：
Figure BDA0003096509620000062
(4)将混合液移至分液漏斗中，萃取3次，除去水层；用无水硫酸镁干燥有机层后，将有机层在旋转蒸发仪上浓缩，通过柱层析法用石油醚和乙酸乙酯(PE/EA)纯化残余物，产物为白色固体产物14；
(5)将6mmol固体产物14、9mmol硼氢化钠、加入6mL乙醇中，将混合好的溶液转移到0℃条件下，搅拌2～3小时，使用TLC板对反应进行监测，反应方程式为：
Figure BDA0003096509620000071
(6)将混合液移至分液漏斗中，萃取3次，除去水层；用无水硫酸镁干燥有机层后，将有机层在旋转蒸发仪上浓缩，通过柱层析法用石油醚和乙酸乙酯(PE/EA)纯化残余物，产物为白色固体产物具有苄基结构的雌二醇底物15；
(7)该实施例与上述实施例4相同，不同之处在于，该反应需要在50℃反应，反应方程式为：
Figure BDA0003096509620000072
(8)TLC监测反应完全后，用真空旋转蒸发器除去溶剂，薄层层析法分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体系，产物为白色固体的雌二醇氨化产物16，收率80％。
应用实施例2
使用具有潜在的药物活性和生物活性的原料齐多夫定加以修饰，可合成具有烯丙基胺结构的大分子骨架。方法如下：
(1)在10mL史莱克管中，在空气环境下，加入1-(4((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)丙-2-烯-1-醇17、0.8mmol N-甲基对甲苯磺酰胺、0.02mmol三氟甲磺酸镁、0.02mmol六氟磷酸钠，加入4mL四氢呋喃，在空气和100℃下搅拌反应，反应方程式为：
Figure BDA0003096509620000081
(2)TLC监测反应完全后，用真空旋转蒸发器除去溶剂，薄层层析法分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体系，产物为淡黄色固体黄色固体(E)-N，4-甲基-N-(3-(4((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)烯丙基)苯磺酰胺18和(E)-N-(3-(4-乙炔基苯基)烯丙基)-N，4-甲基苯磺酰胺19，收率分别为53％、16％；
(3)将0.6mmol黄色固体(E)-N，4-甲基-N-(3-(4((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)烯丙基)苯磺酰胺18溶解到6mL超干四氢呋喃中，反应放入0℃进行完全冷却，缓慢滴加1.2mmol四丁基氟化铵、24mmol水；反应在0℃进行4小时，使用TLC板对反应进行监测，反应方程式为：
Figure BDA0003096509620000082
(4)将混合液移至分液漏斗中，萃取3次，除去水层；用无水硫酸镁干燥有机层后，将有机层在旋转蒸发仪上浓缩，通过柱层析法用石油醚和乙酸乙酯(PE/EA)纯化残余物，产物为淡黄色固体产物(E)-N-(3-(4-乙炔基苯基)烯丙基)-N，4-甲基苯磺酰胺20；
(5)在10mL史莱克管中，在氩气环境下，加入0.4mmol固体产物(E)-N-(3-(4-乙炔基苯基)烯丙基)-N,4-甲基苯磺酰胺20、0.44mmol齐多夫定、0.2mmol五水硫酸铜、0.2mmol维生素C钠、4mL叔丁醇、4mL水，在常温下搅拌反应40min，反应方程式为：
Figure BDA0003096509620000091
(6)将混合液移至分液漏斗中，萃取3次，除去水层；用无水硫酸镁干燥有机层后，将有机层在旋转蒸发仪上浓缩，通过柱层析法用乙醇和二氯甲烷(EtOH/DCM)纯化残余物，产物为白色固体的齐多夫定的叠氮环加成产物22。
应用实施例3
使用具有潜在的药物活性和生物活性的原料塞来西布加以修饰，可合成具有烯丙基结构的大分子骨架。
方法如下：
(1)在10mL史莱克管中，在空气环境下，加入0.4mmol肉桂醇、0.8mmol塞来西布、0.04mmol三氟甲磺酸镁、0.04mmol六氟磷酸钠，加入4mL四氢呋喃，在空气和100℃下搅拌反应，反应方程式为：
Figure BDA0003096509620000092
(2)TLC监测反应完全后，用真空旋转蒸发器除去溶剂，薄层层析法分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体系，塞来西布的烯丙基化产物为淡黄色固体24，收率为70％。
应用实施例4合成药物分子萘替芬
萘替芬为广谱局部抗真菌药，主要用于抗皮肤真菌，如体股癣、手足癣、头癣、甲癣、花斑癣、浅表念珠菌病等，其疗效优于发癣退、克霉唑、美康唑和益康唑等药物，毒性较低。
合成方法如下：
(1)在10mL史莱克管中，在空气环境下，加入0.4mmol肉桂醇、0.8mmol N-甲基-1-萘甲酰胺、0.04mmol三氟甲磺酸镁、0.04mmol六氟磷酸钠，加入4mL四氢呋喃，在空气和100℃下搅拌反应，反应方程式为：
Figure BDA0003096509620000101
(2)TLC监测反应完全后，用真空旋转蒸发器除去溶剂，使用碱性氧化铝过柱分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体系，产物为淡黄色固体N-肉桂基-N-甲基-1-萘酰胺26，收率为73％；
(3)将火焰干燥的烧瓶在氮气流下冷却，将0.3mmol 26加入10mL乙醚；溶液在冰浴中冷却，缓慢加入(2mL，2.5M)LiAlH4溶液；将反应混合物加热回流过夜，反应方程式为：
Figure BDA0003096509620000102
(4)然后将混合物在冰浴中冷却，缓慢加入0.6mL水，然后加入(0.6mL、1M)氢氧化钠；然后将混合物转移到分液漏斗中，用(3×5mL)乙醚萃取；合并有机层，干燥，过滤，真空浓缩，使用碱性氧化铝过柱分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体系，产物为无色液体萘替酚27，收率为89％。该无色液体27的核磁共振氢谱图如图3所示，核磁共振碳谱图如图4所示。
萘替芬核磁数据如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.30(d,J＝8.3Hz,1H),7.88–7.81(m,1H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.52(ddd,J＝8.4,6.8,1.6Hz,1H),7.49–7.43(m,2H),7.43–7.36(m,3H),7.30(t,J＝7.5Hz,2H),7.22(ddd,J＝7.3,5.8,1.5Hz,1H),6.57(d,J＝15.9Hz,1H),6.37(dt,J＝15.9,6.7Hz,1H),3.94(s,2H),3.28(dd,J＝6.6,1.3Hz,2H),2.27(s,3H)。
应用实施例5合成药物分子特比奈芬
特比奈芬的抗菌谱比萘替芬更广，抗真菌活性更高，能高选择性地抑制真菌的角鲨烯环氧化酶，使真菌细胞膜形成过程中角鲨烯环氧化反应受阻，而破坏真菌细胞膜的生成，达到杀死或抑制真菌的作用，具有安全、毒性低、副作用小、口服和外用耐受性好、无致畸性或胚胎毒性等特点，临床用于各种皮肤真菌感染(脚癣、股癣和体癣)和指甲真菌感染。
合成方法如下：
(1)在10mL史莱克管中，在空气环境下，加入0.2mmol 1-羟基-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔28、0.4mmol N-甲基-1-萘甲酰胺、0.02mmol三氟甲磺酸镁、0.02mmol六氟磷酸钠，加入2mL四氢呋喃，在空气和100℃下搅拌反应，反应方程式为：
Figure BDA0003096509620000111
(2)TLC监测反应完全后，用真空旋转蒸发器除去溶剂，使用碱性氧化铝过柱分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体系，产物为固体(E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔)-N-甲基-1-萘酰胺29，收率为53％；
(3)将火焰干燥的烧瓶在氮气流下冷却，将0.2mmol固体(E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔)-N-甲基-1-萘酰胺29加入到8mL乙醚中；将溶液在冰浴中冷却，并缓慢加入(2mL，2.5M)LiAlH4溶液；然后在搅拌下将反应混合物加热至回流过夜，反应方程式为：
Figure BDA0003096509620000112
(4)然后将混合物在冰浴中冷却，缓慢加入0.6mL水，然后加入(0.6mL、1M)氢氧化钠；然后将混合物转移到分液漏斗中，用(3×5mL)乙醚萃取；合并有机层，干燥，过滤，真空浓缩，使用碱性氧化铝过柱分离产物，展开剂为石油醚/乙酸乙酯体系，产物为白色固体特比奈芬30，收率为71％。
特比奈芬核磁数据如下：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.35-8.38(m,1H),7.82-7.92(m,2H),7.45-7.61(m,4H),6.11(dt,J＝10.8Hz,7.3Hz,1H),5.76(dt,J＝10.8Hz,1.5Hz,1H),4.0(s,2H),3.45(dd,J＝7.3Hz,1.5Hz,2H),2.34(s,3H),1.34(s,9H)。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种含有烯丙基或苄基的胺类化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)将原料1、胺、催化剂、添加剂依次加入到反应溶剂中，在空气氛围和50～120℃条件下搅拌反应12～24h，得到反应液；其中，所述原料1为烯丙醇或苄醇；所述原料1、胺、催化剂、添加剂和反应溶剂的摩尔体积比为(0.2～8)mmol：(0.4～12)mmol：(0.01～0.4)mmol：(0.01～0.4)mmol：(2～40)mL；
(2)除去所述反应液的反应溶剂，再通过薄层层析法/柱层析法纯化，展开剂体系为石油醚/乙酸乙酯，得到含有烯丙基或苄基的胺类化合物。
2.如权利要求1所述的胺类化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述催化剂选自三氟甲磺酸钡、三氟甲磺酸钙、三氟甲磺酸镁、双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺钙、双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺镁、双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺钡、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸钪、三(五氟苯基)硼烷中的任意一种；
在步骤(1)中，所述反应溶剂选自四氢呋喃、甲苯、乙二醇二甲醚、1,2-二氯乙烷、丙酮中的任意一种；
在步骤(1)中，所述添加剂选自六氟磷酸钠、六氟磷酸钾、六氟磷酸胺、六氟磷酸四乙基胺、六氟磷酸四丁基胺、四氟硼酸四乙基胺、四氟硼酸四丁基胺、四氟硼酸钾中的任意一种。
3.如权利要求2所述的胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述催化剂为三氟甲磺酸镁；所述添加剂为六氟磷酸钠；所述反应溶剂为四氢呋喃。
4.如权利要求1所述的胺类化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，反应温度为100℃。
5.如权利要求1所述的胺类化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述烯丙醇选自肉桂醇、对甲基肉桂醇、对氟肉桂醇、对氯肉桂醇、对溴肉桂醇、邻甲氧基肉桂醇、异戊烯醇、反式-2-甲基-3-苯基-2-丙烯-1-醇、反式-2-戊基-3-苯基-2-丙烯-1-醇、1-苯基-2-丙烯-1-醇、4-甲基-1-苯基-2-丙烯-1-醇、4-氯-1-苯基-2-丙烯-1-醇、对甲氧基苄醇、2,4,6-三甲基苄醇、对羟基苄醇、二茂铁甲醇中的任意一种。
6.如权利要求1所述的胺类化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述胺选自N-甲基对甲苯磺酰胺、对甲苯磺酰胺、N-肉桂基甲磺酰胺、N-肉桂基-N-乙基噻吩-2-磺酰胺、N-肉桂基-N-乙基环丙烷磺酰胺、肉桂基氨基甲酸甲酯、N-肉桂基-N-甲基苯甲酰胺、N-肉桂基-N-甲基-1-萘酰胺、4-(肉桂基氨基)苄腈、N-肉桂基-3,5-双(三氟甲基)苯胺、(4S，5R)-3-肉桂基-4-甲基-5-苯基恶唑烷-2-酮、(R)-3-肉桂基-4-异丙基恶唑烷-2-酮中的任意一种。
7.权利要求1～6任一项所述方法制备得到的胺类化合物。
8.权利要求7所述的胺类化合物在制备生物和药物活性分子的骨架中的应用。
9.权利要求7所述的胺类化合物在制备抗真菌药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述抗真菌药物包括萘替酚、特比奈芬。
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