CN113133981A - β-烟酰胺单核苷酸口崩片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种β‑烟酰胺单核苷酸口崩片及其制备方法,该口崩片由β‑烟酰胺单核苷酸、甘露醇、阿司帕坦、甜橙粉末香精、交联聚维酮、微晶纤维素及硬脂酸镁制成,制备方法可以采用粉末直接压片法、干法制粒外加崩解剂法、干法制粒内加崩解剂法。本发明以β‑烟酰胺单核苷酸为有效成分、以交联聚维酮为崩解剂通过粉末直接压片法或者干法制粒工艺制成口崩片,该口崩片脆碎度较好,崩解时限短,崩解迅速、入口即化、不需水直接吞服、顺应性好、吸收快、减少首过效应,提高生物利用度,同时工艺操作简单,适合于产业化生产。
Description
技术领域
本发明提供了一种组合物,具体涉及一种β-烟酰胺单核苷酸口崩片及其制备方法。
背景技术
衰老是一个永恒而又神秘的话题,随着人们生活水平的提高,人们对保持青春与延缓衰老越来越重视。现如今,随着医疗水平的发展,人们的寿命得到了极大的延长,因此人们更多地将焦点关注到抗衰老的问题上。衰老是一种自然规律,以目前的科技水平,人们虽然无法阻止衰老,但是却能在一定程度上延缓衰老。中国已进入老龄化国家,对抗衰老药的需求也越老越大,抗衰老药品种繁多,但达到抗衰老效果一般甚至没有效果,究其原因为很多保健品通过体外实验具有很好的保健效果,但是进入人体试验后由于人体的复杂环境(首过效应)等因素影响,导致绝大部分有效成分被人体代谢,造成了效果差甚至无效。
β-烟酰胺单核苷酸(NMN)是人体内长寿蛋白的辅因子NAD+的前体物质,NAD+又名辅酶I,全称烟酰胺腺嘌呤双核苷酸,它广泛分布在人体的所有细胞内,参与上千种生物催化反应,是人体内必不可少的辅酶。
由于NAD+这种大分子,口服后在胃液中及肝脏中会被降解和代谢,而注射虽然可以进入血液循环,但还是无法直接穿过细胞膜进入进入细胞内部,也就不能对人体产生效果。所以只能通过服用NAD+的前体来延缓衰老。从补充NAD+的角度来讲,可以补充NAD+三个代谢循环的四类前体有烟酸、色氨酸、烟酰胺和NMN/NR。而相较NAD+的其他补充方式,NMN则绕过了NAMPT限速酶的瓶颈,可以迅速补充体内NAD+,是最佳及最科学的补充方法。
NMN改善衰老指标的研究几乎得到了所有科学杂志的支持,Nature、Science、Cell等众多期刊的研究证实了NMN在神经退行性疾病(老年痴呆、渐冻症和帕金森)、心血管、听力视力方面的作用。NAD+的研究诞生过3位诺贝尔奖。
NMN在体内可直接转化成NAD+,因此可以通过测定体内NAD+的水平来反映NMN的吸收和生物利用度情况。本发明的测试例4中通过测定大鼠骨髓中NAD+水平来反映给予本发明的制剂与市售产品其NMN的吸收利用情况,结果发现给予本产品后,较对照组NAD+的水平极大的提高。
目前市场上大部分NMN保健品均为常规剂型的口服制剂,如片剂和胶囊剂,其经口服后,经胃壁或小肠吸收,汇总后经门静脉入肝,经历首过效应,造成一部分NMN被肝脏代谢,无法充分吸收利用。
有鉴于此,本发明提供一种不同于市场上已有的片剂、胶囊剂等剂型的新型制剂及其制备方法,该新剂型不需要用水送服,服用方便,患者可以随身携带服用,易于服用且顺应性好、吸收快、可以极大降低首过效应,从而提高NMN的生物利用度。
发明内容
本发明的目的在于解决上述问题,提供一种β-烟酰胺单核苷酸口崩片及其制备方法。所述β-烟酰胺单核苷酸口崩片不需要水即可服用,具有便于患者随身携带并服用,更重要的是可以极大降低首过效应,具有提高生物利用度的优点。
在一个实施方案中,本发明提供了一种β-烟酰胺单核苷酸口崩片,其包含β-烟酰胺单核苷酸以及药学上可接受的赋形剂。
所述β-烟酰胺单核苷酸口崩片的崩解时限<1min,脆碎度<0.5%。
所述药学上可接受的赋形剂包括甘露醇、阿司帕坦、甜橙粉末香精、交联聚维酮、微晶纤维素及硬脂酸镁。
在一个实施方案中,所述β-烟酰胺单核苷酸口崩片包含20~40重量%的β-烟酰胺单核苷酸,10~20重量%的甘露醇,1~5重量%的阿司帕坦,0.5~2.5重量%的甜橙粉末香精,1~5重量%的交联聚维酮,30~50重量%的微晶纤维素,1~10重量%的硬脂酸镁。
在一个优选的实施方案中,所述β-烟酰胺单核苷酸口崩片包含32重量%的β-烟酰胺单核苷酸,14.2重量%的甘露醇,1.6重量%的阿司帕坦,1.2重量%的甜橙粉末香精,3重量%的交联聚维酮,44重量%的微晶纤维素,4重量%的硬脂酸镁。
本发明的β-烟酰胺单核苷酸口崩片可以采用粉末直接压片法制备,也可以采用干法制粒工艺制备。
所述粉末直接压片法包括如下步骤:将β-烟酰胺单核苷酸、甘露醇、阿司帕坦、甜橙粉末香精、交联聚维酮、微晶纤维素及硬脂酸镁投入混合机中混合均匀,然后将混合均匀的粉末直接进行压片。
所述干法制粒工艺又可分为外加崩解剂法和内加崩解剂法。
所述外加崩解剂法包括如下步骤:(i)将β-烟酰胺单核苷酸、甘露醇、阿司帕坦、甜橙粉末香精投入混合机中混合均匀,然后将混合均匀的物料投入干法制粒机中进行干法制粒;(ii)接着将制得的颗粒与交联聚维酮、微晶纤维素及硬脂酸镁继续混合均匀;(iii)最后将混合得到的物料进行压片。
所述内加崩解剂法包括如下步骤:(i)将β-烟酰胺单核苷酸、甘露醇、阿司帕坦、甜橙粉末香精、交联聚维酮投入混合机中混合均匀,然后将混合均匀的物料投入干法制粒机中进行干法制粒;(ii)接着将制得的颗粒与微晶纤维素及硬脂酸镁再投入混合机中混合均匀;(iii)最后将混合得到的物料进行压片。
所述β-烟酰胺单核苷酸口崩片采用PTP泡罩包装或者高密度聚乙烯瓶包装。
本发明具有积极的效果:本发明以β-烟酰胺单核苷酸为有效成分、以交联聚维酮为崩解剂,通过粉末直接压片法或者干法制粒工艺制成口崩片,该口崩片脆碎度较好,崩解时限短,可有效提高使用者的顺应性,另外因大部分NMN在口腔中即被口腔粘膜直接吸收入血,可以极大的降低首过效应,从而提高了生物利用度,同时工艺操作简单,适合于产业化生产。
附图说明
图1示出了空白组、对照组和试验组大鼠骨髓细胞NAD+水平测定结果。
具体实施方式
实施例1
本实施例的NMN口崩片处方见表1。
本实施例的NMN口崩片的制备方法为粉末直接压片法,具体包括:
①制备过程:称取处方量的原辅料,至于湿法混合制粒机中,搅拌转速为350rpm,切割转速为1000rpm,混合5min。
②压片:混合得到的粉末直接进行压片;压片冲型为16×8mm异型冲模,每片NMN口崩片重500mg(共10000片),最后将所压NMN口崩片进行高密度聚乙烯瓶包装,每瓶60片。
实施例2
本实施例的NMN口崩片处方见表2。
本实施例的NMN口崩片的制备方法为干法制粒中的崩解剂内加法,具体包括:
1)称取处方量的原辅料,分别过60目筛备用。
2)混合:将β-烟酰胺单核苷酸、甘露醇、阿司帕坦、甜橙粉末香精、交联聚维酮(内加)、使用湿法混合制粒机混合300S,混合转速150rpm,混合均匀。
3)制粒:把步骤2)混合好的物料加入干法制粒机中(干法制粒机参数:送料转速:10Hz,主机转速:20.0Hz,主压力:4.0MPa,侧压力:0.4MPa,筛网:2.4mm)制粒,大于60目颗粒占比不低于90%。
4)总混:将制粒后颗粒称重,计算收率,加入外加量的微晶纤维素和硬脂酸镁后,置三维运动混合机中混合5min。
5)压片:混合得到的颗粒直接进行压片;压片冲型为16×8mm异型冲模,每片NMN口崩片重1000mg(共5000片),最后将所压NMN口崩片进行高密度聚乙烯瓶包装,每瓶30片。
实施例3
本实施例的NMN口崩片处方见表3。
本实施例的NMN口崩片的制备方法为干法制粒中的崩解剂外加法,具体包括:
1)称取处方量的原辅料,分别过60目筛备用。
2)混合:将β-烟酰胺单核苷酸、甘露醇、阿司帕坦、甜橙粉末香精使用湿法混合制粒机混合300S,混合转速150rpm,混合均匀。
3)制粒:把步骤2)混合好的物料加入干法制粒机中(干法制粒机参数:送料转速:10Hz,主机转速:20.0Hz,主压力:4.0MPa,侧压力:0.4MPa,筛网:2.4mm)制粒,大于60目颗粒占比不低于90%。
4)总混:将制粒后颗粒称重,计算收率,加入外加量的、交联聚维酮、微晶纤维素和硬脂酸镁后,置三维运动混合机中混合5min。
5)压片:混合得到的颗粒直接进行压片;压片冲型为16×8mm异型冲模,每片NMN口崩片重1000mg(共5000片),最后将所压NMN口崩片进行PTP泡罩包装,每板10片。
对比例1~对比例4
各对比例的NMN口崩片的成分用量以及制备方法与实施例1相同,不同之处在于及崩解剂的种类,具体见表4。
表4
测试例1
分别对实施例1~实施例3、对比例1~对比例4制得的NMN口崩片以及市售产品NMN片进行崩解时限和脆碎度的测定。
崩解时限的测定方法参照《中国药典》2020年版四部通则0921片剂崩解时限检查法:将不锈钢管固定于支架上,浸入1000mL杯中,杯内盛有温度为37±l℃的水约900mL,调节水位髙度使不锈钢管最低位时筛网在水面下15±lmm,启动仪器;取6片,置上述不锈钢管中进行检査,应在60秒钟内全部崩解并通过筛网,如有少量轻质上漂或黏附于不锈钢管内壁或筛网,但无硬心者,可作符合规定论,结果见表5。
脆碎度的测定方法参照《中国药典》2020年版四部通则0923片剂脆碎度检查法:取10片,用吹风机吹去片剂脱落的粉末,精密称重,置圆筒中,转动100次;取出,同法除去粉末,精密称重,计算减失重量,结果仍见表5。
表5
崩解时限 | 脆碎度 | |
指标要求 | <1min | <0.5% |
实例1 | 20~40S | 0.045% |
实例2 | 33~46S | 0.086% |
实例3 | 42~53S | 0.073% |
对比例1 | 56~72S | 0.6% |
对比例2 | 80~94S | 1.2% |
对比例3 | 67~82S | 0.9% |
对比例4 | 95~105S | 1.8% |
市售NMN片 | 9~12min | 0.8% |
由表5可以看出:本发明制得的NMN口崩片的崩解时限均小于1min,符合《中国药典》对口崩片的要求。本发明制得的NMN口崩片脆碎度均不超过0.5%,未检出断裂、龟裂及粉碎的片,本发明制得的NMN口崩片脆碎度优于市售制剂,外观完整且方便运输。
测试例2:口感测试
表6 NMN口崩片口感结果对比
本发明人发现,不同的填充剂比例会影响口感及可压性,以甘露醇为例,用量过高会导致粘冲,用量过低会导致口感变差;水不溶性崩解剂用量过低,崩解时限会超出限度要求,用量过高,片面粗糙,有粘冲现象,部分崩解后出现团聚,产生砂砾感,采用润滑剂与助流剂组合并控制在一定范围内同样能使崩解加快改善口感;因此选择合适的成分与用量配比可改善片剂的口感及甜度,同时保证产品工艺顺利。
测试例3:溶出曲线
分别对实施例1~实施例3制得的NMN口崩片以及市售产品NMN片进行溶出度测定。
测定方法参照《中国药典》2020年版四部通则0931溶出度测定法中的第二法:溶出介质为0.25N的HCl溶液,溶液体积为900mL,转速为50r/min,取样时间点为5、10、15、20、30、45、60、75min,结果见表7。
表7
由表6可以看出:本发明制得的NMN口崩片可以有效提高药物的体外溶出速率和溶出度(溶出速率显著提高),具有更快的溶出速率,可以提高吸收性能,具有商业化的可行性。
测试例4:本品制剂与国外某品牌NMN胶囊(二者单个制剂单元中含有的NMN一致)对SD大鼠骨髓细胞NAD+含量的影响
方法:选取60只wistar大鼠,其中60只SD大鼠喂予D-半乳糖建模衰老模型后,随机分为空白组、对照组和实验组,其中空白组给予等量的生理盐水,对照组给予国外某品牌NMN胶囊1粒内容物,实验组为实施例1的制剂1片,二者均混悬于1ml生理盐水中经口灌胃给药,连续给药1个月,每天1次。1个月后测定大鼠骨髓细胞中NAD+含量。
结果见图1,对照组较空白组骨髓细胞中NAD+含量明显升高(**P<0.01),而实验组较对照组的骨髓细胞中NAD+含量显著性升高(***P<0.001),说明通过服用本发明的制剂后NAD+水平极大提高且高于市售NMN胶囊,说明本发明的制剂NMN的生物利用度提高,本发明的制剂较市售对照制剂在改善细胞衰老的效果更佳。
Claims (8)
1.一种β-烟酰胺单核苷酸口崩片,其包含β-烟酰胺单核苷酸以及药学上可接受的赋形剂,所述β-烟酰胺单核苷酸口崩片的崩解时限<1min,脆碎度<0.5%。
2.根据权利要求1所述的β-烟酰胺单核苷酸口崩片,其中所述赋形剂包含甘露醇、阿司帕坦、甜橙粉末香精、交联聚维酮、微晶纤维素及硬脂酸镁。
3.根据权利要求2所述的β-烟酰胺单核苷酸口崩片,其包含20~40重量%的β-烟酰胺单核苷酸,10~20重量%的甘露醇,1~5重量%的阿司帕坦,0.5~2.5重量%的甜橙粉末香精,1~5重量%的交联聚维酮,30~50重量%的微晶纤维素,1~10重量%的硬脂酸镁。
4.根据权利要求3所述的β-烟酰胺单核苷酸口崩片,其包含32重量%的β-烟酰胺单核苷酸,14.2重量%的甘露醇,1.6重量%的阿司帕坦,1.2重量%的甜橙粉末香精,3重量%的交联聚维酮,44重量%的微晶纤维素,4重量%的硬脂酸镁。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的β-烟酰胺单核苷酸口崩片的制备方法,包括将所述β-烟酰胺单核苷酸、甘露醇、阿司帕坦、甜橙粉末香精、交联聚维酮、微晶纤维素及硬脂酸镁投入混合机中混合均匀,然后将混合均匀的粉末直接进行压片。
6.根据权利要求2至4中任一项所述的β-烟酰胺单核苷酸口崩片的制备方法,包括:
(i)将所述β-烟酰胺单核苷酸、甘露醇、阿司帕坦、甜橙粉末香精投入混合机中混合均匀,然后将混合均匀的物料投入干法制粒机中进行干法制粒;
(ii)接着将制得的颗粒与所述交联聚维酮、微晶纤维素及硬脂酸镁继续混合均匀;
(iii)最后将混合得到的物料进行压片。
7.根据权利要求2至4中任一项所述的β-烟酰胺单核苷酸口崩片的制备方法,包括:
(i)将所述β-烟酰胺单核苷酸、甘露醇、阿司帕坦、甜橙粉末香精、交联聚维酮投入混合机中混合均匀,然后将混合均匀的物料投入干法制粒机中进行干法制粒;
(ii)接着将制得的颗粒与微晶纤维素及硬脂酸镁再投入混合机中混合均匀;
(iii)最后将混合得到的物料进行压片。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的β-烟酰胺单核苷酸口崩片在制备抗衰老保健品和药品中的作用。
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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