CN113461589B

CN113461589B - 一种手性2，3-二取代吲哚胺类化合物及其制备方法

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Publication number: CN113461589B
Application number: CN202110850590.7A
Authority: CN
Inventors: 陈玲艳; 孙朋
Original assignee: Shanghai University of Engineering Science
Current assignee: Shanghai University of Engineering Science
Priority date: 2021-07-27
Filing date: 2021-07-27
Publication date: 2022-10-14
Anticipated expiration: 2041-07-27
Also published as: CN113461589A

Abstract

本发明涉及一种手性2，3‑二取代吲哚胺类化合物及其制备方法，其中制备方法包括将手性双磺酰亚胺作为有机小分子催化剂与有机溶剂混合，搅拌均匀，得到混合分散液A；依次加入醛亚胺和3‑取代吲哚，搅拌条件下进行反应，依次进行淬灭、萃取，得到粗产品；将粗产品经硅胶柱层析纯化，得到手性2，3‑二取代吲哚胺类化合物。与现有技术相比，本发明以简单易得手性双磺酰亚胺作为催化剂，在有机溶剂存在下，3‑取代吲哚与磺酰亚胺化合物发生Friedel‑Crafts反应直接形成对应的2，3‑二取代吲哚胺类化合物，反应条件温和，环境友好，反应试剂廉价易得，反应底物范围广，对映选择性高。

Description

一种手性2，3-二取代吲哚胺类化合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及有机化学医药中间体技术领域，尤其是涉及一种手性2，3-二取代吲哚胺类化合物及其制备方法。

背景技术

不对称催化是当今有机合成中最热门的领域之一，它符合绿色化学的发展要求，是合成手性化合物的最有效方法。有机小分子催化因其绿色环保、反应温和等特点具有较大的优势(Catalysts 2018,8,605)。21世纪以来，脯氨酸衍生物、手性磷酸、金鸡纳碱等为代表的有机小分子催化剂得到了迅猛的发展。

2，3-二取代吲哚胺类化合物广泛存在于许多天然产物和药物分子中，且具有良好的生物活性，在有机合成、药物合成等许多化学领域都具有重要的意义。因此，手性2，3-二取代吲哚胺类化合物的合成是有机化学家研究的热点之一。

目前制备手性2，3-二取代吲哚胺类化合物主要利用4,7-二氢吲哚和亚胺的不对称Friedel-Crafts反应，生成的2-(4,7-二氢吲哚)胺类衍生物，再通过氧化作用生成2-吲哚胺类衍生物(Chem.Eur.J.,2008,14,3539)。该技术方案中的方法需要两步，不利于实现工业化的推广。

因此研发一种条件温和、环境友好、流程简单的该类化合物制备方法具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种条件温和、环境友好、流程简单、反应试剂廉价易得、反应底物适应范围广、对映选择性高的手性2，3-二取代吲哚胺类化合物及其制备方法。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

本发明的第一个目的是保护一种手性2，3-二取代吲哚胺类化合物，所述化合物的结构式为：

其中：R¹选自芳基或C1～C8的烷基中的一种，R²选自C1～C5的烷基或芳基中的一种，R³选自烷基或芳基中的一种，R⁴选自C1～C2的烷基或卤素中的一种。

本发明的第二个目的是保护上述手性2，3-二取代吲哚胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：

S1：将手性双磺酰亚胺作为有机小分子催化剂与有机溶剂混合，搅拌均匀，得到混合分散液A；

S2：向S1中制备的混合分散液A中依次加入醛亚胺和3-取代吲哚，搅拌条件下进行反应，依次进行淬灭、萃取，得到粗产品；

S3：将粗产品经硅胶柱层析纯化，得到手性吲哚胺类化合物。

进一步地，S2中所述酰亚胺的结构式为：

进一步地，S2中所述3-取代吲哚的结构式为：

进一步地，S1中所述手性双磺酰亚胺的结构式为：

其中，R5选自芳基或卤素中的一种。

尤为重要地，本技术方案中选用的手性双磺酰亚胺催化剂具有BIONL骨架，同时它又有双磺酰基，比手性磷酸具有更严格的C2轴和更强的酸性。可以作为布朗斯特酸催化剂，分别与吲哚和亚胺形成氢键，有效形成具有高对映选择性的手性二取代吲哚胺类化合物。

进一步优选地，R⁵选自3，5-二三氟甲基苯基、3，5-二氟苯基中的任意一种。

进一步地，S1和S2中所述手性双磺酰亚胺、3-取代吲哚和醛亚胺的摩尔比为(0.1～0.2)：(1～2)：(1～2)。

进一步优选的，手性磺酰亚胺、3-取代吲哚和醛亚胺的摩尔比为0.1：2：1。

进一步地，S2中所述有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙腈、氯仿、甲醇、1，4-二氧六环、乙醚、二氯乙烷或叔丁基甲基醚中的一种。

进一步优选地，有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿或甲苯中的任意一种。

进一步地，S2中反应温度为-10～40℃，反应时间为1～12h。

进一步优选地，反应温度为35℃。

进一步地，S2中淬灭采用水；

S2中萃取所用的萃取剂为乙酸乙酯或二氯甲烷，在萃取液中得到粗产品。

进一步地，S3中硅胶柱层析纯化过程中采用乙酸乙酯和石油醚的混合液作为洗脱液，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:8。

进一步地，S2中搅拌的速率为100-2000r/min。

与现有技术相比，本发明具有以下技术优势：

(1)采用手性双磺酰亚胺作为催化剂，通过3-取代吲哚与磺酰亚胺化合物反应直接制备了各种2，3-二取代吲哚胺类化合物，可作为一类重要的有机中间体应用于医药、农药等领域，为合成天然产物或药物提供有效的不对称合成方法。

(2)本发明的合成方法利用各种3-取代吲哚与醛亚胺发生不对称Friedel-Crafts反应，在手性催化剂的作用下，合成一系列手性二取代吲哚胺类化合物，在有机合成、药物合成等许多化学领域都具有重要的意义。本发明采用一种手性双磺酰亚胺作为催化剂，一步直接得到手性二取代吲哚胺类化合物，有效提高了反应的效率，对映选择性以及反应底物的适应性。因此，本发明也解决了前面所述用4,7-二氢吲哚为底物经两步合成该类化合物的局限性等。

(3)本发明提供的合成方法条件温和，环境友好，流程简单，反应试剂廉价易得，反应底物适应范围广，对映选择性高，具有重要的应用价值。

附图说明

图1为本技术方案中手性2，3-二取代吲哚胺类化合物的制备流程图。

具体实施方式

本发明手性二取代吲哚的结构式如下：

合成方法包括以下步骤：将有机小分子催化剂手性双磺酰亚胺和有机溶剂混合，搅拌均匀后，再依次加入醛亚胺和3-取代吲哚，边搅拌边反应直至反应结束，依次进行淬灭、萃取，得到粗产品，经硅胶柱层析纯化即得所述手性二取代吲哚胺类化合物，其中，

醛亚胺的结构是为

3-取代吲哚的结构是为

R¹选自芳基或C1～C8的烷基，R²选自C1～C5的烷基或芳基中的一种，R³选自烷基或芳基中的一种，R⁴选自C1～C2的烷基或卤素。

本发明的大致反应方程式如下：

手性双磺酰亚胺的结构式如下：

其中，所述R⁵选自芳基或卤素中的一种，更优选的，R⁵选自3，5-二三氟甲基苯基、3，5-二氟苯基中的任意一种。手性双磺酰亚胺催化剂具有BIONL骨架，同时它又有双磺酰基，比手性磷酸具有更严格的C2轴和更强的酸性。可以作为布朗斯特酸催化剂，分别与吲哚和亚胺形成氢键，有效形成具有高对映选择性的手性二取代吲哚胺类化合物。

下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

实施例1

在氮气保护下，将亚胺II-a(30.1mg,0.1mmol)和催化剂IV-a(82mg,0.01mmol)置于10mL干燥反应管中，通过注射器注入无水甲苯1.0mL，再加入3-取代吲哚I-a(26.2mg,0.2mmol)，升至35℃反应2h，反应结束后加1.0mL水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗涤，有机相用无水Na₂SO₄干燥，浓缩，粗产品经柱层析纯化得到产品1，即III-a(32.5mg,75％),¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.00(br,s,1H),7.63-7.53(m,2H),7.42(d,J＝7.7Hz,1H),7.18-7.24(m,6H),7.15-7.03(m,3H),5.87(q,J＝7.0Hz,2H),2.02(s,3H),1.22(s,9H).¹³CNMR(101MHz,CDCl₃)δ156.4,138.8,136.4,135.7,131.3,128.7,128.6,127.9,127.0,126.8,125.6,122.2,119.3,118.7,110.9,109.5,53.9,35.0,31.0,8.2.HPLC分析条件：Daicel CHIRALPAK AD-H column,254nm,n-hexane/i-PrOH＝90/10,1.0mL/min,8.66min(minor),11.58min(major),94％ee。

取相同的反应物，相同的操作步骤，分别以0.01mmol以下催化剂替代催化剂IV-a进行反应，结果如下表1所示：

表1替代催化剂及反应结果

表1中，上标a表示分离收率，b表示通过手性高效液相色谱分析得到的对映异构体的过量值。

取相同的反应物，相同的操作步骤，分别以不同的温度在甲苯溶剂中进行反应，结果如下表2所示：

编号	温度(℃)	产率<sup>a</sup>(％)	ee值<sup>b</sup>(％)
				产品6	-40	71	49
产品7	0	94	58
				产品8	20	91	63
产品9	45	21	98
				产品10	60	n.d.	n.d.

表2中，上标a表示分离收率，b表示通过手性高效液相色谱分析得到的对映异构体的过量值。

取相同的反应物，相同的操作步骤，分别以1.0mL以下溶剂替代甲苯在35℃下进行反应，结果如下表3所示：

表3替代溶剂及反应结果

编号	溶剂	产率<sup>a</sup>(％)	ee值<sup>b</sup>(％)
				产品11	MeOH	Trace	n.d.
产品12	DCM	58	47
				产品13	CHCl<sub>3</sub>	51	84
产品14	THF	Trace	n.d.
				产品15	Et<sub>2</sub>O	36	35
产品16	MTBE	41	34
				产品17	DCE	39	71

表3中，上标a表示分离收率，b表示通过手性高效液相色谱分析得到的对映异构体的过量值。

从表1～表3的结果中可以看出催化剂IV-a，甲苯和35℃是效果最优的条件。

实施例2

与实施例1不同之处在于：所用的底物取代叔丁基的亚胺II-a为4-溴取代的亚胺II-b(0.1mmol，32.4mg)，其他反应条件及操作步骤与实施例1相同，得到白色固体产物III-b(30.0mg,68％)，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.83(s,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,2H),7.29-7.21(m,7H),7.19-7.06(m,3H),5.91(s,1H),5.72(br,s,1H),2.10(s,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ138.6,138.213,135.6,131.7,130.6,128.9,128.5,128.2,128.2,127.6,127.0,122.7,119.6,118.8,110.8,110.1,54.1,8.4.HPLC分析条件：DaicelCHIRALPAK AD-H column,254nm,n-hexane/i-PrOH＝90/10,1.0mL/min,12.54min(minor),17.66min(major),90％ee。

实施例3

与实施例1不同之处在于：所用的底物取代叔丁基的亚胺II-a为4-甲基的亚胺II-c(0.1mmol，25.9mg)，其他反应条件及操作步骤与实施例1相同，得到白色固体产物III-c(30.5mg,78％)，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.89(br,s,1H),7.53(d,J＝8.3Hz,2H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.22-7.32(m,5H),7.17–7.05(m,3H),7.00(d,J＝8.1Hz,2H),5.86(d,J＝6.5Hz,1H),5.57(d,J＝6.5Hz,1H),2.27(s,3H),2.05(s,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ143.5,138.8,136.5,135.7,131.2,129.1,128.8,128.6,127.9,127.0,126.8,122.1,119.2,118.6,110.9,109.5,54.0,21.3,8.3.HPLC分析条件：Daicel CHIRALPAK AD-Hcolumn,254nm,n-hexane/i-PrOH＝80/20,1.0mL/min,6.96min(minor),9.06min(major),90％ee。

实施例4

与实施例1不同之处在于：所用的底物取代II-a为II-d(0.1mmol，35.8mg)，其他反应条件及操作步骤与实施例1相同，得到白色固体产物III-d(40.7mg,83％)，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.94(br,s,1H),7.58(d,J＝8.3Hz,2H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝9.0Hz,2H),7.22-7.04(m,7H),5.86(s,1H),5.76(br,s,1H),2.04(s,3H),1.26(d,J＝23.9Hz,18H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ156.3,150.9,136.4,135.8,135.6,131.5,128.6,126.7,126.6,125.5,122.0,119.2,118.6,110.8,109.4,53.5,34.9,34.5,31.2,30.9,8.2.HPLC分析条件：Daicel CHIRALPAK AD-H column,254nm,n-hexane/i-PrOH＝90/10,1.0mL/min,6.01min(minor),6.69min(major),98％ee。

实施例5

与实施例1不同之处在于：所用的底物取代II-a为II-e(0.1mmol，31.5mg)，其他反应条件及操作步骤与实施例1相同，得到白色固体产物III-e(35.8mg,82％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.98(br,s,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.15(s,2H),7.11-6.92(m,7H),5.84(s,2H),2.20(s,3H),2.01(s,3H),1.20(s,9H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ156.3,138.6,138.4,136.4,135.6,131.4,128.6,128.6,127.5,126.7,125.5,124.0,122.1,119.2,118.6,110.9,109.3,53.9,34.9,30.9,21.3,8.2.HPLC分析条件：Daicel CHIRALPAK AD-H column,254nm,n-hexane/i-PrOH＝90/10,1.0mL/min,7.50min(minor),10.04min(major),98％ee。

实施例6

与实施例1不同之处在于：所用的底物取代II-a为II-f(0.1mmol，33.1mg)，其他反应条件及操作步骤与实施例1相同，得到白色固体产物III-f(32.4mg,70％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.82(br,s,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H),7.41(d,J＝7.7Hz,1H),7.23(d,J＝6.9Hz,2H),7.14-7.03(m,5H),6.75(d,J＝8.3Hz,2H),5.79(d,J＝6.1Hz,1H),5.27(br,s,1H),3.75(s,3H),1.98(s,3H),1.23(s,9H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ159.2,156.3,136.4,135.5,131.5,130.9,128.6,128.3,126.7,126.3,126.1,125.3,122.1,119.2,118.6,114.0,110.8,109.2,55.2,53.5,34.9,30.9,8.2.HPLC分析条件:Daicel CHIRALPAKAD-H column,254nm,n-hexane/i-PrOH＝90/10,1.0mL/min,10.96min(major),14.28min(minor),84％ee。

实施例7

与实施例4不同之处在于：所用的底物取代I-a为I-b(44.2mg,0.2mmol)，其他反应条件及操作步骤与实施例1相同，得到白色固体产物III-g(42.2mg,73％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.09(s,1H),7.539(d,J＝8.4Hz,2H),7.24-7.11(m,8H),7.08-7.02(m,3H),6.97(d,J＝8.2Hz,2H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),5.75(d,J＝6.2Hz,1H),5.66(d,J＝6.2Hz,1H),3.80(s,2H),2.36(s,3H),1.25(d,J＝3.1Hz,18H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ150.9,140.9,136.3,135.7,133.,132.9,128.6,128.6,128.3,128.2,126.9,126.6,125.7,125.6,125.5,123.7,118.7,111.6,110.7,53.8,35.0,34.4,31.2,30.9,29.8,21.4.HPLC分析条件:Daicel CHIRALPAK AD-H column,254nm,n-hexane/i-PrOH＝97/3,1.5mL/min,17.4min(minor),19.9min(major),88％ee。

实施例8

与实施例4不同之处在于：所用的底物取代I-a为I-c(29.0mg,0.2mmol)，其他反应条件及操作步骤与实施例1相同，得到白色固体产物III-h(41.7mg,82％)。¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.99(s,1H),7.56(d,J＝8.6Hz,2H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,2H),7.17(d,J＝8.5Hz,4H),7.09–7.00(m,3H),5.94(d,J＝6.9Hz,1H),5.88(d,J＝6.8Hz,1H),2.53(q,J＝7.5Hz,2H),1.26(s,9H),1.21(s,9H),1.09(t,J＝7.5Hz,3H).HPLC分析条件:Daicel CHIRALPAK OD-H column,254nm,n-hexane/i-PrOH＝90/10,1.0mL/min,5.9min(major),14.6min(minor),90％ee。

实施例9

与实施例4不同之处在于：所用的底物取代I-a为I-d(29.0mg,0.2mmol)，其他反应条件及操作步骤与实施例1相同，得到白色固体产物III-i(40.2mg,80％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.67(s,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,2H),7.27(s,2H),7.22-7.12(m,5H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),5.81(d,J＝6.2Hz,1H),5.43(d,J＝6.3Hz,1H),2.40(s,3H),1.96(s,3H),1.28(s,9H),1.21(s,9H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ156.3,151.0,136.5,135.8,133.9,131.6,128.9,128.4,126.8,126.6,125.7,125.6,123.7,118.4,110.5,109.1,53.6,35.0,34.5,31.3,30.9,21.4,8.2.HPLC分析条件:Daicel CHIRALPAK AD-Hcolumn,254nm,n-hexane/i-PrOH＝96/4,1.5mL/min,8.4min(minor),10.5min(major),92％ee。

实施例10

与实施例9不同之处在于：所用的底物取代II-g为II-e(0.1mmol，31.5mg)，其他反应条件及操作步骤与实施例1相同，得到白色固体产物III-j(37.8mg,82％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.89(br,s,1H),7.54(d,J＝8.6Hz,2H),7.14(d,J＝9.8Hz,3H),7.10-7.05(m,1H),7.00(d,J＝10.3Hz,4H),6.91(d,J＝8.3Hz,1H),5.97(br,s,1H),5.82(d,J＝7.4Hz,1H),2.41(s,3H),2.20(s,3H),1.98(s,3H),1.20(s,9H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ156.3,138.7,138.4,136.4,134.0,131.5,128.8,128.6,128.3,127.6,126.7,126.7,125.5,125.5,124.1,123.7,118.3,110.6,109.0,53.9,34.9,30.9,21.5,21.4,8.3.HPLC分析条件：Daicel CHIRALPAK AD-H column,254nm,n-hexane/i-PrOH＝90/10,1.0mL/min,7.1min(minor),10.3min(major),82％ee。

上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。