CN113185461A - 一种公斤级可放大规模生产手性双胍催化剂的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种公斤级可放大规模生产手性双胍催化剂的合成方法，其包括以下的步骤：S1、以手性乙二胺和苄溴为原料进行胺烷基化反应，得到手性双仲胺；S2、紧接着同釜加入溶剂和硫光气，进行硫羰基化反应，得到手性硫脲，进而对手性硫脲进行打浆纯化处理；S3、同釜加入草酰氯，在溶剂中进行回流反应得到手性2‑氯咪唑啉鎓盐；S4、原釜蒸出步骤S3中的溶剂后再同釜加入哌嗪，通过胺化偶联反应得到手性双胍盐离子对催化剂BG‑I；本合成方法采用一釜多步的同釜投料，提高了生产的稳定性和安全性，也缩短了合成的路线，同时对传统繁琐的打浆纯化工艺进行简化，提高合成效率，降低了合成成本，本方法工艺稳定，适合工业化放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及手性双胍相转移催化剂的生产领域，特别是涉及一种公斤级可放大规模生产手性双胍催化剂的合成方法。
背景技术
手性双胍盐离子对相转移催化剂(BG-I)广泛运用于各种不对称催化领域，在有机合成和生物医药领域具有巨大的应用潜力,特别是对开发高附加值的手性中间体与药物具有极大的助力，例如：不对称硫醚氧化反应(Nat.Commun.,2016,7,13455)、不对称双羟化反应和碳基羟基化反应(J.Am.Chem.Soc.,2015,137,10677)、不对称烷基化反应(J.Am.Chem.Soc.,2016,138,9935)以及神经类药物阿莫达非尼的制备(Nat.Commun.,2016,7,13455)。例如图1中所示：BG-I催化的不对称硫醚氧化用于阿莫达菲尼的合成。
然而到目前为止，国内外并未开发出手性双胍盐离子对相转移催化剂BG-I的工业化合成方法，限制了其在工业上的推广与应用。现有技术只存在手性胍盐催化剂BG-I的克级规模合成(Org.Synth.2020,97,274-293)，但是，目前BG-I整个合成路线包括了五个包括，其方法需要经过一锅一步和多次硅胶柱分离纯化，极大地增加了合成成本，且只适合实验室克级规模合成研究，不能公斤级放大，所以现有的BG-I合成方法不适于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中上述缺陷，提供了一种公斤级可放大规模生产手性双胍催化剂的合成方法，其主要解决现有的BG-I合成方法所存在的高成本、低效率、操作繁复、不能放大、不适于工业化生产的技术问题。
为实现上述目的，本发明提供了一种公斤级可放大规模生产手性双胍催化剂的合成方法，其包括以下的步骤：
S1、向反应釜内加入手性乙二胺和苄溴，进行胺烷基化反应，得到副产物和手性双仲胺，进而经过简单水洗将副产物分离，得到目标产物手性双仲胺；
S2、无需对反应釜内的手性双仲胺进行纯化，紧接着同釜加入溶剂和硫光气，进行硫羰基化反应，得到手性硫脲，进而对手性硫脲进行打浆纯化处理；
S3、接着同釜加入草酰氯，在溶剂中进行回流反应得到手性2-氯咪唑啉鎓盐；
S4、原釜蒸出步骤S3中的溶剂后再同釜加入哌嗪，通过胺化偶联反应得到手性双胍盐离子对催化剂BG-I。
优选的，步骤S1中进行胺烷基化反应之前还需加入乙腈和碳酸钾。
优选的，步骤S2中所述的溶剂为二氯甲烷。
优选的，步骤S2中采用添加甲醇和二氯甲烷混合液对手性硫脲进行打浆纯化处理。
优选的，步骤S2中在对手性硫脲进行打浆纯化处理之前还需对手性硫脲进行简单水洗、萃取和干燥浓缩处理。
优选的，步骤S3中具体的，在加入草酰氯之前，需要在反应釜内充入保护气体。
优选的，步骤S4中在加入哌嗪前，先加入干燥乙腈和三乙胺。
优选的，其还包括对手性双胍盐离子对催化剂BG-I进行提纯的步骤：S5、对步骤S4最后得出的BG-I进行减压浓缩除去里面所有的溶剂，然后经过萃取干燥浓缩得到棕色油状物，进而对棕色油状物进行打浆处理，得到浅棕色高纯度固体BG-I。
优选的，步骤S5的具体操作为：对步骤S4最后得出的BG-I进行减压浓缩除去里面所有的溶剂，然后再加入二氯甲烷，并用HCl调节体系的pH至到5-6，接着分液，水相再用二氯甲烷萃取一次，合并后的有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到棕色油状物，此油状物再经二氯甲烷/甲基叔丁基体系打浆处理，得到浅棕色高纯度固体BG-I。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
通过对合成方法的优化，整条路线由原来的五步合成简化为四步合成，其中第一步胺烷基化只需经过简单水洗即可将目标产物和杂质初步分离，此时产物不用出釜，直接同釜投料溶剂和硫光气，进而得到手性硫脲，此时可通过简单打浆便能获得高纯度的手性硫脲；接着手性硫脲与草酰氯在溶剂中回流反应得到手性2-氯咪唑啉鎓盐，最后原釜蒸出溶剂后直接用哌嗪胺化偶联得到手性双胍盐离子对催化剂BG-I；综上所述，本合成方法采用一釜多步高效率生产的同釜投料，避免了操作人员和试剂重复接触，提高了生产的稳定性和安全性，本合成方法也缩短了合成的路线，同时将传统操作繁复、高成本、低环保性的硅胶柱分离改为操作简单、成本低、绿色环保的水洗和打浆纯化，降低硅胶柱纯化次数，提高合成效率，降低合成成本，本合成方法工艺稳定，适合工业化放大生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是现有技术BG-I催化的不对称硫醚氧化用于阿莫达菲尼的合成的示意图；
图2是本发明提供的一种公斤级可放大规模生产手性双胍催化剂的合成方法的合成路线图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
请参考图2，图2中的序号仅用于表示物质，以说清楚本发明所要保护的技术方案。图2提供了一种公斤级可放大规模生产手性双胍催化剂的合成方法，其包括以下的步骤：
S1、向反应釜内加入手性乙二胺1和苄溴2，进行胺烷基化反应，得到副产物和手性双仲胺3，进而经过简单水洗将副产物分离，得到目标产物手性双仲胺3；
S2、无需对反应釜内的手性双仲胺3进行纯化，紧接着同釜加入溶剂和硫光气，进行硫羰基化反应，得到手性硫脲4，进而对手性硫脲4进行打浆纯化处理；
S3、接着同釜加入草酰氯，在溶剂中进行回流反应得到手性2-氯咪唑啉鎓盐5；
S4、原釜蒸出步骤S3中的溶剂后再同釜加入哌嗪，通过胺化偶联反应得到手性双胍盐离子对催化剂BG-I。
由上可知，通过对合成方法的优化，整条路线由原来的五步合成简化为四步合成，其中第一步胺烷基化只需经过简单水洗即可将目标产物和杂质初步分离，此时产物不用出釜，直接同釜投料溶剂和硫光气，进而得到手性硫脲，此时可通过简单打浆(例如通过甲醇和二氯甲烷混合液进行打浆)便能获得高纯度的手性硫脲；接着手性硫脲与草酰氯在溶剂中回流反应得到手性2-氯咪唑啉鎓盐，最后原釜蒸出溶剂后直接用哌嗪胺化偶联得到手性双胍盐离子对催化剂BG-I。
综上所述，本合成方法采用一釜多步高效率生产的同釜投料，避免了操作人员和试剂重复接触，提高了生产的稳定性和安全性，本合成方法也缩短了合成的路线，同时将传统操作繁复、高成本、低环保性的硅胶柱分离改为操作简单、成本低、绿色环保的水洗和打浆纯化，降低硅胶柱纯化次数，提高合成效率，降低合成成本，本合成方法工艺稳定，适合工业化放大生产。
请参考图2，以下采用具体的案例来说清楚上述的合成方法：
(1)手性双仲胺3的合成
于50L反应釜中加入反应溶剂：乙腈(22.0L)，然后再依次加入手性乙二胺1(1.00kg,4.71mol,1.00equiv.)和缚酸剂，缚酸剂优选为碳酸钾(2.00kg，14.47mol，3.07equiv.)，室温搅拌30分钟后，苄溴2(2.81kg，9.89mol，2.10equiv.)缓慢滴加到反应釜中，之后再室温搅拌12小时。TLC和HPLC中控合格后，水(15L)缓慢加入反应釜中，并室温搅拌1小时。分液除去下层水相，上层有机相经浓缩后得到淡黄色固体中间体3(2.91kg，收率100％)。
(2)手性硫脲4的合成
于50L反应釜中加入二氯甲烷(8.0L)和水(8.0L)，开启搅拌，然后一次加入中间体3(3.10kg，4.97mol，1.00equiv.)和碳酸钾(1.80kg，13.02mol，2.80equiv.)。搅拌澄清之后，反应体系降温至0℃，之后缓慢滴加硫光气(0.40L，5.22mol，1.05equiv.)，然后再自然升温到25℃，搅拌反应2小时。TLC和HPLC中控合格后，加入水(8.0L)稀释反应体系，分液，水相再用二氯甲烷(2.0L)萃取，合并后的有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到棕色油状物，然后再向反应釜中加入甲醇(2.0L)和二氯甲烷(20.0mL)，搅拌1小时，然后于50℃条件下减压浓缩直至大量白色固体析出，过滤，得白色固体中间体4(1.86kg，60％)。
(3)手性2-氯咪唑啉鎓盐5的合成
于20L反应釜中加入甲苯(6.0L)和中间体4(1.50kg，2.28mol，1.00equiv.)。氮气置换体系后，于室温条件下，快速加入草酰氯(4.80L，57.00mol，25.00equiv.)之后，升温回流反应12小时，TLC和HPLC中控合格之后，减压浓缩得到浅黄色固体，无需进一步纯化，可直接用于下一步反应。
(4)BG-I的合成
因为上一步的手性2-氯咪唑啉鎓盐对水敏感，所以这一步的所有物料均需要干燥，不然对反应的收率影响很大。因此，在上一步20L反应釜中加入干燥的乙腈(7.5L)，之后再加入三乙胺(0.95L，6.84mol，3.00equiv.)与哌嗪(49.10g，0.57mol，0.25equiv.)，然后整个体系升温回流反应12小时，得到粗品BG-I。
(5)对BG-I进行提纯
TLC和HPLC中控合格后，减压浓缩除去步骤(4)中所有的溶剂，然后再加入二氯甲烷(1.5L)，并用1M HCl调节体系的pH至到5-6。分液，水相再用二氯甲烷(1.5L)萃取一次，合并后的有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到棕色油状物，此油状物再经二氯甲烷/甲基叔丁基体系打浆处理，得到浅棕色固体目标化合物BG(1.10kg，34％收率)。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种公斤级可放大规模生产手性双胍催化剂的合成方法，其特征在于，包括以下的步骤：
S1、向反应釜内加入手性乙二胺和苄溴，进行胺烷基化反应，得到副产物和手性双仲胺，进而经过简单水洗将副产物分离，得到目标产物手性双仲胺；
S2、无需对反应釜内的手性双仲胺进行纯化，紧接着同釜加入溶剂和硫光气，进行硫羰基化反应，得到手性硫脲，进而对手性硫脲进行打浆纯化处理；
S3、接着同釜加入草酰氯，在溶剂中进行回流反应得到手性2-氯咪唑啉鎓盐；
S4、原釜蒸出步骤S3中的溶剂后再同釜加入哌嗪，通过胺化偶联反应得到手性双胍盐离子对催化剂BG-I。
2.根据权利要求1所述的一种公斤级可放大规模生产手性双胍催化剂的合成方法，其特征在于，步骤S1中进行胺烷基化反应之前还需加入乙腈和碳酸钾。
3.根据权利要求1所述的一种公斤级可放大规模生产手性双胍催化剂的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述的溶剂为二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的一种公斤级可放大规模生产手性双胍催化剂的合成方法，其特征在于，步骤S2中采用添加甲醇和二氯甲烷混合液对手性硫脲进行打浆纯化处理。
5.根据权利要求1或4任一项所述的一种公斤级可放大规模生产手性双胍催化剂的合成方法，其特征在于，步骤S2中在对手性硫脲进行打浆纯化处理之前还需对手性硫脲进行简单水洗、萃取和干燥浓缩处理。
6.根据权利要求1所述的一种公斤级可放大规模生产手性双胍催化剂的合成方法，其特征在于，步骤S3中具体的，在加入草酰氯之前，需要在反应釜内充入保护气体。
7.根据权利要求1所述的一种公斤级可放大规模生产手性双胍催化剂的合成方法，其特征在于，步骤S4中在加入哌嗪前，先加入干燥乙腈和三乙胺。
8.根据权利要求1所述的一种公斤级可放大规模生产手性双胍催化剂的合成方法，其特征在于，其还包括对手性双胍盐离子对催化剂BG-I进行提纯的步骤：
S5、对步骤S4最后得出的BG-I进行减压浓缩除去里面所有的溶剂，然后经过萃取干燥浓缩得到棕色油状物，进而对棕色油状物进行打浆处理，得到浅棕色高纯度固体BG-I。
9.根据权利要求8所述的一种公斤级可放大规模生产手性双胍催化剂的合成方法，其特征在于，步骤S5的具体操作为：
对步骤S4最后得出的BG-I进行减压浓缩除去里面所有的溶剂，然后再加入二氯甲烷，并用HCl调节体系的pH至到5-6，接着分液，水相再用二氯甲烷萃取一次，合并后的有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到棕色油状物，此油状物再经二氯甲烷/甲基叔丁基体系打浆处理，得到浅棕色高纯度固体BG-I。
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| CHAO WANG等: ""Enantioselective Oxidation of Alkenes with Potassium Permanganate Catalyzed by Chiral Dicationic Bisguanidinium"", 《J.AM.CHEM.SOC.》 * |
| 赵临襄 主编: "《化学制药工艺学 （第4版）》", 31 August 2015, 北京：中国医药科技出版社 * |
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