CN113164527A - 用于治疗癫痫和相关障碍的组合物和方法 - Google Patents
用于治疗癫痫和相关障碍的组合物和方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113164527A CN113164527A CN201980078196.7A CN201980078196A CN113164527A CN 113164527 A CN113164527 A CN 113164527A CN 201980078196 A CN201980078196 A CN 201980078196A CN 113164527 A CN113164527 A CN 113164527A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- subject
- another aspect
- fecal
- seizures
- clostridium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 331
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 242
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 title claims abstract description 93
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title abstract description 32
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 claims abstract description 273
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims abstract description 149
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 102
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 221
- 241000736262 Microbiota Species 0.000 claims description 133
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 113
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 claims description 62
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 57
- 241000702460 Akkermansia Species 0.000 claims description 38
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims description 38
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 claims description 23
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 22
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 20
- 241000160321 Parabacteroides Species 0.000 claims description 17
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 15
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 claims description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 13
- 235000020887 ketogenic diet Nutrition 0.000 claims description 12
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims description 11
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 8
- 206010009346 Clonus Diseases 0.000 claims description 7
- 208000027244 Dysbiosis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000007140 dysbiosis Effects 0.000 claims description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 4
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 claims description 2
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 claims description 2
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 claims description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 abstract description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 29
- 244000005700 microbiome Species 0.000 abstract description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 19
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 2
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 142
- 241000894007 species Species 0.000 description 57
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 54
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 47
- 241000186394 Eubacterium Species 0.000 description 38
- 239000000463 material Substances 0.000 description 36
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 28
- 241000192031 Ruminococcus Species 0.000 description 26
- 235000013406 prebiotics Nutrition 0.000 description 25
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 description 24
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 24
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 24
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 22
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 22
- 241000605861 Prevotella Species 0.000 description 21
- 241001112693 Lachnospiraceae Species 0.000 description 20
- 241001135265 Cronobacter sakazakii Species 0.000 description 19
- -1 pirampanel Chemical compound 0.000 description 19
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 description 19
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 18
- 241001183271 Verrucomicrobiaceae Species 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 18
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 18
- 241000222290 Cladosporium Species 0.000 description 16
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 15
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 15
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 14
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 14
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 14
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 14
- 238000000537 electroencephalography Methods 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 14
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 14
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241001464948 Coprococcus Species 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- 210000004215 spore Anatomy 0.000 description 12
- 241000192142 Proteobacteria Species 0.000 description 11
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 11
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 11
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 11
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 11
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 description 10
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 108010062877 Bacteriocins Proteins 0.000 description 9
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 9
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 9
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 9
- 229960002767 ethosuximide Drugs 0.000 description 9
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 9
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 8
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 description 8
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 8
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 8
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 7
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 7
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 7
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 7
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 7
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 6
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 6
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 6
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 6
- 241000605909 Fusobacterium Species 0.000 description 6
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 6
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000186429 Propionibacterium Species 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 6
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 6
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 6
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 6
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 6
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000010297 nisin Nutrition 0.000 description 6
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 6
- 241000193470 Clostridium sporogenes Species 0.000 description 5
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- 241001143779 Dorea Species 0.000 description 5
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 5
- 108010053775 Nisin Proteins 0.000 description 5
- NVNLLIYOARQCIX-MSHCCFNRSA-N Nisin Chemical compound N1C(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)[C@@H]([C@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H](N)[C@H](C)CC)CSC[C@@H]1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]2C(NCC(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CS[C@@H]2C)C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]2C(N[C@H](C)C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@@H](C(N[C@H](CC=4NC=NC=4)C(=O)N[C@H](CS[C@@H]3C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H]([C@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=3NC=NC=3)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)NC(=C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(O)=O)=O)CS[C@@H]2C)=O)=O)CS[C@@H]1C NVNLLIYOARQCIX-MSHCCFNRSA-N 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 108090000787 Subtilisin Proteins 0.000 description 5
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 5
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 5
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 5
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 5
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 5
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 5
- 229960003472 felbamate Drugs 0.000 description 5
- WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N felbamate Chemical compound NC(=O)OCC(COC(N)=O)C1=CC=CC=C1 WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229960002623 lacosamide Drugs 0.000 description 5
- VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N lacosamide Chemical compound COC[C@@H](NC(C)=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 5
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 5
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004002 levetiracetam Drugs 0.000 description 5
- HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N levetiracetam Chemical compound CC[C@H](C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 5
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 5
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 5
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 5
- 239000004309 nisin Substances 0.000 description 5
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 5
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 5
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 5
- POGQSBRIGCQNEG-UHFFFAOYSA-N rufinamide Chemical compound N1=NC(C(=O)N)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F POGQSBRIGCQNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003014 rufinamide Drugs 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- 229960002410 tiagabine hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- YUKARLAABCGMCN-PKLMIRHRSA-N tiagabine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C YUKARLAABCGMCN-PKLMIRHRSA-N 0.000 description 5
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 5
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 5
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960005318 vigabatrin Drugs 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002911 zonisamide Drugs 0.000 description 5
- UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N zonisamide Chemical compound C1=CC=C2C(CS(=O)(=O)N)=NOC2=C1 UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 241001112696 Clostridia Species 0.000 description 4
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 4
- 241000605716 Desulfovibrio Species 0.000 description 4
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- 241000605956 Fusobacterium mortiferum Species 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 4
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 4
- UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N Paromomycin II Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(N)CC(N)C2O)OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)N)OC1CO UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000192001 Pediococcus Species 0.000 description 4
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 4
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 description 4
- ZALMZWWJQXBYQA-UHFFFAOYSA-N [N].[Cl] Chemical compound [N].[Cl] ZALMZWWJQXBYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 4
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N chembl1523493 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2C=NN1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 4
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 4
- 229940028937 divalproex sodium Drugs 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 4
- QIALRBLEEWJACW-INIZCTEOSA-N eslicarbazepine acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 QIALRBLEEWJACW-INIZCTEOSA-N 0.000 description 4
- 229960003233 eslicarbazepine acetate Drugs 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 235000021255 galacto-oligosaccharides Nutrition 0.000 description 4
- 150000003271 galactooligosaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 4
- 229960000808 netilmicin Drugs 0.000 description 4
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 description 4
- 238000010855 neuropsychological testing Methods 0.000 description 4
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 4
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 4
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 4
- 229960001914 paromomycin Drugs 0.000 description 4
- UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N paromomycin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N 0.000 description 4
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 4
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 4
- 229960003040 rifaximin Drugs 0.000 description 4
- NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N rifaximin Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C4N=C5C=C(C)C=CN5C4=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 4
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 4
- 241000203069 Archaea Species 0.000 description 3
- 241000186015 Bifidobacterium longum subsp. infantis Species 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 241000193155 Clostridium botulinum Species 0.000 description 3
- 241000193171 Clostridium butyricum Species 0.000 description 3
- 108010073254 Colicins Proteins 0.000 description 3
- 241000222511 Coprinus Species 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 3
- GDSYPXWUHMRTHT-UHFFFAOYSA-N Epidermin Natural products N#CCC(C)(C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O GDSYPXWUHMRTHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 3
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 3
- 241000186606 Lactobacillus gasseri Species 0.000 description 3
- 241000589901 Leptospiraceae Species 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- 241000206591 Peptococcus Species 0.000 description 3
- 241000605860 Prevotella ruminicola Species 0.000 description 3
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 3
- 241000194046 Streptococcus intermedius Species 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 3
- 229940004120 bifidobacterium infantis Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 108010063293 cinnamycin Proteins 0.000 description 3
- QJDWKBINWOWJNZ-OURZNGJWSA-N cinnamycin Chemical compound CC(C)[C@@H]1NC(=O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@H](Cc3ccccc3)NC(=O)[C@@H]3CCCN3C(=O)CNC(=O)[C@H](Cc3ccccc3)NC(=O)[C@@H]3CNCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H]4NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSC[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CS[C@H]4C)C(=O)N[C@@H](CS[C@H]2C)C(=O)N3)NC1=O)[C@@H](O)C(O)=O)C(O)=O QJDWKBINWOWJNZ-OURZNGJWSA-N 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000002052 colonoscopy Methods 0.000 description 3
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 description 3
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 3
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 3
- 108010064962 epidermin Proteins 0.000 description 3
- CXTXHTVXPMOOSW-JUEJINBGSA-N epidermin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CSC[C@H](C(N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]1C(N2CCC[C@H]2C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS[C@H]1C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N\C(=C/C)C(=O)NCC(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@H](C(N\C=C/SC2)=O)CSC1)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 CXTXHTVXPMOOSW-JUEJINBGSA-N 0.000 description 3
- 208000028329 epileptic seizure Diseases 0.000 description 3
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 3
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 3
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 108010070411 gardimycin Proteins 0.000 description 3
- LAWKVNVCUPIOMG-HWWYPGLISA-N gardimycin Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CC)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](CC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](C)N)[C@@H](C)CC)C(C)C)=CNC2=C1 LAWKVNVCUPIOMG-HWWYPGLISA-N 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- BJHIKXHVCXFQLS-PQLUHFTBSA-N keto-D-tagatose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-PQLUHFTBSA-N 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-M mesalaminate(1-) Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C([O-])=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010079904 microcin Proteins 0.000 description 3
- 108010009719 mutanolysin Proteins 0.000 description 3
- 230000003557 neuropsychological effect Effects 0.000 description 3
- SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N oxazepine Chemical compound O1C=CC=CC=N1 SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 3
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 3
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 229960005198 perampanel Drugs 0.000 description 3
- PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N perampanel Chemical compound O=C1C(C=2C(=CC=CC=2)C#N)=CC(C=2N=CC=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 3
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 2
- YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 2-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1 YZEUHQHUFTYLPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001478307 Acidomonas Species 0.000 description 2
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003791 Aura Diseases 0.000 description 2
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 2
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 2
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 2
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241001112695 Clostridiales Species 0.000 description 2
- 208000037384 Clostridium Infections Diseases 0.000 description 2
- 206010009657 Clostridium difficile colitis Diseases 0.000 description 2
- 206010054236 Clostridium difficile infection Diseases 0.000 description 2
- 241000193469 Clostridium pasteurianum Species 0.000 description 2
- 241000193464 Clostridium sp. Species 0.000 description 2
- 241000186524 Clostridium subterminale Species 0.000 description 2
- 241001478240 Coccus Species 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 241000223935 Cryptosporidium Species 0.000 description 2
- 241000186427 Cutibacterium acnes Species 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 2
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 241000223218 Fusarium Species 0.000 description 2
- 241000605986 Fusobacterium nucleatum Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241001185600 Gemmiger Species 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 241000224466 Giardia Species 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 2
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 2
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 2
- 241000186399 Holdemanella biformis Species 0.000 description 2
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 2
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 2
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010062575 Muscle contracture Diseases 0.000 description 2
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 description 2
- 241001135261 Prevotella oralis Species 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N Rickamicin Natural products O1CC(O)(C)C(NC)C(O)C1OC1C(O)C(OC2C(CC=C(CN)O2)N)C(N)CC1N URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 2
- 241000192029 Ruminococcus albus Species 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 2
- 229930192786 Sisomicin Natural products 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 2
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 2
- 241000204291 [Bacteroides] coagulans Species 0.000 description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 2
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 2
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 229950006334 apramycin Drugs 0.000 description 2
- XZNUGFQTQHRASN-XQENGBIVSA-N apramycin Chemical compound O([C@H]1O[C@@H]2[C@H](O)[C@@H]([C@H](O[C@H]2C[C@H]1N)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](N)[C@@H](CO)O1)O)NC)[C@@H]1[C@@H](N)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O XZNUGFQTQHRASN-XQENGBIVSA-N 0.000 description 2
- 229960005397 arbekacin Drugs 0.000 description 2
- MKKYBZZTJQGVCD-XTCKQBCOSA-N arbekacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)CC[C@H]1N MKKYBZZTJQGVCD-XTCKQBCOSA-N 0.000 description 2
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 2
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 2
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 2
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 2
- 210000004666 bacterial spore Anatomy 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- WOUDXEYYJPOSNE-VKZDFBPFSA-N bicozamycin Chemical compound N1C(=O)[C@@]2(O)NC(=O)[C@]1([C@@H](O)[C@@](O)(CO)C)OCCC2=C WOUDXEYYJPOSNE-VKZDFBPFSA-N 0.000 description 2
- WOUDXEYYJPOSNE-UHFFFAOYSA-N bicyclomycin Natural products N1C(=O)C2(O)NC(=O)C1(C(O)C(O)(CO)C)OCCC2=C WOUDXEYYJPOSNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229960000782 bismuth subsalicylate Drugs 0.000 description 2
- ZREIPSZUJIFJNP-UHFFFAOYSA-K bismuth subsalicylate Chemical compound C1=CC=C2O[Bi](O)OC(=O)C2=C1 ZREIPSZUJIFJNP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 2
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 208000019902 chronic diarrheal disease Diseases 0.000 description 2
- CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N clobazam Chemical compound O=C1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2N1C1=CC=CC=C1 CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001403 clobazam Drugs 0.000 description 2
- WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N clofazimine Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C2C=C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)C(=N/C(C)C)/C=C2N1C1=CC=C(Cl)C=C1 WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N 0.000 description 2
- 229960004287 clofazimine Drugs 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 229960004100 dirithromycin Drugs 0.000 description 2
- WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N dirithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H]2O[C@H](COCCOC)N[C@H]([C@@H]2C)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 2
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 2
- FTSSQIKWUOOEGC-RULYVFMPSA-N fructooligosaccharide Chemical compound OC[C@H]1O[C@@](CO)(OC[C@@]2(OC[C@@]3(OC[C@@]4(OC[C@@]5(OC[C@@]6(OC[C@@]7(OC[C@@]8(OC[C@@]9(OC[C@@]%10(OC[C@@]%11(O[C@H]%12O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]%12O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]%11O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]%10O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]9O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]8O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]7O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]6O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]5O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]4O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]2O)[C@@H](O)[C@@H]1O FTSSQIKWUOOEGC-RULYVFMPSA-N 0.000 description 2
- 229940107187 fructooligosaccharide Drugs 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 244000000036 gastrointestinal pathogen Species 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 2
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 2
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 2
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 2
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 2
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 2
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 2
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000002535 lyotropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 2
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 2
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 description 2
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 description 2
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 229940055019 propionibacterium acne Drugs 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 229950005007 rifalazil Drugs 0.000 description 2
- SGHWBDUXKUSFOP-KYALZUAASA-N rifalazil Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)N=C2C(=O)C=3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C=3C(NC1=C(O)C=3)=C2OC1=CC=3N1CCN(CC(C)C)CC1 SGHWBDUXKUSFOP-KYALZUAASA-N 0.000 description 2
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical class OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 description 2
- 229960002599 rifapentine Drugs 0.000 description 2
- WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N rifapentine Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N(CC1)CCN1C1CCCC1 WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N 0.000 description 2
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 2
- 229960005456 sisomicin Drugs 0.000 description 2
- URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N sisomycin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000028070 sporulation Effects 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003250 telithromycin Drugs 0.000 description 2
- LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N telithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)N(CCCCN3C=C(N=C3)C=3C=NC=CC=3)[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]1(C)OC)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 2
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 2
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- QWWVBNODQCWBAZ-WHFBIAKZSA-N (2r)-2-amino-3-[(2r)-2-carboxy-2-(methylamino)ethyl]sulfanylpropanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CSC[C@H](N)C(O)=O QWWVBNODQCWBAZ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- VVJYUAYZJAKGRQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C(O)C1 VVJYUAYZJAKGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDBQZGJWHMCXIL-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydropurine-2-thione Chemical compound SC1=NC=C2NC=NC2=N1 HDBQZGJWHMCXIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(prop-2-enoylamino)methyl]propanamide Chemical compound BrCCC(=O)NCNC(=O)C=C CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVXPPJIGRGXGCY-TZLCEDOOSA-N 6-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-fructofuranose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)C(O)(CO)O1 PVXPPJIGRGXGCY-TZLCEDOOSA-N 0.000 description 1
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 241000589220 Acetobacter Species 0.000 description 1
- 241000607534 Aeromonas Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 241001584951 Anaerostipes hadrus Species 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000606123 Bacteroides thetaiotaomicron Species 0.000 description 1
- 241000605059 Bacteroidetes Species 0.000 description 1
- 241000186018 Bifidobacterium adolescentis Species 0.000 description 1
- 241001608472 Bifidobacterium longum Species 0.000 description 1
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- JSWKNDSDVHJUKY-MNVIWFPGSA-N CC[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)[C@@H]2CS[C@@H](C)[C@@H](NC(=O)[C@@H]3CS[C@@H](C)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC(=O)[C@@H]4NC(=O)[C@@H]([NH3+])CS[C@H]4C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N4CCC[C@H]4C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NC([C@H](C)S\C=C/NC1=O)C(=O)NC(=C)C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C(=O)N2 Chemical compound CC[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)[C@@H]2CS[C@@H](C)[C@@H](NC(=O)[C@@H]3CS[C@@H](C)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC(=O)[C@@H]4NC(=O)[C@@H]([NH3+])CS[C@H]4C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N4CCC[C@H]4C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NC([C@H](C)S\C=C/NC1=O)C(=O)NC(=C)C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C(=O)N2 JSWKNDSDVHJUKY-MNVIWFPGSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000014912 Central Nervous System Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 1
- 108700022831 Clostridium difficile toxB Proteins 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 241001656793 Clostridium sartagoforme Species 0.000 description 1
- 241000193466 Clostridium septicum Species 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000035984 Colonic Polyps Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000222356 Coriolus Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000778959 Corynebacterium marinum Species 0.000 description 1
- 241000989055 Cronobacter Species 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N D-Cysteine Chemical compound SC[C@@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- UQBOJOOOTLPNST-UHFFFAOYSA-N Dehydroalanine Chemical compound NC(=C)C(O)=O UQBOJOOOTLPNST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000605809 Desulfuromonas Species 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000195634 Dunaliella Species 0.000 description 1
- 229930195710 D‐cysteine Natural products 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000186588 Erysipelatoclostridium ramosum Species 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 241001646719 Escherichia coli O157:H7 Species 0.000 description 1
- 241000186398 Eubacterium limosum Species 0.000 description 1
- 241001531190 Eubacterium ramulus Species 0.000 description 1
- 241001531192 Eubacterium ventriosum Species 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 241001531275 Faecalitalea cylindroides Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 241001617393 Finegoldia Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 241000192128 Gammaproteobacteria Species 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000193789 Gemella Species 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920000869 Homopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 206010022678 Intestinal infections Diseases 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- DWPCPZJAHOETAG-IMJSIDKUSA-N L-lanthionine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSC[C@H](N)C(O)=O DWPCPZJAHOETAG-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 240000006024 Lactobacillus plantarum Species 0.000 description 1
- 235000013965 Lactobacillus plantarum Nutrition 0.000 description 1
- 241000272168 Laridae Species 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 239000005809 Metiram Substances 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 241001363490 Monilia Species 0.000 description 1
- 241000235575 Mortierella Species 0.000 description 1
- 241001518671 Multiformis Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000029726 Neurodevelopmental disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- FTLDJPRFCGDUFH-UHFFFAOYSA-N Oxethazaine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(C)(C)N(C)C(=O)CN(CCO)CC(=O)N(C)C(C)(C)CC1=CC=CC=C1 FTLDJPRFCGDUFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010034759 Petit mal epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 241000208966 Polygala Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000722270 Regulus Species 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 206010062106 Respiratory tract infection viral Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000605385 Ruscus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010056079 Subtilisins Proteins 0.000 description 1
- 102000005158 Subtilisins Human genes 0.000 description 1
- 241001648295 Succinivibrio Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 241000605939 Wolinella succinogenes Species 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193462 [Clostridium] innocuum Species 0.000 description 1
- 241000193460 [Clostridium] piliforme Species 0.000 description 1
- 241001147717 [Clostridium] sphenoides Species 0.000 description 1
- 241001531197 [Eubacterium] hallii Species 0.000 description 1
- 241000186397 [Eubacterium] tenue Species 0.000 description 1
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 208000028311 absence seizure Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 235000021120 animal protein Nutrition 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002555 auscultation Methods 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229940009291 bifidobacterium longum Drugs 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 230000005821 brain abnormality Effects 0.000 description 1
- 208000025698 brain inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025222 central nervous system infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000002192 cholecystectomy Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000022371 chronic pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000008045 co-localization Effects 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 108010045487 coagulogen Proteins 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 201000005108 complex partial epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 208000012696 congenital leptin deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 208000022532 enlargement of lymph nodes Diseases 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000020774 essential nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 201000007186 focal epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 238000011902 gastrointestinal surgery Methods 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 208000028326 generalized seizure Diseases 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 235000003969 glutathione Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000007407 health benefit Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 244000005702 human microbiome Species 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 235000015141 kefir Nutrition 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 229940072205 lactobacillus plantarum Drugs 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 description 1
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 description 1
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002582 magnetoencephalography Methods 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 210000005060 membrane bound organelle Anatomy 0.000 description 1
- 108010067215 mersacidin Proteins 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- DWPCPZJAHOETAG-UHFFFAOYSA-N meso-lanthionine Natural products OC(=O)C(N)CSCC(N)C(O)=O DWPCPZJAHOETAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- 229920000257 metiram Polymers 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011785 micronutrient Substances 0.000 description 1
- 235000013369 micronutrients Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M monosodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M 0.000 description 1
- 239000004223 monosodium glutamate Substances 0.000 description 1
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001022 morbid obesity Diseases 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002362 mulch Substances 0.000 description 1
- 229940039506 mylanta Drugs 0.000 description 1
- 238000001728 nano-filtration Methods 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001123 neurodevelopmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010984 neurological examination Methods 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001454 nitrazepam Drugs 0.000 description 1
- KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N nitrazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 KJONHKAYOJNZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N paraldehyde Chemical compound CC1OC(C)OC(C)O1 SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003868 paraldehyde Drugs 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 208000020861 perceptual disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229960002511 phenobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M phenobarbital sodium Chemical compound [Na+].C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC([O-])=NC1=O WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014786 phosphorus Nutrition 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022131 polyp of large intestine Diseases 0.000 description 1
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 229960002393 primidone Drugs 0.000 description 1
- DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N primidone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NCNC1=O DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- QXJKBPAVAHBARF-BETUJISGSA-N procymidone Chemical compound O=C([C@]1(C)C[C@@]1(C1=O)C)N1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 QXJKBPAVAHBARF-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000654 protein toxin Toxicity 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002294 pubertal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical group [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000004767 rumen Anatomy 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 235000021259 spicy food Nutrition 0.000 description 1
- 238000012421 spiking Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960001897 stiripentol Drugs 0.000 description 1
- IBLNKMRFIPWSOY-FNORWQNLSA-N stiripentol Chemical compound CC(C)(C)C(O)\C=C\C1=CC=C2OCOC2=C1 IBLNKMRFIPWSOY-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000031068 symbiosis, encompassing mutualism through parasitism Effects 0.000 description 1
- 230000005737 synergistic response Effects 0.000 description 1
- 230000009392 systemic autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940035024 thioglycerol Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Chemical class 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241001300301 uncultured bacterium Species 0.000 description 1
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/24—Mucus; Mucous glands; Bursa; Synovial fluid; Arthral fluid; Excreta; Spinal fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K2035/11—Medicinal preparations comprising living procariotic cells
- A61K2035/115—Probiotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Mycology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Virology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本公开是在适合于治疗哺乳动物中的疾病的药物组合物领域。本公开提供用于治疗癫痫、癫痫发作和相关疾病的包含非致病性粪便微生物的新型组合物。本公开还提供使用本文公开的组合物治疗受试者的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年9月27日提交的美国临时申请第62/737,477号的优先权。所述美国临时申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开涉及适用于治疗癫痫的药物组合物和方法。
背景技术
哺乳动物胃肠(GI)道中含有各种各样的微生物物种。这些微生物之间以及微生物和宿主,例如宿主免疫系统之间的相互作用会塑造微生物群。健康的微生物群为宿主提供多种益处,包括对广谱病原体的定植抗性、必需营养生物合成和吸收以及维持健康肠上皮和适当受控的系统免疫的免疫刺激。不平衡的微生物群(也称为“生态失调”或被破坏的共生)可能会失去其功能,并且导致对病原体的敏感性增加、新陈代谢改变或诱导可导致局部或全身炎症或自身免疫的促炎信号。此外,这种被破坏的微生物群可能被传入的一种或多种病原体感染,从而可能导致疼痛、腹泻、气体和便秘等症状。因此,肠道微生物群在许多障碍的发病机制诸如肠道病原性感染中发挥重要作用。
将人结肠微生物群植入或施用于患病患者的肠道称为粪便微生物群移植(FMT),俗称粪便细菌疗法。FMT被认为是用通过创造不利于关键病原体增殖和生存的生态环境控制其各种各样的微生物阵列重新填充肠道。它代表允许快速重建正常组成和功能性肠道微生物群落的治疗方案。
FMT已用于治疗艰难梭菌感染(Clostridium difficile,CDI)。FMT也被建议用于治疗其他肠道传染物,诸如大肠杆菌(E.coli)和万古霉素耐药肠球菌(Enterococci,VRE)。它需要通过结肠镜、灌肠剂或通过鼻空肠或鼻胃管输注均质粪便或经培养粪便组分诸如梭菌(Clostridia)形式的人微生物群,以植入结肠并由此置换或根除致病菌例如艰难梭菌。
不受任何理论的束缚,一些人认为癫痫是大脑中的神经细胞活性受到干扰从而导致癫痫发作的中枢神经系统障碍。癫痫发作期间,会出现异常行为、症状和感觉。也可能在癫痫发作期间和之后失去知觉。癫痫可能由遗传障碍或获得性脑损伤,包括创伤、脑肿瘤、中枢神经系统感染或中风引起。当人们经历两次或更多次癫痫发作时,他们被诊断为患有癫痫。癫痫发作被分成两组:全身性癫痫发作和局灶性癫痫发作。全身性癫痫发作影响大脑的两侧,并且可被表征为失神、强直、无力、阵挛、肌阵挛或强直-阵挛性癫痫发作。失神癫痫发作,也称为癫痫小发作,可导致快速眨眼或咂嘴唇和凝视无神数秒钟。强直性癫痫发作导致肌肉僵硬,并且通常影响背部、手臂和腿部肌肉。无力性癫痫发作,也称为跌倒性癫痫发作,会导致肌肉失去控制。阵挛性癫痫发作与影响颈部、面部和手臂的反复挛缩肌肉运动相关联。肌阵挛性癫痫发作表现为手臂和腿的突然短暂挛缩或抽搐。强直-阵挛性癫痫发作,也被称为癫痫人发作,使人哭泣,失去知觉,倒在地上或经历肌肉挛缩或痉挛。局灶性癫痫也称为部分性癫痫发作,可能是因为它们位于大脑的单个区域中。局灶性癫痫发作由三种类型的癫痫发作即简单局灶性癫痫发作、复杂局灶性癫痫发作和继发性全身性癫痫发作组成。简单局灶性癫痫发作会影响大脑的一小部分,并且可能导致抽搐或感觉改变,包括嗅觉或味觉的改变。复杂局灶性癫痫发作会引起意识混乱或使人感到眩晕。复杂局灶性癫痫发作也可能导致人在几分钟内无法回答问题或接受指导。继发性全身性癫痫发作始于位于大脑一侧的局灶性癫痫发作,然后发展为全身性癫痫发作(大脑两侧)。
癫痫的诊断可包括神经系统检查和血液测试。通过脑电图(EEG)、高密度EEG、计算机断层显象(CT)扫描、磁共振成像(MRI)、正电子发射断层显像(PET)扫描、单光子发射计算机断层显像(SPECT)和神经心理学测试来检测脑异常,以评估思维、记忆和言语技能。分析技术包括统计参数映射(SPM)、curry分析和脑磁图描记术(MEG)。
对大多数癫痫患者而言,医药治疗(称为抗癫痫或抗惊厥)或有时手术治疗可控制癫痫发作。一些人需要终身治疗来控制癫痫发作,现有的癫痫治疗包括使用可减少或消除癫痫发作的医药。
全美国约有340万人患有癫痫,其中包括300万成人和47万儿童。(参见Zack MM等人,“国家和州患有活动性癫痫的成人和儿童之数量估计-美国(National and stateestimates of the numbers of adults and children with active epilepsy-UnitedStates)”,2015.《发病率和死亡率周报(MMWR)》.2017;66:821-825.)。2015年,美国总人口中有1.2%的人患有癫痫。
发明内容
本公开提供了用于治疗癫痫患者中的癫痫或癫痫发作的组合物、方法和给药方案。
在一个方面,本公开提供了一种用于治疗有需要的受试者中的癫痫的方法,其中所述方法包括向所述受试者施用药学活性剂量的治疗组合物,所述治疗组合物包含或源自活的非致病性粪便细菌或无菌粪便滤液。在一个方面,无菌粪便滤液来源于供体粪便。在另一方面,无菌粪便滤液来源于经培养微生物。
在另一方面,本公开提供了包含活的非致病性未培养的粪便细菌的组合物在制造用于治疗癫痫的医药中的用途。
在一个方面,本公开提供了一种用于治疗有需要的受试者中的癫痫的方法,其中所述方法包括向所述受试者口服施用药学活性剂量的治疗组合物,所述治疗组合物包含或源自活的、非致病性、合成的细菌混合物或活的、非致病性、纯化的或提取的粪便微生物群,其中所述剂量以每天至少一次或两次或每周至少一次或两次的给药安排施用至少三、八、十或二+个连续周。在进一步的方面,所述剂量以每天至少一次或两次或每周至少一次或两次的给药安排施用至少四、五、六、七、十一、十二、十三、十四、十五、十六、十七、十八或十九个连续周。
在一个方面,本公开提供了一种用于治疗有需要的受试者中的癫痫的方法,其中所述方法包括向所述受试者口服施用药学活性剂量的治疗组合物,所述治疗组合物包含液体、冷冻的、冻干的或包封的无菌粪便滤液,其中所述剂量以每天至少一次或两次或每周至少一次或两次的给药安排施用至少三、八、十或二十个连续周。
在一个方面,本公开提供了一种用于治疗有需要的受试者中的癫痫或癫痫发作的方法,所述方法包括向所述受试者施用包含药学活性剂量的治疗组合物的口服胶囊,所述治疗组合物包含活的非致病性粪便细菌或非细胞性粪便滤液。
在一个方面,一种方法实现癫痫的至少约10%的缓解、治愈、反应或消退率。
在一个方面,治疗组合物中的粪便微生物群包括供体的基本上完整的和未选择的粪便微生物群、重构的粪便材料或合成的粪便材料。
在一个方面,本公开提供了一种用于治疗有需要的受试者中的癫痫或癫痫发作的方法,所述方法包括向所述受试者施用包含药学活性剂量的治疗组合物的口服胶囊,所述治疗组合物包含未选择的粪便微生物群。
在一个方面,本公开提供了一种用于治疗有需要的受试者中的癫痫或癫痫发作的方法,所述方法包括向所述受试者施用包含药学活性剂量的治疗组合物的口服胶囊,所述治疗组合物包含未培养的粪便细菌。
在一个方面,本公开提供了一种用于治疗有需要的受试者中的癫痫或癫痫发作的方法,所述方法包括向所述受试者口服施用药学活性剂量的治疗组合物,所述治疗组合物包含未选择的粪便微生物群。
在一个方面,本公开提供了一种用于治疗有需要的受试者中的癫痫或癫痫发作的方法,所述方法包括确定所述受试者的肠中一种或多种阿克曼氏菌(Akkermansia)或副拟杆菌(Parabacteroides)物种的相对丰度,和如果所述一种或多种阿克曼氏菌或副拟杆菌物种的所述相对丰度小于阈值水平,则对所述受试者口服施用药学活性剂量的包含未选择的粪便微生物群的治疗组合物。
在一个方面,本公开提供了一种用于治疗有需要的受试者中的癫痫或癫痫发作的方法,所述方法包括测试所述受试者中一种或多种梭菌属(Clostridiales)、疣微菌科(Ruminococcaceae)、理研菌科(Rikenellaceae)、毛螺菌科(Lachnospiraceae)和另枝菌属(Alistipes)物种的相对丰度,和向所述受试者口服施用药学活性剂量的包含未选择的粪便微生物群的治疗组合物。
在一个方面,本公开提供了一种用于治疗有需要的受试者中的癫痫或癫痫发作的方法,所述方法包括测试所述受试者中一种或多种变形菌属(Proteobacteria)、阪崎肠杆菌属(Cronobacter)、拟杆菌属(Bacteroides)、普雷沃菌属(Prevotella)和双歧杆菌属(Bifidobacterium)物种的相对丰度,和向所述受试者口服施用药学活性剂量的包含未选择的粪便微生物群的治疗组合物。
在一个方面,本公开提供了一种用于治疗有需要的受试者中的癫痫或癫痫发作的方法,所述方法包括向所述受试者口服施用药学活性剂量的包含未选择的粪便微生物群的治疗组合物,其中所述施用包括至少10个胶囊。
具体实施方式
除非本文另有定义,否则术语应由相关领域中的普通技术人员根据常规用法来理解。
除非上下文另外清楚地指明,否则如在本公开的说明和所附权利要求中所使用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”旨在也包括复数形式。
本文所使用的“和/或”指代并且涵盖相关联所列项中一个或多个的任何和所有可能的组合,以及当在替代(“或”)中解释时缺少组合。
如本文所用的,术语“约”和“近似”当指代可测量的值诸如百分比、密度、体积等时,意指涵盖指定量的20%、10%、5%、1%、0.5%或甚至0.1%的变化。
如本文所用的,术语“基本上”当用于修饰质量时,通常允许一定程度的变化而不损失所述质量。例如,在某些方面,这种变化程度可以小于0.1%、约0.1%、约0.2%、约0.3%、约0.4%、约0.5%、约0.6%、约0.7%、约0.8%、约0.9%、约1%、1%-2%、2%-3%、3%-4%、4%-5%或大于5%。
如本文所用的,术语“治疗”是指(i)完全或部分抑制疾病、障碍或病症,例如阻止其发展;(ii)完全或部分缓解疾病、障碍或病症,例如使疾病、障碍和/或病症消退;或(iii)完全或部分预防可能易患所述疾病、障碍和/或病症但尚未被诊断为患有所述疾病、障碍和/或病症的患者中发生所述疾病、障碍或病症。类似地,“治疗”指治疗性治疗和预防性或预防措施两者。
如本文所用的,“治疗有效量”或“药学活性剂量”是指有效治疗指定疾病、障碍或病症的组合物的量。
如本文所用的,“微生物群”和“菌群”是指可持续地和瞬时地生活在受试者身体中或身体上的微生物群落,包括真核生物、古细菌、细菌和病毒(包括细菌病毒(即,噬菌体))。未选择的粪便微生物群是指源自供体粪便样品的粪便微生物的群落或混合物,其未经选择且基本上类似于此种粪便样品中发现的微生物成分和群体结构。
如本义所用的,“无菌粪便滤液”或“非细胞粪便滤液”是指粪便材料的液体组分,其中液体组分不含或基本上不含基于细胞的活生物体(例如,细菌、真菌或它们的孢子),但保留噬菌体和非细胞生物材料。优选地,非细胞或无菌粪便滤液也不含真核宿主细胞的病毒。
如本文所用的,“缓解、治愈或消退率”是指响应于给定治疗而治愈或病症得到缓解或完全消退的患者的百分比。在数量上,当患者的癫痫减少时,患者对治疗的反应是积极的,表现为每天、每周、每月或每年的癫痫发作频率减少至少10%。癫痫的缓解、治愈或消退指癫痫发作减少或者没有癫痫发作迹象或癫痫发作即将发生的警告。
如本文所用的,“反应率”指对给定治疗作出积极反应(例如,一种或多种症状的严重性或频率降低)的患者的百分比。当癫痫患者显示症状症状减轻或无症状时,癫痫患者对治疗作出积极反应。当患者显示癫痫发作减少或没有癫痫发作时,患者同样对治疗作出积极反应。
如本文所用的,“癫痫发作即将发生的警告”、“癫痫发作的警告”或“癫痫发作的迹象”是指抢先癫痫发作的知觉障碍。例如,癫痫发作的警告或迹象可包括对气味、声音或景象的敏感性、焦虑、恶心、头晕或视觉变化。
如本文所用的,“真核”是指属于含有核和膜结合细胞器的细胞。
如本文所用的,“细菌(bacteria)”、“细菌(bacterium)”和“古细菌”是指缺乏膜结合核和缺乏细胞器的单细胞原核生物。
如本文所用的,“菌落形成单位”(cfu)是指给定样品中活微生物细胞数量的估计值。
如本文所用的,“存活的”意指具有繁殖的能力。
如本文所用的,“粪便细菌”是指可在粪便物质中发现的细菌。
如本文所用的,“分离的”或“纯化的”是指细菌或其他实体或物质,其在最初产生时(无论是在自然界中还是在实验环境中)已经(1)从至少一些与其相关联的组分分离,和/或(2)通过人工产生、制备、纯化和/或制造。分离的或纯化的细菌可以从至少约10%、约20%、约30%、约40%、约50%、约60%、约70%、约80%、约90%或更多的它们最初相关联的其他组分分离。
如本文所用的,“细胞毒性”活性或细菌包括杀死细菌细胞诸如致病性细菌细胞的能力。“细胞抑制”活性或细菌包括部分或完全抑制细菌细胞诸如致病性细菌细胞的生长、代谢和/或增殖的能力。
如本文所用的,关于细菌或任何其他生物体或实体的术语“病原体”和“致病性”包括能够引起或影响包含此种生物体或实体的宿主生物体的疾病、障碍或病症的任何所述生物体或实体。
如本文所用的,“孢子”或“孢子”群体包括细菌(或其他单细胞生物体),其通常是活的,比相同细菌的营养形式更能抵抗诸如热和杀细菌剂等环境影响,并且通常能够萌发和向外生长。“孢子形成物”或“能够形成孢子”的细菌是含有在合适的环境条件下产生孢子的基因和其他必要能力的那些细菌。
如本文所用的,两种或更多种细菌的“组合”包括两种细菌在相同材料或产品中或在物理连接的产品中的物理共存,以及所述两种细菌的暂时共同施用或共同定位。
如本文所用的,“受试者”是指任何动物受试者,包括人、实验动物(例如,灵长类、大鼠、小鼠)、家畜(例如,奶牛、绵羊、山羊、猪、火鸡、鸡)和家庭宠物(例如,狗、猫、啮齿动物等)。受试者或患者可能是健康的,或可能患有由胃肠道病原体引起的感染,或可能有发展由胃肠道病原体引起的感染或将其传播给他人的风险。
如本文所用的,“香农多样性指数(Shannon Diversity Index)”是指使用下式说明给定群落中存在的物种的丰度和均匀度的多杆性指数,
其中H是香农多样性指数,R是群落中的物种总数,pi是R占第i物种总数的比例。较高的值表示多样且分布均匀的群落,并且0值表示给定群落中仅存在一种物种。为了进一步的参考,参见Shannon和Weaver,(1949)The mathematical theory of communication.TheUniversity of Illinois Press,Urbana.117pp。
如本文所用的,“抗生素”是指用于通过杀死细菌、抑制细菌生长或降低细菌的存活力来治疗和/或预防细菌感染的物质。
如本文所用的,“间歇给药方案”意指施用治疗组合物一段时间,随后停用(休息期)这种治疗组合物治疗一段时间(治疗期)。间歇给药方案可以表示为以天或周为单位的治疗期/以天或周为单位的休息期。例如,4/1间歇给药安排是指治疗期为四周/天并且休息期为一周/天的间歇给药安排。
如本文所用的,“连续给药安排”是指其中治疗组合物在治疗期内施用而没有休息期的给药安排。在连续给药安排的整个治疗期内,治疗组合物可以例如每天、或每隔一天、或每隔三天施用。在施用治疗组合物的当天,其可以全天以单剂量或多剂量施用。
如本文所用的,“给药频率”是指在给定时间内施用治疗组合物剂量的频率。给药频率可以表示为每给定时间的剂量次数,例如每天一次、每周一次或两周一次。
如本文所用的,“给药间隔时间”是指向受试者施用的多个剂量之间经过的时间量。
如本文所用的,“阈值水平”是指预定水平。阈值水平可包括在无癫痫患者中发现的水平。阈值水平可以是被定义为与作为治疗结果的缓解相关的水平。
在一个方面,本公开提供了一种用于治疗有需要的受试者的方法,所述受试者具有选自由全身性癫痫发作和局灶性癫痫发作组成的群组的癫痫发作形式。在另一方面,本文提供的方法用于治疗患有全身性癫痫发作的受试者,所述癫痫发作选自由失神(癫痫小发作)、强直、无力、阵挛、肌阵挛和强直-阵挛性(癫痫大发作)癫痫发作组成的群组。在进一步的方面,本文提供的方法用于治疗选自由简单局灶性癫痫发作、复杂局灶性癫痫发作和继发性全身性癫痫发作组成的群组的局灶性癫痫发作。在另一方面,本文提供的方法用于治疗有需要的患有全身性和局灶性癫痫发作的受试者。
在一个方面,本公开提供了一种用于治疗有需要的受试者中的癫痫的方法,其中所述方法包括向所述受试者施用药学活性剂量的包含活的非致病性粪便细菌的治疗组合物。在另一方面,本公开提供了包含活的非致病性粪便细菌的组合物在制造用于治疗癫痫的医药中的用途。在一个方面,治疗组合物包含活的非致病性粪便细菌的分离或纯化群体。在一个方面,治疗组合物包含未选择的粪便微生物群。在另一方面,治疗组合物包含未选择的和基本上完整的粪便微生物群。在另一方面,治疗组合物包含全谱粪便微生物群。
在本公开的一个方面,药学活性剂量包含药物组合物,所述药物组合物包含细菌混合物,所述细菌混合物包含未培养的粪便细菌,例如未选择的粪便细菌或基本上完整的粪便微生物群(例如,从健康的人供体收获的)。在本公开的另一个方面,药学活性剂量包含药物组合物,所述药物组合物包含细菌混合物,所述细菌混合物包含未培养的粪便细菌集合,例如未选择的粪便细菌或基本上完整的粪便微生物群(例如,从健康的人供体收获的)。在一个方面,细菌混合物进一步包含一种或多种细菌分离物。在一个方面,细菌混合物不包含细菌分离物。
在一个方面,未培养的粪便细菌包括来自粪便样品的供体的整个或基本完上整的粪便微生物群。在一个方面,未培养的粪便细菌包括未选择的粪便微生物群。在另一方面,未培养的粪便细菌包括活的非致病性粪便细菌的分离或纯化群体。在进一步的方面,未培养的粪便细菌包括来自单个供体的未选择的且基本上完整的粪便微生物群制剂。在再一方面,未培养的粪便细菌群体包括来自单个供体的未选择的且基本上完整的粪便微生物群制剂。在另一方面,未培养的粪便细菌集合包括来自单个供体的未选择的且基本上完整的粪便微生物群制剂。在另一方面,本文所用的药物组合物包含活的、非致病性细菌分离物和活的、非致病性、纯化的或提取的、未培养的粪便细菌的混合物。
在一个方面,未培养的粪便细菌的制备涉及选自由乙醇处理、去污剂处理、热处理、辐射和超声处理组成的群组中的处理。在另一方面,未培养的粪便细菌的制备不涉及选自由乙醇处理、去污剂处理、热处理、辐射和超声处理组成的群组中的处理。在一个方面,未培养的粪便细菌的制备涉及选自由密度梯度、过滤(例如,筛、尼龙网)和色谱法组成的群组中的分离步骤。在另一方面,未培养的粪便细菌的制备不涉及选自由密度梯度、过滤(例如,筛、尼龙网)和色谱法组成的群组中的分离步骤。在另一方面,未培养的粪便细菌包括来自受试者粪便样品的整个或基本上整个粪便微生物群。在另一方面,本文施用的药物组合物包含基本上不含供体真核细胞的粪便微生物群。
在一个方面,本文所述的未培养的粪便细菌的制剂包含纯化的或重构的粪便细菌混合物,其包含100%类似于源自供体的粪便细菌混合物的混合物。在一个方面,本文所述的未培养的粪便细菌的制剂包含纯化的或重构的粪便细菌混合物,其包含99.9%类似于源自供体的粪便细菌混合物的混合物。在另一方面,本文所述的未培养的粪便细菌的制剂包含纯化的或重构的粪便细菌混合物,其包含98%类似于源自供体的粪便细菌混合物的混合物。在另一方面,本文所述的未培养的粪便细菌的制剂包含纯化的或重构的粪便细菌混合物,其包含97%类似于源自供体的粪便细菌混合物的混合物。在进一步的方面,本文所述的未培养的粪便细菌的制剂包含纯化的或重构的粪便细菌混合物,其包含96%类似于源自供体的粪便细菌混合物的混合物。在再一方面,本文所述的未培养的粪便细菌的制剂包含纯化的或重构的粪便细菌混合物,其包含95%、94%、93%、92%、91%、90%、89%、88%、87%、85%、84%、83%、82%、81%、80%、75%、70%、65%、60%、55%、50%、45或40%类似于源自供体的粪便细菌混合物的混合物。在另一方面,本文所述的未培养的粪便细菌的制剂包含纯化的或重构的粪便细菌混合物,其包含100%至95%、95%至90%、90%至85%、85%至80%、80%至75%、75%至70%、70%至65%以及65%至60%类似于源自供体的粪便细菌混合物的混合物。
在一个方面,本文提供或施用的药学活性剂量包含有包含未培养的粪便细菌的药物组合物,所述未培养的粪便细菌包含大于或等于0.3、大于或等于0.4、大于或等于0.5、大于或等于0.6、大干或等于0.7、大于或等于0.8、大于或等于0.9、大于或等于1.0、大于或等于1.1、大于或等于1.2、大于或等于1.3、大于或等于1.4、大于或等于1.5、大于或等于1.6、大于或等于1.7、大于或等于1.8、大于或等于1.9、大于或等于2.0、大于或等于2.1、大于或等于2.2、大于或等于2.3、大于或等于2.4、大于或等于2.5、大于或等于3.0、大于或等于3.1、大于或等于3.2、大于或等于3.3、大于或等于3.4、大于或等于3.5、大于或等于3.6、大于或等于3.7、大于或等于3.8、大于或等于3.9、大于或等于4.0、大于或等于4.1、大于或等于4.2、大于或等于4.3、大于或等于4.4、大于或等于4.5或大于或等于5.0的香农多样性指数。在另一方面,药物组合物包含粪便微生物群,所述粪便微生物群包含在0.1和3.0之间、0.1和2.5之间、0.1和2.4之间、0.1和2.3之间、0.1和2.2之间、0.1和2.1之间、0.1和2.0之间、0.4和2.5之间、0.4和3.0之间、0.5和5.0之间、0.7和5.0之间、0.9和5.0之间、1.1和5.0之间、1.3和5.0之间、1.5和5.0之间、1.7和5.0之间、1.9和5.0之间、2.1和5.0之间、2.3和5.0之间、2.5和5.0之间、2.7和5.0之间、2.9和5.0之间、3.1和5.0之间、3.3和5.0之间、3.5和5.0之间、3.7和5.0之间、31.9和5.0之间或4.1和5.0之间的香农多样性指数。在一个方面,在门级计算香农多样性指数。在另一方面,在科级计算香农多样性指数。在一个方面,在属级计算香农多样性指数。在另一方面,在种级计算香农多样性指数。在进一步的方面,药物组合物包含在比例含量上类似于正常健康人粪便菌群的菌群制剂。
在本公开的方面,药学活性剂量包含药物组合物,所述药物组合物包含细菌混合物,所述细菌混合物包含未培养的粪便细菌,例如未选择的粪便细菌。在一个方面,细菌混合物包含单个细菌分离物或多个细菌分离物(例如,以细菌混合物的形式)。在一个方面,药物组合物包含细菌混合物,所述细菌混合物包含(i)未培养的粪便细菌群体;和(ii)至少一种细菌分离物。在另一方面,药物组合物包含细菌混合物,所述细菌混合物包含(i)未培养的粪便细菌;和(ii)至少一种细菌分离物。这种细菌混合物可称为富含、补充或“掺有”一种或多种细菌分离物的未培养的粪便细菌。通过使源自健康供体粪便样品的未培养的细菌群体(例如,粪便微生物群)富集或掺有一种或多种非致病性细菌分离物,可以产生其中一种或多种特定细菌菌株(即,掺入的细菌分离物)的量可以计算和精确控制的组合物。不受理论的限制,这是有利的,例如,当被掺入未培养的粪便细菌中的至少一种细菌分离物对于治疗受试者(例如,具有或易患一种或多种癫痫症状)是重要的或涉及治疗所述受试者,但其本身不足以在受试者中产生增强的或最佳的治疗反应时。益生菌依赖于其与单个细菌分离物或几个细菌分离物的施用相关联的效果。与益生菌不同,对癫痫受试者施用一种或多种细菌分离物连同未培养的粪便细菌(即,源自健康供体)为受试者提供施用的细菌分离物与未培养的群体中存在的额外粪便细菌菌株所赋予的多因素益处相结合的优点。这些额外的粪便细菌菌株可以结合以例如提供必要的环境或相互作用(例如,通过一种或多种释放的因子),以使细菌分离物能够在受试者中诱导最佳反应,或者可以直接在受试者中诱导与细菌分离物诱导的反应组合和/或协同的反应,从而治疗受试者。因此,在某些方面,包含一种或多种细菌分离物和未培养的粪便细菌的混合物的药物组合物可以比仅包含细菌分离物的组合物更有效地治疗受试者(例如,具有或易患一种或多种癫痫症状)。
在一个方面,方法进一步包括施用窄谱抗癫痫医药。如果癫痫发作被分离到大脑的特定部分,则利用窄谱抗癫痫医药。在另一方面,窄谱抗癫痫医药选自由以下组成的群组:卡马西平、苯二氮平类药物包括氯巴占、地西泮、双丙戊酸钠、醋酸艾司利卡西平、乙琥胺、加巴喷丁、拉科酰胺、甲琥胺、奥卡西平、吡仑帕奈、苯巴比妥、苯妥英、普瑞巴林、卢非酰胺、盐酸噻加宾、氨己烯酸及其组合。在另一方面,方法进一步包括施用广谱抗癫痫医药。广谱抗癫痫医药用于治疗影响大脑多个部分的癫痫发作。在另一方面,广谱抗癫痫医药选自由以下组成的群组:氯硝西泮、氯氮、依佐加滨、非尔氨酯、拉莫三嗪、左乙拉西坦、劳拉西泮、普里米酮、托吡酯、丙戊酸、唑尼沙胺及其组合。
在另一方面,方法进一步包括施用苯二氮卓类。在再一方面,方法还包括施用地西泮、氯硝西泮或劳拉西泮。在进一步的方面,方法还包括施用选自由以下组成的群组中的医药:乙酰唑胺、卡马西平、氯巴占、氯硝西泮、地西泮、乙琥胺、磷苯妥英、加巴喷丁、拉科酰胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦、劳拉西泮、甲琥胺、硝西泮、奥卡西平、三聚乙醛、苯巴比妥、phenobarb、苯巴比妥钠、苯妥英、普瑞巴林、普里米酮、卢非酰胺、丙戊酸钠、司替戊醇、托吡酯、丙戊酸、氨己烯酸、非尔氨酯、盐酸噻加宾和唑尼沙胺。
在一个方面,本公开提供了一种用于治疗有需要的受试者中的癫痫的方法,其中所述方法包括向所述受试者施用药学活性剂量的包含活的非致病性细菌的治疗组合物。在另一方面,向受试者未共同施用窄谱抗癫痫医药。在另一方面,不向受试者共同施用广谱抗癫痫医药。在再一方面,在施用药学活性剂量的包含活的非致病性细菌的治疗组合物之前至少1、2、3、4、5、6、10、15、20、25、30、35、40、45或50周未向受试者施用抗癫痫医药。在进一步的方面,在施用药学活性剂量的包含活的非致病性细菌的治疗组合物之前至少1、2、3、4、5、6、7、7、9或10年未向受试者施用抗癫痫医药。在另一方面,在施用药学活性剂量的包含活的非致病性细菌的治疗组合物之前未向受试者施用抗癫痫医药。
在一个方面,本公开提供了一种用于治疗有需要的受试者中的癫痫的方法,其中所述方法包括向所述受试者施用药学活性剂量的包含活的非致病性细菌的治疗组合物。在一个方面,本公开提供了一种用于治疗有需要的受试者中的癫痫的方法,其中所述方法包括向所述受试者每天施用药学活性剂量的包含活的非致病性粪便细菌的治疗组合物。在一个方面,每天或每周至少一次向有需要的癫痫患者施用治疗组合物,持续至少连续两天或两周。在一个方面,每天或每周施用至少一次治疗组合物,持续至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个连续日或周。在另一方面,每天或每周施用至少一次治疗组合物,持续至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个连续日或周。在一个方面,每天或每周施用至少一次治疗组合物,持续至多4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个连续日或周。在另一方面,每天或每周施用至少一次治疗组合物,持续至多1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个连续周或月。在进一步的方面,施用至少一次治疗组合物,持续至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个连续月或年,长期施用持续受试者的整个寿命,或无限期施用。
在一个方面,每天或每周至少两次向有需要的癫痫患者施用治疗组合物,持续至少连续两天或两周。在一个方面,每天或每周施用至少两次治疗组合物,持续至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个连续日或周。在另一方面,每天或每周施用至少两次治疗组合物,持续至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个连续日或周。在一个方面,每天或每周施用至少两次治疗组合物,持续至多4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个连续日或周。在另一方面,每天或每周施用至少两次治疗组合物,持续至多1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个连续周或月。在进一步的方面,施用至少两次治疗组合物,持续至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个连续月或年,长期施用持续受试者的整个寿命,或无限期施用。
在一个方面,每天或每周至少三次向有需要的癫痫患者施用治疗组合物,持续至少连续两天或两周。在一个方面,每天或每周施用至少三次治疗组合物,持续至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个连续日或周。在另一方面,每天或每周施用至少三次治疗组合物,持续至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个连续日或周。在一个方面,每天施用至少三次治疗组合物,持续至多4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个连续日或周。在另一方面,每天施用至少三次治疗组合物,持续至多1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个连续周或月。在进一步的方面,施用至少三次治疗组合物,持续至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个连续月或年,长期施用持续受试者的整个寿命,或无限期施用。
在一个方面,本公开提供了一种用于治疗有需要的受试者中的癫痫的方法,其中所述方法包括向所述受试者口服施用药学活性剂量的包含活的、非致病性、合成的细菌混合物或活的、非致病性、纯化的或提取的粪便微生物群的治疗组合物,其中所述剂量以每天或每周至少一次或两次的给药安排施用,持续至少连续三天或三周。在另一方面,剂量是每天或每周施用至少一次、两次或三次,持续1至12周、2至12周、3至12周、4至12周、5至12周、6至12周、7至12周、8至12周、9至12周、10至12周、1至2周、2至3周、3至4周、4至5周、5至6周、6至7周、7至8周、8至9周、9至10周或10至11周。
在一个方面,本公开提供了一种用于治疗有需要的受试者中的癫痫的方法,其中所述方法包括第一给药安排之后进行第二给药安排。在一个方面,第一给药安排包括治疗或诱导剂量。在一个方面,第一给药安排包括连续给药安排。在另一方面,第二给药安排包括低于或等于第一给药安排的药学活性剂量的维持剂量。在另一方面,第二给药安排持续至少约2、4、6、8、10、12、18、24、36、48、72或96个月。在一个方面,第二给药安排永久持续,持续治疗受试者的整个生命周期,或无限期持续。在一个方面,第二给药安排是连续给药安排。在另一方面,第二给药安排是间歇给药安排。在进一步的方面,第二给药安排是间歇给药安排,其包括至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天的治疗期,随后是至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天的休息期。在另一方面,第二给药安排包括每隔一天、每两天或每3、4、5、6、7、8天施用第二剂量(例如,维持剂量)。在另一方面,维持剂量在有或没有滴定(或以其他方式改变剂量或给药安排)的情况下长时间施用。在一个方面,第一给药安排和第二给药安排之间的间隔为至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周。在另一方面,第二给药安排(例如,维持剂量)包括比第一给药安排中使用的剂量(例如,初始治疗剂量)低约2、5、10、50、100、200、400、800、1000、5000倍或更多倍的剂量。在另一方面,第二给药安排(例如,维持给药安排)具有等于或低于第一给药安排(例如,初始治疗给药安排)的剂量频率。在另一方面,第二给药安排(例如,维持给药安排)具有高于第一给药安排(例如,初始治疗给药安排)的给药间隔。
在一个方面,方法中使用的第一给药安排或第二给药安排可以是每周一次、每周两次或每周三次。术语“每周一次”意指剂量每周施用一次,优选在每周的同一天施用。“每周两次”意指剂量在一周内施用两次,优选在每周的相同两天施用。“每周三次”意指剂量在一周内施用三次,优选在每周的相同三天施用。
在一个方面,被治疗的受试者是已经患有癫痫的受试者。对遗传上易患或倾向于患癫痫的临床上无症状的人受试者施用本公开的治疗组合物也可用于预防癫痫临床症状的发作。遗传上易患或倾向于患癫痫的人受试者可以是近亲或亲属表现出或患有癫痫的人受试者。在另一方面,被治疗的受试者是其中癫痫将被预防的受试者。在另一方面,被治疗的受试者易患或易出现多发性硬化。在另一方面,被治疗的受试者是被诊断为患有癫痫的受试者。在一个方面,被治疗的受试者是有需要的患者。在另一方面,被治疗的患者是免疫功能低下的。在另一方面,患者是患有癫痫但在其他方面健康的患者。在另一方面,患者是营养健康的。在再一方面,患者具有正常成长。在另一方面,患者具有健康、平衡的微生物群。在另一方面,患者在治疗时没有生态失调(例如,溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠易激综合征等)。在另一方面,患者是处于缓解状态的癫痫患者。在另一方面,患者是由于治疗而处于缓解状态的癫痫患者。在再一方面,患者没有癫痫发作或癫痫病史。在进一步的方面,患者一生中经历过至多1次、2次或3次癫痫发作。在另一方面,患者一生中经历过至多5次或10次癫痫发作。在另一方面,患者是创伤后癫痫发作患者。在另一方面,患者是有癫痫发作风险的人。在再一方面,有癫痫发作风险的人是经历过头部创伤的人。在另一方面,有癫痫发作风险的人是患有脑部炎症的人。在另一方面,有癫痫发作风险的人是脑部感染的人。在另一方面,有癫痫发作风险的人是中风患者。在另一方面,有癫痫发作风险的人是家庭成员有癫痫或癫痫发作的人。
在一个方面,被治疗的受试者是人类患者。在一个方面,患者是男性患者。在一个方面,患者是女性患者。在一个方面,患者是早产新生儿。在一个方面,患者是男性早产新生儿。在另一方面,患者是女性早产新生儿。在一个方面,患者是足月新生儿。在一个方面,患者是男性足月新生儿。在另一方面,患者是女性足月新生儿。在一个方面,患者是新生儿。在一个方面,患者是婴儿。在另一方面,患者是男性婴儿。在另一方面,患者是女性婴儿。在一个方面,患者是幼童。在另一方面,患者是男性幼童。在另一方面,患者是女性幼童。在一个方面,患者是幼儿。在一个方面,患者是儿童。在另一方面,患者是男性儿童。在另一方面,患者是女性儿童。在一个方面,患者是青少年。在一个方面,患者是儿科患者。在另一方面,患者是男性儿科患者。在另一方面,患者是女性儿科患者。在一个方面,患者是老年患者。在另一方面,患者是男性老年患者。在另一方面,患者是女性老年患者。在一个方面,患者是成年男性。在另一方面,患者是成年女性。在一个方面,人类患者是约18、15、12、10、8、6、4、3、2或1岁以下的儿童患者。在另一方面,人类患者是成年患者。在另一方面,人类患者是上了年纪的患者。在进一步的方面,人类患者是约30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95岁以上的患者。在另一方面,患者为约1至5岁、2至10岁、3至18岁、21至50岁、21至40岁、21至30岁、50至90岁、60至90岁、70至90岁、60至80岁或65至75岁。在一个方面,患者是稍年轻的老年患者(65-74岁)。在一个方面,患者是中老年患者(75-84岁)。在一个方面,患者是老年患者(>85岁)。
在一个方面,被治疗的受试者是限制饮食的患者。在另一方面,被治疗的受试者是非限制性饮食的患者。在另一方面,被治疗的受试者是饮食包含动物蛋白的患者。在另一方面,被治疗的受试者是饮食包含辛辣食品的患者。在另一方面,被治疗的受试者是饮食包含高脂肪食品的患者。
在一个方面,方法包括口服、通过灌肠或通过直肠栓剂施用治疗组合物。在一个方面,本文施用的治疗组合物被配制成肠溶包衣(和/或耐酸)胶囊或微囊,或被配制成食品、食品添加剂、乳制品、大豆制品或其衍生物、果冻、调味液体、冰块、冰淇淋或酸奶的一部分或与它们一起施用。在另一方面,本文施用的治疗组合物被配制成耐酸肠溶包衣胶囊。治疗组合物可以粉末形式与食品或饮料一起出售。食品或饮料可以是乳制品或大豆制品。在另一方面,食品或食品补充剂包含由含有治疗组合物的肠溶包衣和/或耐酸微囊。
在一个方面,治疗组合物包含液体培养物。在另一方面,将治疗组合物匀浆、冻干、粉碎和粉末化。然后可以将其输注,诸如溶解在盐水中,作为灌肠剂。另选地,粉末可被包封为肠溶包衣和/或耐酸缓释胶囊,用于口服施用。在一个方面,粉末可以与耐酸/缓释胶囊双重包封,用于口服施用。这些胶囊可以采用肠溶包衣和/或耐酸缓释微囊的形式。粉末可以优选地以可口的形式提供,用于重构以供饮用,或作为食品添加剂重构。在另一方面,食品是酸奶。在一个方面,粉末可被重构以经由鼻-十二指肠输注来输注。
在另一方面,本文施用的治疗组合物是液体、冷冻、冷冻干燥、喷雾干燥、泡沫干燥、冻干或粉末形式。在进一步的方面,本文施用的治疗组合物被配制成延迟或逐渐肠溶释放形式。在另一方面,本文施用的治疗组合物包含赋形剂、盐水、缓冲物、缓冲剂或流体-葡萄糖-纤维二糖琼脂(RGCA)培养基。在另一方面,本文施用的治疗组合物包含冷冻保护剂。在一个方面,冷冻保护剂包括聚乙二醇、脱脂乳、赤藓糖醇、阿拉伯糖醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、丙氨酸、甘氨酸、脯氨酸、蔗糖、乳糖、核糖、海藻糖、二甲基亚砜(DMSO)、丙三醇或其组合。
在一个方面,药物组合物包含进一步包含抗氧化剂的冻干配方。在另一方面,药物组合物包含进一步包含抗氧化剂和还原剂的冻干配方。在再一方面,药物组合物包含进一步包含还原剂的冻干配方。在某些实施例中,还原剂包括选自由D-半胱氨酸和L-半胱氨酸组成的群组中的半胱氨酸。在另一方面,半胱氨酸的浓度为至少约0.025%。在一个方面,半胱氨酸的浓度为约0.025%。在另一方面,半胱氨酸的浓度为0.025%。在另一方面,使用不同于半胱氨酸的另一种还原剂代替半胱氨酸或与半胱氨酸组合使用。在一个方面,另一种还原剂选自包括以下的群组:抗坏血酸、抗坏血酸钠、巯基乙酸、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸氢钾、谷胱甘肽、甲硫氨酸、硫代甘油和α-生育酚。
在一个方面,半胱氨酸的浓度为至少约0.005%、至少约0.01%、至少约0.015%、至少约0.02%、至少约0.025%、至少约0.03%、至少约0.035%、至少约0.04%、至少约0.045%、至少约0.05%、至少约0.055%、至少约0.06%、至少约0.065%、至少约0.07%、至少约0.075%、至少约0.08%、至少约0.085%、至少约0.09%、至少约0.095%、至少约0.1%、至少约0.12%、至少约0.14%、至少约0.16%、至少约0.18%、至少约0.2%、至少约0.25%、至少约0.3%、至少约0.4%、至少约0.5%、至少约0.6%、至少约0.7%、至少约0.8%、至少约0.9%、至少约1%、至少约2%、至少约4%、至少约6%、至少约8%、至少约10%、至少约12%、至少约14%、至少约16%、至少约18%、至少约20%、至少约22%、至少约24%或至少约26%。
在一个方面,治疗组合物包含冷冻保护剂。如本文所用的,“冷冻保护剂”是指添加到配方中以在冷冻期间保护活性成分的物质。在一个方面,冷冻保护剂包括以下、大体上由以下组成或由以下组成:聚乙二醇、脱脂乳、赤藓糖醇、阿拉伯糖醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、丙氨酸、甘氨酸、脯氨酸、蔗糖、乳糖、核糖、海藻糖、二甲基亚砜(DMSO)、丙三醇或其组合。在本公开的一个方面,冷冻保护剂可以选自包括以下的群组:5%蔗糖;10%蔗糖;10%脱脂牛奶;10%海藻糖加2.5%蔗糖;5%海藻糖加2.5%蔗糖;5%甘露醇;5%甘露醇加0.1%聚山梨酯80;10%甘露醇;10%甘露醇加0.1%聚山梨酯80;5%海藻糖;5%海藻糖加0.1%聚山梨酯80;10%海藻糖;以及10%海藻糖加0.1%聚山梨酯80。
在另一方面,治疗组合物包含冻干保护剂。如本文所用的,“冻干保护剂”是指添加到配方中以在冻干(也称为冷冻干燥)过程的干燥阶段保护活性成分的物质。在一个方面,使用相同的物质或相同的物质组合作为冷冻保护剂和冻干保护剂两者。示例性的冻干保护剂包括糖,诸如蔗糖或海藻糖;氨基酸,诸如谷氨酸单钠或组氨酸;甲胺,诸如甜菜碱;感胶离子盐(lyotropic salt),诸如硫酸镁;多元醇,诸如三元或更高级的糖醇,例如甘油、赤藓糖醇、丙三醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨醇和甘露醇;丙二醇;聚乙二醇;普郎尼克类;以及它们的组合。在一个方面,冻干保护剂是非还原糖,诸如海藻糖或蔗糖。在一个方面,冷冻保护剂或冻干保护剂基本上由本段和上段中提到的一种或多种物质组成或由它们组成。
在一个方面,冷冻保护剂或冻干保护剂包含细胞内药剂,例如DMSO、丙三醇或PEG,其可渗入细胞内部,从而防止形成可能导致细胞膜破裂的冰晶。在另一方面,冷冻保护剂或冻干保护剂包含细胞外药剂,例如,蔗糖、海藻糖或葡萄糖,其不渗透到细胞膜中但用于改善冷冻期间发生的渗透不平衡。
在一个方面,本公开提供了一种药物组合物,其包含冻干粪便微生物制剂,所述冻干粪便微生物制剂包含有包含至少约12.5%海藻糖的冻干配方。
在一个方面,冻干配方包含至少约5%、至少约7.5%、至少约10%、至少约12.5%、至少约13%、至少约13.5%、至少约14%、至少约14.5%、至少约15%、至少约15.5%、至少约16%、至少约16.5%、至少约17%、至少约17.5%、至少约18%、至少约18.5%、至少约19%、至少约19.5%、至少约20%、至少约22.5%、至少约25%、至少约27.5%、至少约30%、至少约32.5%、至少约35%、至少约37.5%、至少约40%、至少约42.5%、至少约45%、至少约47.5%、至少约50%、至少约52.5%、至少约55%、至少约57.5%、或至少约60%的海藻糖。
在一个方面,本文施用的治疗组合物进一步包含酸抑制剂、解酸剂、H2拮抗剂、质子泵抑制剂或其组合。在一个方面,本文施用的治疗组合物基本上不含非活性物质。在另一方面,本文施用的治疗组合物基本上不含非细胞材料,所述非细胞材料选自由残余纤维、DNA、病毒包衣材料和非存活材料组成的群组。在另一方面,施用的治疗组合物不包含酸抑制剂、解酸剂、H2拮抗剂、质子泵抑制剂或其组合。在再一方面,施用的治疗组合物不包含酸抑制剂。在另一方面,施用的治疗组合物不包含抗酸剂。在另一方面,施用的治疗组合物不包含H2拮抗剂。在另一方面,施用的治疗组合物不包含质子泵抑制剂。在另一方面,施用的治疗组合物不包含甲氧氯普胺。
在一个方面,治疗组合物还包含或补充有益生元营养物,所述益生元营养物选自由以下组成的群组:多元醇、低聚果糖(FOS)、果寡糖、菊糖、低聚半乳糖(GOS)、低聚木糖(XOS)、聚右旋糖、单糖、塔格糖和/或甘露寡糖。在另一方面,在使用治疗组合物治疗之前,受试者未用益生元营养物进行预处理。在另一方面,治疗组合物未补充益生元营养物。
在一个方面,方法进一步包括在施用治疗细菌或微生物群组合物之前使用抗生素组合物预治疗受试者。在一个方面,本文施用的抗生素组合物包含选自由以下组成的群组中的抗生素:利福布汀、克拉霉素、氯法齐明、万古霉素、利福平、硝基咪唑、氯霉素及其组合。在另一方面,本文施用的抗生素组合物包含选自由以下组成的群组中的抗生素:利福昔明、利福霉素衍生物、利福平、利福布汀、利福喷丁、利福拉齐、二环霉素、氨基糖苷类、庆大霉素、新霉素、链霉素、巴龙霉素、威大霉素、密吐霉素(mutamycin)、西索米星、奈替米星、瑞特霉素(retymicin)、卡那霉素、氨曲南、氨曲南大环内酯、克拉霉素、地红霉素、罗红霉素、泰利霉素、阿奇霉素、次水杨酸铋、万占霉素、链霉素、非达霉素、阿米卡星、阿贝卡星、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、红链霉素(rhodostreptomycin)、妥布霉素、安普霉素及其组合。在另一方面,在施用治疗细菌或微生物群组合物之前未使用抗生素组合物预治疗受试者。在另一方面,治疗组合物未补充抗生素组合物。在另一方面,方法进一步包括在施用治疗细菌或微生物群组合物之前使用抗炎药物预治疗受试者。在再一方面,在施用治疗细菌或微生物群组合物之前未使用抗炎药物预治疗受试者。在另一方面,治疗细菌或微生物群组合物未补充抗炎剂。
在本公开的一方面,方法进一步包括向有需要的受试者施用治疗细菌或微生物群组合物,而未共同施用类固醇。在另一方面,受试者先前未进行类固醇治疗来治疗生态失调。在再一方面,在施用治疗组合物之前,至少1、2、3、4、5、6、10、15、20、25、30、35、40、45或50周未向受试者施用类固醇。在进一步的方面,在施用治疗组合物之前,至少1、2、3、4、5、6、7、7、9或10年未向受试者施用类固醇。在再一方面,在施用包含粪便微生物群的治疗组合物之前或之后的至少1、2、3或4周,未使用类固醇治疗受试者。在另一方面,受试者未使用药物共同治疗来治疗生态失调病况(例如,克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征等)。在再一方面,受试者未使用硫嘌呤或5-氨基水杨酸盐(5-ASA)共治疗。在进一步的方面,受试者未使用皮质类固醇、5-ASA产品、免疫调节剂、抗TNFα药剂或开具用于治疗克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征和肠易激病的其他医药共治疗。在另一方面,受试者未使用用于治疗胃肠失调的药物共治疗。
在本公开的一方面,方法进一步包括向有需要的受试者施用治疗细菌或微生物群组合物,而未共同施用非甾体抗炎药。在另一方面,受试者之前未使用非甾体抗炎药治疗来预防溃疡性结肠炎复发。在再一方面,在施用治疗组合物之前,至少1、2、3、4、5、6、10、15、20、25、30、35、40、45或50周未向受试者施用非甾体抗炎药。在进一步的方面,在施用治疗组合物之前,至少1、2、3、4、5、6、7、7、9或10年未向受试者施用非甾体抗炎药。在再一方面,在施用包含粪便微生物群的治疗组合物之前或之后的至少1、2、3或4周,未使用非甾体抗炎药治疗受试者。在另一方面,在施用包含粪便微生物群的治疗组合物之前或之后的至少1、2、3或4周,未使用美沙拉嗪治疗受试者。
在一个方面,方法实现癫痫的至少约10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%或99%的缓解、治愈、反应或消退率。在一个方面,治疗方法在治疗4、8或12周后与基线(例如,就在治疗之前)相比实现癫痫发作的至少10%、20%、30%、50%、60%、70%、80%或90%的减少。在一个方面,治疗方法在治疗4、8或12周后与基线(例如,就在治疗之前)相比实现至少10%、20%、30%、50%、60%、70%、80%或90%的患者的癫痫发作频率至少10%、20%、30%、50%、60%、70%、80%或90%的降低。在一个方面,本公开提供了一种在治疗1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周或月后实现患者癫痫发作频率的10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%的降低的方法。在另一方面,方法在治疗1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周或月之后实现患者癫痫发作频率的10%-20%、20%-30%、30%-40%、40%-50%、50%-60%、60%-70%、70%-80%、80%-90%或90%-99%的降低。
在一个方面,方法实现癫痫的约10%-20%、20%-30%、30%-40%、40%-50%、50%-60%、60%-70%、70%-80%、80%-90%或90%-99%的缓解、治愈、反应或消退率。在一个方面,治疗方法在治疗4、8或12周后与基线(例如,就在治疗之前)相比实现癫痫疾病症状约10%-20%、20%-30%、30%-40%、40%-50%、50%-60%、60%-70%、70%-80%、80%-90%或90%-99%的减少。在一个方面,治疗方法在治疗4、8或12周后与基线相比(例如,就在治疗之前)实现约10%-20%、20%-30%、30%-40%、40%-50%、50%-60%、60%-70%、70%-80%、80%-90%或90%-99%的患者的癫痫疾病症状约10%-20%、20%-30%、30%-40%、40%-50%、50%-60%、60%-70%、70%-80%、80%-90%或90%-99%的减少。在一个方面,治疗方法在治疗2、4、6、8、10、12或14周后与基线(例如,就在治疗之前)相比实现癫痫疾病症状约10%-20%、20%-30%、30%-40%、40%-50%、50%-60%、60%-70%、70%-80%、80%-90%或90%-99%的减少。在一个方面,治疗方法在治疗2、4、6、8、10、12或14天后与基线相比(例如,就在治疗之前)实现约10%-20%、20%-30%、30%-40%、40%-50%、50%-60%、60%-70%、70%-80%、80%-90%或90%-99%的患者的癫痫疾病症状约10%-20%、20%-30%、30%-40%、40%-50%、50%-60%、60%-70%、70%-80%、80%-90%或90%-99%的减少。
在本公开的一个方面,癫痫患者可以接收癫痫发作即将发生的警告。在一个方面,治疗方法在治疗4、8或12周后与基线(例如,就在治疗之前)相比实现癫痫发作即将发生的警告或迹象的频率至少10%、20%、30%、50%、60%、70%、80%或90%的降低。在一个方面,治疗方法在治疗4、8或12周后与基线(例如,就在治疗之前)相比实现至少10%、20%、30%、50%、60%、70%、80%或90%的患者的癫痫发作即将发生的警告或迹象的频率至少10%、20%、30%、50%、60%、70%、80%或90%的降低。
在一个方面,治疗方法在治疗4、8或12周后与基线(例如,就在治疗之前)相比实现癫痫发作即将发生的警告的频率约10%-20%、20%-30%、30%-40%、40%-50%、50%-60%、60%-70%、70%-80%、80%-90%或90%-99%的降低。在一个方面,治疗方法在治疗4、8或12周后与基线相比(例如,就在治疗之前)实现约10%-20%、20%-30%、30%-40%、40%-50%、50%-60%、60%-70%、70%-80%、80%-90%或90%-99%的患者的癫痫发作即将发生的警告的频率约10%-20%、20%-30%、30%-40%、40%-50%、50%-60%、60%-70%、70%-80%、80%-90%或90%-99%的降低。
在一个方面,本公开提供了一种防止癫痫发作复发的方法。在一个方面,所述方法在治疗开始后的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45、50或55天或周的治疗期间防止癫痫发作复发。在另一方面,所述方法在治疗开始后1至2、2至4、4至6、6至8、8至10、10至20、20至30、30至40或40至50天或周的治疗期间防止癫痫发作复发。在另一方面,所述方法防止在最后一次治疗后的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45、50或55天或周在治疗停止后期间癫痫复发。在另一方面,所述方法防止在最后一次治疗后1至2、2至4、4至6、6至8、8至10、10至20、20至30、30至40或40至50天或周的治疗停止后期间癫痫发作复发。
在一个方面,本公开提供了一种方法,所述方法包括向受试者口服施用药学活性剂量的包含活的非致病性粪便细菌或非细胞性粪便滤液的治疗组合物。在一个方面,所述受试者相对于未患有癫痫的受试者缺乏阿克曼氏菌或副拟杆菌物种中的一种或多种。在另一方面,有需要的受试者对生酮饮食(KD)疗法无反应。在另一方面,在施用所述组合物之前,用益生菌预先治疗有需要的受试者。在进一步的方面,用益生菌同时治疗有需要的受试者。在更进一步的方面,益生菌选自由阿克曼氏菌或副拟杆菌物种组成的群组。在另一方面,益生菌是一种或多种阿克曼氏菌或副拟杆菌物种。
在一个方面,本公开提供了一种方法,所述方法包括测试受试者的一种或多种阿克曼氏菌或副拟杆菌物种的相对丰度,和向受试者口服施用药学活性剂量的包含活的非致病性粪便细菌的治疗组合物。
在一个方面,本公开提供了一种方法,所述方法包括测试受试者的一种或多种梭菌属、疣微菌科、理研菌科、毛螺菌科和另枝菌属物种的相对丰度,和向所述受试者口服施用药学活性剂量的包含活的非致病性粪便细菌的治疗组合物。
在一个方面,本公开提供了一种方法,所述方法包括确定受试者的肠中一种或多种变形菌、阪崎肠杆菌、拟杆菌、普雷沃菌和双歧杆菌物种的相对丰度,和向受试者口服施用药学活性剂量的包含活的非致病性粪便细菌的治疗组合物。
在一个方面,本公开提供了一种诊断有需要的受试者中的癫痫的方法,所述方法包括从所述受试者收集粪便并对所述粪便进行HPLC。
在另一方面,本公开提供了一种治疗有需要的受试者中的癫痫或癫痫发作的方法,所述方法包括向所述受试者口服施用药学活性剂量的包含未选择的粪便微生物群的治疗组合物。在另一方面,所述方法包括向受试者施用包含药学活性剂量的治疗组合物的口服胶囊,所述治疗组合物包含未选择的粪便微生物群。
在另一方面,本公开提供了一种治疗有需要的受试者中的癫痫或癫痫发作的方法,所述方法包括确定所述受试者的肠中一种或多种阿克曼氏菌或副拟杆菌物种的相对丰度,和如果所述一种或多种阿克曼氏菌或副拟杆菌物种的所述相对丰度小于阈值水平,则向所述受试者口服施用药学活性剂量的包含未选择的粪便微生物群的治疗组合物。在另一方面,所述方法包括测试两种或更多种阿克曼氏菌或副拟杆菌物种的相对丰度。在再一方面,所述方法包括测试三种或更多种阿克曼氏菌或副拟杆菌物种的相对丰度。在另一方面,所述方法包括测试四种或更多种阿克曼氏菌或副拟杆菌物种的相对丰度。在进一步的方面,所述方法包括测试五种或更多种阿克曼氏菌或副拟杆菌物种的相对丰度。在另一方面,所述方法包括测试六种或更多种阿克曼氏菌或副拟杆菌物种的相对丰度。在另一方面,所述方法包括测试至少一种阿克曼氏菌或副拟杆菌物种的相对丰度。在再一方面,所述方法包括测试至少三种阿克曼氏菌或副拟杆菌物种的相对丰度。在另一方面,所述方法包括测试至少五种阿克曼氏菌或副拟杆菌物种的相对丰度。在进一步的方面,所述方法包括测试至少八种阿克曼氏菌或副拟杆菌物种的相对丰度。在另一方面,所述方法包括测试六种或更多种阿克曼氏菌或副拟杆菌物种的相对丰度。
在进一步的方面,所述有需要的受试者相对于未患有癫痫的受试者缺乏阿克曼氏菌或副拟杆菌物种中的一种或多种。在另一方面,所述有需要的受试者相对于未患有癫痫的受试者缺乏阿克曼氏菌或副拟杆菌物种中的两种或更多种。在另一方面,所述有需要的受试者相对于未患有癫痫的受试者缺乏阿克曼氏菌或副拟杆菌物种中的三种或更多种。在再一方面,所述有需要的受试者相对于未患有癫痫的受试者缺乏阿克曼氏菌或副拟杆菌物种中的四种或更多种。在进一步的方面,所述有需要的受试者相对于未患有癫痫的受试者缺乏阿克曼氏菌或副拟杆菌物种中的五种或更多种。在另一方面,所述有需要的受试者相对于未患有癫痫的受试者缺乏1至3、3至5、或5至10种阿克曼氏菌或副拟杆菌物种。
在一个方面,本公开提供了一种用于治疗有需要的受试者中的癫痫或癫痫发作的方法,所述方法包括测试所述受试者中一种或多种梭菌属、疣微菌科、理研菌科、毛螺菌科和另枝菌属物种的相对丰度,和向受试者口服施用药学活性剂量的包含未选择的粪便微生物群的治疗组合物。在另一方面,所述方法包括测试两种或更多种梭菌、疣微菌科、理研菌科、毛螺菌科和另枝菌物种的相对丰度。在再一方面,所述方法包括测试三种或更多种梭菌、疣微菌科、理研菌科、毛螺菌科和另枝菌物种的相对丰度。在另一方面,所述方法包括测试四种或更多种梭菌、疣微菌科、理研菌科、毛螺菌科和另枝菌物种的相对丰度。在进一步的方面,所述方法包括测试五种或更多种梭菌、疣微菌科、理研菌科、毛螺菌科和另枝菌物种的相对丰度。在另一方面,所述方法包括测试六种或更多种梭菌、疣微菌科、理研菌科、毛螺菌科和另枝菌物种的相对丰度。在另一方面,所述方法包括测试至少一种梭菌、疣微菌科、理研菌科、毛螺菌科和另枝菌物种的相对丰度。在再一方面,所述方法包括测试至少三种梭菌、疣微菌科、理研菌科、毛螺菌科和另枝菌物种的相对丰度。在另一方面,所述方法包括测试至少五种梭菌、疣微菌科、理研菌科、毛螺菌科和另枝菌物种的相对丰度。在进一步的方面,所述方法包括测试至少八种梭菌、疣微菌科、理研菌科、毛螺菌科和另枝菌物种的相对丰度。在另一方面,所述方法包括测试六种或更多种梭菌、疣微菌科、理研菌科、毛螺菌科和另枝菌物种的相对丰度。
在一个方面,所述有需要的受试者缺乏一种或多种梭菌、疣微菌科、理研菌科、毛螺菌科和另枝菌物种。在另一方面,所述有需要的受试者缺乏两种或更多种梭菌、疣微菌科、理研菌科、毛螺菌科和另枝菌物种。在另一方面,所述有需要的受试者缺乏三种或更多种梭菌、疣微菌科、理研菌科、毛螺菌科和另枝菌物种。在再一方面,所述有需要的受试者缺乏四种或更多种梭菌、疣微菌科、理研菌科、毛螺菌科和另枝菌物种。在进一步的方面,所述有需要的受试者缺乏五种或更多种梭菌、疣微菌科、理研菌科、毛螺菌科和另枝菌物种。
在一个方面,本公开提供了一种用于治疗有需要的受试者中的癫痫或癫痫发作的方法,所述方法包括测试所述受试者中一种或多种变形菌属、阪崎肠杆菌属、拟杆菌属、普雷沃菌属和双歧杆菌属物种的相对丰度,和向受试者口服施用药学活性剂量的包含未选择的粪便微生物群的治疗组合物。在另一方面,所述方法包括测试两种或更多种变形菌、阪崎肠杆菌、拟杆菌、普雷沃菌和双歧杆菌物种的相对丰度。在再一方面,所述方法包括测试三种或更多种变形菌、阪崎肠杆菌、拟杆菌、普雷沃菌和双歧杆菌物种的相对丰度。在另一方面,所述方法包括测试四种或更多种变形菌、阪崎肠杆菌、拟杆菌、普雷沃菌和双歧杆菌物种的相对丰度。在进一步的方面,所述方法包括测试五种或更多种变形菌、阪崎肠杆菌、拟杆菌、普雷沃菌和双歧杆菌物种的相对丰度。在另一方面,所述方法包括测试六种或更多种变形菌、阪崎肠杆菌、拟杆菌、普雷沃菌和双歧杆菌物种的相对丰度。在另一方面,所述方法包括测试至少一种变形菌、阪崎肠杆菌、拟杆菌、普雷沃菌和双歧杆菌物种的相对丰度。在再一方面,所述方法包括测试至少三种变形菌、阪崎肠杆菌、拟杆菌、普雷沃菌和双歧杆菌物种的相对丰度。在另一方面,所述方法包括测试至少五种变形菌、阪崎肠杆菌、拟杆菌、普雷沃菌和双歧杆菌物种的相对丰度。在进一步的方面,所述方法包括测试至少八种变形菌、阪崎肠杆菌、拟杆菌、普雷沃菌和双歧杆菌物种的相对丰度。在另一方面,所述方法包括测试六种或更多种变形菌、阪崎肠杆菌、拟杆菌、普雷沃菌和双歧杆菌物种的相对丰度。
在一个方面,所述有需要的受试者缺乏一种或多种变形菌、阪崎肠杆菌、拟杆菌、普雷沃菌和双歧杆菌物种。在另一方面,所述有需要的受试者缺乏两种或更多种变形菌、阪崎肠杆菌、拟杆菌、普雷沃菌和双歧杆菌物种。在另一方面,所述有需要的受试者缺乏三种或更多种变形菌、阪崎肠杆菌、拟杆菌、普雷沃菌和双歧杆菌物种。在再一方面,所述有需要的受试者缺乏四种或更多种变形菌、阪崎肠杆菌、拟杆菌、普雷沃菌和双歧杆菌物种。在进一步的方面,所述有需要的受试者缺乏五种或更多种变形菌、阪崎肠杆菌、拟杆菌、普雷沃菌和双歧杆菌物种。
在一个方面,本公开提供了一种用于治疗有需要的受试者中的癫痫或癫痫发作的方法,所述方法包括向所述受试者口服施用药学活性剂量的包含未选择的粪便微生物群的治疗组合物,其中所述施用包括至少10个胶囊。
在一个方面,本公开提供了一种用于治疗有需要的受试者中的癫痫或癫痫发作的方法,所述方法包括使用一种或多种医药预先治疗受试者或向受试者共同施用,所述一种或多种医药选自由以组成的群组:卡马西平、氧异安定、地西泮、双丙戊酸钠、醋酸艾司利卡西平、乙琥胺、加巴喷丁、拉科酰胺、甲琥胺、奥卡西平、吡仑帕奈、苯巴比妥、苯妥英、普瑞巴林、卢非酰胺、盐酸噻加宾、氨己烯酸及其组合。在进一步的方面,所述方法包括使用两种或更多种医药预先治疗受试者或向受试者共同施用,所述两种或更多种医药选自由以组成的群组:卡马西平、氧异安定、地西泮、双丙戊酸钠、醋酸艾司利卡西平、乙琥胺、加巴喷丁、拉科酰胺、甲琥胺、奥卡西平、吡仑帕奈、苯巴比妥、苯妥英、普瑞巴林、卢非酰胺、盐酸噻加宾、氨己烯酸及其组合。
在另一方面,所述方法包括预先处理或共同施用一种或多种医药,所述一种或多种医药选自由以下组成的群组:氯硝西泮、氯氮、依佐加滨、非尔氨酯、拉莫三嗪、左乙拉西坦、劳拉西泮、普里米酮、托吡酯、丙戊酸、唑尼沙胺及其组合。在再一方面,所述方法包括预先处理或共同施用两种或更多种医药,所述两种或更多种医药选自由以下组成的群组:氯硝西泮、氯氮、依佐加滨、非尔氨酯、拉莫三嗪、左乙拉西坦、劳拉西泮、普里米酮、托吡酯、丙戊酸、唑尼沙胺及其组合。
在一个方面,本公开提供了在施用药学活性剂量的本公开提供的治疗组合物之前施用一种或多种抗癫痫医药。在另一方面,所述一种或多种抗癫痫医药在施用药学活性剂量的本公开提供的治疗组合物期间继续。在另一方面,所述一种或多种抗癫痫医药在施用药学活性剂量的本公开提供的治疗组合物期间中断。在再一方面,所述一种或多种抗癫痫医药在施用药学活性剂量的本公开提供的治疗组合物完成之前和之后施用。在进一步的方面,与施用药学活性剂量的治疗组合物之前的剂量相比,在施用药学活性剂量的本公开提供的治疗组合物期间,一种或多种抗癫痫医药的施用剂量减少。在再一方面,与施用药学活性剂量的治疗组合物之前的剂量相比,在施用药学活性剂量的本公开提供的治疗组合物之后,所述一种或多种抗癫痫医药的剂量减少。在再一方面,与施用药学活性剂量的治疗组合物之前的剂量相比,在施用药学活性剂量的本公开提供的治疗组合物之后,所述一种或多种抗癫痫医药的剂量增加。在进一步的方面,与施用药学活性剂量的治疗组合物之前所述一种或多种抗癫痫医药的剂量相比,在施用药学活性剂量的本公开提供的治疗组合物之后,所述一种或多种抗癫痫医药的剂量在剂量上减少。
在一个方面,本公开提供了在施用包含未选择的粪便微生物群的治疗组合物之前施用益生菌。在另一方面,本公开提供了共同施用益生菌和包含未选择的粪便微生物群的治疗组合物。在另一方面,益生菌选自由一种或多种阿克曼氏菌或副拟杆菌物种组成的群组。在另一方面,益生菌选自由两种或更多种阿克曼氏菌或副拟杆菌物种组成的群组。在另一方面,益生菌选自由三种或更多种阿克曼氏菌或副拟杆菌物种组成的群组。在另一方面,益生菌选自由四种或更多种阿克曼氏菌或副拟杆菌物种组成的群组。在另一方面,益生菌选自由五种或更多种阿克曼氏菌或副拟杆菌物种组成的群组。在另一方面,益生菌选自由六种或更多种阿克曼氏菌或副拟杆菌物种组成的群组。在另一方面,益生菌选自由1至3、3至5、5至8或8至10种阿克曼氏菌或副拟杆菌物种组成的群组。益生菌可以单剂量或多剂量提供。当作为单一组合物提供时,所述单一组合物可以包含单一益生菌或益生菌混合物。当以多种组合物形式提供时,每种组合物可以包含单一益生菌或益生菌混合物。
本发明的组合物和方法可以进一步包含一种或多种益生元。
益生元是宿主微生物选择性使用以在受试者中产生健康益处的底物。不希望被理论所束缚,将益生元添加到微生物群和/或微生物组合物中的营养补充细菌中,例如以刺激一种或多种有益细菌菌株的生长或活性。此外,可以添加益生元以防止在分离或纯化、冷冻、冷冻干燥、喷雾干燥、在溶液中重构等之后对细菌菌株的“冲击”。
益生元的示例包括氨基酸、硝酸铵、直链淀粉、大麦覆盖物(barley mulch)、生物素、碳酸盐、纤维素、甲壳质、胆碱、低聚果糖(FOS)、果糖、低聚半乳糖(GOS)、葡萄糖、丙三醇、杂多糖、组氨酸、均多糖、羟基磷灰石、菊粉、异麦芽酮糖、乳糖、乳果糖、麦芽糊精、麦芽糖、甘露寡糖、塔格糖、氮、低聚右旋糖、低聚果糖、富含低聚果糖的菊粉、寡糖、果胶、磷酸盐、磷、聚右旋糖、多元醇、钾碱、钾、硝酸钠、淀粉、蔗糖、硫、sun fiber、塔格糖、硫胺素、反式低聚半乳糖、海藻糖、维生素、水溶性碳水化合物和/或低聚木糖(XOS)。
在实施例中,益生元可以添加(例如,以干燥或液体形式)到本发明的微生物组合物中。
另选地或另外地,益生元可以包含(例如,以干燥或液体形式)在不含本发明微生物组合物的独特药物组合物中。
可以在施用包含本发明的微生物组合物的药物组合物之前、与此同时和/或之后,以包含所述微生物组合物的药物组合物或缺乏微生物组合物的药物组合物的形式向受试者提供益生元。
益生元可以单剂量或多剂量提供。当作为单一组合物提供时,所述单一组合物可包含单一益生元或益生元混合物。当以多种组合物形式提供时,每种组合物可包含单一益生元或益生元混合物。
作为示例,当提供多剂量时,包含益生元的第一组合物可以包含一种特定益生元,例如菊粉,并且第二组合物可以包含第二特定益生元,例如果胶。另选地,第一组合物可以包含益生元混合物,例如菊粉和果胶,并且第二组合物可以包含益生元的不同混合物,例如菊粉和FOS。第一组合物可以包含益生元混合物,并且第二组合物可以包含一种特定益生元。
提供给受试者/患者和/或包含在组合物中的益生元的量取决于特定益生元、有益细菌的特定细菌菌株和/或受试者的疾病状态。
在一个方面,本公开提供了使用一个或多个测试来确定受试者的癫痫,以评估思维、记忆和言语技能,所述一个或多个测试选自由以下组成的群组:脑电图(EEG)、高密度EEG、计算机断层显像(CT)扫描、磁共振成像(MRI)、正电子发射断层显像(PET)扫描、单光子发射计算机断层显像(SPECT)和神经心理学测试。在另一方面,在一个方面,本公开提供了两个或更多个测试,所述两个或更多个测试选自由以下组成的群组:脑电图(EEG)、高密度EEG、计算机断层显像(CT)扫描、磁共振成像(MRI)、正电子发射断层显像(PET)扫描、单光子发射计算机断层显像(SPECT)和神经心理学测试。在一个方面,在施用包含未选择的粪便微生物群的治疗组合物之前施用上述测试。在一个方面,在施用包含未选择的粪便微生物群的治疗组合物之后施用上述测试。
在本公开的一个方面,有需要的受试者对生酮饮食(KD)疗法无反应。在另一方面,有需要的受试者正在进行生酮饮食(KD)疗法,同时被施用包含未选择的粪便微生物群的治疗组合物。
在一个方面,每约200mg药物组合物包含药理学活性剂量。在一个方面,每约75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、750、1000、1500或2000mg药物组合物包含药理学活性剂量。
在一个方面,药学活性或治疗有效剂量包含至少约105、106、107、108、109、1010、1011、1012、1013、1014或1015cfu。在另一方面,药学活性治疗有效剂量包含至多约105、106、107、108、109、1010、1011、1012、1013、1014或1015cfu。在进一步的方面,药理学活性治疗有效剂量选自由以下组成的群组:108cfu至1014cfu、109cfu至1013cfu、1010cfu至1012cfu、109cfu至1014cfu、109cfu至1012cfu、109cfu至1011cfu、109cfu至1010cfu、1010cfu至1014cfu、1010cfu至1013cfu、1011cfu至1014cfu、1011cfu至1013cfu、1012cfu至1014cfu和1013cfu至1014cfu。在一个方面,药物组合物包含单位重量约0.2、0.4、0.6、0.8或1.0克,或单位体积约0.2、0.4、0.6、0.8或1.0毫升的前述药学活性或治疗有效剂量。
在一个方面,药学活性或治疗有效剂量包含至少约105、106、107、108、109、1010、1011、1012、1013、1014或1015个细胞或孢子。在另一方面,药学活性或治疗有效剂量包含总计至多约105、106、107、108、109、1010、1011、1012、1013、1014或1015个细胞或孢子。在进一步的方面,药理学活性治疗有效剂量选自由以下组成的群组:108至1014、109至1013、1010至1012、109至1014、109至1012、109至1011、109至1010、1010至1014、1010至1013、1011至1014、1011至1013、1012至1014和1013至1014个细胞或孢子。在一个方面,药学活性或治疗有效剂量的细胞计数针对活细胞。在一个方面,药物组合物包含单位重量约0.2、0.4、0.6、0.8或1.0克,或单位体积约0.2、0.4、0.6、0.8或1.0毫升的前述药学活性或治疗有效剂量。在一个方面,药学活性或治疗有效剂量包含1010至1012个细胞。在另一方面,药学活性或治疗有效剂量包含每胶囊1010至1012个细胞。在另一方面,药学活性或治疗有效剂量包含每胶囊1011至1012个细胞。在进一步的方面,药学活性或治疗有效剂量包含每胶囊109至1012个细胞。
在一个方面,本文施用的治疗组合物包含粪便细菌。在一个方面,本文施用的治疗组合物包含一种或多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种或五种或更多种分离的、纯化的或培养的微生物,所述微生物选自由以下组成的群组:梭菌(Clostridium)、芽孢杆菌(Bacillus)、柯林斯菌(Collinsella)、拟杆菌(Bacteroides)、真细菌(Eubacterium)、梭杆菌(Fusobacterium)、丙酸杆菌(Propionibacterium)、乳杆菌(Lactobacillus)、瘤胃球菌(Ruminococcus)、大肠杆菌、吉米菌(Gemmiger)、脱硫单胞菌(Desulfomonas)、消化链球菌(Peptostreptococcus)、双歧杆菌(Bifidobacterium)、粪球菌(Coprococcus)、多瑞亚菌(Dorea)和念珠菌(Monilia)。
在一个方面,本文施用的治疗组合物包含选自由以下组成的群组中的至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、至少五种、至少六种或至少七种粪便微生物:脆弱拟杆菌普通型亚种(Bacteroides fragilis ssp.vulgatus)、产气柯林斯菌(Collinsellaaerofaciens)、脆弱拟杆菌多形类杆菌亚种(Bacteroides fragilisssp.thetaiotaomicron)、产生消化链球菌II(Peptostreptococcus productus II)、狄氏副拟杆菌(Parabacteroides distasonis)、普拉梭杆菌(Fusobacterium prausnitzii)、规则粪球菌(Coprococcus eutactus)、产气柯林斯菌III(Collinsella aerofaciens III)、产生消化链球菌I(Peptostreptococcus productus I)、布氏瘤胃球菌(Ruminococcusbromii)、青春双岐杆菌(Bifidobacterium adolescentis)、甲酸芽殖菌(Gemmigerformicilis)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、惰性真杆菌(Eubacteriumsiraeum)、扭链瘤胃球菌(Ruminococcus torques)、直肠真杆菌(Eubacterium rectale)、挑剔真杆菌(Eubacterium eligens)、埃氏拟杆菌(Bacteroides eggerthii)、柔嫩梭菌(Clostridium leptum)、脆弱拟杆菌A型亚种(Bacteroides fragilis ssp.A)、两形真杆菌(Eubacterium biforme)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)、直肠真杆菌III-F(Eubacterium rectale III-F)、陪伴粪球菌(Coprococcus comes)、假毛藓菌(Pseudoflavonifractor capillosus)、白色瘤胃球菌(Ruminococcus albus)、产甲酸多尔氏菌(Dorea formicigenerans)、霍氏真杆菌(Eubacterium hallii)、凸腹真杆菌I(Eubacterium ventriosum I)、拉氏梭杆菌(Fusobacterium russi)、卵瘤胃球菌(Ruminococcus obeum)、直肠真杆菌(Eubacterium rectale)、多枝梭菌(Clostridiumramosum)、莱士曼氏乳酸杆菌(Lactobacillus leichmannii)、伶俐瘤胃球菌(Ruminococcus callidus)、穗状丁酸弧菌(Butyrivibrio crossotus)、发酵氨基酸球菌(Acidaminococcus fermentans)、凸腹真杆菌(Eubacterium ventriosum)、脆弱拟杆菌脆弱亚种(Bacteroides fragilis ssp.fragilis)、拟杆菌AR(Bacteroides AR)、灵巧粪球菌(Coprococcus catus)、海德氏需氧棒状菌(Aerostipes hadrus)、圆柱状真杆菌(Eubacterium cylindroides)、反刍真杆菌(Eubacterium ruminantium)、真杆菌CH-1(Eubacterium CH-1)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、消化链球菌BL(Peptostreptococcus BL)、粘液真杆菌(Eubacterium limosum)、极尖组织菌(Tissierella praeacuta)、拟杆菌L(Bacteroides L)、死亡梭杆菌I(Fusobacteriummortiferum I)、舟形梭杆菌(Fusobacterium naviforme)、无害芽胞梭菌(Clostridiuminnocuum)、多枝梭菌、疮疱丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)、生黄瘤胃球菌(Ruminococcus flavefaciens)、瘤胃球菌AT(Ruminococcus AT)、消化球菌AU-1(Peptococcus AU-1)、脆弱拟杆菌卵形亚种、d型亚种、f型亚种(Bacteroides fragilisssp.ovatus,-ssp.d,-ssp.f);拟杆菌L-1、L-5(Bacteroides L-1,L-5);具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)、死亡梭杆菌(Fusobacterium mortiferum)、大肠杆菌、麻疹孪生球菌(Gemella morbillorum)、大芬戈尔德菌(Finegoldia magnus)、消化球菌G、-AU-2(Peptococcus G,-AU-2);中间链球菌(Streptococcus intermedius)、乳酸瘤胃球菌(Ruminococcus lactaris)、瘤胃球菌CO吉米菌X(Ruminococcus CO Gemmiger X)、粪球菌BH、-CC(Coprococcus BH,-CC);纤细真杆菌(Eubacterium tenue)、细枝真杆菌(Eubacterium ramulus)、梭形拟杆菌梭形亚种(Bacteroides clostridiiformisssp.clostridliformis)、凝固拟杆菌(Bacteroides coagulans)、口腔普雷沃菌(Prevotella oralis)、栖瘤胃普雷沃氏菌(Prevotella ruminicola)、内脏臭杆菌(Odoribacter splanchnicus)、惰性脱硫单胞菌(Desuifomonas pigra)、乳酸杆菌G(Lactobacillus G)、琥珀酸弧菌A(Succinivibrio A)和其组合。
在一个方面,本文施用的治疗组合物不包含活的拟杆菌属、梭杆菌属(Fusobacterium)、丙酸杆菌属(Propionibacterium)、乳杆菌属(Lactobacillus)、瘤胃球菌属(Ruminococcus)、大肠杆菌属、吉米菌属(Gemmiger)、脱硫单胞菌属(Desulfomonas)、消化链球菌属(Peptostreptococcus)、双歧杆菌属、念珠菌属(Monilia)或其任何组合。在另一方面,本文施用的治疗组合物不包含活的脆弱拟杆菌普通型亚种、产气柯林斯菌、脆弱拟杆菌多形类杆菌亚种、产生消化链球菌II、狄氏副拟杆菌、普拉梭杆菌、规则粪球菌、产气柯林斯菌III、产生消化链球菌I、布氏瘤胃球菌、青春双岐杆菌、甲酸芽殖菌、长双歧杆菌、惰性真杆菌、扭链瘤胃球菌、直肠真杆菌、挑剔真杆菌、埃氏拟杆菌、柔嫩梭菌、脆弱拟杆菌A型亚种、两形真杆菌、婴儿双歧杆菌、直肠真杆菌III-F、陪伴粪球菌、假毛藓菌、白色瘤胃球菌、产甲酸多尔氏菌、霍氏真杆菌、凸腹真杆菌I、拉氏梭杆菌、卵瘤胃球菌、直肠真杆菌、多枝梭菌、莱士曼氏乳酸杆菌、伶俐瘤胃球菌、穗状丁酸弧菌、发酵氨基酸球菌、凸腹真杆菌、脆弱拟杆菌脆弱亚种、拟杆菌AR、灵巧粪球菌、海德氏需氧棒状菌、圆柱状真杆菌、反刍真杆菌、真杆菌CH-1、表皮葡萄球菌、消化链球菌BL、粘液真杆菌、极尖组织菌、拟杆菌L、死亡梭杆菌I、舟形梭杆菌、无害芽胞梭菌、多枝梭菌、疮疱丙酸杆菌、生黄瘤胃球菌、瘤胃球菌AT、消化球菌AU-1、脆弱拟杆菌卵形亚种、d型亚种、f型亚种;拟杆菌L-1、L-5;具核梭杆菌、死亡梭杆菌、大肠杆菌、麻疹孪生球菌、大芬戈尔德菌、消化球菌G、-AU-2;中间链球菌、乳酸瘤胃球菌、瘤胃球菌CO吉米菌X、粪球菌BH、-CC;纤细真杆菌、细枝真杆菌、梭形拟杆菌梭形亚种、凝固拟杆菌、口腔普雷沃菌、栖瘤胃普雷沃氏菌、内脏臭杆菌、惰性脱硫单胞菌、乳酸杆菌G、琥珀酸弧菌A或其组合。
在一个方面,本文施用的治疗组合物包含粪便微生物群。在另一方面,本文所用的粪便微生物群的制备涉及选自由乙醇处理、去污剂处理、热处理、辐射和超声处理组成的群组中的处理。在另一方面,本文所用的粪便微生物群的制备不涉及选自由乙醇处理、去污剂处理、热处理、辐射和超声处理组成的群组中的处理。在一个方面,本文所用的粪便微生物群的制备涉及选自由密度梯度、过滤(例如,筛、尼龙网)和色谱法组成的群组中的分离步骤。在另一方面,本文所用的粪便微生物群的制备不涉及选自由密度梯度、过滤(例如,筛、尼龙网)和色谱法组成的群组中的分离步骤。在另一方面,本文所用的粪便微生物群包括供体的整个粪便微生物群。在另一方面,本文施用的治疗组合物包含基本上不含来自粪便微生物群供体的真核细胞的粪便微生物群。
在另一方面,本文施用的治疗组合物包含进一步使用粪便微生物补充、掺杂或增强的粪便微生物群。在一个方面,粪便微生物群补充有非致病性(或补充有减毒致病性)细菌,所述非致病性细菌为梭菌属、柯林斯菌属(Collinsella)、多尔氏菌属(Dorea)、瘤胃球菌属、粪球菌属(Coprococcus)、普雷沃菌属、韦永氏球菌属(Veillonella)、拟杆菌属、芽抱杆菌属(Baccillus)或其组合。在另一方面,本文施用的治疗组合物包含进一步使用韦永氏球菌科、厚壁菌门(Firmicutes)、γ-变形菌门(Gammaproteobacteria)、拟杆菌门(Bacteroidetes)或其组合的物种补充、掺杂或增强的粪便微生物群。在另一方面,本文施用的治疗组合物包含进一步补充有粪便细菌孢子的粪便微生物群。在一个方面,粪便细菌孢子是梭菌孢子、芽孢杆菌孢子或两者。
在一个方面,治疗组合物包含来自受试者的粪便微生物群,所述受试者选自由人、牛、乳牛、反刍动物、绵羊、山羊或鹿组成的群组。在另一方面,可以向选自由人、牛、乳牛、反刍动物、绵羊、山羊或鹿组成的群组的受试者施用治疗组合物。在一个方面,治疗组合物基本上或几乎无臭味。在另一方面,粪便细菌是未培养的粪便细菌群体。在另一方面,粪便细菌是未培养的粪便细菌。在再一方面,粪便细菌是未培养的粪便细菌集合。
在一个方面,本文提供或施用的治疗组合物包含粪便微生物群,所述粪便微生物群包含以下香农多样性指数:大于或等于0.3、大于或等于0.4、大于或等于0.5、大于或等于0.6、大于或等于0.7、大于或等于0.8、大于或等于0.9、大于或等于1.0、大于或等于1.1、大于或等于1.2、大于或等于1.3、大于或等于1.4、大于或等于1.5、大于或等于1.6、大于或等于1.7、大于或等于1.8、大于或等于1.9、大于或等于2.0、大于或等于2.1、大于或等于2.2、大于或等于2.3、大于或等于2.4、大于或等于2.5、大于或等于3.0、大于或等于3.1、大于或等于3.2、大于或等于3.3、大于或等于3.4、大于或等于3.5、大于或等于3.6、大于或等于3.7、大于或等于3.8、大于或等于3.9、大于或等于4.0、大于或等于4.1、大于或等于4.2、大于或等于4.3、大于或等于4.4、大于或等于4.5、或大于或等于5.0。在另一方面,治疗组合物包含粪便微生物群,所述粪便微生物群包含的香农多样性指数在0.1和3.0之间、0.1和2.5之间、0.1和2.4之间、0.1和2.3之间、0.1和2.2之间、0.1和2.1之间、0.1和2.0之间、0.4和2.5之间、0.4和3.0之间、0.5和5.0之间、0.7和5.0之间、0.9和5.0之间、1.1和5.0之间、1.3和5.0之间、1.5和5.0之间、1.7和5.0之间、1.9和5.0之间、2.1和5.0之间、2.3和5.0之间、2.5和5.0之间、2.7和5.0之间、2.9和5.0之间、3.1和5.0之间、3.3和5.0之间、3.5和5.0之间、3.7和5.0之间、31.9和5.0之间或4.1和5.0之间。在一个方面,在门级计算香农多样性指数。在另一方面,在科级计算香农多样性指数。在一个方面,在属级计算香农多样性指数。在另一方面,在种级计算香农多样性指数。在进一步的方面,治疗组合物包含在比例含量上类似于正常健康的人粪便菌群的菌群制剂。
在进一步的方面,治疗组合物包含来自至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个不同家族的粪便细菌。在另一方面,治疗组合物包含来自至少11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个不同家族的粪便细菌。在再一方面,治疗组合物包含来自至少21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个不同家族的粪便细菌。在进一步的方面,治疗组合物包含来自至少31、32、33、34、35、36、37、38、39或40个不同家族的粪便细菌。在另一方面,治疗组合物包含来自至少41、42、43、44、45、46、47、48、49或50个不同家族的粪便细菌。在另一方面,治疗组合物包含1至10个、10至20个、20至30个、30至40个、40至50个不同家族的粪便细菌。在一个方面,本文提供或施用的治疗组合物包含粪便微生物群,所述粪便微生物群包含不大于0.05%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%或10%重量的非活体材料/重量的生物材料。在另一方面,本文提供或施用的治疗组合物包含粪便微生物群,所述粪便微生物群包含不大于20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%重量的非活体材料/重量的生物材料。在一个方面,本文提供或施用的药物组合物包含未培养的粪便细菌,所述未培养的粪便细菌包含不大于0.05%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%或10%重量的非活体材料/重量的生物材料。在另一方面,本文提供或施用的药物组合物包含未培养的粪便细菌,所述未培养的粪便细菌包含不大于20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%重量的非活体材料/重量的生物材料。在另一方面,本文提供或施用的治疗组合物包含粪便样品的非活体材料颗粒和/或生物材料颗粒、由其组成或基本上由其组成,所述粪便样品通过筛子、柱或类似的过滤装置,其具有2.0mm、1.0mm、0.5mm、0.33mm、0.25mm、0.212mm、0.180mm、0.150mm、0.125mm、0.106mm、0.090mm、0.075mm、0.063mm、0.053mm、0.045mm、0.038mm、0.032mm、0.025mm、0.020mm、0.01mm或0.002mm的筛、排阻或颗粒过滤器尺寸。“非活体材料”不包括赋形剂,例如,添加到经处理粪便材料中的药学惰性物质,诸如冷冻保护剂。“生物材料”是指粪便材料中的活体材料,并且包括微生物,所述微生物包括原核细胞,诸如细菌和古细菌(例如,活体原核细胞和能够形成孢子成为活体原核细胞的孢子)、真核细胞,诸如原生动物和真菌以及病毒。在一个实施例中,“生物材料”是指活体材料,例如,存在于正常健康人的结肠中的微生物、真核细胞和病毒。在一个方面,本文提供或施用的治疗组合物包含人粪便的提取物,其中所述组合物基本上无臭味。在一个方面,本文提供或施用的治疗组合物包含冻干、粗制、半纯化或纯化配方形式的粪便或粪便菌群制剂。
在一个方面,治疗组合物中未培养的粪便微生物群包含高度精制或纯化的粪便菌群,例如基本上不含非菌群粪便材料。在一个方面,粪便微生物群可以被进一步处理,例如,在筛分之前、之后或之前和之后进行微过滤。在另一方面,高度纯化的粪便微生物群产物被超滤以除去大分子但保留治疗微生物群,例如,细菌。
在另一方面,本文所用治疗组合物中未培养的粪便微生物群包含以下或基本上由以下组成:基本上分离或纯化的粪便菌群或整个(或基本上整个)微生物群,所述微生物群是(或包含)粪便菌群的分离物,所述分离物为至少约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%或99.9%分离或纯的,或具有不超过约0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%或1.0%或更多非粪便菌群材料;或者如Sadowsky等人在WO 2012/122478 A1中所述或Borody等人在WO 2012/016287 A2中所述的基本上分离的、纯化的或基本上整个微生物群。
在一个方面,治疗组合物中未培养的粪便微生物群包括供体的基本上完整的或未选择的粪便微生物群、重构的粪便材料或合成的粪便材料。在另一方面,治疗组合物中的粪便微生物群不包含抗生素抗性群体。在另一方面,治疗组合物包含粪便微生物群并且大体上不含外来物质(例如,非活体物质,包括非细胞物质,诸如残余纤维、DNA、RNA、病毒包衣材料、非存活材料;和活体物质,诸如来自粪便物质供体的真核细胞)。
在一个方面,本文所用治疗组合物中未培养的粪便微生物群来自疾病筛选的新鲜同源粪便或等效的冷冻干燥和重构粪便。在一个方面,新鲜同源粪便不包括抗生素抗性群体。在另一方面,治疗组合物中的粪便微生物群源自合成粪便组合物。在一个方面,合成粪便组合物包含存活菌群的制剂,所述存活菌群优选在比例含量上类似于不包括抗生素抗性群体的正常健康人粪便菌群。合适的微生物可选自以下:拟杆菌属、真细菌、梭杆菌属、丙酸杆菌属、乳杆菌属、瘤胃球菌属、大肠杆菌属、吉米菌属、梭菌属、脱硫单胞菌属、消化链球菌属、双歧杆菌属、柯林斯菌属、粪球菌属、多尔氏菌属和瘤胃球菌属。
在一个方面,本文公开的治疗中使用的治疗组合物包含无菌粪便滤液或非细胞粪便滤液。在一个方面,无菌粪便滤液来源于供体粪便。在另一方面,无菌粪便滤液来源于经培养微生物。在另一方面,无菌粪便滤液包含非细胞非颗粒粪便组分。在一个方面,如2014年5月30日公布的WO2014/078911中所述制作无菌粪便滤液。在另一方面,如Ott等人《肠胃病学(Gastroenterology)》152:799-911(2017)所述制备无菌粪便滤液。
在一个方面,粪便滤液包含分泌的、排泄的或其他液体组分或微生物群,例如生物活性分子(BAM),其可以是抗生素或消炎药,在菌群提取物中被保存、保留或重构。
在一个方面,示例性治疗组合物包含来自限定的供体池的供体的起始材料,其中此供体贡献粪便,所述粪便被离心分离,然后使用例如金属筛分或密理博过滤器或等同物以非常高水平的过滤进行过滤,以最终仅允许保留细菌来源的细胞,例如,直径通常小于约5微米。在初始离心分离之后,将固体材料与液体分离,然后在逐渐减小大小的过滤器和切向过滤器中,例如使用密理博过滤并且任选地还包括使用纳滤膜过滤来过滤固体。过滤也可以通过如WO 2012/122478中所述的筛网进行,但是与此相反,使用小于.0120mm至约.0110mm的筛网,这最终导致仅存在细菌细胞。
现在取出在离心分离过程中分离的上清液,并且在过滤(例如密理博过滤)或等效系统中逐步过滤,以最终通过约0.22微米的过滤器对液体进行精细过滤。这将去除所有颗粒物质,包括所有活体物质,包括细菌和病毒。然后,产物是无菌的,但目的是除去细菌而保留其分泌物,特别是抗菌细菌素、细菌来源的细胞因子样产物和所有伴随的生物活性分子(BAM),包括:苏云金菌素(其由供体粪便中的杆菌分泌)、细菌素(包括大肠杆菌素、troudulixine或putaindicine,或小菌素或枯草杆菌素A)、羊毛生物素(lanbiotics)(包括乳酸链球菌肽、枯草杆菌素、表皮素、变链素、美杀菌素(mersacidin)、阿肽加定(actagardine)、肉桂霉素)、乳酸链球菌素和其他抗微生物或抗炎化合物。
在一个方面,本文使用的治疗组合物包含基本上由纯化的粪便微生物群和非细胞粪便滤液的组合组成的重构的粪便菌群。在另一方面,本文所用的治疗组合物包含补充有一种或多种非细胞非颗粒粪便组分的纯化粪便微生物群。在一个方面,本文所用的治疗组合物包含一种或多种非细胞非颗粒粪便组分。在一个方面,一种或多种非细胞非颗粒粪便组分包括合成分子、由粪便微生物产生的生物活性分子或两者。在另一方面,一种或多种非细胞非颗粒粪便组分包括生物活性蛋白质或肽、微量营养物、脂肪、糖、小碳水化合物、微量元素、矿物盐、灰分、粘液、氨基酸、营养物、维生素、矿物质或其任意组合。在一个方面,一种或多种非细胞非颗粒粪便组分包含一种或多种选自由细菌素、羊毛生物素和乳链球菌素组成的群组的生物活性分子。在另一方面,一种或多种非细胞非颗粒粪便组分包含一种或多种选自由大肠杆菌素、troudulixine、putaindicine、小菌素和枯草杆菌素A组成的群组的细菌素。在一个方面,一种或多种非细胞非颗粒粪便组分包含一种或多种羊毛生物素,所述羊毛生物素选自由苏云金菌素、乳酸链球菌肽、枯草杆菌素、表皮素、变链素、美杀菌素、阿肽加定和肉桂霉素组成的群组。在另一方面,一种或多种非细胞非颗粒粪便组分包括抗孢子化合物、抗微生物化合物、抗炎化合物或其任意组合。在进一步的方面,一种或多种非细胞非颗粒粪便组分包括白介素、细胞因子、白三烯、类二十烷酸或其任意组合。
在另一方面,本文提供的治疗方法包括使用粪便细菌细胞,例如人GI微生物群的部分或完整表示,以及菌群(微生物群)的分离的、处理的、过滤的、浓缩的、重构的和/或人工液体组分(例如,粪便滤液),其还包含细菌分泌产物,诸如例如细菌素(由细菌产生的蛋白质毒素,包括大肠杆菌素、troudulixine或putaindicine、或小菌素或枯草杆菌素A)、羊毛生物素(一类含有特征性多环硫醚氨基酸羊毛硫氨酸或甲基羊毛硫氨酸以及不饱和氨基酸脱氢丙氨酸和2-氨基异丁酸的肽抗生素;其包括苏云金菌素(其由供体粪便中的芽孢杆菌分泌)、乳酸链球菌肽、枯草杆菌素、表皮素、变链素、美杀菌素、阿肽加定、肉桂霉素)、乳酸链球菌素(一个成孔肽毒素家族)和其他抗微生物或抗炎化合物和/或由微生物群的细菌或其他微生物产生的和/或在微生物群的“液体组分”中发现的其他生物活性分子(BAM)等。
在一个方面,基于粪便细菌的治疗组合物与基于粪便非细胞滤液的治疗组合物同时使用。在另一方面,在给予患者第二基于粪便细菌的治疗组合物之前,使用第一基于粪便非细胞滤液的治疗组合物治疗患者,或反之亦然。在进一步的方面,治疗方法包括三个步骤:第一,抗生素预处理以非选择性地去除传染性病原体;第二,基于粪便非细胞滤液的处理步骤,以进一步抑制选定的感染性病原体;以及第三,给予患者基于粪便细菌的治疗组合物以重建功能性肠道微生物群。
在一个方面,治疗组合物与其他佐剂诸如抗酸剂组合以抑制胃中的细菌灭活。(例如,Mylanta、Mucaine、Gastrogel)。在另一方面,胃中的酸分泌也可以使用H2拮抗剂或质子泵抑制剂在药理学上抑制。示例H2拮抗剂是雷尼替丁。示例质子泵抑制剂是奥美拉唑。在一个方面,酸抑制剂在施用治疗组合物之前施用,或与治疗组合物共同施用。
在一个方面,治疗组合物的形式为:灌肠组合物,其可以用合适的稀释剂重构;肠溶包衣胶囊;肠溶包衣微囊;耐酸片剂;耐酸胶囊;耐酸微囊;用于与用于鼻-肠输注或结肠镜输注的合适稀释剂重构的粉末;用于与合适的稀释剂、调味剂和胃酸抑制剂重构的粉末,用于口服摄入;用于与食品或饮料重构的粉末;或包含所述组合物的肠溶包衣和/或耐酸微囊、粉末、胶冻或液体的食品或食品补充剂。
在一个方面,治疗方法实现癫痫的治愈、症状的减少或症状的百分比减少。菌群的变化优选尽可能“接近完全”,并且菌群被存活生物体所取代,这些生物体将会排挤掉任何剩余的原始菌群。通常,肠道菌群的改变包括将预定菌群的阵列引入胃肠系统,并且因此在优选形式中,治疗方法包括在需要这种治疗的患者中基本上或完全置换致病性肠道菌群。
在另一方面,治疗组合物可以与药学上可接受的载体一起提供。如本文所用的,“药学上可接受的载体”是指与活细菌混合以允许形成药物组合物例如能够向患者施用的剂型的无毒溶剂、分散剂、赋形剂、佐剂或其他材料。药学上可接受的载体可以是液体(例如,盐水)、凝胶或固体形式的稀释剂、佐剂、赋形剂或耐酸包封成分。合适的稀释剂和赋形剂包括药物级的生理盐水、右旋糖、丙三醇、甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等,以及它们的组合。在另一方面,治疗组合物可以含有辅助物质,诸如润湿剂或乳化剂、稳定剂或pH缓冲剂。在一方面,治疗组合物含有约1%-5%、5%-10%、10%-15%、15-20%、20%-25%、25-30%、30-35%、40-45%、50%-55%、1%-95%、2%-95%、5%-95%、10%-95%、15%-95%、20%-95%、25%-95%、30%-95%、35%-95%、40%-95%、45%-95%、50%-95%、55%-95%、60%-95%、65%-95%、70%-95%、45%-95%、80%-95%或85%-95%的活性成分。在一个方面,治疗组合物含有约2%-70%、5%-60%、10%-50%、15%-40%、20%-30%、25%-60%、30%-60%或35%-60%的活性成分。
在一个方面,治疗组合物可以掺入片剂、浸液、大丸药、胶囊或预混剂中。可以通过药物配制领域公知的方法来将这些活性成分配制成此类剂型。参见例如美国专利第4,394,377号。用任何所需形式的活性成分填充明胶胶囊容易生产胶囊。如果需要,这些材料可用惰性粉状稀释剂诸如糖、淀粉、奶粉、纯化的结晶纤维素等稀释,以增加体积,便于填充胶囊。
在一个方面,常规的配制工艺可用于制备含有治疗组合物的片剂。除活性成分外,片剂还可含有基质、崩解剂、吸收剂、粘合剂和润滑剂。典型的基质包括乳糖、糖、氯化钠、淀粉和甘露醇。淀粉和海藻酸一样,也是一种很好的崩解剂。有时也使用表面活性剂,诸如月桂基硫酸钠和磺基琥珀酸二辛酯钠。常用的吸收剂包括淀粉和乳糖。碳酸镁也可用于油性物质。作为粘合剂,可以使用例如明胶、树胶、淀粉、糊精、聚乙烯吡咯烷酮和各种纤维素衍生物。常用的润滑剂是硬脂酸镁、滑石、石蜡、各种金属皂和聚乙二醇。
在一个方面,为了制备固体组合物(诸如片剂),主要活性成分与药物载体(例如,常规压片成分,诸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)或其他药物稀释剂(例如,水)混合,以形成含有本发明组合物的均质混合物的固体预制剂组合物。当将这些预制剂组合物称为均质时,意味着活性成分均匀地分散在整个组合物中,使得组合物可容易地细分为同等有效的单位剂型,例如片剂、丸剂和胶囊。然后将此固体预制剂组合物细分为上述类型的单位剂型,其含有所需量的活性成分(例如,至少约105、106、107、108、109、1010、1011、1012或1013cfu)。本文所用的治疗组合物可以是调味的。
在一个方面,治疗组合物可以是片剂或丸剂。在一个方面,片剂或丸剂可以被包衣或以其他方式复合以提供赋予延长作用优点的剂型。例如,片剂或丸剂可包括内部剂量和外部剂量组分,后者是在前者之上的包膜形式。这两种组分可被肠溶层分开,所述肠溶层用于抵抗在胃中的崩解,并允许内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放。多种材料可用于这种肠溶层或包衣,这种材料包括许多聚合酸和聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素等材料的混合物。
在一个方面,治疗组合物可以是浸液。在一个方面,通过选择治疗组合物的盐水悬浮形式来制备浸液。通过制备一种成分与另一种成分的水溶液的悬浮液,一种成分的水溶性形式可以与另一种成分的水不溶性形式结合使用。任一活性成分的水不溶性形式可以制备成悬浮液或在一些生理上可接受的溶剂诸如聚乙二醇中制备。任一活性成分的水不溶性形式的悬浮液可在以下中制备:在油诸如花生油、玉米油、芝麻油等中;在二醇诸如丙二醇或聚乙二醇中;或在水中,这取决于特定活性成分的溶解度。为了保持活性成分悬浮,可能需要合适的生理上可接受的佐剂。佐剂可以包括增稠剂,并且选自增稠剂,诸如羧甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶和藻酸盐。表面活性剂通常将用于悬浮活性成分,特别是脂溶性丙酸酯增强化合物。最适用于在液体非溶剂中制作悬浮液的是烷基酚聚环氧乙烷加合物、萘磺酸盐、烷基苯磺酸盐和聚氧乙烯脱水山梨醇酯。此外,在个别情况下,许多影响液体亲水性、密度和表面张力的物质可有助于制作悬浮液。例如,硅酮抗泡沫剂、乙二醇、山梨醇和糖可以是有用的悬浮剂。
在一个方面,治疗组合物包含一种或多种、两种或更多种、三种或更多种或四种或更多种梭菌物种的非致病性孢子,所述梭菌物种选自由以下组成的群组:不同梭菌(Clostridium absonum)、阿根廷梭菌(Clostridium argentinense)、巴氏梭菌(Clostridium baratii)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、尸毒梭菌(Clostridiumcadaveris)、肉毒梭菌(Clostridium carnis)、隐藏梭菌(Clostridium celatum)、肖氏梭菌(Clostridium chauvoei)、梭状梭菌(Clostridium clostridioforme)、匙形梭菌(Clostridium cochlearium)、谲诈梭菌(Clostridium fallax)、费新尼亚梭菌(Clostridium felsineum)、戈氏梭菌(Clostridium ghonii)、乙二醇酸梭菌(Clostridiumglycolicum)、溶血梭菌(Clostridium haemolyticum)、矛形梭菌(Clostridiumhastiforme)、溶组织梭菌(Clostridium histolyticum)、吲哚梭菌(Clostridiumindolis)、不规则梭菌(Clostridium irregulare)、泥渣梭菌(Clostridium limosum)、坏名梭菌(Clostridium malenominatum)、诺维氏梭菌(Clostridium novyi)、乳清酸梭菌(Clostridium oroticum)、副腐化梭菌(Clostridium paraputrificum)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)、发状梭菌(Clostridium piliforme)、腐化梭菌(Clostridium putrefaciens)、灵杆菌(Clostridium putrificum)、撒丁岛梭菌(Clostridium sardiniense)、煎盘梭菌(Clostridium sartagoforme)、闪烁梭菌(Clostridium scindens)、腐败梭菌(Clostridium septicum)、索氏梭菌(Clostridiumsordellii)、楔形梭菌(Clostridium sphenoides)、螺状梭菌(Clostridium spiroforme)、生孢梭菌(Clostridium sporogenes)、近端梭菌(Clostridium subterminale)、共生梭菌(Clostridium symbiosum)、第三梭菌(Clostridium tertium)、破伤风梭菌(Clostridiumtetani)、魏氏梭菌(Clostridium welchii)和仁梭菌(Clostridium villosum)。
在一个方面,治疗组合物包含来自一个或多个属的纯化的、分离的或培养的存活非致病性梭菌和多种纯化的、分离的或培养的存活非致病性微生物,所述一个或多个属选自由柯林斯菌属、粪球菌属、多尔氏菌属、真细菌属和瘤胃球菌属组成的群组。在另一方面,治疗组合物包含来自一个或多个属的多种纯化的、分离的或培养的存活非致病性微生物,所述一个或多个属选自由梭菌属、柯林斯菌属、粪球菌属、多尔氏菌属、真细菌属和瘤胃球菌属组成的群组。
在一个方面,治疗组合物包含两个或更多个属,所述两个或更多个属选自由柯林斯菌属、粪球菌属、多尔氏菌属、真细菌属和瘤胃球菌属组成的群组。在另一方面,治疗组合物包含两个或更多个属,所述两个或更多个属选自由粪球菌属、多尔氏菌属、真细菌属和瘤胃球菌属组成的群组。在进一步的方面,治疗组合物包含一种或多种、两种或更多种、三种或更多种、四种或更多种或五种或更多种物种,所述物种选自由灵巧粪球菌、陪伴粪球菌、长链多尔氏菌(Dorea longicatena)、挑剔真杆菌、庞大真杆菌(Eubacterium hadrum)、霍氏真杆菌、直肠真杆菌和扭链瘤胃球菌组成的群组。
在一个方面,治疗组合物包含至少约105、106、107、108、109、1010、1011、1012或1013cfu或总细胞计数。在另一方面,治疗组合物包含至多约105、106、107、108、109、1010、1011、1012、1013或1014cfu或总细胞计数。
在另一方面,治疗组合物包含至少约105、106、107、108、109、1010、1011、1012或1013个细胞或总细胞计数。在另一方面,治疗组合物包含至多约105、106、107、108、109、1010、1011、1012、1013或1014个细胞或总细胞计数。
在一个方面,治疗组合物被配制成口服胶囊、微囊、片剂或丸剂。在另一方面,胶囊、微囊、片剂或丸剂适于肠溶递送。在进一步的方面,胶囊、微囊、片剂或丸剂是肠溶胶囊、微囊、片剂或丸剂。在另一方面,胶囊、微囊、片剂或丸剂包含肠溶包衣,是耐酸的,或两者兼有。
在一个方面,示例性治疗组合物包含来自供体的起始材料。在另一方面,示例性治疗组合物包含来自一个或多个健康供体的材料。在再一方面,示例性治疗组合物包括来自限定的供体池的起始材料。在另一方面,供体是处于缓解状态的癫痫患者。在另一方面,供体是成年男性。在进一步的方面,供体是成年女性。在再一方面,供体是青春期男性。在另一方面,供体是青春期女性。在另一方面,供体是女性幼童。在另一方面,供体是男性幼童。在另一方面,供体是健康的。在一个方面,人类供体是约18、15、12、10、8、6、4、3、2或1岁以下的儿童供体。在另一方面,人类供体是稍老个体。在进一步的方面,人类供体是约30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95岁以上的个体。在另一方面,供体为约1至5岁、2至10岁、3至18岁、21至50岁、21至40岁、21至30岁、50至90岁、60至90岁、70至90岁、60至80岁或65至75岁。在一个方面,供体是稍年轻的老年个体(65-74岁)。在一个方面,供体是中老年个体(75-84岁)。在一个方面,供体是老年个体(>85岁)。在再一方面,供体是经过仔细筛选的健康、神经典型的人。
在一个方面,对经过仔细筛选的供体进行完整的病史和体格检查。如果供体有感染病物的风险,则不包括在内。其他排除标准包括以下内容:
1.已知的乙型、丙型或HIV病毒感染
2.任何时间已知的HIV或病毒性肝炎暴露
3.高危行为,包括以毒品或金钱为目的的性行为,与男性发生性行为的男性,过去12个月内有多于一个性伴侣,过去使用过静脉注射毒品或鼻内可卡因、监禁史。
4. 12个月内有过纹身或身体穿孔。
5.前往世界上旅行者腹泻风险高于美国的地区。
6.当前的传染病,例如上呼吸道病毒感染。
7.肠易激综合征病史。具体症状可能包括频繁腹部绞痛、气体过多、腹胀、中满、粪便尿急、腹泻、便秘。
8.诸如克罗恩病、溃疡性结肠炎、镜下结肠炎等炎症性肠病病史。
9.慢性腹泻。
10.慢性便秘或使用泻药。
11.胃肠道恶性肿瘤或已知结肠息肉病史。
12.任何腹部手术史,例如胃旁路、肠切除、阑尾切除、胆囊切除等。
13.使用益生菌或任何其他潜在供体用于调节消化的非处方药。如果酸奶和克非尔产品仅作为食品服用,而不是营养补充剂,则是允许的。
14.过去6个月内接受过任何适应症的抗生素治疗。
15.任何规定的免疫抑制或抗肿瘤医药。
16.已确诊或新发的代谢综合征。本文用于定义的标准比任何既定标准都更严格。其中包括血压升高史、糖尿病史或葡萄糖耐受不良史。
17.已知的系统性自身免疫,例如结缔组织病、多发性硬化。
18.已知的异位性疾病,包括哮喘或湿疹。
19.慢性疼痛综合征,包括纤维肌痛、慢性疲劳综合征。
20.持续(即使是间歇性)使用任何处方药,包括吸入剂或外用乳膏和软膏。
21.神经病学、神经发育学和神经退行性疾病,包括自闭症、帕金森病。
22.一般身体状况。体重指数>26kg/m2,以废物定义的中心性肥胖:髋部比率>0.85(男性),>0.80(女性)。
23.收缩压>135mmHg,舒张压>85mmHg。
24.皮肤——一年内出现皮疹、纹身或身体穿孔,或出现黄疸
25.淋巴结肿大。
26.听诊时出现喘息。
27.肝肿大或肝病的红斑。
28.关节肿胀或压痛。肌肉无力。
29.神经系统检查异常。
30.PCR检测粪便艰难梭菌毒素B呈阳性。
31.粪便培养物中任何常规病原体均呈阳性,包括沙门氏菌(Salmonella)、志贺氏菌(Shiglla)、耶尔森氏菌(Yersinia)、弯曲杆菌(Campylobacter)、大肠杆菌0157:H7。
32.异常卵子和寄生虫检查。
33.贾第鞭毛虫(Giardia)、隐孢子虫(Cryptosporidium)或幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)抗原呈阳性。
34.任何病毒性疾病的阳性筛查,包括HIV 1和2、病毒性甲型肝炎IgM、肝炎表面抗原和核心Ab。
35.RPR异常(梅毒筛查)。
36.任何肝功能检查异常,包括碱性磷酸酶、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶。
37.升高的血清甘油三酯>150mg/D1
38.HDL胆固醇<40mg/dL(男性),<50mg/dL(女性)
39.高敏CRP>2.4mg/L
40.空腹血糖升高(>100mg/dL)
在一个方面,对有需要的受试者施用包含多个仔细筛选的健康供体的粪便微生物群的治疗组合物。在一个方面,在给药期内向受试者施用治疗组合物,其中第一剂量包含至少一种包含单一供体的粪便微生物群的治疗组合物,并且第二剂量的治疗组合物包含不同于第一剂量的供体的单一供体的粪便微生物群。在另一方面,第一剂量包含治疗组合物,所述治疗组合物包含单个供体的粪便微生物群,并且第二剂量包含供体池的粪便微生物群。第一剂量和第二剂量并不指示受试者的施用顺序,而是来白不同供体的粪便微生物群可以非掺合形式使用。
在另一方面,本公开提供使用胶囊治疗有需要的受试者的方法,所述胶囊含有治疗组合物,所述治疗组合物包含来自单个供体的粪便微生物群。在另一方面,胶囊包含治疗组合物,所述治疗组合物包含来自多个供体的粪便微生物群。在一个方面,向受试者施用包含来自单一但不同供体的粪便微生物群的两种或更多种丸剂。
在一个方面,本公开提供用于治疗有需要的受试者的方法,所述方法包括口服施用治疗组合物或通过结肠镜、灌肠剂或经由鼻空肠管输注施用治疗组合物。在另一方面,每次施用包括治疗组合物,所述治疗组合物包含与治疗期内先前施用相似或不同的单一供体的粪便微生物群。在另一方面,治疗期包括施用包含有包含单个供体的粪便微生物群的治疗组合物的第一剂量和施用包含有包含多个供体的粪便微生物群的治疗组合物的第二剂量。
在一个方面,本公开提供以下实施例:
实施例1.一种用于治疗有需要的受试者中的癫痫或癫痫发作的方法,所述方法包括向所述受试者施用包含药学活性剂量的治疗组合物的口服胶囊,所述治疗组合物包含未选择的粪便微生物群。
实施例2.根据实施例1所述的方法,其中所述癫痫发作选自由局灶性或全身性癫痫发作组成的群组。
实施例3.根据实施例2所述的方法,其中所述局灶性癫痫发作选自由简单局灶性癫痫发作、复杂局灶性癫痫发作和继发性全身性癫痫发作组成的群组。
实施例4.根据实施例2所述的方法,其中所述全身性癫痫发作选自由失神、强直、无力、阵挛、肌阵挛或强直-阵挛性癫痫发作组成的群组。
实施例5.根据实施例1所述的方法,其中所述组合物包含所述活的非致病性粪便细菌的分离或纯化群体。
实施例6.根据实施例1所述的方法,其中所述方法降低癫痫发作的总频率。
实施例7.根据实施例6所述的方法,其中所述频率每天、每周、每月或每年降低。
实施例8.根据实施例1所述的方法,其中所述方法防止癫痫发作的复发。
实施例9.根据实施例1所述的方法,其中所述方法降低癫痫发作即将发生的警告频率。
实施例10.根据实施例7所述的方法,其中所述方法在治疗4、8或12周后将所述频率降低至少10%、20%、30%、50%、60%、70%、80%或90%。
实施例11.根据实施例1所述的方法,其中所述施用每天或每周进行。
实施例12.根据实施例1所述的方法,其中所述施用持续至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10周。
实施例13.根据实施例1所述的方法,其中所述剂量每天或每周施用至少一次,持续至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个连续日。
实施例14.根据实施例1所述的方法,其中所述剂量每天或每周施用至少一次,持续至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个连续周。
实施例15.根据实施例1所述的方法,其中所述剂量每天或每周施用至少一次,持续至多3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个连续日。
实施例16.根据实施例1所述的方法,其中所述剂量每天或每周施用至少一次,持续至多1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个连续周。
实施例17.根据实施例1所述的方法,其中所述剂量每天或每周施用至少两次,持续至少两个连续日。
实施例18.根据实施例17所述的方法,其中所述剂量每天或每周施用至少两次,持续至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个连续日。
实施例19.根据实施例17所述的方法,其中所述剂量每天或每周施用至少两次,持续至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个连续周。
实施例20.根据实施例17所述的方法,其中所述剂量每天或每周施用至少两次,持续至多3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个连续日。
实施例21.根据实施例17所述的方法,其中所述剂量每天或每周施用至少两次,持续至多1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个连续周。
实施例22.根据实施例17所述的方法,其中所述剂量每天施用至少三次,持续至少一天。
实施例23.根据实施例1所述的方法,其中所述胶囊是肠溶包衣胶囊、耐酸肠溶胶囊或肠溶包衣微囊。
实施例24.根据前述实施例中任一项所述的方法,其中所述方法进一步包括施用选自由以下组成的群组中的一种或多种:卡马西平、氧异安定、地西泮、双丙戊酸钠、醋酸艾司利卡西平、乙琥胺、加巴喷丁、拉科酰胺、甲琥胺、奥卡西平、吡仑帕奈、苯巴比妥、苯妥英、普瑞巴林、卢非酰胺、盐酸噻加宾、氨己烯酸及其组合。
实施例25.根据前述实施例中任一项所述的方法,其中所述方法进一步包括施用选自由以下组成的群组中的一种或多种医药:氯硝西泮、氯氮、依佐加滨、非尔氨酯、拉莫三嗪、左乙拉西坦、劳拉西泮、普里米酮、托吡酯、丙戊酸、唑尼沙胺及其组合。
实施例26.一种治疗有需要的受试者中的癫痫或癫痫发作的方法,所述方法包括向所述受试者口服施用药学活性剂量的包含未选择的粪便微生物群的治疗组合物。
实施例27.根据实施例26所述的方法,其中所述组合物是液体、冷冻、冷冻干燥、喷雾干燥、泡沫干燥、冻干或粉末形式。
实施例28.根据实施例26所述的方法,其中所述组合物是在胶囊中。
实施例29.根据实施例26所述的方法,其中所述受试者在施用所述组合物之前用抗生素预处理。
实施例30.根据实施例29所述的方法,其中所述抗生素选自由以下组成的群组:利福布汀、克拉霉素、氯法齐明、万古霉素、利福平、硝基咪唑、氯霉素及其组合。
实施例31.根据实施例29所述的方法,其中所述抗生素选自由以下组成的群组:利福昔明、利福霉素衍生物、利福平、利福布汀、利福喷丁、利福拉齐、二环霉素、氨基糖苷类、庆大霉素、新霉素、链霉素、巴龙霉素、威大霉素、密吐霉素(mutamycin)、西索米星、奈替米星、瑞特霉素(retymicin)、卡那霉素、氨曲南、氨曲南大环内酯、克拉霉素、地红霉素、罗红霉素、泰利霉素、阿奇霉素、次水杨酸铋、万古霉素、链霉素、非达霉素、阿米卡星、阿贝卡星、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、红链霉素(rhodostreptomycin)、妥布霉素、安普霉素及其组合。
实施例32.根据实施例26所述的方法,其中所述施用包括诱导治疗和维持治疗。
实施例33.根据实施例32所述的方法,其中所述诱导期包括每天施用比所述维持治疗更多数量的胶囊。
实施例34.根据实施例26所述的方法,其中所述有需要的受试者相对于未患有癫痫的受试者缺乏阿克曼氏菌或副拟杆菌物种中的一种或多种。
实施例35.根据实施例26所述的方法,其中所述有需要的受试者对生酮饮食(KD)疗法无反应。
实施例36.根据实施例26所述的方法,其中所述有需要的受试者在施用所述组合物之前用益生菌预处理。
实施例37.根据实施例26所述的方法,其中所述施用进一步包括共同施用益生菌。
实施例38.根据实施例36或37所述的方法,其中所述益生菌选自由阿克曼氏菌或副拟杆菌物种组成的群组。
实施例39.根据实施例26所述的方法,其中所述有需要的受试者也在进行生酮饮食(KD)疗法。
实施例40.根据实施例26所述的方法,进一步包括在所述施用之前检查所述有需要的受试者。
实施例41.根据实施例40所述的方法,其中所述检查是选自由以下组成的群组中的测试:脑电图(EEG)、高密度EEG、计算机断层显像(CT)扫描、磁共振成像(MRI)、正电子发射断层显像(PET)扫描、单光子发射计算机断层显像(SPECT)和神经心理学测试。
实施例42.根据实施例1所述的方法,其中所述施用每天或每周进行。
实施例43.根据实施例26所述的方法,其中所述施用持续至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10周。
实施例44.根据实施例26所述的方法,其中所述剂量每天或每周施用至少一次,持续至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个连续日。
实施例45.根据实施例26所述的方法,其中所述剂量每天或每周施用至少一次,持续至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个连续周。
实施例46.根据实施例26所述的方法,其中所述剂量每天或每周施用至少一次,持续至多3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个连续日。
实施例47.一种治疗有需要的受试者中的癫痫或癫痫发作的方法,所述方法包括确定所述受试者的肠中一种或多种阿克曼氏菌或副拟杆菌物种的相对丰度,和如果所述一种或多种阿克曼氏菌或副拟杆菌物种的所述相对丰度小于阈值水平,则向所述受试者口服施用药学活性剂量的包含未选择的粪便微生物群的治疗组合物。
实施例48.根据实施例47所述的方法,其中所述测试进一步包括用脑电图(EEG)、高密度EEG、计算机断层显像(CT)扫描、磁共振成像(MRI)、正电子发射断层显像(PET)扫描、单光子发射计算机断层显像(SPECT)和神经心理学测试检查所述患者,以评估思维、记忆和言语技能。
实施例49.一种治疗有需要的受试者中的癫痫或癫痫发作的方法,所述方法包括确定所述受试者的肠中的一种或多种梭菌属、疣微菌科、理研菌科、毛螺菌科和另枝菌属物种的相对丰度,和向所述受试者口服施用药学活性剂量的包含未选择的粪便微生物群的治疗组合物。
实施例50.根据实施例49所述的方法,其中所述测试进一步包括用脑电图(EEG)、高密度EEG、计算机断层显像(CT)扫描、磁共振成像(MRI)、正电子发射断层显像(PET)扫描、单光子发射计算机断层显像(SPECT)和神经心理学测试检查所述患者,以评估思维、记忆和言语技能。
实施例51.一种治疗有需要的受试者中的癫痫或癫痫发作的方法,所述方法包括确定所述受试者的肠中的一种或多种变形菌属、阪崎肠杆菌属、拟杆菌属、普雷沃菌属和双歧杆菌属物种的相对丰度,和向所述受试者口服施用药学活性剂量的包含未选择的粪便微生物群的治疗组合物。
实施例52.根据实施例51所述的方法,其中所述测试进一步包括用脑电图(EEG)、高密度EEG、计算机断层显像(CT)扫描、磁共振成像(MRI)、正电子发射断层显像(PET)扫描、单光子发射计算机断层显像(SPECT)和神经心理学测试检查所述患者,以评估思维、记忆和言语技能。
实施例53.一种治疗有需要的受试者中的癫痫或癫痫发作的方法,所述方法包括向所述受试者口服施用药学活性剂量的包含未选择的粪便微生物群的治疗组合物,其中所述施用包括至少10个胶囊。
实施例54.一种治疗有需要的受试者中的癫痫或癫痫发作的方法,所述方法包括向所述受试者口服施用药学活性剂量的包含未选择的粪便微生物群的治疗组合物,其中所述受试者在所述治疗前无肠道生态失调。
实施例55.一种治疗有需要的受试者中的癫痫或癫痫发作的方法,所述方法包括向所述受试者口服施用药学活性剂量的包含未选择的粪便微生物群的治疗组合物,其中所述受试者未表现出营养不良或生长迟缓的体征。
实施例56.一种治疗有需要的受试者中的癫痫或癫痫发作的方法,所述方法包括向所述受试者施用抗生素和药学活性剂量的包含未选择的粪便微生物群的治疗组合物。
实施例57.根据实施例56所述的方法,其中所述抗生素是万古霉素或利福昔明。
实施例58.一种治疗有需要的受试者中的癫痫或癫痫发作的方法,所述方法包括向所述受试者施用药学活性剂量的第一治疗组合物和第二治疗组合物,其中所述第一治疗组合物和第二治疗组合物各自包含未选择的粪便微生物群。
实施例59.根据实施例58所述的方法,其中所述第一治疗组合物和所述第二治疗组合物中的至少一种包含口服胶囊。
实施例60.根据实施例58所述的方法,其中所述第一治疗组合物包含来自第一供体的未选择的粪便微生物群,并且所述第二治疗组合物包含来自第二供体的未选择的粪便微生物群。
实施例61.根据实施例60所述的方法,其中所述第一治疗组合物和所述第二治疗组合物在不同日向所述受试者施用。
实施例62.根据实施例58所述的方法,其中所述第一治疗组合物和所述第二治疗组合物中的至少一种包含来自供体池的未选择的粪便微生物群。
通过参考以下非限制性实施例,可以更好地理解本公开,这些实施例作为本公开的示例提供。提供以下实施例是为了更全面地说明本公开的优选方面,然而,决不应被解释为限制本公开的广泛范围。因此,所附权利要求的范围不应限于本文所包含方面的描述。
实例
实例1.粪便微生物群的制备。
粪便微生物群的制备基本上按照US2014/0147417或WO2014/152484中公布的方案进行。下面总结示例性方案。
根据用于排除不合适供体的标准列表,筛选潜在的粪便微生物群供体。如果潜在的粪便微生物群供体在过去三个月中接受了抗生素、泻药、减肥药、免疫调节剂或化疗,则将其排除在外。如果潜在的粪便微生物群供体有所有已知传染病、病态肥胖、糖尿病、肠易激综合征、炎性肠病、慢性腹泻、便秘、结肠直肠息肉或癌症、免疫系统受损、代谢综合征、慢性疲劳综合征、重大胃肠手术或其他可能与粪便微生物群特定变化相关的疾病或病症的病史,则将其排除。如果潜在的粪便微生物群供体表现出C反应蛋白、红细胞沉降率、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒、人类T淋巴细胞性病毒或梅毒实验室检测呈阳性,则将其排除在外。如果潜在的粪便微生物群供体表现出大便虫卵、寄生虫和/或病毒检测呈阳性,则将其排除在外。如果潜在的粪便微生物群供体从事高风险性行为、曾被监禁或在过去三个月内发生疾病流行的地区接受过纹身或身体穿孔,则将其排除在外。
将供体粪便(新鲜粪便)收集在无菌容器中,然后将其转移到搅拌机中。向搅拌机中加入约500-1000mL的0.9%盐水,并且与粪便样本充分混合。在收集最终悬浮液之前,通过过滤器将所得悬浮液过滤至少4次。将最终悬浮液在50mL试管中以1200x g离心分离3分钟。弃去上清液,并且将沉淀轻轻重新悬浮在约50mL的0.9%无菌盐水中。再重复离心分离和再悬浮步骤2至4次。最终离心分离后,弃去上清液。如果要立即使用粪便微生物群,则通过轻轻混合将所得沉淀重新悬浮在1.5-体积的0.9%盐水溶液中。如果要存储粪便微生物群,则将所得沉淀重新悬浮在10%无菌丙三醇中,并在-80摄氏度下存储。如果将粪便微生物群冷冻,则在向患者施用前将其加热至室温。
实例2.癫痫的治疗
有长期癫痫发作和惊厥病史的31岁男性患者用粪便微生物组疗法进行治疗。患者最初被诊断为复杂的部分性癫痫伴继发性泛化,进而发展为癫痫大发作。抗惊厥疗法从儿童期开始就已开具处方,并且在粪便微生物组疗法期间继续使用。患者未因癫痫发作而出现任何生长迟缓或营养不良。患者还患有回肠炎,并采用万古霉素和利福昔明治疗方案,从而减少惊厥。在粪便微生物组疗法前,患者每天遭受约5次癫痫发作。从小就存在每日多次癫痫发作情况。癫痫发作的恢复时间可超过一小时。患者经历先于癫痫发作的先兆阶段(aura stage)。粪便微生物组疗法以10次输注的形式施用。治疗后,癫痫发作的总体频率降低,并且癫痫发作的恢复时间缩短至30分钟或更短。癫痫发作一个月后,以每天一个胶囊向患者施用胶囊粪便微生物组疗法。开始胶囊疗法后,患者在第1天、第34天和第70天出现癫痫发作。其他情况下,患者会经历先兆期,但无癫痫发作。而在胶囊疗法中,先兆持续时间和频率显著降低。开始治疗后第78天,患者出现9次先兆发作。患者从不同的供体开始新一批胶囊。新批次开始后第1、2和3天,先兆发作次数分别减少至每天6次、每天3次和每天2次。先兆发作最终停止。在接受胶囊治疗期间,患者的癫痫症状逐渐改善。
实例3.癫痫的治疗
有18年癫痫大发作史的32岁男性患者用粪便微生物组疗法进行治疗。在一定程度上,根据患者的饮食,其发作的严重程度会有所不同。神经科医生无法确定患者发病的原因。患者最初表现为腹泻、痉挛和存在梭菌,并用万古霉素250 ii b.i.d治疗。受试者服用万古霉素期间,万古霉素治疗逆转癫痫。这表明癫痫至少部分是由万古霉素治疗期间减少的患者肠道微生物群的一部分所驱动。然后,患者用含有冻干粪便材料的口服胶囊治疗——一种口服粪便微生物群移植(FMT)。单个胶囊含有109至1012个活细胞,并且患者最初每天摄入8个胶囊,早餐4个,晚餐4个,之后减少至每天两次每次2个胶囊。在服用足够剂量的胶囊后,患者的癫痫症状被完全抑制达数月之久。当剂量减少到每天2个胶囊时,小形式的发作开始复发。然后,使用300ml均质、过滤的新鲜供体粪便,以液体粪便微生物组移植对患者进行治疗。患者现已连续7个月无癫痫发作。
实例4.癫痫口服胶囊治疗方案。
患者分为四组(第1-4组)。向第1组患者施用抗生素(例如,万古霉素和甲硝唑)的预处理。第2组不接受抗生素。第1组和第2组均接受结肠镜检查前的肠道准备,随后接受胶囊粪便微生物组疗法。第3组和4组不进行肠道准备,而第3组(但不是第4组)还接受抗生素预处理。单个胶囊含有109至1012个活细胞。胶囊按如下方式施用18周:两个胶囊每天两次,持续14天;两个胶囊每天两次,每隔一天,持续14天;4个胶囊每周两次,持续14天;以及4个胶囊每周一次(例如,每周一),持续12周。高剂量胶囊(总细胞计数约1012)用于最初4周的负荷剂量(也称为治疗剂量)。在随后14周的维持剂量中使用较低剂量胶囊(总细胞计数约109)。在接受抗生素预处理的患者中,在停用抗生素一天后施用胶囊。在口服胶囊治疗之前、期间和之后,观察患者症状并进行临床检查。实施患者粪便样品的治疗前、治疗中和治疗后DNA宏基因组学(2-4天;1周;6周;12周)。胶囊治疗逆转患者的癫痫症状。接受胶囊治疗的患者还会出现临床上正常的排便冲动。
在不脱离本公开的范围的情况下,可以对本文描述和示出的构造和方法进行各种修改,因此,包含在前述描述中的所有内容都应当被解释为说明性的,而不是限制性的。本公开的广度和范围不应当被任何上述示例性实施例所限制,而是应当仅根据所附权利要求及其等同物来定义。在本说明书中引用的所有专利和非专利文献的全部内容通过引用并入本文。
Claims (20)
1.一种用于治疗有需要的受试者中的癫痫或癫痫发作的方法,所述方法包括向所述受试者口服施用药学活性剂量的包含未培养的粪便细菌的治疗组合物。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述癫痫发作选自由局灶性或全身性癫痫发作组成的群组。
3.根据权利要求2所述的方法,其中所述局灶性癫痫发作选自由简单局灶性癫痫发作、复杂局灶性癫痫发作和继发性全身性癫痫发作组成的群组。
4.根据权利要求2所述的方法,其中所述全身性癫痫发作选自由失神、强直、无力、阵挛、肌阵挛或强直-阵挛性癫痫发作组成的群组。
5.根据权利要求1所述的方法,其中所述方法降低癫痫发作的总频率。
6.根据权利要求1所述的方法,其中所述方法防止癫痫发作的复发。
7.根据权利要求5所述的方法,其中所述方法在治疗4、8或12周后将所述频率降低至少10%、20%、30%、50%、60%、70%、80%或90%。
8.根据权利要求1所述的方法,其中所述施用每天或每周进行。
9.根据权利要求1所述的方法,其中所述组合物是在胶囊中。
10.根据权利要求1所述的方法,其中所述组合物是液体、冷冻、冷冻干燥、喷雾干燥、泡沫干燥、冻干或粉末形式。
11.根据权利要求1所述的方法,其中所述胶囊是肠溶包衣胶囊、耐酸肠溶包衣胶囊或肠溶包衣微囊。
12.根据权利要求1所述的方法,其中所述受试者在施用所述组合物之前用抗生素预处理。
13.根据权利要求1所述的方法,其中所述施用包括诱导治疗和维持治疗。
14.根据权利要求13所述的方法,其中所述诱导期包括每天施用比所述维持治疗更多数量的胶囊。
15.根据权利要求1所述的方法,其中所述有需要的受试者相对于未患有癫痫的受试者缺乏阿克曼氏菌(Akkermansia)或副拟杆菌(Parabacteroides)物种中的一种或多种。
16.根据权利要求1所述的方法,其中所述有需要的受试者对生酮饮食(KD)疗法无反应。
17.一种治疗有需要的受试者中的癫痫或癫痫发作的方法,所述方法包括确定所述受试者的肠中一种或多种阿克曼氏菌或副拟杆菌物种的相对丰度,和如果所述一种或多种阿克曼氏菌或副拟杆菌物种的相对丰度小于阈值水平,则向所述受试者口服施用药学活性剂量的包含未选择的粪便微生物群的治疗组合物。
18.一种治疗有需要的受试者中的癫痫或癫痫发作的方法,所述方法包括向所述受试者口服施用药学活性剂量的包含未培养的粪便细菌的治疗组合物,其中所述受试者在所述治疗前无肠道生态失调。
19.根据权利要求18所述的方法,其中所述组合物是在胶囊中。
20.根据权利要求18所述的方法,其中所述组合物是液体、冷冻、冷冻干燥、喷雾干燥、泡沫干燥、冻干或粉末形式。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862737477P | 2018-09-27 | 2018-09-27 | |
US62/737477 | 2018-09-27 | ||
PCT/US2019/053400 WO2020069280A1 (en) | 2018-09-27 | 2019-09-27 | Compositions and methods for treating epilepsy and related disorders |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN113164527A true CN113164527A (zh) | 2021-07-23 |
Family
ID=68344997
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201980078196.7A Pending CN113164527A (zh) | 2018-09-27 | 2019-09-27 | 用于治疗癫痫和相关障碍的组合物和方法 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11911419B2 (zh) |
EP (1) | EP3856212A1 (zh) |
JP (1) | JP2022514145A (zh) |
KR (1) | KR20210065969A (zh) |
CN (1) | CN113164527A (zh) |
AU (1) | AU2019351017A1 (zh) |
CA (1) | CA3114423A1 (zh) |
WO (1) | WO2020069280A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20230044007A1 (en) * | 2021-08-03 | 2023-02-09 | Micron Technology, Inc. | Machine learning-supported and memory system-augmented seizure risk inferencing |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102088990A (zh) * | 2008-05-16 | 2011-06-08 | 阿尔伯维塔公司 | 癫痫的治疗 |
WO2018119048A1 (en) * | 2016-12-20 | 2018-06-28 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for inhibiting seizures |
CN108472315A (zh) * | 2015-10-26 | 2018-08-31 | 克雷斯顿沃控股公司 | 用于粪便微生物群相关疗法的组合物及方法 |
Family Cites Families (168)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1118403B (de) | 1960-01-27 | 1961-11-30 | Hoechst Ag | Verfahren zur Gewinnung von antitumorwirksamen Sporen |
FR1275M (fr) | 1961-05-06 | 1962-05-02 | Rene Roger | Médicament a base de colibacilles vivants. |
BE634858A (zh) | 1962-07-19 | 1900-01-01 | ||
FR2828M (fr) | 1963-03-01 | 1964-11-02 | Lucien Nouvel | Médicament renfermant des colibacilles antibiorésistants. |
FR5528M (zh) | 1965-10-01 | 1967-11-13 | ||
GB1271674A (en) | 1968-07-09 | 1972-04-26 | Nisshin Flour Milling Co | Process and preparation for treating diarrhoea in pigs |
SE371209B (zh) | 1969-10-13 | 1974-11-11 | Cernelle Ab | |
DE2134179A1 (de) | 1971-07-09 | 1973-01-25 | Rolf Dr Schuler | Bifidobakterien enthaltendes praeparat und verfahren zur herstellung desselben |
FR2244464A1 (en) | 1973-06-26 | 1975-04-18 | Serozym Laboratoires | Yeast, lacto- and colibacillus based compsns - used to modify intestinal flora, treat colitis and digestive disorders, etc. |
US4098728A (en) | 1976-01-02 | 1978-07-04 | Solomon Rosenblatt | Medical surgical sponge and method of making same |
US4335107A (en) | 1978-06-05 | 1982-06-15 | Snoeyenbos Glenn H | Mixture to protect poultry from salmonella |
CH637297A5 (fr) | 1978-12-05 | 1983-07-29 | Nestle Sa | Microbille comprenant un microorganisme et son procede de fabrication. |
US4393377A (en) | 1980-08-12 | 1983-07-12 | Pitney Bowes Inc. | Circuit for controlling information on a display |
US4309782A (en) | 1980-09-11 | 1982-01-12 | Esteban Paulin | Device for collecting fecal specimens |
US4536409A (en) | 1981-01-23 | 1985-08-20 | American Can Company | Oxygen scavenger |
US4394377A (en) | 1981-07-31 | 1983-07-19 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Ruminant animal performance by co-administering choline and propionate enchancers |
US4452779A (en) | 1982-02-03 | 1984-06-05 | Cockerill Vernon | Composition and method of treating lactating mammals |
FI840816A0 (fi) | 1984-03-01 | 1984-03-01 | Farmos Oy | Bakteriepreparat |
JPS615022A (ja) | 1984-06-19 | 1986-01-10 | Advance Res & Dev Co Ltd | 腸内細菌叢改善剤 |
US4892731A (en) | 1986-12-11 | 1990-01-09 | Tadashi Arai | Biological intestinal antiseptics |
IL86859A (en) | 1987-07-10 | 1991-12-15 | E Z Em Inc | Aqueous cathartic solution containing inorganic salts |
US4948734A (en) | 1987-08-12 | 1990-08-14 | Mycogen Corporation | Novel isolates of bacillus thuringiensis having activity against nematodes |
CA1333564C (en) | 1988-08-02 | 1994-12-20 | Thomas Julius Borody | Treatment of gastro-intestinal disorders |
US5443826A (en) | 1988-08-02 | 1995-08-22 | Borody; Thomas J. | Treatment of gastro-intestinal disorders with a fecal composition or a composition of bacteroides and E. Coli |
US5213807A (en) | 1990-05-03 | 1993-05-25 | Chemburkar Pramod B | Pharmaceutical composition containing ibuprofen and a prostaglandin |
JP2961184B2 (ja) | 1990-05-07 | 1999-10-12 | ミヤリサン株式会社 | クロストリジウム・ディフィシル下痢症および偽膜性大腸炎の予防ならびに治療用医薬組成物 |
US5266315A (en) | 1990-05-07 | 1993-11-30 | Kabushiki Kaisha Miyarisan Seibutsu Igaku Kenkyusho | Composite for Clostridium difficile diarrhea and pseudomembranous colitis |
GB9107305D0 (en) | 1991-04-08 | 1991-05-22 | Unilever Plc | Probiotic |
JP3047143B2 (ja) | 1992-04-24 | 2000-05-29 | 堀井薬品工業株式会社 | 腸管洗浄液用組成物及び腸管洗浄液 |
JP3850891B2 (ja) | 1994-03-01 | 2006-11-29 | ゼリア新薬工業株式会社 | 緩下効果を有する組成物 |
US6984513B2 (en) | 1994-03-03 | 2006-01-10 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Anaerobe targeted enzyme-mediated prodrug therapy |
JPH07242557A (ja) | 1994-03-03 | 1995-09-19 | Ss Pharmaceut Co Ltd | 乳酸菌含有瀉下薬組成物 |
DK0760848T3 (da) | 1994-05-26 | 1998-09-23 | Bracco Spa | Lactobacillusstammer af menneskelig oprindelse, deres sammensætninger og anvendelse deraf |
AUPM864894A0 (en) | 1994-10-07 | 1994-11-03 | Borody, Thomas Julius | Treatment of bowel-dependent neurological disorders |
US5800821A (en) | 1995-03-10 | 1998-09-01 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Bacterial spores as a heat stable vaccine delivery system |
US7048906B2 (en) | 1995-05-17 | 2006-05-23 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions |
US5858356A (en) | 1995-12-21 | 1999-01-12 | Abbott Laboratories | Lactobacillus acidophilus to inhibit cryptosporidiosis in mammals |
US5902578A (en) | 1996-03-25 | 1999-05-11 | Abbott Laboratories | Method and formula for the prevention of diarrhea |
US5837238A (en) | 1996-06-05 | 1998-11-17 | Biogaia Biologics Ab | Treatment of diarrhea |
US6087386A (en) | 1996-06-24 | 2000-07-11 | Merck & Co., Inc. | Composition of enalapril and losartan |
WO1998013068A1 (fr) | 1996-09-26 | 1998-04-02 | Vladimir Borisovich Kuperman | Medicament prophylactique 'trisan' |
US5948787A (en) | 1997-02-28 | 1999-09-07 | Alza Corporation | Compositions containing opiate analgesics |
US6162464A (en) | 1997-03-31 | 2000-12-19 | Inkine Pharmaceutical, Inc. | Non-aqueous colonic purgative formulations |
US7374753B1 (en) | 1997-06-03 | 2008-05-20 | Ganeden Biotech, Inc. | Probiotic lactic acid bacterium to treat bacterial infections associated with SIDS |
US6428783B1 (en) | 1998-03-11 | 2002-08-06 | Medtech Center, Inc. | Bank of autochthonous strains of microorganisms and methods of its use for recovery of intestinal microbiocenosis of the men |
US5902743A (en) | 1998-03-20 | 1999-05-11 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Probiotic bifidobacterium strain |
CN1300318A (zh) | 1998-05-06 | 2001-06-20 | 中村启次郎 | 含有性质不同且彼此共生的微生物和其代谢物的微生物培养物,含有该培养物活性组分的载体和吸附剂及其用途 |
US6368591B2 (en) | 1998-05-15 | 2002-04-09 | Shanghai Sine Pharmaceutical Corporation Ltd. | Beneficial microbe composition, new protective materials for the microbes, method to prepare the same and uses thereof |
AT407008B (de) | 1998-08-06 | 2000-11-27 | Viernstein Helmut Dr | Formulierungen mit probiotisch wirksamen mikroorganismen |
US6461607B1 (en) | 1998-08-24 | 2002-10-08 | Ganeden Biotech, Inc. | Probiotic, lactic acid-producing bacteria and uses thereof |
HUP0103502A2 (hu) | 1998-09-17 | 2002-01-28 | Baxter Healthcare S.A. | Streptococcus Cbéta-fehérje készítmények |
EP1005863A1 (en) | 1998-12-04 | 2000-06-07 | Synthelabo | Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof |
US6479051B1 (en) | 1998-12-11 | 2002-11-12 | Urex Biotex, Inc. | Oral administration of lactobacillus for the treatment and prevention of urogenital infection |
US6245740B1 (en) | 1998-12-23 | 2001-06-12 | Amgen Inc. | Polyol:oil suspensions for the sustained release of proteins |
ID29150A (id) | 1999-01-15 | 2001-08-02 | Entpr Ireland Cs | Penggunaan lactobacillus salivarius |
EP1163901B1 (en) | 1999-02-26 | 2008-09-10 | Shionogi & Co., Ltd. | Chewable soft capsules having improved administration properties and process for producing the same |
FR2808689B1 (fr) | 2000-05-11 | 2004-09-03 | Agronomique Inst Nat Rech | Utilisation de souches acetogenes hydrogenotrophes pour la prevention ou le traitement de troubles digestifs |
US20040170617A1 (en) | 2000-06-05 | 2004-09-02 | Finegold Sydney M. | Method of treating diseases associated with abnormal gastrointestinal flora |
US20040062757A1 (en) | 2001-06-05 | 2004-04-01 | Finegold Sydney M. | Method of testing gastrointestinal diseases associated with species of genus clostridium |
US20020013270A1 (en) | 2000-06-05 | 2002-01-31 | Bolte Ellen R. | Method for treating a mental disorder |
US6756032B1 (en) | 2000-07-12 | 2004-06-29 | The Procter & Gamble Company | Method to enhance and/or prolong the effects of a primary challenge to a responsive system with a secondary challenge |
AU2001272369A1 (en) | 2000-07-17 | 2002-01-30 | Chr. Hansen A/S | Methods and formultations with probiotic microorganisms and medicaments |
AUPQ899700A0 (en) | 2000-07-25 | 2000-08-17 | Borody, Thomas Julius | Probiotic recolonisation therapy |
US7214370B2 (en) | 2000-12-18 | 2007-05-08 | Probiohealth, Llc | Prebiotic and preservative uses of oil-emulsified probiotic encapsulations |
US6790453B2 (en) | 2001-03-14 | 2004-09-14 | Mccormick & Company, Inc. | Encapsulation compositions and process for preparing the same |
US7815956B2 (en) | 2001-04-27 | 2010-10-19 | Pepsico | Use of erythritol and D-tagatose in diet or reduced-calorie beverages and food products |
EP1411900B2 (en) | 2001-06-01 | 2013-12-04 | Pozen, Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE COORDINATED DELIVERY OF NSAIDs |
CN100366239C (zh) | 2001-07-05 | 2008-02-06 | 涌永制药株式会社 | 软胶囊剂 |
PE20030284A1 (es) | 2001-07-26 | 2003-05-01 | Alimentary Health Ltd | Cepas de bifidobacterium |
US20030092724A1 (en) | 2001-09-18 | 2003-05-15 | Huaihung Kao | Combination sustained release-immediate release oral dosage forms with an opioid analgesic and a non-opioid analgesic |
GB0124580D0 (en) | 2001-10-12 | 2001-12-05 | Univ Reading | New composition |
PT2425821T (pt) | 2002-04-05 | 2017-08-23 | Mundipharma Farmacêutica Lda | Preparação farmacêutica contendo oxicodona e naloxona |
CA2391422A1 (en) | 2002-07-12 | 2004-01-12 | David William Molloy | Rifampin (rifadin, rimactone, rifampicin) and doxycycline, (doryx, vibramycin) and the tetracyclines and other compounds currently classified as antibiotics and anti-tuberculous drugs as a treatment to prevent, modify disease progression and/or improve symptoms for neurodegenerative diseases including alzheimers disease, lewy body dementia, schizophrenia,... |
IL152127A0 (en) | 2002-10-06 | 2003-05-29 | Bio Balance Corp | Probiotic compositions for the treatment of inflammatory bowel disease |
WO2005017095A2 (en) | 2003-08-18 | 2005-02-24 | The Bio Balance Corporation | A stable liquid probiotic composition, preparation and applications thereof |
US7759105B2 (en) | 2003-08-29 | 2010-07-20 | Cobb & Company, Llp | Probiotic composition useful for dietary augmentation and/or combating disease states and adverse physiological conditions |
US7749509B2 (en) | 2003-08-29 | 2010-07-06 | Cobb And Company, Llp | Treatment of autism using probiotic composition |
US8192733B2 (en) | 2003-08-29 | 2012-06-05 | Cobb & Associates | Probiotic composition useful for dietary augmentation and/or combating disease states and adverse physiological conditions |
US20060177424A1 (en) | 2003-08-29 | 2006-08-10 | Cobb Mark L | Treatment of disease states and adverse physiological conditions utilizing anti-fungal compositions |
US8016816B2 (en) | 2003-09-09 | 2011-09-13 | Convatec Technologies Inc. | Fecal management appliance and method and apparatus for introducing same |
US7541091B2 (en) | 2004-05-18 | 2009-06-02 | M & G Usa Corporation | Compartmentalized resin pellets for oxygen scavenging |
WO2006013588A1 (en) | 2004-08-05 | 2006-02-09 | Anidral S.R.L. | Folic acid producing bifidobacterium bacterial strains, formulations and use thereof |
ATE367821T1 (de) | 2004-08-05 | 2007-08-15 | Anidral Srl | Folsäure produzierende bifidobacterium bakterienstämme, ihre formulierungen und verwendung |
US20060076536A1 (en) | 2004-09-29 | 2006-04-13 | Barshied Scott R | Oxygen scavenging pharmaceutical package and methods for making same |
US20060115465A1 (en) | 2004-10-29 | 2006-06-01 | Macfarlane George | Treatment of gastrointestinal disorders |
EP1885343B1 (en) | 2005-05-20 | 2011-10-05 | Dow Global Technologies LLC | Oral drug compliance monitoring using radio frequency identification tags |
US20060275223A1 (en) | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Burr James B | Erythritol compositions for teeth and gums |
TWI362949B (en) | 2005-09-13 | 2012-05-01 | Bion Tech Inc | Intestines dissolving nature is able to bear the hydrochloric acid in gastric juice and wrap up the benefit covered and grow the fungus of makes up |
BRPI0620863A8 (pt) | 2005-12-29 | 2018-01-16 | Osmotica Kereskedelmi Es Szolgaltato Kft | comprimido em camadas com combinação de liberação tripla |
JP5006567B2 (ja) | 2006-04-14 | 2012-08-22 | 花王株式会社 | 口腔用固形製剤 |
US7998510B2 (en) | 2006-08-17 | 2011-08-16 | C. B. Fleet Company, Inc. | Low dose colonic cleansing system |
JP2008106066A (ja) | 2006-09-25 | 2008-05-08 | Tashiro Yasuaki | サポニン及び生菌を含有する組成物 |
DE102006062250A1 (de) | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Roland Saur-Brosch | Verwendung einer Zusammensetzung aus Mineralstoffen und/oder Vitaminen und gegebenenfalls acetogenen und/oder butyrogenen Bakterien zur oralen oder rektalen Verabreichung für die Behandlung und Vorbeugung von abdominalen Beschwerden |
BRPI0808522A8 (pt) | 2007-03-01 | 2017-10-10 | Probi Ab | Uso de lactobacillus plantarum para aumentar diversidade bacterial |
MY146590A (en) | 2007-03-28 | 2012-08-30 | Alimentary Health Ltd | Probiotic bifidobacterium strains |
MX2009010418A (es) | 2007-03-28 | 2010-02-18 | Alimentary Health Ltd | Cepas de bacterias bifidas probioticas. |
WO2008148798A2 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Egalet A/S | Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect |
JP5627455B2 (ja) | 2007-06-06 | 2014-11-19 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアBasf Se | 速崩性錠剤製造のための医薬製剤 |
WO2008148734A1 (de) | 2007-06-06 | 2008-12-11 | Basf Se | Pharmazeutische formulierung für die herstellung von kau- und lutsch-tabletten |
CN103691530A (zh) | 2007-07-27 | 2014-04-02 | 卡吉尔公司 | 多元醇的微粉化 |
EP2030623A1 (en) | 2007-08-17 | 2009-03-04 | Nestec S.A. | Preventing and/or treating metabolic disorders by modulating the amount of enterobacteria |
US20110008554A1 (en) | 2007-08-31 | 2011-01-13 | Invista North America S.A.R.I. | Oxygen scavenging plastic compositions |
US20100233278A1 (en) | 2007-09-27 | 2010-09-16 | Akiko Ookawa | Rapidly disintegrating solid preparation |
JP2010540588A (ja) | 2007-10-01 | 2010-12-24 | ラボラトリオス、レスビ、ソシエダッド、リミターダ | 口腔内崩壊錠剤 |
AU2008312321A1 (en) | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Purdue Research Foundation | Solid formulations of crystalline compounds |
US8658153B2 (en) | 2007-10-20 | 2014-02-25 | Universite De Liege | Bifidobacterial species |
CN101903032A (zh) | 2007-10-26 | 2010-12-01 | 布伦达·E.·穆尔 | 益生菌组合物及用来引起和维持体重减轻的方法 |
JP5258268B2 (ja) | 2007-11-19 | 2013-08-07 | フロイント産業株式会社 | 球形粒の製造方法 |
JP5352474B2 (ja) | 2007-12-28 | 2013-11-27 | 沢井製薬株式会社 | 口腔内崩壊錠およびその製造方法 |
CN101496819A (zh) | 2008-01-31 | 2009-08-05 | 青岛东海药业有限公司 | 真杆菌、梭菌制剂及其应用 |
KR100913405B1 (ko) | 2008-03-25 | 2009-08-21 | 광주과학기술원 | Th2-매개 면역 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
US8586029B2 (en) | 2008-06-04 | 2013-11-19 | Trustees Of Dartmouth College | Prevention or treatment of immune-relevant disease by modification of microfloral populations |
WO2010040020A1 (en) | 2008-10-02 | 2010-04-08 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Methods of treating hepatic encephalopathy |
US20100178413A1 (en) | 2008-12-17 | 2010-07-15 | Mark Gorris | Food-based Supplement Delivery System |
WO2010103132A1 (es) | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Hero España, S.A. | Aislamiento, identificación y caracterización de cepas con actividad probiótica a partir de heces de lactantes alimentados exclusivamente con leche materna |
US20100255231A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Multisorb Technologies, Inc. | Oxygen scavenging films |
DK2424972T3 (da) | 2009-04-30 | 2013-10-14 | Actogenix Nv | Kryobeskyttende midler til frysetørring af mælkesyrebakterier |
US20100285164A1 (en) | 2009-05-11 | 2010-11-11 | Jrs Pharma | Orally Disintegrating Excipient |
US20120064133A1 (en) | 2009-05-28 | 2012-03-15 | Ishwar Chauhan | Multiparticulate Controlled-Release Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Formulations |
CN201441672U (zh) | 2009-07-14 | 2010-04-28 | 赵伟华 | 一次性灌肠装置 |
US20110045222A1 (en) | 2009-08-19 | 2011-02-24 | Eastman Chemical Company | Oxygen-scavenging polymer blends suitable for use in packaging |
GB0916335D0 (en) | 2009-09-17 | 2009-10-28 | Martin W J | Medicaments |
US20110081320A1 (en) | 2009-10-06 | 2011-04-07 | Nubiome, Inc. | Treatment/Cure of Autoimmune Disease |
WO2011046616A2 (en) | 2009-10-15 | 2011-04-21 | New York University | Methods for modulating bacterial infection |
JP5600179B2 (ja) | 2009-11-11 | 2014-10-01 | アリメンタリー、ヘルス、リミテッド | ビフィズス菌株 |
US20110218216A1 (en) | 2010-01-29 | 2011-09-08 | Kumaravel Vivek | Extended release pharmaceutical composition of donepezil |
AU2011209940B2 (en) | 2010-02-01 | 2015-08-20 | Mikrobex Inc. | Bacteriotherapy for clostridium difficile colitis |
US7888062B1 (en) | 2010-02-01 | 2011-02-15 | Microbios, Inc. | Process and composition for the manufacture of a microbial-based product |
US8853269B2 (en) | 2010-02-04 | 2014-10-07 | Copperhead Chemical Company Inc. | Composition and method for treating infections and promoting intestinal health |
AU2011226324B2 (en) | 2010-03-10 | 2015-09-24 | Nogra Pharma Limited | Compositions for colon lavage and methods of making and using same |
US9707207B2 (en) | 2010-05-26 | 2017-07-18 | The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Method for diagnosing, preventing, and treating neurological diseases |
WO2011151941A1 (ja) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | 国立大学法人東京大学 | 制御性t細胞の増殖または集積を誘導する作用を有する組成物 |
WO2012013861A2 (en) | 2010-07-26 | 2012-02-02 | Suomen Punainen Risti Veripalvelu | Use of blood group status iii |
US20120020941A1 (en) | 2010-07-26 | 2012-01-26 | Suomen Punainen Risti Veripalvelu | Use of blood group status iii |
RU2013109251A (ru) | 2010-08-04 | 2014-09-10 | Томас Джулиус БОРОДИ | Композиции для трансплантации фекальной флоры и способы их получения и применения и устройства для их доставки |
AU2011313763A1 (en) | 2010-10-04 | 2013-05-30 | Emma Allen-Vercoe | Detection of Fusobacterium in a gastrointestinal sample to diagnose gastrointestinal cancer |
US9452189B2 (en) | 2010-10-07 | 2016-09-27 | California Institute Of Technology | Probiotic therapies for autism |
CN103561752B (zh) | 2011-03-09 | 2016-04-20 | 明尼苏达大学评议会 | 用于移植结肠微生物群的组合物和方法 |
WO2014152484A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Regents Of The University Of Minnesota | Freeze dried fecal microbiota for use in fecal microbial transplantation |
US20150374761A1 (en) | 2011-03-09 | 2015-12-31 | Regents Of The University Of Minnesota | Freeze dried fecal microbiota for use in fecal microbial transplantation |
EP2744890A4 (en) | 2011-09-14 | 2015-07-08 | Univ Kingston | METHOD FOR TREATING DISORDERS OF THE GASTROINTESTINAL DEVICE |
JP2014530229A (ja) | 2011-10-11 | 2014-11-17 | エイキム・バイオセラピューティクス・エイビーAchim Biotherapeutics Ab | 嫌気的に培養されたヒト腸内微生物叢を含む組成物 |
CN104160014A (zh) | 2011-12-01 | 2014-11-19 | 国立大学法人东京大学 | 诱导调节性t细胞的增殖或积累的人源细菌 |
US9176026B2 (en) | 2011-12-15 | 2015-11-03 | Pureflora, Inc. | Device for the collection, refinement, and administration of gastrointestinal microflora |
JP6285915B2 (ja) | 2012-05-02 | 2018-02-28 | チャールズ リバー ラボラトリーズ, インコーポレイテッド | 生死判別染色法 |
US9719144B2 (en) | 2012-05-25 | 2017-08-01 | Arizona Board Of Regents | Microbiome markers and therapies for autism spectrum disorders |
CA2881656C (en) | 2012-08-29 | 2023-07-11 | California Institute Of Technology | Diagnosis and treatment of autism spectrum disorder |
WO2014070014A1 (en) | 2012-11-01 | 2014-05-08 | Rijksuniversiteit Groningen | Methods and compositions for stimulating beneficial bacteria in the gastrointestinal tract |
US8906668B2 (en) | 2012-11-23 | 2014-12-09 | Seres Health, Inc. | Synergistic bacterial compositions and methods of production and use thereof |
KR20150103012A (ko) | 2012-11-26 | 2015-09-09 | 토마스 줄리어스 보로디 | 분변 마이크로바이오타 복원을 위한 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법 |
CN105451561A (zh) | 2013-02-04 | 2016-03-30 | 赛里斯治疗公司 | 组合物和方法 |
CN105120847B (zh) | 2013-03-14 | 2018-12-28 | 塞拉拜姆有限责任公司 | 益生生物和/或治疗剂的靶向胃肠道递送 |
US20160089363A1 (en) | 2013-04-30 | 2016-03-31 | Thomas Julius Borody | Compositions and methods for treating microbiota-related psychotropic conditions and diseases |
US9511100B2 (en) | 2013-06-05 | 2016-12-06 | Rebiotix, Inc. | Microbiota restoration therapy (MRT), compositions and methods of manufacture |
US9511099B2 (en) | 2013-06-05 | 2016-12-06 | Rebiotix, Inc. | Microbiota restoration therapy (MRT), compositions and methods of manufacture |
KR102093537B1 (ko) | 2013-06-05 | 2020-04-23 | 리바이오틱스, 인코퍼레이티드 | 미생물상 복원 요법(mrt), 조성물 및 제조방법 |
US9782445B2 (en) | 2013-06-05 | 2017-10-10 | Rebiotix, Inc. | Microbiota restoration therapy (MRT), compositions and methods of manufacture |
JP2016530239A (ja) | 2013-07-09 | 2016-09-29 | ピュアテック ベンチャーズ、エルエルシー | 微生物叢由来生物活性分子の組み合わせを含む疾患治療用組成物 |
WO2015051323A1 (en) | 2013-10-03 | 2015-04-09 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions comprising a defined microbiome and methods of use thereof |
MX367109B (es) | 2013-11-25 | 2019-08-05 | Seres Therapeutics Inc | Composiciones bacterianas sinergicas y sus metodos de produccion y usos. |
WO2015095241A2 (en) | 2013-12-16 | 2015-06-25 | Seres Health, Inc. | Bacterial compositions and methods of use thereof for treatment of immune system disorders |
WO2015124637A1 (en) | 2014-02-18 | 2015-08-27 | Conaris Research Institute Ag | Methods and compositions for intestinal microenvironment transfer |
EP3124598B1 (en) | 2014-03-28 | 2019-05-08 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Butyrate-producing bacterium and use thereof |
SE1550189A1 (en) | 2015-02-19 | 2016-08-20 | Achim Biotherapeutics Ab | Therapeutic and prophylactic composition produced by microbiota |
WO2016183577A1 (en) | 2015-05-14 | 2016-11-17 | Crestovo Llc | Compositions for fecal floral transplantation and methods for making and using them and devices for delivering them |
BR112017024777A2 (pt) | 2015-05-22 | 2018-08-07 | Univ Arizona State | uso de uma composiçao farmacêutica e de um antibiótico não absorvível para tratamento de transtorno do espectro autista referência cruzada a pedidos relacionados? |
EP3423093A4 (en) | 2016-03-04 | 2019-11-13 | The Regents of The University of California | MICROBIAL CONSORTIUM AND USES THEREOF |
EP3462882A4 (en) | 2016-06-01 | 2020-01-22 | Crestovo Holdings LLC | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CHRONIC INFLAMMATORY BOWEL DISEASE (IBD) AND OTHER DISORDERS |
-
2019
- 2019-09-27 AU AU2019351017A patent/AU2019351017A1/en not_active Abandoned
- 2019-09-27 KR KR1020217011521A patent/KR20210065969A/ko active Search and Examination
- 2019-09-27 CA CA3114423A patent/CA3114423A1/en active Pending
- 2019-09-27 EP EP19794754.2A patent/EP3856212A1/en active Pending
- 2019-09-27 JP JP2021517454A patent/JP2022514145A/ja active Pending
- 2019-09-27 CN CN201980078196.7A patent/CN113164527A/zh active Pending
- 2019-09-27 US US17/280,708 patent/US11911419B2/en active Active
- 2019-09-27 WO PCT/US2019/053400 patent/WO2020069280A1/en unknown
-
2024
- 2024-01-29 US US18/425,385 patent/US20240173360A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102088990A (zh) * | 2008-05-16 | 2011-06-08 | 阿尔伯维塔公司 | 癫痫的治疗 |
CN108472315A (zh) * | 2015-10-26 | 2018-08-31 | 克雷斯顿沃控股公司 | 用于粪便微生物群相关疗法的组合物及方法 |
WO2018119048A1 (en) * | 2016-12-20 | 2018-06-28 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for inhibiting seizures |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
木崇仙;任惠;: "中西药治疗癫痫研究进展", 医学综述, no. 11 * |
杨琳;黄绍平;: "儿童难治性癫痫抗癫痫药物治疗策略", 中国实用儿科杂志, no. 01 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2022514145A (ja) | 2022-02-10 |
US11911419B2 (en) | 2024-02-27 |
WO2020069280A1 (en) | 2020-04-02 |
US20240173360A1 (en) | 2024-05-30 |
US20220000940A1 (en) | 2022-01-06 |
CA3114423A1 (en) | 2020-04-02 |
KR20210065969A (ko) | 2021-06-04 |
EP3856212A1 (en) | 2021-08-04 |
AU2019351017A1 (en) | 2021-04-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20170216372A1 (en) | Compositions and methods for fecal microbiota-related therapy | |
EP3493822A1 (en) | Methods for treating ulcerative colitis | |
US11213549B2 (en) | Compositions and method for treating primary sclerosing cholangitis and related disorders | |
US20210275603A1 (en) | Compositions and Methods for Treating Irritable Bowel Syndrome and Related Disorders | |
JP2022547330A (ja) | 自閉症スペクトラム障害を治療するための組成物および方法 | |
US11433102B2 (en) | Compositions and methods for treating Parkinson's disease (PD) and related disorders | |
US20210260136A1 (en) | Compositions and Methods for Treating Multiple Sclerosis and Related Disorders | |
US20240173360A1 (en) | Compositions and methods for treating epilepsy and related disorders | |
US20180099011A1 (en) | Compositions and Methods for Treating Irritable Bowel Syndrome and Related Disorders | |
WO2021097288A1 (en) | Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases | |
US20200188449A1 (en) | Compositions and Methods for Treating Chronic Fatigue Syndrome and Related Disorders | |
TW202140049A (zh) | 用於治療b型肝炎(hbv)及d型肝炎(hdv)之組合物及方法 | |
US10092601B2 (en) | Compositions and methods for treating multiple sclerosis and related disorders | |
US20200197449A1 (en) | Compositions and Methods for Treating Alopecia and Related Disorders | |
US11529375B2 (en) | Compositions and methods for treating diverticulitis and related disorders | |
US20180099013A1 (en) | Compositions and Methods for Treating Chronic Fatigue Syndrome and Related Disorders |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40057214 Country of ref document: HK |
|
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20210723 |
|
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |