CN113181345A - 一种恢复与稳定阴道微生物菌群的益生菌凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于微生物产品领域，涉及一种女性私密处用的凝胶剂，具体的说是一种恢复与稳定阴道微生物菌群的益生菌凝胶及其制备方法。包括以下重量比的原料：0.5~1.0%卡波姆U20、0.5~2.0%透明质酸、0.3~1.0%重组人源胶原蛋白、0.5~2.0%丙二醇、1~2%双歧杆菌溶胞产物脂质体冻干粉、0.1~1.0%发酵乳杆菌、0.1~1%罗伊氏乳杆菌、0.1~1.0%鼠李糖乳杆菌、0.1~1%嗜酸乳杆菌、0.01~0.1%薄荷提取物、0.004~0.02%抗菌肽，其余为纯净水。过添加双歧杆菌溶胞产物，溶胞产物在杀灭致病菌方面效果良好，且能够长期稳定发挥作用；通过添加了重组人源胶原蛋白，胶原蛋白在促进益生菌定植方面效果良好，使益生菌能够更好的耐受炎性逆境并生存。
Description
技术领域
本发明属于微生物产品领域，涉及一种女性私密处用的凝胶剂，具体的说是一种恢复与稳定阴道微生物菌群的益生菌凝胶及其制备方法。
背景技术
正常生殖道生态是由生殖道内的微生态菌群、集体的内分泌调节和解剖结构共同组成。女性生殖道菌群主要以革兰氏阳性乳杆菌为其优势菌，研究表明，乳杆菌分解引导粘膜上皮内的糖原产生乳酸，维持引导pH为3.8 ~ 4.4，可有效抑制其他致病菌的滋生繁殖，维持生殖道的生态平衡。
生殖道感染（eproductive tract infection，RTI）是由于医疗操作或性生活过程中多种致病微生物的侵入引起的。RTI分为上生殖道感染和下生殖道感染，且两者可合并存在。生殖道感染未被及时发现或治疗不及时时，可导致不孕、异位妊娠、流产、早产、新生儿感染等一系列严重后果，对患病女性身心造成很大困扰，此外，生殖道感染还与宫颈癌、艾滋病、性病的发生呈一定的正相关，因此恢复并维持生殖道菌群平衡至关重要。
引起RTI的病原体主要包括细菌、真菌、支原体、衣原体、寄生虫等，抗生素是目前临床上治疗感染性疾病的最为广泛的一类药物。抗生素治愈率高，但是同时破坏了生殖道的有益菌群，使微生物优势发生改变，出现大量具有耐药性的病原微生物，治愈后复发率高，长期应用可引起二重感染以及中枢神经系统的毒性。同样，化疗和其它药物也会影响生殖道正常菌群平衡。
益生菌是指一类活的，摄入足量能够对人体产生有益作用的活菌制剂及其代谢产物。具有改善便秘、缓解腹泻、降胆固醇、增强免疫力、预防和治疗自闭及抑郁症，抗肿瘤和保护口腔健康等功效，其主要产品益生菌膳食补充剂和益生菌非处方药等已在医药领域得到广泛应用。随着对益生菌与疾病关系研究的不断深入，益生菌在新型及重大疾病防治领域的新功能不断刷新着人类的认知。因此，学术界需进一步加强益生菌的基础研究，开发益生菌在疾病防治领域的新功能。
发明内容
针对现阶段治疗RTI存在的问题，本发明提供了一种恢复与稳定阴道微生物菌群的益生菌凝胶，通过添加双歧杆菌溶胞产物，溶胞产物在杀灭致病菌方面效果良好，且能够长期稳定发挥作用；通过添加了重组人源胶原蛋白，胶原蛋白在促进益生菌定植方面效果良好，使益生菌能够更好的耐受炎性逆境并生存。
本发明的技术方案如下：
一种恢复与稳定阴道微生物菌群的益生菌凝胶，包括以下重量比的原料：0.5 ~1.0 %卡波姆U20、0.5 ~ 2.0%透明质酸、0.3 ~ 1.0%重组人源胶原蛋白、0.5 ~ 2.0 %丙二醇、1 ~ 2 %双歧杆菌溶胞产物脂质体冻干粉、0.1 ~ 1.0 %发酵乳杆菌、0.1 ~ 1 %罗伊氏乳杆菌、0.1 ~ 1.0 %鼠李糖乳杆菌、0.1 ~ 1%嗜酸乳杆菌、0.01 ~ 0.1%薄荷提取物、0.004~ 0.02%抗菌肽，其余为纯净水。
所述双歧杆菌溶胞产物脂质体冻干粉的双歧杆菌溶胞产物为非活性物质，包括短链脂肪酸和细菌。
所述发酵乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、鼠李糖乳杆菌是酸乳杆菌，每克凝胶以上四种益生菌活菌总数不低于50亿。
所述透明质酸为相对分子质量为大于等于150万Da的高分子的透明质酸、相对分子质量为10-70万Da的中分子的透明质酸、相对分子质量小于等于10万Da的低分子的透明质酸的混合物，三者比例为2：1：1。
所述双歧杆菌溶胞产物脂质体冻干粉的制备方法为：大豆卵磷脂与胆固醇按照3:1的比例加氯仿后恒温水浴，形成类脂薄膜，双歧杆菌溶胞产物与类脂薄膜充分混匀，冻干形成粉剂。
所述双歧杆菌溶胞产物为双歧杆菌破壁后过滤，滤掉细胞壁成分而获得的。
上述恢复与稳定阴道微生物菌群的益生菌凝胶的制备方法，包括以下步骤：
（1）按份称取原料，将原料混合均匀；
（2）调制成凝胶状态。
益生菌的溶胞产物的作用体现在以下几个方面：①抑菌：具有抑菌作用的锻炼脂肪酸、多肽化合物，是天然的抑菌剂，具有镇静，杀菌作用，同时粘附于表皮细胞，形成保护屏障，保护其免受外界环境的攻击。②修复：包含氨基酸、小肽、多糖、B族维生素等有益成分，络合细胞自由基，抑制脂质的过氧化，激活机体修复性能，抑制细胞酪氨酸酶活性。③：使各种介质的比例恢复平衡，利于免疫系统的调控，缓解组织炎症。④：富含乳酸和乳酸钠，是人体天然保湿因子（NMF）中主要的水溶性酸类，吸湿性强，对组织具有良好的亲和性，可调节局部酸碱值。
本发明所添加益生菌为复合益生菌，共同作用，能够更好的平衡肠道益生菌群；并且添加了双歧杆菌溶胞产物，溶胞产物在杀灭致病菌方面效果良好，且能够长期稳定发挥作用；添加了重组人源胶原蛋白，胶原蛋白在促进益生菌定植方面效果良好，使益生菌能够更好的耐受炎性逆境并生存。
本发明的有益效果
1、益生菌定植效果良好
通过添加了重组人源胶原蛋白，促进益生菌定植方面效果良好，使益生菌能够更好的耐受炎性逆境并生存。
2、长期稳定杀灭致病菌
本发明所添加益生菌为复合益生菌，共同作用，能够更好的平衡肠道益生菌群；并且添加了双歧杆菌溶胞产物，溶胞产物在杀灭致病菌方面效果良好，且能够长期稳定发挥作用。药效时长可达48 h。
具体实施方式：
下面将结合具体实施例来详细说明本发明，在此本发明的示意性实施例以及说明用来解释本发明，但并不作为对本发明的限定。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
双歧杆菌溶胞产物粉的制备：双歧杆菌破壁后，先用0.2μm的滤膜过滤，滤掉细胞壁成分。
实施例1：
一种恢复与稳定私密微生物菌群的益生菌凝胶的制备方法，其配方如下：
卡波姆U20 0.75 %
重组人源胶原蛋白 0.75 %
透明质酸 1.0 %
丙二醇 1.0 %
双歧杆菌溶胞产物脂质体冻干粉 1.5 %
发酵乳杆菌 0.5 %
罗伊氏乳杆菌 0.5 %
鼠李糖乳杆菌 0.5 %
嗜酸乳杆菌 0.5 %
薄荷提取物 0.05 %
纯净水 93.7 %
天蚕素抗菌肽 0.01%
所述透明质酸为相对分子质量为160万Da的高分子的透明质酸、相对分子质量为10万Da的中分子的透明质酸、相对分子质量8万Da的低分子的透明质酸的混合物，三者比例为2：1：1。
所述的双歧杆菌溶胞产物脂质体冻干粉的制备过程：
1.1 称取大豆卵磷脂与胆固醇各两份（大豆卵磷脂：1.5g，胆固醇：0.5g）,每一份溶于50 mL 氯仿后，置于旋转蒸发仪上45℃恒温水浴，100 r/min 10min，抽滤蒸发，形成类脂薄膜。
1.2称取双歧杆菌溶胞产物粉0.05g，用50 mL PBS缓冲液溶解，置于45℃恒温水浴中水浴，倒入形成类脂薄膜的旋蒸瓶中，45℃恒温水化100 r/min 20min。放入超声清洗机中超声20min，得到样品，分装后置于冻干机内冻干，得到双歧杆菌溶胞产物冻干粉。
准确称取上述各组分，依次充分溶解于纯净水，制成凝胶状态，除泡，分装于3 mL的助推器内。
实施例2：
一种恢复与稳定私密微生物菌群的益生菌凝胶的制备方法，其配方如下：
卡波姆U20 1.0 %
重组人源胶原蛋白 1.0 %
透明质酸 0.5 %
丙二醇 2.0 %
双歧杆菌溶胞产物脂质体冻干粉 1 %
发酵乳杆菌 0.5 %
罗伊氏乳杆菌 0.5 %
鼠李糖乳杆菌 0.5 %
嗜酸乳杆菌 0.5 %
薄荷提取物 0.05 %
纯净水 93.45 %
天蚕素抗菌肽 0.01%
所述透明质酸为相对分子质量为170万Da的高分子的透明质酸、相对分子质量为70万Da的中分子的透明质酸、相对分子质量9万Da的低分子的透明质酸的混合物，三者比例为2：1：1。
所述双歧杆菌溶胞产物脂质体冻干粉的制备过程：
1.1 称取大豆卵磷脂与胆固醇各两份（大豆卵磷脂：1.5g，胆固醇：0.5g）,每一份溶于50 mL 氯仿后，置于旋转蒸发仪上45℃恒温水浴，100 r/min 10min，抽滤蒸发，形成类脂薄膜。
1.2称取双歧杆菌溶胞产物粉0.05g，用50 mL PBS缓冲液溶解，置于45℃恒温水浴中水浴，倒入形成类脂薄膜的旋蒸瓶中，45℃恒温水化100 r/min 20min。放入超声清洗机中超声20min，得到样品，分装后置于冻干机内冻干得到双歧杆菌溶胞产物冻干粉。
准确称取上述各组分，依次充分溶解于纯净水，制成凝胶状态，除泡，分装于3mL 的助推器内。
实施例3：
一种恢复与稳定私密微生物菌群的益生菌凝胶的制备方法，其配方如下：
卡波姆U20 1.0 %
重组人源胶原蛋白 1.2 %
透明质酸 0.5 %
丙二醇 1.5 %
双歧杆菌溶胞产物脂质体冻干粉 2.0 %
发酵乳杆菌 0.4 %
罗伊氏乳杆菌 0.4 %
鼠李糖乳杆菌 0.4 %
嗜酸乳杆菌 0.4 %
薄荷提取物 0.05 %
纯净水 93.45 %
天蚕素抗菌肽 0.01%
所述透明质酸为相对分子质量为150万Da的高分子的透明质酸、相对分子质量为40万Da的中分子的透明质酸、相对分子质量10万Da的低分子的透明质酸的混合物，三者比例为2：1：1。
所述双歧杆菌溶胞产物脂质体冻干粉的制备过程：
1.1 称取大豆卵磷脂与胆固醇各两份（大豆卵磷脂：1.5g，胆固醇：0.5g）,每一份溶于50 mL 氯仿后，置于旋转蒸发仪上45℃恒温水浴，100 r/min 10min，抽滤蒸发，形成类脂薄膜。
1.2称取双歧杆菌溶胞产物粉0.05g，用50 mL PBS缓冲液溶解，置于45℃恒温水浴中水浴，倒入形成类脂薄膜的旋蒸瓶中，45℃恒温水化100 r/min 20min。放入超声清洗机中超声20min，得到样品，分装后置于冻干机内冻干得到双歧杆菌溶胞产物冻干粉。
准确称取上述各组分，依次充分溶解于纯净水，制成凝胶状态，除泡，分装于3 mL的助推器内。
对比例1
一种恢复与稳定私密微生物菌群的益生菌凝胶的制备方法，其配方如下：
卡波姆U20 1.0 %
重组人源胶原蛋白 1.0 %
透明质酸 0.5 %
丙二醇 2.0 %
双歧杆菌溶胞产物冻干粉 1 %
发酵乳杆菌 0.5 %
罗伊氏乳杆菌 0.5 %
鼠李糖乳杆菌 0.5 %
嗜酸乳杆菌 0.5 %
薄荷提取物 0.05 %
纯净水 93.45 %
天蚕素抗菌肽 0.01%
所述透明质酸为相对分子质量为大于等于150万Da的高分子的透明质酸、相对分子质量为10-70万Da的中分子的透明质酸、相对分子质量小于10万Da的低分子的透明质酸的混合物，三者比例为2：1：1。
所述双歧杆菌溶胞产物脂质体冻干粉的制备过程：
1.1 称取大豆卵磷脂与胆固醇各两份（大豆卵磷脂：1.5g，胆固醇：0.5g）,每一份溶于50 mL 氯仿后，置于旋转蒸发仪上45℃恒温水浴，100 r/min 10min，抽滤蒸发，形成类脂薄膜。
1.2称取双歧杆菌溶胞产物粉0.05g，用50 mL PBS缓冲液溶解，置于45℃恒温水浴中水浴，倒入形成类脂薄膜的旋蒸瓶中，45℃恒温水化100 r/min 20min。放入超声清洗机中超声20min，得到样品，分装后置于冻干机内冻干得到双歧杆菌溶胞产物冻干粉。
准确称取上述各组分，依次充分溶解于纯净水，制成凝胶状态，除泡，分装于3 mL的助推器内。
对比例2
一种恢复与稳定私密微生物菌群的益生菌凝胶的制备方法，其配方如下：
卡波姆U20 1.0 %
透明质酸 0.5 %
丙二醇 2.0 %
双歧杆菌溶胞产物脂质体冻干粉 1 %
发酵乳杆菌 0.5 %
罗伊氏乳杆菌 0.5 %
鼠李糖乳杆菌 0.5 %
嗜酸乳杆菌 0.5 %
薄荷提取物 0.05 %
纯净水 94.45 %
天蚕素抗菌肽 0.01%
所述透明质酸为相对分子质量为大于等于150万Da的高分子的透明质酸、相对分子质量为10-70万Da的中分子的透明质酸、相对分子质量小于10万Da的低分子的透明质酸的混合物，三者比例为2：1：1。
所述双歧杆菌溶胞产物脂质体冻干粉的制备过程：
1.1 称取大豆卵磷脂与胆固醇各两份（大豆卵磷脂：1.5g，胆固醇：0.5g）,每一份溶于50 mL 氯仿后，置于旋转蒸发仪上45℃恒温水浴，100 r/min 10min，抽滤蒸发，形成类脂薄膜。
1.2称取双歧杆菌溶胞产物粉0.05g，用50 mL PBS缓冲液溶解，置于45℃恒温水浴中水浴，倒入形成类脂薄膜的旋蒸瓶中，45℃恒温水化100 r/min 20min。放入超声清洗机中超声20min，得到样品，分装后置于冻干机内冻干得到双歧杆菌溶胞产物冻干粉。
准确称取上述各组分，依次充分溶解于纯净水，制成凝胶状态，除泡，分装于3 mL的助推器内。
实施效果例
一、抑菌实验：
采用牛津杯法进行乳酸杆菌抑菌实验。放置8mm的牛津杯，加入实施例1 ~ 3所得的产物凝胶，放入37℃培养箱中培养24h，用游标卡尺测量抑菌圈的直径，监测结果见下表：
通过以上数据可以看出，本发明所配制的妇用凝胶的毒作用很小，不容易造成阴道生态失衡。
白色念珠菌抑菌实验：
将白色念珠菌接种于灭菌好的培养基中，用无菌的生理盐水校正浓度为107 ~ 108CFU/ mL 。用灭菌的接种环子白色念珠菌培养的培养基上划取一个菌落分装在3 mL 的MH肉汤中，放置于37℃摇床中，培养6个小时，即为供试菌的菌液。
取3只试管，分别加入实施例1 ~ 3凝胶产物0.5 mL 、供试菌菌液1 mL 、100μL白色念球菌，放置于37℃培养箱中，培养16 ~ 18 h，转接到琼脂糖培养基上，用接种环均匀涂布，继续培养16 ~ 18 h，结束后观察菌落的生长状况。每组平行做3个样，结果显示，每组均无白色念珠菌菌落生长，表明本发明所述的凝胶产物对白色念珠菌具有良好的抑制作用。
二、恢复与稳定私密微生物菌群的益生菌凝胶液化时间测定
分别检测实施例1 ~ 3所得凝胶在37℃条件下的液化时间，结果如下表所示 ：
三、恢复与稳定私密微生物菌群的益生菌凝胶对小鼠阴道菌群影响的研究
1、小鼠阴道菌群失调模型创建
1.1 随机将100只雌性小鼠分为五组：1号为对照组，2号为乳杆菌组，3号为金黄色葡萄球菌组，4号为白色念珠菌组，5号为大肠埃希氏菌组。每组小鼠阴道内均注入20μL对应的菌悬液，对照组不做处理，连续5d。
1.2 第七天采集1 ~ 5组小鼠阴道冲洗液，稀释后接种于对应培养基，1号组置于厌氧袋中，在37℃培养48h后菌落计数，连续检测2d。结果见下表：
2、恢复与稳定私密微生物菌群的益生菌凝胶对小鼠阴道菌群影响检测
2.2 从实验第9天开始，将建立成功的小鼠阴道菌群失调模型2 ~ 5号组，每组再分别随机分为2组：对照组及治疗组。对照组每日用60 μL生理盐水冲洗阴道；治疗组用60 μL益生菌凝胶治疗，连续10d。疗程结束48h后菌落计数，连续检测2d。结果见下表：
结果显示，本发明所述的恢复与稳定私密微生物菌群的益生菌凝胶可有效抑制致病菌的增殖，有效改善其生殖道菌群失调。
四、耐受炎性逆境实验
将实施例1、实施例2、实施例3、对比例1、对比例2所制得的凝胶接种于培养基，培养基在配制的同时按照100 ng/mL的浓度加入IL-6，按照50 ng/mL的浓度加入TNF-α，模拟炎性环境，48 h后观察菌落数量。
五、稳定性考察
考察施例1、实施例2、实施例3、对比例1、对比例2所制得的凝胶的冻融稳定性，分别设置温度梯度，程控温度提升，结果如下：
Claims (7)
1. 一种恢复与稳定阴道微生物菌群的益生菌凝胶，其特征在于，包括以下重量比的原料：0.5 ~ 1.0 %卡波姆U20、0.5 ~ 2.0%透明质酸、0.3 ~ 1.0%重组人源胶原蛋白、0.5 ~2.0 %丙二醇、1 ~ 2 %双歧杆菌溶胞产物脂质体冻干粉、0.1 ~ 1.0 %发酵乳杆菌、0.1 ~ 1%罗伊氏乳杆菌、0.1 ~ 1.0 %鼠李糖乳杆菌、0.1 ~ 1%嗜酸乳杆菌、0.01 ~ 0.1%薄荷提取物、0.004 ~ 0.02%抗菌肽，其余为纯净水。
2.根据权利要求1所述的恢复与稳定阴道微生物菌群的益生菌凝胶，其特征在于，所述双歧杆菌溶胞产物脂质体冻干粉的双歧杆菌溶胞产物为非活性物质，包括短链脂肪酸和细菌。
3.根据权利要求1所述的恢复与稳定阴道微生物菌群的益生菌凝胶，其特征在于，所述发酵乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、鼠李糖乳杆菌是酸乳杆菌，每克凝胶以上四种益生菌活菌总数不低于50亿。
4.根据权利要求1所述的恢复与稳定阴道微生物菌群的益生菌凝胶，其特征在于，所述透明质酸为相对分子质量为大于等于150万Da的高分子的透明质酸、相对分子质量为10-70万Da的中分子的透明质酸、相对分子质量小于等于10万Da的低分子的透明质酸的混合物，三者比例为2：1：1。
5.根据权利要求1所述的恢复与稳定阴道微生物菌群的益生菌凝胶，其特征在于，所述双歧杆菌溶胞产物脂质体冻干粉的制备方法为：大豆卵磷脂与胆固醇按照3:1的比例加氯仿后恒温水浴，形成类脂薄膜，双歧杆菌溶胞产物与类脂薄膜充分混匀，冻干形成粉剂。
6.根据权利要求1或5所述的恢复与稳定阴道微生物菌群的益生菌凝胶，其特征在于，所述双歧杆菌溶胞产物为双歧杆菌破壁后过滤，滤掉细胞壁成分而获得的。
7.一种权利要求1-6任一所述的恢复与稳定阴道微生物菌群的益生菌凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）按份称取原料，将原料混合均匀；
（2）调制成凝胶状态。
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