CN113227129A - 粉体、创伤被覆材料、防粘连材料、止血材料及粉体的制造方法 - Google Patents

粉体、创伤被覆材料、防粘连材料、止血材料及粉体的制造方法 Download PDF

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Abstract

课题在于，提供一种应用于创伤被覆材料等时，具有对生物组织优异的粘合力的粉体。另外课题还在于，提供创伤被覆材料和防粘连材料。一种包含含有经交联的明胶衍生物的粒子的粉体，其中，上述明胶衍生物具有由式(1)表示的结构：GtlnNH－L－CHR1R2(式中，Gltn表示明胶的残基，L表示单键或二价连接基团，R1表示碳原子数为1～20个的烃基，R2表示氢原子或碳原子数为1～20个的烃基)，所述粒子的圆球度的平均值为1.45以下，所述粒子的圆球度的标准偏差为0.25以下。

Description

粉体、创伤被覆材料、防粘连材料、止血材料及粉体的制造 方法
技术领域
本发明涉及适于创伤被覆材料、防粘连材料、止血材料等的粉体及其制造方法。
背景技术
明胶由于生物适应性和生物降解性优异，所以在各种医疗用途中被使用。作为这样的材料，在专利文献1中记述有“一种交联明胶，其是对使内毒素含量在每1.0％蛋白质中降低至低于1EU/mL，分子量为3万～30万的明胶不使用外来的交联剂交联而成的明胶，其中，具有向生理盐水的溶解时间为240小时以下的交联率。”。
在先技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2010－83788号公报
发明内容
本发明的课题在于，提供一种粉体，其在应用于创伤被覆材料等时，对生物组织具有优异的粘合性。本发明的另一个课题在于，提供一种粉体，其在应用于创伤被覆材料等时，可降低对生物组织粘合后与其他组织的粘连。另外，本发明还以提供这种粉体的制造方法为课题。此外，本发明也以提供创伤被覆材料、防粘连材料及止血材料为课题。
本发明者们，为了达成上述课题而锐意研究，其结果发现，能够通过以下的构成来达成上述课题。
[1]一种粉体，其包含含有经交联的明胶衍生物的粒子，其中，所述明胶衍生物，具有由下式(1)表示的结构：
GtlnNH－L－CHR1R2…(1)
[式(1)中，Gltn表示明胶的残基，L表示单键或二价连接基团，R1表示碳原子数为1～20个的烃基，R2表示氢原子或碳原子数为1～20个的烃基]，
所述粒子的圆球度的平均值为1.45以下，所述粒子的圆球度的标准偏差为0.25以下。
[2]根据[1]所述的粉体，其中，所述明胶衍生物具有由下式(2)表示的结构：
GltnNH－CHR1R2…(2)
[式中，Gltn表示明胶的残基，R1是碳原子数为1～17的烷基，R2是氢原子或碳原子数为1～17的烷基]。
[3]根据[1]或[2]所述的粉体，其中，滴水5秒后的水接触角低于70°，或者在生理盐水中浸渍5分钟前后，依据ASTM F－2258－05测量的与猪胃内壁组织的粘合强度降低至1/2以下。
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的粉体，其中，所述明胶是碱处理过的明胶。
[5]根据[1]～[4]中任一项所述的粉体，其中，所述明胶是低内毒素化处理过的明胶。
[6]根据[1]～[5]中任一项所述的粉体，其中，所述明胶来源于冷水鱼。
[7]根据[1]～[6]中任一项所述的粉体，其中，由以下的凝胶层截面面积测量试验得到的凝胶层的截面面积为0.01mm以上：
凝胶层截面面积测量试验：对于食道黏膜下组织的表面每2.5cm×2.5cm，喷雾作为测量对象的粉体100mg，以37℃保持48小时，在所述组织的表面上形成凝胶，将所述凝胶由中性缓冲福尔马林固定而得到已固定凝胶，以相衬显微镜观察所述已固定凝胶，据此相衬显微镜图像，按毫米单位计算所述凝胶的截面面积，以上试验实施3次，将其算术平均值作为凝胶层的截面面积。
[8]根据[2]～[7]中任一项所述的粉体，其中，与添加有抗凝血剂的猪血混和2分钟30分钟后测量的储能年模量(G’)为200以上。
[9]一种创伤被覆材料，其含有[1]～[8]中任一项所述的粉体。
[10]一种防粘连材料，其含有[1]～[8]中任一项所述的粉体。
[11]一种局部止血材料，其含有[8]所述的粉体。
[12]一种粉体的制造方法，其中，包括如下工序：
使明胶衍生物溶解于良溶剂，得到含有所述明胶衍生物和所述良溶剂的明胶溶液的工序，所述明胶衍生物具有由下式(1)表示的结构：
GtlnNH－L－CHR1R2…(1)
[式(1)中，Gltn表示明胶的残基，L表示单键或二价连接基团，R1表示碳原子数为1～20个的烃基，R2表示氢原子或碳原子数为1～20个的烃基]；
在所述明胶溶液中加入不良溶剂，使含有所述明胶衍生物的中间体粒子在所述明胶溶液中析出的工序；
使所述析出后的所述明胶溶液冷冻干燥，得到含有所述中间体粒子的中间粉体的工序；
使所述中间体粒子的所述明胶衍生物交联，得到包含含有经交联的明胶衍生物的粒子的粉体的工序。
[13]根据[13]所述的方法，其中，所述明胶衍生物具有由下式(2)表示的结构：
GltnNH－CHR1R2…(2)
[式中，Gltn表示明胶的残基，R1是碳原子数为1～17的烷基，R2是氢原子或碳原子数为1～17的烷基]。
[14]根据[12]或[13]所述的制造方法，其中，加热所述中间粉体，使所述明胶衍生物交联。
[15]根据[14]所述的制造方法，其中，以100～200℃加热所述中间粉体2.5～5小时，使所述明胶衍生物交联。
[16]根据[12]～[15]中任一项所述的制造方法，其中，对于包含含有所述经交联的明胶衍生物的粒子的粉体，照射紫外线，使所述粒子的表面被亲水化。
[17]根据[16]所述的制造方法，其中，对所述粉体照射紫外线3小时～6小时。
根据本发明的一个实施方式，能够提供一种粉体，其在应用于创伤被覆材料等之时，对生物组织具有优异的粘合力。另外，根据本发明的另一实施方式，能够提供一种粉体，其在应用于创伤被覆材料等之时，对生物组织粘合后，可降低露出面对其他组织的粘连。另外，根据本发明的又一实施方式，也能够提供具有这样特性的创伤被覆材料及防粘连材料。
附图说明
图1是由76.8C6 ApGltn(Mw：3.1万)，通过方法A－1调制的粉体的扫描型电子显微镜图像。
图2是由76.8C6 ApGltn(Mw：3.1万)，通过方法B调制的粉体的扫描型电子显微镜图像。
图3是由Org ApGltn(Mw：3.1万)，通过方法A－1调制的粉体的扫描型电子显微镜图像。
图4是由75C8猪明胶，通过方法C调制的粉体的扫描型电子显微镜图像。
图5是凝胶层的截面面积的测量中使用的相衬显微镜图像的例子。
图6表示对于由36.4C10 ApGltn和Org ApGltn，通过方法A－4调制的粉体，以不同时间(30分钟、1小时、2小时和4小时)进行通过UV照射进行的表面处理，或不进行该表面处理，测量所得到的粉体与水滴的接触角的结果。左是表示UV照射时间与接触角的关系的图，右是表示各试验中观察到的水滴的状态的图。
图7表示对于由36.4C10 ApGltn和Org ApGltn，通过方法A－4调制的粉体，以不同时间(30分钟、1小时、2小时和4小时)进行通过UV照射进行的表面处理，或不进行该表面处理，测量所得到的粉体对于猪胃内壁组织的粘合强度的结果。
图8是由36.4C10 ApGltn和Org ApGltn，通过方法A－4调整粉体，再进行通过UV照射进行的表面处理的工艺过程中所得到的、通过加热而使之交联之前或之后，或进一步进行通过UV照射进行的表面处理之后的粉体的扫描型电子显微镜图像。
图9是对于由36.4C10 ApGltn和Org ApGltn，通过方法A－4调制的粉体，再进行通过UV照射进行的表面处理或不进行该表面处理，将所得到的粉体加入到生理盐水中，放置不同时间(刚搅拌之后、30分钟、1小时、2小时)后的扫描型电子显微镜图像。
图10是将微孔淀粉球(商品名：Bard Arista AH，株式会社Medicon)加入到生理盐水中，放置不同时间(刚搅拌之后，30分钟、1小时、2小时、4小时后、24小时后)之后的扫描型电子显微镜图像。
图11表示对于由36.4C10 ApGltn和Org ApGltn，通过方法A－4调制的粉体，再进行通过UV照射进行的表面处理或不进行该表面处理，将所得到的粉体加入到生理盐水中放置5分钟后，测量其对于猪胃内壁组织的粘合强度的结果。作为对照，也显示不使用粉体时的粘合强度。
图12表示对于由36.4C10 ApGltn和Org ApGltn，通过方法A－4调制的粉体，再进行通过UV照射进行的表面处理或不进行该表面处理，将所得到的粉体放置一定时间(24小时、48小时)后，测量粉体与水滴的接触角的结果。左是表示各条件下的接触角的图，右是表示各试验中观察到的水滴的状态的图。
图13表示对于由44.2C10 ApGltn，通过方法A－2(交联时间1小时)、方法A－3(交联时间2小时)、或方法A－4(交联时间3时间)而调制的粉体，再进行通过UV照射进行的表面处理或不进行该表面处理，测量所得到的粉体对于猪胃内壁组织的粘合强度的结果。
图14表示对于由44.2C10 ApGltn，通过方法A－2、方法A－3、或方法A－4调制的粉体，再进行通过UV照射进行的表面处理或不进行该表面处理，对于所得到的粉体测量粉体与水滴的接触角的结果。左是表示各条件下的接触角的图，右是表示各试验中观察到的水滴的状态的图。
图15表示对于由44.2C10 ApGltn，通过方法A－2、方法A－3或方法A－4调制的粉体，再进行通过UV照射进行的表面处理或不进行该表面处理，对于所得到的粉体，测量与添加有抗凝血剂的猪血混和时的储能模量(G’)的结果。
具体实施方式
以下，对于本发明详细地进行说明。
以下的说明，基于本发明的代表性的实施方式而进行，本发明不受这样的实施方式限制。
还有，在本说明书，使用“～”表示的数值范围，意思是包括“～”的前后所述的数值作为下限值和上限值的范围。
〔粉体〕
本发明的一个实施方式的粉体，是包含含有经交联的明胶衍生物的粒子的粉体，其中，所述明胶衍生物具有由下式(1)表示的结构：
GtlnNH－L－CHR1R2…(1)
[式(1)中，Gltn表示明胶的残基，L表示单键或二价连接基团，R1表示碳原子数为1～20个的烃基，R2表示氢原子或碳原子数为1～20个的烃基]，
所述粒子的圆球度的平均值为1.45以下，所述粒子的圆球度的标准偏差为0.25以下。
虽不拘泥于理论，但作为这样的粉体对生物组织发挥着优异的粘合力的作用机制，本发明者们推测如下。还有，以下的机制是推测，由以下的机制以外的机制获得本发明的效果时，也包含在本发明的范围内。还有，在本说明书中所谓“粉体”，意思是多个粒子的集合体(包括凝聚体)。
本实施方式的粉体，如上式(1)所示，其所包含的粒子含有导入有疏水基(后面详细说明)的交联明胶衍生物。因此，若对干燥状态的粉体进行喷雾，则被导入的疏水基使粉体向对象组织的渗透性提高，作为结果可推测出，能够取得对生物组织优异的粘合性。这样的特性，在后述的实施例中也得到说明，这是由于，将含有导入疏水基的交联明胶衍生物的粒子的例1的粉体，与含有未导入疏水基的交联明胶衍生物的粒子的例3的粉体进行比较，对生物组织的粘合力提高至2.4倍。
另外，本实施方式的粉体，含有圆球度高，形状的偏差少的粒子。因此，对生物组织应用本粉体时，本粉体对于组织表面被六方最密填充，作为结果可推测出，能够得到对生物组织优异的粘合力。
该特性在后述的实施例中也得到说明，这是由于，圆球度高且圆球度的标准偏差小的例1的粉体，与圆球度与之相比低且圆球度的标准偏差大的例2的粉体相比较，对生物体的粘合力提高至1.3倍以上。
可推测本实施方式的粉体，借助上述2个特征的协同效果，能够取得优异的粘合力，本发明首次提供这样的粉体。
本发明另一实施方式的粉体，是包含含有经交联的明胶衍生物的粒子的粉体，其中，所述明胶衍生物具有由下式(1)表示的结构：
GtlnNH－L－CHR1R2…(1)
[式(1)中，Gltn表示明胶的残基，L表示单键或二价连接基团，R1表示碳原子数为1～20个的烃基，R2表示氢原子或碳原子数为1～20个的烃基]，
滴水5秒后的水滴的接触角低于70°，或者在生理盐水中浸渍5分钟前后，依据美国试验材料协会的标准(ASTM F－2258－05)测量的与猪胃内壁组织的粘合强度降低至1/2以下。
可推测为本实施方式的粉体也是通过包含含有导入了疏水基的交联明胶衍生物的粒子，从而能够得到对生物组织优异的粘合性。该实施方式的粉体，另外如上述，具有如下特性：滴水5秒后的水滴的接触角低于70°，或在生理盐水中浸渍5分钟前后，与猪胃内壁组织的粘合强度降低至1/2以下。这些特性如后述的实施例中所述，可理解为通过紫外线照射，使粒子表面被亲水化，在本实施方式的粉体中，虽然对组织的粘合力依然大，但适用于组织后，露出面的粘合力迅速降低，具有可防止对其他组织粘连这样的优点。另外，其作用机制还未必清楚，但如后述实施例所证实那样，在本实施方式优选的方式中，血液凝固能力优异，可期待在利用此特性方面的应用。
以下，对于这些本发明的代表性的实施方式的粉体(以下，统称为本粉体)的成分等地行详述。
＜明胶衍生物＞
本粉体包含含有经交联的明胶衍生物的粒子。该明胶衍生物，具有由下式(1)表示的结构。
GtlnNH－L－CHR1R2…(1)
式(1)中，Gltn表示明胶的残基，L表示单键或二价连接基团，R1表示碳原子数为1～20个的烃基，R2表示氢原子或碳原子数为1～20个的烃基。
作为L的二价连接基团没有特别限制，可列举－C(O)－、－C(O)O－、－OC(O)－、－O－、－S－、－N(R)－(R表示氢原子或1价的有机基(优选为碳原子数为1～20个的烃基))、亚烃基(优选为碳原子数为2～10的亚烃基)、亚链烯基(优选为碳原子数为2～10的亚链烯基)及其组合等，其中优选－C(O)－。因此，L优选单键或－C(O)－。
＊－NH－CHR1R2(＊表示结合位点)，优选与作为原料的明胶所具有的ε－氨基结合，更优选与明胶中的赖氨酸(Lys)的ε－氨基结合。作为使＊－CH2R1R2经由连接基团或不经由连接基团(换言之就是直接)与氨基，优选与赖氨酸的氨基结合的方法，例如，可列举利用所谓的还原(的)氨基化反应(使用醛或酮的方法)，和肖滕-鲍曼(Schotten－Baumann)反应(使用酰基氯的方法)等的方法。
还有，式(1)的－NH－结构，例如能够在FT－IR(傅立叶变换红外吸收)光谱中由3300cm－1附近的波段检测出。
作为碳原子数1～20个的烃基没有特别限制，例如可列举碳原子数1～20个的链状烃基、碳原子数3～20个的脂环式烃基、碳原子数6～14个的芳香族烃基及使其组合的基团。
R2为1～20个的烃基时，R2可以与R1相同，也可以不同。另外，R1和R2的烷基可以是直链状，也可以是分支链状。
作为碳原子数1～20个的链状烃基，没有特别限制，但可列举甲基、乙基、丙基、丁基、己基、辛基(或辛酰基)、壬基(或pelargornyl group)、癸基、十二贰烷基(或月桂基)、和十四烷基(或肉豆蔻基)等。其中，基于能够得到具有更优异的粘合性的粉体这一点，优选R1为碳原子数1～13的烷基，更优选碳原子数7～12的烷基，进一步优选碳原子数8～11的烷基，特别优选碳原子数9～11的烷基。作为R2没有特别限制，但优选氢原子。
作为碳原子数3～20个的脂环式烃基，例如，可列举环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基和降冰片基等。
作为碳原子数6～14个的芳香族烃基，没有特别限制，但可列举苯基、甲苯基和萘基等。
作为使上述组合的基团，没有特别限制，例如，可列举苄基、苯乙基、萘甲基和萘乙基等的碳原子数为6～12个的芳烷基等。
作为由式(1)表示的明胶衍生物，优选为从下述式(2)和式(3)所构成的群中选择的至少一种明胶衍生物，更优选的是由式(2)表示的明胶衍生物。
GltnNH－CHR1R2…(2)
【化学式1】
Figure BDA0003126433780000091
式(2)和式(3)中，各符号的意思与已说明的式(1)同样，优选方式也同样。
在本申请说明书中，“衍生化率”，由明胶衍生物中的结合有烷基的亚氨基(＊－NH－CHR1R2)的含量相对于原料明胶中的氨基的含量的含有摩尔比定义。
上述明胶衍生物的衍生化率没有特别限制，一般优选为20～80摩尔％，更优选为30～70摩尔％。换言之，所得到的明胶衍生物中的亚氨基/氨基(摩尔比)优选为20/80～80/20，更优选为30/70～70/30。
还有，在本说明书中，衍生化率，是通过2,4,6-三硝基苯磺酸法(TNBS法)，定量原料明胶的氨基数和明胶衍生物的氨基数，再根据所得到的值，由下式计算。
衍生化率(摩尔％)＝[原料明胶的氨基数－明胶衍生物的氨基数]/[原料明胶的氨基数]×100
作为明胶衍生物的原料的明胶(以下也称为“原料明胶”。)，可以是天然来源，也可以是合成的(包括发酵和基因重组等)，或者也可以是对于天然来源或合成的明胶进行过某些处理的。
更具体地说，例如，可列举从哺乳类、鸟类和鱼类等的皮、骨及腱等取得的天然来源的明胶，以及用酸或碱对于天然来源的明胶进行处理(根据需要加热萃取)的处理明胶等。
其中，基于能够得到具有更优异的本发明效果的粉体这一点，优选碱处理过的明胶。
另外，使用上述粉体付与生物体内时，例如，作为创伤被覆材料等使用时，优选使用降低了内毒素含量的低内毒素化处理过的明胶。作为这样的低内毒素化处理过的明胶，没有特别限制，能够使用公知的，例如，可列举日本特开2007－231225号公报所述的，其内容通过参照编入本说明书。
作为来源于哺乳类的明胶，可列举来源于猪和牛的明胶。作为来源于鱼类的明胶，没有特别限制，其中，优选来源于鲑鱼、鳟鱼、鳕鱼、鲷鱼、罗非鱼和金枪鱼等的冷水鱼(冷水性鱼类)的明胶(以下也称为“冷水鱼来源明胶”。)。
冷水鱼来源明胶，是2个以上的氨基酸线性连接的聚合物，每1000个组成氨基酸中，有190个以下的亚氨基酸，更具体地说，有80个以下的羟脯氨酸(Hydroxyproline)和110个以下的脯氨酸。冷水鱼来源明胶的常温流动性，被认为取决于羟脯氨酸(Hydroxyproline)的数量为80个以下或脯氨酸的数量为110个以下。如果满足任意一个条件，则变性温度大体为室温以下，认为产生常温流动性。
鲷鱼明胶的羟脯氨酸数为73，脯氨酸数为108，变性温度(Denaturationtenperature)为302.5K。罗非鱼明胶的羟脯氨酸数为82，脯氨酸数为110，变性温度(Denaturation tenperature)为309K。相以于此，猪明胶的羟脯氨酸数为95，脯氨酸数为121，变性温度(Denaturation tenperature)为316K。
还有，冷水鱼来源明胶，与动物来源的明胶的氨基酸排列类似，容易被酶分解，另外生物相容性也高。
作为原料明胶的分子量，没有特别限制，但作为重量平均分子量(Mw)，优选为5,000～100,000，更优选为10,000～50,000，进一步优选为20,000～40,000。还有，在本说明书中，重量平均分子量，意思是由凝胶渗透色谱(GPC)求得的重量平均分子量。
在本发明的实施方式中，粉体中包含着含有交联的上述明胶衍生物的粒子。
在本申请说明书中所谓“交联”，不包括可逆的物理交联结构，而意味着由不可逆的交联反应得到的交联结构。因此，“经交联的明胶衍生物”，是以热、光、能量射线等对于明胶衍生物施加能量，和/或通过利用交联剂而发生的交联反应，从而得到的具有不可逆的交联结构的明胶衍生物。典型的是，通过明胶的侧链的官能基(－NH2、－OH、－SH、－COOH等)间的反应而发生。如后述的实施例所示，含有经交联的明胶衍生物的粒子，因为粘合强度增强，所以更适合创伤被覆材料等。
在本发明优选的实施方式中，含有经交联的明胶衍生物的粒子，使表面亲水化。更具体地说，就是滴水5秒后的水滴的接触角低于70°，优选为50°以下。
在本申请说明书中，所谓“水滴的接触角”或“水接触角”，意思是通过切线法计算将水滴在粒子表面时的水滴与粒子表面的角度。具体来说，将各粉体20mg平坦地铺在1.5cm×1cm的双面胶带上，滴下离子交换水1μl，从滴下后1秒这一时刻起，每0.5秒从水滴的侧面对水滴的形状拍摄照片，根据水滴的形状达到稳定的这一时点所拍摄的水滴的形状，通过切线法求得接触角。
本实施方式的粒子，在水分存在的环境下具有容易膨润的性质，在生理盐水中浸渍5分钟前后，依据ASTM F－2258－05测量的(试验步骤的详情如后述实施例所述)与猪胃内壁组织的粘合强度降低至1/2以下，优选降低至1/3以下。这样的特性，如后述的实施例所述，典型的是，通过UV照射被达成。另外，这样的特性，与生物组织粘合后，露出面因水分的存在而导致粘合强度迅速降低，从而能够防止对其他组织的粘连。
在本发明的优选的实施方式中，粉体具有优异的血液凝固能力。更具体地说，就是使粉体为10质量％，利用涡流将添加有抗凝血剂(例如，柠檬酸钠)的猪血与粉体进行混合，2分后测量的混合物的储能模量(G’)为30Pa以上，优选为200Pa以上，更优选为300Pa以上，进一步优选为400Pa以上。具有这样高储能模量(G’)的粉体，例如，可考虑作为止血材料等利用。
在此，本申请说明书中的“储能模量(G’)”，是指在预加温至37度的阶段，使用流变计(商品名：MCR30，ANTON PAAR GMBH社制)，在5分钟、1赫兹、1％应变的条件下，测量上述混合溶液的值。
＜粒子＞
在本发明的实施方式中，粒子含有经交联的明胶衍生物即可，在起到本发明的效果的范围内，也可以含有其他的成分。作为粒子中经交联的明胶衍生物的含量，没有特别限制，但基于容易得到具有更优异的本发明的效果的粉体这一点，相对于粒子的总质量，优选含有经交联的明胶衍生物90质量％以上，更优选含有99质量％以上。
作为粒子也可以含有的其他的成分，没有特别限制，例如，可列举非交联的明胶衍生物、溶剂、缓冲剂、着色剂、防腐剂、赋形剂和药剂(抗血栓药、抗菌剂和生长因子等)等。
粒子的圆球度为1.45以下，但基于能够得到更优异的对生物组织的粘合力这一点，优选为1.29以下，更优选为1.20以下，进一步优选为1.15以下。还有，在本说明书中，所谓圆球度，意思是由以下的试验方法求得的值。
·试验方法
将作为测量对象的粉体，撒在贴有碳带的扫描型电子显微镜载物台上，其后，通过空气喷枪的喷雾除去未粘合于碳带的粉体，以扫描型电子显微镜观察所制成的试料，对于从1个视野中随机抽取的20个的粒子，使用“ImageJ(v1.51)”计测横轴和纵轴的长度。接着，对于各粒子计算“横轴/纵轴”，将其进行算术平均，在所得到值中，对于第小数第三位进行四舍五入，求至小数第二位，将其作为圆球度。还有，在上述计测和计算中，定义为(纵轴)≤(横轴)。即，在所计测的1个粒子的粒径之中，将最大的粒径定义为横轴。另外，纵轴为从横轴旋转90度的位置的直径。
另外，粉体中的上述粒子的圆球度的标准偏差(standard deviation,SD)为0.25以下，但基于能够得到对生物组织更优异的粘合力这一点，优选为0.20以下，更优选为0.15以下。
还有，粉体中的粒子的圆球度的标准偏差，根据上述20个粒子的圆球度计算，对于所得到的计算值的小数第三位进行四舍五入，求至小数第二位作为标准偏差。
粒子的平均粒径通常为0.5～50μm，优选为1～30μm，更优选为1～10μm。本申请说明书中的“平均粒径”，是通过由电子显微镜随机测量100个粒子的粒径(长径)，进行平均而求得的值。
＜凝胶层的截面面积＞
本粉体，优选通过特定的凝胶层截面面积测量试验而测量到的凝胶层的截面面积为0.010mm2以上。若凝胶层的截面面积为0.010mm2以上，则将粉体应用于生物组织时，能够得到更优异的粘合力。
作为凝胶层的截面面积，没有特别限制，但更优选为0.020mm2以上，进一步优选为0.030以上，更进一步优选为0.050以上，特别优选为0.100以上，最优选为0.120以上。
作为凝胶层的面积的上限值没有特别限制，一般优选为0.500mm2以下。
本申请说明书中的“凝胶层截面面积测量试验”，能够以如下方式实施：对于食道黏膜下组织的表面的每2.5cm×2.5cm，喷雾作为测量对象的粉体100mg，以37℃保持48小时，在组织表面上形成凝胶，由中性缓冲福尔马林固定所形成的凝胶而得到已固定凝胶，以相衬显微镜观察得到的已固定凝胶，通常，由相衬显微镜图像计测凝胶的宽度和厚度，以平方毫米单位计算凝胶的截面面积。该试验实施3次，将其算术平均值作为凝胶层的面积。对于凝胶层的把握，便利的是进行苏木素伊红染色而得到染色凝胶。也可以利用相衬显微镜观察所得到的染色凝胶，根据相衬显微镜图像计算凝胶的截面面积。
还有，图5所示的相衬显微镜图像，是染色凝胶的剖面图像，凝胶层的面积，根据面积已知的剖面图像中染色凝胶所占的比例计算。具体来说，就是用“ImageJ(v1.51)”对于相衬显微镜图像进行二值化来进行计算。
〔粉体的制造方法〕
作为上述粉体的制作方法，没有特别限制，但优选由包括以下各工序的方法制作而成。
·工序1：使明胶衍生物溶解于良溶剂，得到含有明胶衍生物和良溶剂的明胶溶液的工序
·工序2：在明胶溶液中加入不良溶剂，使含有明胶衍生物的中间体粒子在明胶溶液中析出的工序
·工序3：对于析出后的明胶溶液进行冷冻干燥，得到含有中间体粒子的中间粉体的工序
·工序4：使中间体粒子的明胶衍生物交联，得到包含着含有经交联的明胶衍生物的粒子的粉体的工序
·工序5：经任意选择，对于包含着含有经交联的明胶衍生物的粒子的粉体，再照射紫外线，使粒子的表面亲水化的工序
以下，对上述各工序进行详述。
·工序1(溶解工序)
工序1，是使已经说明的明胶衍生物溶解于良溶剂，从而得到明胶溶液的工序。在本说明书中，所谓良溶剂，意思是容易使明胶衍生物溶解的溶剂，没有特限制，可列举水、甘油、醋酸及其混合物等，其中优选含有水。另外，上述良溶剂也可以被加温。作为加温时的温度，没有特别限制，但优选为50～70℃。
作为使明胶衍生物溶解于良溶剂的方法未特别限制，能够使用公知的方法。例如，能够使用如下方法：在明胶衍生物中加入低温(例如室温)的良溶剂而使明胶衍生物膨润，加热得到的膨润体，得到明胶溶液的方法(膨润溶解法)；和在预加热的上述良溶剂中投入明胶衍生物，得到明胶溶液的方法(直接溶解法)。
作为明胶溶液中的明胶衍生物的含量，没有特别限制，但相对于明胶溶液的总体积，明胶衍生物的含量(最终浓度)优选为0.01～30质量/体积％，更优选为1～25质量/体积％，进一步优选为5～20质量/体积％，特别优选为5～15质量/体积％。
若明胶溶液中的明胶的含量在上述范围内，则得到的粉体中的粒子的圆球度的标准偏差容易更小。
·工序2(析出工序)
工序2是在明胶溶液中加入不良溶剂，使含有明胶衍生物的中间体粒子在明胶溶液中析出的工序。
在本说明书中，所谓不良溶剂，意思是与工序1中使用的良溶剂相比时，较难使明胶衍生物溶解的溶剂。即，在本说明书中，所谓良溶剂和不良溶剂，并不是由明胶衍生物的溶解度的绝对量定义的，而是分别以不良溶剂与良溶剂的关系而相对定义的。
作为不良溶剂，没有特别限制，例如，可列举有机溶剂，其中，优选水溶性的有机溶剂，更优选醇类，例如，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇和叔丁醇等。
若在明胶溶液中加入不良溶剂，则中间体粒子在明胶溶液中析出。该中间体粒子，是含有上述明胶衍生物的粒状物。在本工序中，作为析出的中间体粒子的粒径没有特别限制，但优选为0.1～100μm，更优选为1～50μm，进一步优选为1～10μm。
若粒径在上述范围内，则在明胶溶液中析出的中间体粒子更难以沉降，在后述的工序3中，将含有上述中间体粒子的明胶溶液冷冻，进一步使之冷冻干燥时，更容易抑制中间体粒子之间凝聚。其结果是，在工序4中得到的粒子的圆球度等容易处于预期的范围内。
作为加入不良溶剂时的温度，没有特别限制，但一般10～30℃，更优选为15～25℃。在工序1中，加热溶剂而使明胶衍生物溶解时，优选在工序1和工序2之间，还具有冷却明胶溶液的工序。
滴下不良溶剂时，优选搅拌明胶溶液。作为搅拌的方法未特别限制，能够使用公知的方法。通过一边搅拌明胶溶液一边加入不良溶剂，析出的粒子更难凝聚，并且，更难以沉降。作为其结果是，能够更简便容易地得到含有具有希望特性的粒子的粉体。
·工序3(干燥工序)
工序3，是经上述凝聚而使析出后的未交联明胶粒子的分散溶液冷冻干燥，得到包含着含有未交联明胶衍生物的粒子的中间粉体的工序。
作为明胶溶液的冷冻的方法没有特别限制，但从冷冻时使含有未交联明胶衍生物的粒子的凝聚更难以发生这一观点，优选更急速地冷冻。这时，作为冷冻时的气氛温度，没有特别限制，但优选为－20℃以下，更优选为－30℃以下。
另外，作为冷冻干燥的方法未特别限制，能够使用公知的方法。
中间粉体，是含有中间体粒子的粉体。中间粉体也可以包含中间体粒子以外的成分。作为这样的成分，例如，可列举上述良溶剂和不良溶剂等。
·工序4(交联工序)
工序4，是使中间体粒子的明胶衍生物交联，得到包含有交联的明胶衍生物的粉体的工序。经过本工序，粒子的明胶衍生物不可逆地在分子间和/或分子内发生交联。其结果是，能够得到包含着含有交联的明胶衍生物的粒子的粉体。
作为交联的方法没有特别限制，例如，可列举向明胶衍生物提供热能，或者照射活性光线或放射线(例如，电子线等)等的方法。
其中，从更容易得到明胶衍生物的交联物，消除因交联剂而发生杂质的安全方面出发，优选提供热能(换言之就是加热)的方法(热交联)。在此方法中，例如，明胶衍生物中的氨基与其他的反应性基团(例如，羧基和氢硫基等)反应，形成交联结构。
作为热交联的方法未特别限制，能够使用公知的方法。作为热交联的方法，例如，可列举将收容有粉体前驱体的容器，连容器一起配置在加热气氛中(例如，烘箱内)，维持规定时间的方法。
作为热交联时的加热温度没有特别限制，一般优选80～200℃，更优选100～200℃。
作为热交联时的加热时间没有特别限制，一般优选0.1～20小时，更优选0.5～10小时，进一步优选1～6小时，更进一步优选2～5小时，特别优选2.5～4小时。
若加热时间在上述数值范围内，则所得到的粉体，容易获得更优异的粘合性。
另外，明胶衍生物的交联物，也可以使明胶衍生物和交联剂反应而取得。作为交联剂，没有特别限制，可列举京尼平、由N－羟基丁二酰亚胺、N-羟基硫代琥珀酰亚胺活性化的多元酸、醛类化合物、酸酐、二硫代碳酸酯和二异硫氰酸酯等。
作为交联剂，例如，也能够使用国际公开第2018/079538号的0021～0024段所记述的化合物，上述内容编入本说明书。
·工序5(粒子表面的亲水化工序)
工序5，是对于含有交联的明胶衍生物的粒子，进一步照射紫外线，使粒子的表面亲水化的工序。通过由该紫外线照射进行的表面处理，粒子与水滴的接触角变小，水分存在下更容易膨润。另一方面，如果以干燥状态使之与组织接触，则紫外线照射后的粒子，依然具有优异的粘合性。
关于紫外线照射的条件，没有特别限制，通常在1小时～10小时之间进行照射，更优选在2小时～8小时之间进行照射，进一步优选在3小时～6小时之间进行照射。紫外线强度优选为0.05～50mW/cm2，更优选为0.5～10mW/cm2。另外，紫外线累计光量优选为1～100J/cm2，更优选为5～100J/cm2。
关于紫外线照射装置没有特别限制，也可以使用市场上的紫外线照射装置。
还有，在照射中，优选以一定时间(例如，每隔30分钟)混合粒子，以使粒子可均匀受到紫外线照射。另外，紫外线照射后，因为粒子表面呈亲水性，所以在保存时，优选在有除湿剂等这样干燥的气氛下进行保存。
＜粉体的用途＞
本发明的实施方式的粉体，可以作为创伤被覆材料使用。作为创伤被覆材料没有特别限制，能够适用于呼吸外科(尤其是肺癌手术后的创口部)、消化外科、心血管外科、口腔外科和消化内科等的外科手术中的切口，以及皮肤创伤等。
ESD(Endoscopic Submucosal Dissection)时，能够借助止血钳、支架、气囊及内窥镜等，在干燥的状态下应用。适用量能够依据适用部位、创伤而适宜调整。
另外，本发明的实施方式的粉体具有的特长是，在发挥出创伤敷裹效果后，便可以随着创伤愈合而迅速地被分解吸收。
另外，本粉体也可以作为防粘连材料使用。所谓(术后)粘连，就是因外科手术等而损伤的生物组织在修复过程中发生的现象。含有本粉体的防粘连材料，通过对患部喷雾，会粘合在在适用部位的组织表面而形成凝胶状覆膜，其成为物理性的屏障，起到防粘连效果。此外，其还具有的特长是，在发挥防粘连效果后，该凝胶状覆膜会被迅速分解吸收。
另外，本发明的实施方式的粉体，也能够作为形成具有创伤敷裹和防粘连这两项功能的构件使用。例如，如果应用于术后的损伤部，则可形成具有创伤敷裹效果和防粘连效果的膜。
与历来分别应用创伤被覆材料和防粘连材料的情况比较，能够更简便地达成两者。
另外，本发明的实施方式的粉体，血液凝固能力优异，可以作为止血材料使用。除了创伤敷裹和防粘连这样的功能以外，也能够作为形成具有血液凝固能力的构件使用。
实施例
以下基于实施例更详细地说明本发明。以下的实施例所示的材料、使用量、比例、处理内容、处理步骤等，只要不脱离本发明的宗旨，就能够适宜变更。因此，本发明的范围不应该由以下所示的实施例限定性地解释。
[明胶衍生物的调制(1)]
按照以下的步骤，调制明胶衍生物“76.8C6 ApGtln”。
将来源于明太鱼的碱处理明胶(Mw＝31000，“beMatrix fish gelatin TA(商品名)”，新田Gelatin(株)制，以后述的方法测量的氨基量：324μmol/g，以下也称为“OrgApGltn”。)10g，加入到浸在50℃的油槽中的茄型烧瓶中的超纯水－乙醇混合溶剂50mL中，一边搅拌2小时左右一边进行溶解，调制20质量％水溶液。
接着，在得到的水溶液中，加入己醛的1.5倍当量的甲基吡啶硼烷(纯正化学(株)制)后，添加相对于明胶的氨基为2倍当量(己醛对于明胶的氨基1摩尔的摩尔比)的己醛(东京化成工业(株)制)。
接着，在茄型烧瓶上安装环流冷却器，一边搅拌一边在50℃下使之反应17小时。
接着，在1L乙醇中滴下反应溶液并使之再沉淀。搅拌1小时后，在冰柜中静置1小时后，以玻璃滤器过滤。将滤渣再放入烧杯中的1L乙醇中使之再沉淀，搅拌1小时后，在冰柜中静置1小时。再以玻璃滤器过滤后，用减压干燥器使滤渣干燥一晩以上，以91％的收率得到导入有己基的明胶衍生物。
所得到的明胶衍生物中，己基的导入率由以下方法求得。
首先，将原料明胶和明胶衍生物各0.1质量/体积％溶解于水·DMSO(二甲亚砜)混合溶剂(体积比1:1，以下同样)，在48孔盘中分注100μL。
向其加入溶解于水·DMSO混合溶剂的0.1体积/体积％的三乙胺(TEA，NacalaiTesque社制)100μL，用微孔板摇床，以400rpm搅拌1分钟。再加入溶解于水·DMSO混合溶剂的0.1质量/体积％三硝基苯磺酸(TNBS，和光纯药(株)制)100μL，用微孔板摇床，以400rpm搅拌1分钟。用铝箔遮光，在37℃的恒温箱内静置2小时后，从恒温箱中取出，加入50μL的6NHCl而停止反应，用微孔板摇床，以400rpm搅拌1分钟。
接着，遮光静置10分钟后，以吸收光度计(TECAN社制，Spark 10M－NMST)测量340nm的吸光度(Abs)。从所测量的吸光度中，减去只在不含明胶这一点上不同的空白试料的吸光度，根据以下的算式，求得明胶衍生物的己基导入率为76.8摩尔％。
导入率(摩尔％)＝[Abs(原料明胶)－Abs(明胶衍生物)]/[Abs(原料明胶)]×100
由上述的方法得到的明胶衍生物为“76.8C6”。以下，同上述使用己醛，或使用辛醛、庚醛发、癸醛和十二醛代替己醛，以达到各种导入率的方式调整装料比率，得到各明胶衍生物。还有，在以下的实施例中，关于各明胶衍生物，由“(疏水基的导入率)(衍生物化所使用的醛的碳原子数)”来命名表述。例如，作为“10.6C6”时，表示使用己醛，己基的导入率为10.6摩尔％。
[粉体的调制(1)]
在带刻度的小瓶(50mL)中量取由上述的方法得到的各明胶衍生物0.5g，添加MilliQ(注册商标)水7.5mL。
接着，在50℃水浴中溶解后，以MilliQ水稀释到10mL。
这时，明胶溶液中的明胶衍生物的含量(最终浓度)为5质量/体积％，明胶种类根据实验条件适宜变更。
接着，在室温下一边用搅棒搅拌，一边滴下乙醇(EtOH)直至明胶溶液白浊，得到含有中间体粒子的明胶溶液。
接下来，将明胶溶液在冰柜(－30℃)中静置2小时以上。接着，用Kimwipes(注册商标)覆盖从冰柜中取出的小瓶的口，进行冷冻干燥而得到含有中间体粒子的中间粉体。将得到的中间粉体以150℃加热6小时而使之交联，得到各粉体。以下，将本段落所述的粉体的调制方法仅称为“方法A－1”。
[粉体的调制(2)]
将经由上述的方法得到的各明胶衍生物，以明胶浓度达到5质量/体积％的方式，溶解于以50℃的水浴加热的水中，得到明胶溶液。接着，使该明胶溶液流入四氟乙烯制容器中，载置于40℃的加热器上使溶剂干燥。接着，将得到的已干燥的明胶溶液用粉砕机(Wonder Crusher)粉碎。还有，粉砕的条件是，1个循环实施3次(速度5下20秒，速度10下1分钟)。
该已粉砕中间体粉体与上述同样加热交联，得到粉体。以下，将本段落所述的粉体的调制方法仅称为“方法B”。
[粉体的调制(3)]
将经由上述的方法得到的各明胶衍生物，以明胶浓度达到6质量％的方式，溶解于50℃的超纯水中，得到明胶溶液。其次，在上述水溶液中加入同体积的乙醇，以明胶浓度达到3质量％的方式稀释而得到稀释液。接着，将上述稀释液的温度维持在50℃，并设置于喷雾干燥装置(米妮喷雾干燥器，B－290，BUCHI社制)，在180℃下以氮气的流速440L/h、稀释液的流速410mL/h的方式调整，得到含有中间体粒子的中间粉体。对于得到的中间粉体同上述一样进行加热交联，得到粉体。以下，将本段落所述的粉体的调制方法仅称为“方法C”。
使用明胶衍生物“76.8C6 ApGltn”，以“方法A－1”调制的粉体为例1。另外，使用明胶衍生物“76.8C6 ApGltn”，以“方法B”调制的粉体为例2。
另外，使用“Org ApGltn”，以“方法A－1”调制的粉体为例3。还有，交联时间均为6小时。
作为原料明胶，除了使用猪皮来源的碱处理明胶(Mw＝100,000，beMatrix(商品名)，新田明胶(株)制)以外，还使用通过“明胶衍生物的调制”中说明的方法调制的明胶衍生物“75C8猪明胶”，以“方法C”调制的粉体作为例4。
对于得到的各粉体，通过以下的方法，使用扫描型电子显微镜进行观察，根据得到的图像，计算圆球度和标准偏差。扫描型电子显微镜图像显示在图1～4中，圆球度和标准偏差的计算结果显示在表1中。还有，图1～4分别对应例1～4。
[扫描型电子显微镜的观察(1)]
将各例的粉体，撒在贴有碳带的扫描型电子显微镜载物台上，之后，由空气喷枪的喷雾除去未粘合在碳带上的粉体，以扫描型电子显微镜观察制成的试料。
[圆球度和标准偏差的计算方法(1)]
·圆球度
对于从1个视野中随机抽取的20个粒子，使用“ImageJ(v1.51)”，计测横轴和纵轴(其中，纵轴≤横轴，横轴为最大粒径，纵轴为从横轴旋转90度的位置的直径)的长度。
接着，对于各粒子计算“横轴/纵轴”，将其进行算术平均，对于得到的值，将小数第三位四舍五入而求至小数第二位，以其作为圆球度。
·圆球度的标准偏差
粉体中的粒子的圆球度的标准偏差，根据上述20个粒子的圆球度计算，将得到的计算值的小数第三位进行四舍五入，求至小数第二位。
【表1】
明胶衍生物 调制方法 圆球度 圆球度的标准偏差
例1 76.8C6 ApGltn(Mw：3.1万) 方法A-1 1.08 0.06
例2 76.8C6 ApGlto(Mw：3.1万) 方法B 1.49 0.32
例3-1 Org ApGltn(Mw：3.1万) 方法A-1 1.07 0.06
例4 75C8猪明胶 方法C 1.30 0.28
由表1所述的结果可知，通过以方法A-1调制粉体，能够得到具有希望的圆球度和标准偏差的粉体。
[与猪胃内壁组织的粘合强度的测量试验(1)]
通过以下的方法，测量粉体与猪胃内壁组织的粘合强度。试验方法遵循美国试验材料协会的标准(ASTM F-2258-05)进行。打开猪胃，除掉黏膜层。这时，向黏膜下组织注入生理盐水，除掉隆起的部分，从而在黏膜下组织有一定程度残留的状态下仅切除黏膜层。将得到的组织切割成2.5cm见方的组织片，使用瞬干胶分别固定在试验装置的上下的夹具上。用加热盘将测量中的猪胃内壁组织的温度保持在37℃。
接着，为了除去上述组织表面的多余的水分，按压工业纸布(商品名“KimWipes”)除掉水分。接着，以50N对于上述组织进行3分钟压缩，再度除去渗出的水分。
接下来，在组织上涂抹100mg的粉体。由上部夹具以80kPa压合3分钟后，通过向上部拉起来测量粘合力(kPa)。
接着，将例3－1的粉体的粘合力作为1.0，求得例1与例2的粉体的粘合力之比。结果显示在表2中。
【表2】
Figure BDA0003126433780000221
表2中，例1～例3－1表示与表1中的例1～例3－1分别相同的粉体。据上述可知，例1的粉体与例2和例3－1的粉体比较，具有对组织更优异的粘合力。
还有，使用猪明胶(Mw：约4万，Lot No.180425，新田明胶社制，以下称为“Org猪明胶”。)实施上述同样的试验。即，将上述猪明胶作为原料，分别调整以下的例A～C的粉体。
·例A：Org猪明胶，方法A－1
·例B：78.7C6猪明胶，方法A－1
·例C：78.7C6猪明胶，方法B
上述计算粘合强度比时，可知以例A作为1.0时，例C为0.7，例B为1.1。据上述可知，不论原料明胶的来源，都能够得到同样的结果。
[明胶衍生物的调制(2)]
使辛醛(东京化成工业(株)制)，对于明胶的氨基这相当于2倍当量的量而混合在明胶溶液中，除此以外，均与上述[明胶衍生物的调制(1)]同样，调制明胶衍生物。另外，与上述[明胶衍生物的调制(1)]同样，测量癸基的导入率，确认辛基的导入率为57.7。以下，将得到的明胶衍生物称为明胶衍生物“57.7C8 ApGtln”。
[粉体的调制(4)]
使用由上述[明胶衍生物的调制(2)]得到的明胶衍生物，与“方法A－1”同样地调制粉体。以此方法得到的粉体为例5。
[明胶衍生物的调制(3)]
使癸醛(东京化成工业(株)制)，相对于明胶的氨基为相当于2倍当量的量而混合在明胶溶液中，除此以外，均与上述[明胶衍生物的调制(1)]同样，调制明胶衍生物。另外，与上述[明胶衍生物的调制(1)]同样，测量癸基的导入率，确认癸基的导入率为46.1。以下，将所得到的明胶衍生物称为明胶衍生物“46.1C10 ApGtln”。
[粉体的调制(5)]
使用由上述[明胶衍生物的调制(3)]得到的明胶衍生物，与“方法A－1”同样，或进行1小时或3小时加热交联，除此以外，均与“方法A－1”同样地调制粉体。变更了热交联时间的这些方法称为“方法A－2”和“方法A－4”，所得到的粉体分别作为例6－1、例6－2和例6－3。
[明胶衍生物的调制(4)]
使十二醛(东京化成工业(株)制)，相对于明胶的氨基为相当于2倍当量的量而混合在明胶溶液中，除此以外，均与上述[明胶衍生物的调制(1)]同样，调制明胶衍生物。另外，与上述[明胶衍生物的调制(1)]同样，测量十二烷基的导入率，确认十二烷基的导入率为48.6。以下，将所得到的明胶衍生物，称为明胶衍生物“48.6C12 ApGtln”。
[粉体的调制(6)]
使用由上述[明胶衍生物的调制(4)]得到的明胶衍生物，与“方法A－1”同样地调制粉体。以此方法得到的粉体为例7。
[与猪胃内壁组织的粘合强度的测量试验(2)]
遵循美国试验材料协会的标准(ASTM F－2258－05)，测量例3－1和例5～7的各粉体与猪胃内壁组织的粘合强度。试验方法的详情，如[与猪胃内壁组织的粘合强度的测量试验(1)]所述。
[凝胶层截面面积测量试验]
由以下的方法，测量粉体的凝胶层的截面面积。对于食道黏膜下组织的表面每2.5cm×2.5cm，喷雾作为测量对象的粉体100mg，以37℃保持48小时，在组织表面形成凝胶。利用中性缓冲福尔马林固定凝胶，得到已固定凝胶。以相衬显微镜观察已固定凝胶，根据相衬显微镜图像计测已固定凝胶的宽度和厚度，以平方毫米单位计算截面面积。试验实施3次，其算术平均值作为凝胶层的截面面积。
结果显示在表3中。
在优选的实施方式中，凝胶层的截面面积，使用苏木素伊红染色等的色素，使凝胶在易辨识的状态下进行测量。作为一例，凝胶层的截面面积可以由以下的方法测量。对于食道黏膜下组织的表面每2.5cm×2.5cm，喷雾作为测量对象的粉体100mg，以37℃保持48小时，在组织表面形成凝胶。由中性缓冲福尔马林固定凝胶而得到已固定凝胶，对于已固定凝胶进行苏木素伊红染色而得到已染色凝胶。以相衬显微镜(剖面图像)观察已染色凝胶，通过“ImageJ(v1.51)”对于相衬显微镜图像进行二值化，以平方毫米单位计算凝胶层的截面面积。该试验实施3次，其算术平均值作为凝胶层的截面面积。
还有，相衬显微镜图像的例子显示在图5中。图5中的比例尺，上段为1mm，作为表示各局部放大图的下段为100μm。
在图5中作为1h、3h、6h，对应表3中的例6－2(1h)、例6－3(3h)、例6－1(6h)。上段表示剖面图像，下段表示局部放大图。由图5的结果可知，例6－3与例6－2和例6－1比较，可形成更致密的凝胶，凝胶层的截面面积更大。
凝胶层的截面面积更大，意味着由粉体形成的凝胶层在湿润环境下(水中)也更容易残留，在粉体适用于创伤时，可推测凝胶层(膜)将总是覆盖住创伤，从而能够得到更持续的粘合力。由此，也具有可提供用于创伤治愈的细胞的增殖·移植的立足点这样更优异的效果。
由图5的结果可知，通过控制交联条件，要控制凝胶层的面积。
【表3】
Figure BDA0003126433780000241
还有，例3－1、例1、例5、例6－1～例6－3和例7的粉末，是以150℃、1～6小时的条件，使中间粉体进行交联而取得的例，所得到的粉体的圆球度均为1.45以下，标准偏差均为0.25以下。
根据表3所示的结果，例1、例5、例6－1～例6－3和例7的粉体，与例3－1的粉体比较，均具有优异的粘合强度。
其中，R2是氢原子，R1的烷基的碳原子数为7以上的例5的粉体，与例1的粉体比较，具有更优异的粘合力。
另外，R2为氢原子，R1的烷基的碳原子数为9以上的例6－1的粉体，与例5的粉体比较，具有更优异的粘合力。
另外，R2为氢原子，R1的烷基的碳原子数为11以下的例6－1的粉体，与例7的粉体比较，具有更优异的粘合力。
另外，凝胶层的面积为0.010以上的例5、例6－1～例6－3和例7的粉体，与凝胶层的面积低于0.010的例1的粉体比较，具有更优异的粘合力。
另外，根据例6－1～例6－3的比较可知，通过交联时间能够控制凝胶层的面积，凝胶层的面积优选为0.030mm2以上，更优选为0.110mm2以上，特别优选为0.120mm2以上。
[明胶衍生物的调制(5)]
使癸醛(东京化成工业(株)制)，相对于明胶的氨基为相当于2倍当量的量而混合在明胶溶液中，除此以外，均与上述[明胶衍生物的调制(1)]同样，调制明胶衍生物。另外，与上述[明胶衍生物的调制(1)]同样，测量癸基的导入率，确认癸基的导入率为36.4。以下，将得到的明胶衍生物称为明胶衍生物“36.4C10 ApGtln”。
[粉体的调制(7)]
使用由上述[明胶衍生物的调制(5)]得到的明胶衍生物，与“方法A－4”(加热交联为3小时)同样地调制粉体。以此方法得到的粉体作为例8。
另外，使用“Org ApGltn”，由“方法A－4”调制的粉体作为例3－2。
[UV照射的表面处理(1)]
将由[粉体的调制(7)]得到的例8和3－2的粉体放入玻璃皿，在UV辐照箱(由物质·材料研究机构に制作)中静置，每30分种对粒子进行混合，常温下，以1小时、2小时和4小时这样不同的时间，照射185nm和254nm的紫外线(光线源：UV灯MIYATA ELEVAM Inc.制)，进行粒子的表面处理。所得到的粉体，分别作为例8(U1)、例8(U2)、例8(U4)、例3－2(U1)、例3－2(U2)和例3－2(U4)。另外，作为对象，将没有进行UV照射的粉体，分别作为例8(U0)和例3－2(U0)。
[与水的接触角的测量(1)]
例8(U1)、例8(U2)、例8(U4)、例3－2(U1)、例3－2(U2)、和例3－2(U4)的各粉体，以水滴法测量水接触角，评价表面处理的效果。
使各粉体20mg以保持平坦的方式放在1.5cm×1cm的双面胶带上，滴下离子交换水1μl，从滴下后1秒的时刻起，每0.5秒从水滴的侧面拍摄水滴的形状10张照片，根据水滴的形状达到一定的滴下后5秒的时刻所拍摄的水滴的形状，测量接触角，求得平均值(n＝10)。
图6是表示滴下后5秒时刻的水滴的图像和接触角的图。如图6所示，通过UV照射进行的表面处理，经交联的明胶和经交联的明胶衍生物的粉体，接触角均变小。另外，在经交联的明胶衍生物的粒子中，随着UV照射时间变长，接触角变小，经4小时UV照射的粉体，形成与没有导入疏水基的交联明胶相同水平的接触角。
[与猪胃内壁组织的粘合强度的测量试验(3)]
遵循美国试验材料协会的标准(ASTM F－2258－05)，测量例8(U1)、例8(U2)、例8(U4)、例3－2(U1)、例3－2(U2)和例3－2(U4)的各粉体与猪胃内壁组织的粘合强度。试验方法的详情，如[与猪胃内壁组织的粘合强度的测量试验(1)]所述。图7中显示试验结果。
例8(U1)、例8(U2)和例8(U4)的粒子，和例3－2(U1)、例3－2(U2)例3－2(U4)的粉体，经过UV照射的表面处理，粘合强度均未受到影响。例8(U1)、例8(U2)和例8(U4)的经交联的明胶衍生物的粉体，对于示例的经交联的明胶的粒子而言，显示出约4倍的粘合强度。
[扫描型电子显微镜的观察(2)]
扫描型电子显微镜观察例8(U0)和例8(U4)的粒子，和例3－2(U0)以及例3－2(U4)的粉体。另外，作为比较对象，也以扫描型电子显微镜观察“方法A－4”的过程中热交联前的36.4C10 ApGtln和Org ApGltn的中间粉体。用于以显微镜观察的试料的调制，如＜扫描型电子显微镜的观察(1)＞所述。
图8中显示各粉体的显微镜图像。如根据各像所理解的那样，热交联和UV照射，对于粒子的形状和大小有所影响。
[生理盐水中的粒子的融合]
将例8(U0)和例8(U4)的粒子，和例3－2(U0)以及例3－2(U4)的各粉体10mg加入到2ml试管中，添加30℃的生理盐水200μl。以涡流搅拌后，使各试管在37℃的高温浴槽中静置，以刚搅拌之后、搅拌后30分钟、1小时和2小时的时间，从试料中取出生理盐水中的粉体，用扫描型电子显微镜观察。图9中显示各粉体在各时间的显微镜图像。如各像所了解到的，36.4C10 ApGtln粒子无论有没有UV照射，在水环境下粒子均融合而形成膜。
作为参考，对于由微孔淀粉球构成的局部止血材料(商品名：Bard Arista AH，株式会社Medicon)，进行同样的试验，在刚搅拌之后、搅拌后30分钟、1小时、2小时、4小时和24小时，从试料中取出生理盐水中的粉体，以扫描型电子显微镜观察。图10中显示粉体在各时间的显微镜图像。如根据各图像所了解到的，Arista AH即使在水环境下仍维持球状，粒子彼此不融合，未形成膜。
[与猪胃内壁组织的粘合强度的测量(4)]
如上述以生理盐水进行了膨润处理的各粉体与猪胃内壁组织的粘合强度，遵循美国试验材料协会的标准(ASTM F－2258－05)进行测量。
试验方法，是在组织上涂抹100mg粉体后，在生理盐水50ml中浸渍5分钟，其后，用粘合剂固定于试验装置的上下的夹具，由上部夹具以50N压合3分钟后，听过向上部拉起来测量粘合力。其他方面，如[与猪胃内壁组织的粘合强度的测量试验(1)]所述。试验结果显示在图11中。
如图11所示，对于经交联的明胶衍生物的粉体再进行紫外线照射的表面处理的例8(U4)的粉体，和对于经交联的明胶(未导入疏水基)的粉体再进行紫外线照射的表面处理的例3－2(U4)的粉体，在生理盐水中浸渍后的粘合强度均降低。特别是例8(U4)的粉体，与未在生理盐水中浸渍的情况相比，粘合强度降低至1/4，成为与例3－2(U4)的粉体相同水平。这样的特性，可期待对生物组织粘合粉体后，粉体的露出面对其他的组织的粘连降低。
[与水的接触角的测量(2)]
对于例8(U0)和例8(U4)的粒子，和例3－2(U0)以及例3－2(U4)的各粉体，测量与水的接触角的经时变化。
在干燥器内保存各粉体，在刚进行UV照射后、24小时后及48小时后的各时刻，测量与水的接触角。试验方法如所述[与水的接触角的测量(1)]所述。
图12中显示滴下后5秒后的水滴的图像和接触角。如图12所示，例8的粉体和例3－2的粉体，经过UV照射的表面处理，接触角均变小，特别是例8的粉体，接触角大幅变小。另一方面，UV照射后的放置时间，对接触角没有影响。
[明胶衍生物的调制(6)]
使癸醛(东京化成工业(株)制)，相对于明胶的氨基为相当于2倍当量的量而混合于明胶溶液，除此以外，均与上述[明胶衍生物的调制(1)]同样，调制明胶衍生物，以90％的收率得到明胶衍生物。另外，与上述[明胶衍生物的调制(1)]同样，测量癸基的导入率，确认癸基的导入率为44.2摩尔％。以下，将得到的明胶衍生物称为明胶衍生物“44.2C10ApGtln”。
[粉体的调制(8)]
使用上述[明胶衍生物的调制(6)]所得到的明胶衍生物，进行加热交联1小时、2小时或3小时，除此以外，与“方法A－1”同样调制粉体。该方法称为“方法A－2”“方法A－3”和“方法A－4”，由此方法得到的粉体作为例9、例10和例11。
[UV照射的表面处理(2)]
将由[粉体的调制(8)]得到的例9、例10和例11的各粉体放入玻璃皿，在UV辐照箱(物质·材料研究机构制作)中静置，每30分钟混合一次粒子，并在常温下照射4小时照射185nm和254nm的紫外线(线源：UV灯，MIYATA ELEVAM Inc.制)，进行粒子的表面处理。进行了UV照射的各粉体称为例9(UV4)、例10(UV4)和例11(UV4)，未经UV照射的各粉体称为例9(UV0)、例10(UV0)和例11(UV0)。
[与猪胃内壁组织的粘合强度的测量试验(5)]
遵循美国试验材料协会的标准(ASTM F－2258－05)，测量例9(UV4)、例10(UV4)和例11(UV4)，以及例9(UV0)、例10(UV0)和例11(UV0)的各粉体与猪胃内壁组织的粘合强度。试验方法的详情，如[与猪胃内壁组织的粘合强度的测量试验(1)]所述。图13中显示试验结果。
无论是进行了UV照射的交联明胶衍生物的粉体，还是未经UV照射的交联明胶的粉体，随着热交联时间变长，均可确认到粘合强度变大的倾向。该倾向在未进行UV照射这一表面处理的交联明胶衍生物的粉体中更显著。
[与水的接触角的测量(3)]
对于例9(UV4)、例10(UV4)和例11(UV4)，以及例9(UV0)、例10(UV0)和例11(UV0)的各粉体，以水滴法测量与水的接触角。试验方法如[与水的接触角的测量(1)]所述。图14表示关于各粉体滴下后5秒后的水滴的图像和水接触角。如图14所示，进行了UV照射的表面处理的例9(UV4)、例10(UV4)和例11(UV4)的粉体，与未进行同处理的例9(UV0)、例10(UV0)和例11(UV0)的粉体相比，水接触角变小，粒子表面的润湿性增加。
[血液凝固能力的评价]
对于例9(UV4)、例10(UV4)和例11(UV4)以及例9(UV0)、例10(UV0)和例11(UV0)的各粉体，评价血液凝固能力。
将添加有柠檬酸Na的猪血500μl，滴到预热到37度的流变计(商品名：MCR30，ANTONPAAR GMBH社制)的载物台上，在血液中添加各粉体50mg(粒子浓度10w/v％)，以调药刀混和。在2分钟30分钟后，在5分钟、1赫兹、1％应变的条件下，开始流变计的测量而求得储能模量(G’)。
试验结果显示在图15中。进行了UV照射的面处理的交联明胶衍生物或未进行该表面处理的交联明胶衍生物，随着热交联时间变长，储能模量(G’)均变大。特别是经过UV照射表面处理的交联明胶衍生物，热交联时间为3小时的情况下，储能模量(G’)显著增大。

Claims (17)

1.一种粉体，其包含含有经交联的明胶衍生物的粒子，其中，所述明胶衍生物具有由下式(1)表示的结构：
GtlnNH－L－CHR1R2…(1)
式(1)中，Gltn表示明胶的残基，L表示单键或二价连接基团，R1表示碳原子数为1～20个的烃基，R2表示氢原子或碳原子数为1～20个的烃基，
所述粒子的圆球度的平均值为1.45以下，所述粒子的圆球度的标准偏差为0.25以下。
2.根据权利要求1所述的粉体，其中，所述明胶衍生物具有由下式(2)表示的结构：
GltnNH－CHR1R2…(2)
式中，Gltn表示明胶的残基，R1是碳原子数为1～17的烷基，R2是氢原子或碳原子数为1～17的烷基。
3.根据权利要求1或2所述的粉体，其中，滴水5秒后的水接触角低于70°，或者在生理盐水中浸渍5分钟后依据ASTM F－2258－05测量的与猪胃内壁组织的粘合强度，与浸渍前相比降低至1/2以下。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的粉体，其中，所述明胶是碱处理过的明胶。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的粉体，其中，所述明胶是低内毒素化处理过的明胶。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的粉体，其中，所述明胶来源于冷水鱼。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的粉体，其中，由以下的凝胶层截面面积测量试验得到的凝胶层的截面面积为0.010mm2以上，
凝胶层截面面积测量试验：对于食道黏膜下组织的表面每2.5cm×2.5cm，喷雾作为测量对象的粉体100mg，以37℃保持48小时，在所述组织的表面上形成凝胶，将所述凝胶由中性缓冲福尔马林固定而得到已固定凝胶，以相衬显微镜观察所述已染色凝胶，根据由此得到的相衬显微镜图像，按平方毫米单位计算凝胶层的截面面积，该试验实施3次，将3次试验的算术平均值作为凝胶层的截面面积。
8.根据权利要求2～7中任一项所述的粉体，其中，与添加有抗凝血剂的猪血混和2分钟30分钟后测量的储能模量G’为200以上。
9.一种创伤被覆材料，其含有权利要求1～8中任一项所述的粉体。
10.一种防粘连材料，其含有权利要求1～8中任一项所述的粉体。
11.一种局部止血材料，其含有权利要求8所述的粉体。
12.一种粉体的制造方法，其中，包括如下工序：
使具有由下式(1)表示的结构的明胶衍生物溶解于良溶剂，得到含有所述明胶衍生物和所述良溶剂的明胶溶液的工序：
GtlnNH－L－CHR1R2…(1)
式(1)中，Gltn表示明胶的残基，L表示单键或二价连接基团，R1表示碳原子数为1～20个的烃基，R2表示氢原子或碳原子数为1～20个的烃基；
在所述明胶溶液中加入不良溶剂，使含有所述明胶衍生物的中间体粒子在所述明胶溶液中析出的工序；
使所述析出后的所述明胶溶液冷冻干燥，得到含有所述中间体粒子的中间粉体的工序；
使所述中间体粒子的所述明胶衍生物交联，得到包含含有经交联的明胶衍生物的粒子的粉体的工序。
13.根据权利要求12所述的制造方法，其中，所述明胶衍生物具有由下式(2)表示的结构：
GltnNH－CHR1R2…(2)
式中，Gltn表示明胶的残基，R1表示碳原子数为1～17的烷基，R2表示氢原子或碳原子数为1～17的烷基。
14.根据权利要求12或13所述的制造方法，其中，加热所述中间粉体，使所述明胶衍生物交联。
15.根据权利要求14所述的制造方法，其中，将所述中间粉体，以100～200℃加热2.5～5小时，使所述中间体粒子中的所述明胶衍生物交联。
16.根据权利要求12～15中任一项所述的制造方法，其中，还对于包含含有所述经交联的明胶衍生物的粒子的粉体照射紫外线，使所述粒子的表面亲水化。
17.根据权利要求16所述的制造方法，其中，对于所述粉体照射紫外线3小时～6小时。
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