CN113122591A - 一种发酵生产星孢菌素的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种发酵生产星孢菌素的方法。所述的方法包括：(1)使用发酵培养基培养星孢菌素产生菌24～60小时；(2)继续培养并流加碳源和氮源；所述碳源的流加速率为0.4～2g/L·h‑1，且所述氮源的流加速率为0.12～0.36g/L·h‑1；所述星孢菌素的培养时间共96～240小时；所述的发酵培养基所包含的组分详见本发明。本发明创造性地通过特定时间流加碳源和氮源提高目标化合物产量，本发明的方法使用到的葡萄糖和酵母提取物成本低，无污染且操作过程方便并无需特殊仪器设备即可实现大幅度提高星孢菌素产量的效果。

Description

一种发酵生产星孢菌素的方法
技术领域
本发明属于生物技术领域，具体涉及一种发酵生产星孢菌素的方法。
背景技术
星孢菌素(stauroporine，ST)是一种生物碱，1977年由日本学者Omura首先在链霉菌Streptomyces AM-2282中分离得到。ST具有蛋白激酶(PKC)抑制活性，是一种抗肿瘤化合物。然而由于ST选择性差及毒性较大的原因，使得其无法直接成药，需要对其进行结构修饰。米哚妥林(Midostaurin,PKC412)是由ST经过化学合成得到的一种高效、新型的抗肿瘤药物，当米哚妥林与化疗联用时，患者的生存期比单纯化疗组延长两倍。由于米哚妥林优良的抗肿瘤疗效，FDA给与其突破性疗法认定、孤儿药资格和优先审评资格，并于2017年5月批准其用于FLT3突变的急性髓系白血病(AML)的治疗，这也是25年来首个用于AML适应症的药物。与此同时米哚妥林也被FDA批准用于成人侵袭性系统性肥大细胞增多症(ASM)、伴有血液肿瘤的系统性肥大细胞增多症(SM-AHN)和肥大细胞白血病(MCL)的治疗。
目前米哚妥林的生产方法主要由ST通过一步化学反应进行合成(见式I)，目前主要存在ST产量低、价格高的问题，这可能是米哚妥林目前价格居高不下的原因之一。
Figure BDA0002345640080000011
Figure BDA0002345640080000021
现有技术中，专利CN 101397540 B公布的星孢菌素生产方法虽然能够一定程度提升星孢菌素的产量，但星孢菌素产量依然处于一个较低的水平。本发明直接在发酵罐基础上进行流加补料研究，显著提高了星孢菌素产量并且操作更具备工业化生产价值。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为克服现有技术中存在的星孢菌素产量低的缺陷，提供一种发酵生产星孢菌素的方法。本发明的发酵生产星孢菌素的方法产量相比于现有技术有大幅度的提高，且降低了星孢菌素的生产成本，从而为米哚妥林的低成本大规模量产提供基础。
本发明通过以下技术方案解决以上技术问题。
本发明提供一种发酵生产星孢菌素的方法，所述的方法包括：
(1)使用发酵培养基培养星孢菌素产生菌24～60小时；
(2)继续培养并流加碳源和氮源；所述碳源的流加速率为0.4～2g/L·h-1，且所述氮源的流加速率为0.12～0.36g/L·h-1；
所述的发酵培养基包含如下组分：葡萄糖2～4％、黄豆饼粉0.5～3％、玉米淀粉0.5～3％、棉籽淀粉0.5～3％、硝酸钾0.05～0.2％、硫酸镁0.05～0.3％、脯氨酸0.02～0.15％以及苏氨酸0.02～0.15％，pH 6～6.5；所述的百分比为占所述发酵培养基的质量百分比；
所述星孢菌素的培养时间共96～240小时。
较佳地，所述的葡萄糖的含量为2.5％～3.5％，例如3％。
较佳地，所述的黄豆饼粉的含量为1％或2％。
较佳地，所述的玉米淀粉的含量为1～2.5％，例如2％。
较佳地，所述的棉籽淀粉的含量为1.5％或2％。
较佳地，所述的硝酸钾的含量为0.1％。
较佳地，所述的硫酸镁的含量为0.15％或0.2％。
较佳地，所述的脯氨酸的含量为0.05％或0.1％。
较佳地，所述的苏氨酸含量为0.05％或0.1％。
较佳地，所述的pH为6.2。
本发明中，步骤(2)中所述的碳源可为本领域中进行微生物培养所使用的碳源，较佳地为葡萄糖、蔗糖、甘油以及甘露醇中的一种或多种，更佳地为葡萄糖、蔗糖、甘油或者甘露醇。
本发明中，步骤(2)中所述的氮源可为本领域中进行微生物培养所使用的氮源，较佳地为酵母提取物、蛋白胨以及豆粕中的一种或多种，更佳地为酵母提取物、蛋白胨或者豆粕。
如上所述的方法中，所述的发酵培养基较佳地还含有碳酸钙，所述碳酸钙的含量可为本领域常规，例如0.4％，所述的百分比为占所述发酵培养基的质量百分比。
在本发明中，步骤(1)中所述培养的时间较佳地为36～52小时；例如36小时、40小时、48小时或者52小时。
在本发明中，步骤(2)中所述碳源的流加速率较佳地为0.8～1.5g/L·h-1，例如1.0g/L·h-1、1.1g/L·h-1或者1.2g/L·h-1。
在本发明中，步骤(2)中所述氮源的流加速率较佳地为0.15～0.2g/L·h-1，例如0.18g/L·h-1。
在本发明中，所述星孢菌素产生菌的培养时间较佳地为共110～210小时，例如112小时、120小时、124小时、130小时、150小时、170小时或者190小时；该培养时间指的是步骤(1)中所述培养和步骤(2)中所述继续培养的总时间。
本发明中，所述的星孢菌素产生菌较佳地为菌株Saccharothrixaerocolonigenes subsp.staurosporeus CGMCC 4.1708。
为保证代谢过程中的好氧代谢，本发明中在所述的培养和/或所述继续培养的过程中较佳地进行搅拌，所述搅拌的速率优选300～350rpm，例如320rpm或者330rpm。
本发明中，所述的培养和/或所述继续培养的温度可为本领域常规，较佳地为28℃。
本发明中，所述的培养和/或所述继续培养的压力可为本领域常规，较佳地为0.05MPa。
本发明中，在所述的培养和/或所述继续培养的过程中，较佳地还通入气体，通入气体的速率较佳地为1:1V/V·min(该单位为发酵过程常用单位)。
所述的气体可为本领域常规，较佳地为空气。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明创造性地通过特定时间流加碳源和氮源提高目标化合物产量，本发明的方法使用到的碳源和氮源成本低，无污染且操作过程方便并无需特殊仪器设备即可实现大幅度，提高星孢菌素产量的效果：使用本发明的方法发酵生产星孢菌素的产量相比于现有技术至少提高3.82倍、甚至可达6倍。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
补料速率(g/L·h-1)定义单位发酵液体积(升：L)在单位时间(小时：h)内所补充葡萄糖或者酵母提取物的量(克：g)。
ST样品处理以及HPLC分析方法：用移液枪取待测发酵液250μL发酵液，加入750μL乙醇混匀后超生处理30min，然后12,000×g离心5min，取上清用于HPLC分析[HPLC分析方法记载于Journal of Natural Products,1999,62(11):1551-1553]。
本发明所用菌株为Saccharothrix aerocolonigenes subsp.staurosporeus(购于中国普通微生物菌种保藏管理中心，编号：CGMCC 4.1708)。
以下实施例中所通入的气体均为普通空气。
本发明所用原材料的登记以及生产厂商如下：
Figure BDA0002345640080000051
生物反应器：上海国强FUS-10L发酵罐。摇床为上海智诚ZHWY-2112B。
实施例1
参考专利CN101397540B所述，将产ST菌株均匀涂布于ISP4斜面上，28℃培养10d，然后将新鲜长好的菌株用接种铲接种于装量为30/250mL的一级种子培养基中，28℃，220rpm培养2d，将培养好的一级种子(葡萄糖2％，蛋白胨0.5％，牛肉膏0.5％，酵母粉0.3％，碳酸钙0.4％，其余成分为纯净水，pH7.0)按照5％接种量接种于装量为100/750mL的二级种子培养基中(葡萄糖2％，蛋白胨0.5％，牛肉膏0.5％，酵母粉0.3％，碳酸钙0.4％，其余成分为纯净水，pH7.0)，于28℃，220rpm条件下培养2d，最后将培养好的二级种子按照接种量为8％，接种于装量为5/10L的发酵培养基中(葡萄糖1％，可溶性淀粉3％，七水硫酸镁0.2％，豆粕粉1.5％，pH6.0)，其中搅拌转速为200rpm，罐压为0.04MPa，通气为1:1V/V·min，发酵刚开始(0h)进行葡萄糖和酵母提取物的补料，其中葡萄糖流加速率为0.2g/L·h-1，酵母提取物的流加速率为0.08g/L·h-1，培养68h，通过HPLC检测ST的发酵产量，最终ST产量为162mg/L。
实施例2
种子培养条件参照实施例1，将生长好的种子接种于装量为5/10L的发酵培养基中(葡萄糖2.0％，黄豆饼粉3.0％，玉米淀粉1.0％，棉籽饼粉0.5％，硝酸钾0.05％，硫酸镁0.15％，脯氨酸0.02％，苏氨酸0.02％，碳酸钙0.4％，pH 6.2)，其中罐温控制28℃，搅拌转速为300rpm，罐压为0.05MPa，通气为1:1V/V·min，发酵至24h开始流加葡萄糖和酵母提取物，其中葡萄糖流加速率为0.4g/L·h-1，酵母提取物的流加速率为0.12g/L·h-1，培养96h，通过HPLC检测ST的发酵产量，最终ST产量为628mg/L。
实施例3
种子培养条件参照实施例1，将生长好的种子接种于装量为5/10L的发酵培养基中(葡萄糖3.0％，黄豆饼粉2.0％，玉米淀粉1.0％，棉籽饼粉0.5％，硝酸钾0.1％，硫酸镁0.3％，脯氨酸0.05％，苏氨酸0.05％，碳酸钙0.4％，pH6.0)，其中罐温控制28℃，搅拌转速为330rpm，罐压为0.05MPa，通气为1:1V/V·min，发酵至48h开始流加葡萄糖和酵母提取物，其中葡萄糖流加速率为0.8g/L·h-1，酵母提取物的流加速率为0.15g/L·h-1，培养112h，通过HPLC检测ST的发酵产量，最终ST产量为898mg/L。
实施例4
种子条件与基础发酵培养基和条件参考实施例3，发酵至48h进行补料操作，其中葡萄糖流加速率为1.2g/L·h-1，酵母提取物的流加速率为0.2g/L·h-1，发酵至110h，通过HPLC检测ST的发酵产量，最终ST产量为707mg/L。
实施例5
种子培养条件参照实施例1，将生长好的种子接种于装量为5/10L的发酵培养基中(葡萄糖4.0％，黄豆饼粉2.0％，玉米淀粉0.5％，棉籽饼粉0.5％，硝酸钾0.1％，硫酸镁0.2％，脯氨酸0.1％，苏氨酸0.1％，碳酸钙0.4％，pH6.5)，其中罐温控制28℃，搅拌转速为330rpm，罐压为0.05MPa，通气为1:1V/V·min，发酵至52h开始流加葡萄糖和酵母提取物，其中葡萄糖流加速率为1.0g/L·h-1，酵母提取物的流加速率为0.2g/L·h-1，培养110h，通过HPLC检测ST的发酵产量，最终ST产量为620mg/L。
实施例6
种子培养条件参照实施例1，将生长好的种子接种于装量为5/10L的发酵培养基中(葡萄糖2.5％，黄豆饼粉1.0％，玉米淀粉2.0％，棉籽饼粉1.5％，硝酸钾0.1％，硫酸镁0.1％，脯氨酸0.05％，苏氨酸0.05％，碳酸钙0.4％，pH 6.5)，其中罐温控制28℃，搅拌转速350rpm，罐压为0.05MPa，通气为1:1V/V·min，发酵至40h开始流加葡萄糖和酵母提取物，其中葡萄糖流加速率为1.0g/L·h-1，酵母提取物的流加速率为0.18g/L·h-1，培养130h，通过HPLC检测ST的发酵产量，最终ST产量为977mg/L。
实施例7
种子条件与基础发酵培养基和条件参考实施例6，发酵至60h开始流加葡萄糖和酵母提取物，其中葡萄糖流加速率为1.0g/L·h-1，酵母提取物的流加速率为0.18g/L·h-1，培养124h，通过HPLC检测ST的发酵产量，最终ST产量为808mg/L。
实施例8
种子培养条件参照实施例1，将生长好的种子接种于装量为5/10L的发酵培养基中(葡萄糖3.5％，黄豆饼粉0.5％，玉米淀粉3.0％，棉籽饼粉3.0％，硝酸钾0.2％，硫酸镁0.2％，脯氨酸0.15％，苏氨酸0.15％，碳酸钙0.4％，pH6.5)，其中罐温控制28℃，搅拌转速为320rpm，罐压为0.05MPa，通气为1:1V/V·min，发酵至52h开始流加葡萄糖和酵母提取物，其中葡萄糖流加速率为1.2g/L·h-1，酵母提取物的流加速率为0.20g/L·h-1，培养120h，通过HPLC检测ST的发酵产量，最终ST产量为754mg/L。
实施例9
种子培养条件参照实施例1，将生长好的种子接种于装量为5/10L的发酵培养基中(葡萄糖3.0％，黄豆饼粉1.0％，玉米淀粉2.5％，棉籽饼粉2.0％，硝酸钾0.05％，硫酸镁0.05％，脯氨酸0.05％，苏氨酸0.05％，碳酸钙0.4％，pH 6.5)，其中罐温控制28℃，搅拌转速为320rpm，罐压为0.05MPa，通气为1:1V/V·min，发酵至36h开始流加葡萄糖和酵母提取物，其中葡萄糖流加速率为1.0g/L·h-1，酵母提取物的流加速率为0.15g/L·h-1，培养120h，通过HPLC检测ST的发酵产量，最终ST产量为857mg/L。
实施例10
种子条件与基础发酵培养基和条件参考实施例6，发酵至40h进行补料操作，其中蔗糖流加速率为1.0g/L·h-1，蛋白胨的流加速率为0.18g/L·h-1，发酵至150h，通过HPLC检测ST的发酵产量，最终ST产量为887mg/L。
实施例11
种子条件与基础发酵培养基和条件参考实施例6，发酵至40h进行补料操作，其中甘油流加速率为1.0g/L·h-1，蛋白胨的流加速率为0.18g/L·h-1，发酵至150h，通过HPLC检测ST的发酵产量，最终ST产量为687mg/L。
实施例12
种子条件与基础发酵培养基和条件参考实施例6，发酵至40h进行补料操作，其中甘露醇流加速率为1.0g/L·h-1，豆粕水解液的流加速率为0.18g/L·h-1，发酵至150h，通过HPLC检测ST的发酵产量，最终ST产量为697mg/L。
实施例13
种子条件与基础发酵培养基和条件参考实施例6，发酵至40h进行补料操作，其中葡萄糖流加速率为1.1g/L·h-1，酵母提取物的流加速率为0.18g/L·h-1，发酵至170h，通过HPLC检测ST的发酵产量，最终ST产量为1007mg/L。
实施例14
种子条件与基础发酵培养基和条件参考实施例6，发酵至40h进行补料操作，其中葡萄糖流加速率为1.5g/L·h-1，酵母提取物的流加速率为0.18g/L·h-1，发酵至170h，通过HPLC检测ST的发酵产量，最终ST产量为897mg/L。
实施例15
种子条件与基础发酵培养基和条件参考实施例6，发酵至40h进行补料操作，其中葡萄糖流加速率为2g/L·h-1，酵母提取物的流加速率为0.36g/L·h-1，发酵至170h，通过HPLC检测ST的发酵产量，最终ST产量为607mg/L。
实施例16
种子条件与基础发酵培养基和条件参考实施例6，发酵至40h进行补料操作，其中葡萄糖流加速率为1.1g/L·h-1，酵母提取物的流加速率为0.18g/L·h-1，发酵至190h，通过HPLC检测ST的发酵产量，最终ST产量为1001mg/L。
实施例17
种子条件与基础发酵培养基和条件参考实施例6，发酵至40h进行补料操作，其中葡萄糖流加速率为1.1g/L·h-1，酵母提取物的流加速率为0.18g/L·h-1，发酵至210h，通过HPLC检测ST的发酵产量，最终ST产量为809mg/L。
实施例18
种子条件与基础发酵培养基和条件参考实施例6，发酵至40h进行补料操作，其中葡萄糖流加速率为1.1g/L·h-1，酵母提取物的流加速率为0.18g/L·h-1，发酵至240h，通过HPLC检测ST的发酵产量，最终ST产量为641mg/L。

Claims (10)

1.一种发酵生产星孢菌素的方法，其特征在于，所述的方法包括：
(1)使用发酵培养基培养星孢菌素产生菌24～60小时；
(2)继续培养并流加碳源和氮源；所述碳源的流加速率为0.4～2g/L·h-1，且所述氮源的流加速率为0.12～0.36g/L·h-1；
所述的发酵培养基包含如下组分：葡萄糖2～4％、黄豆饼粉0.5～3％、玉米淀粉0.5～3％、棉籽淀粉0.5～3％、硝酸钾0.05～0.2％、硫酸镁0.05～0.3％、脯氨酸0.02～0.15％以及苏氨酸0.02～0.15％，pH 6～6.5；所述的百分比为占所述发酵培养基的质量百分比；
所述星孢菌素的培养时间共96～240小时。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的发酵培养基中：
所述的葡萄糖的含量为2.5％～3.5％，例如3％；
和/或，所述的黄豆饼粉的含量为1％或2％；
和/或，所述的玉米淀粉的含量为1～2.5％，例如2％；
和/或，所述的棉籽淀粉的含量为1.5％或2％；
和/或，所述的硝酸钾的含量为0.1％；
和/或，所述的硫酸镁的含量为0.15％或0.2％；
和/或，所述的脯氨酸的含量为0.05％或0.1％；
和/或，所述的苏氨酸含量为0.05％或0.1％；
和/或，所述的pH为6.2。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述培养的时间为36～52小时；例如36小时、40小时、48小时或者52小时。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述碳源的流加速率为0.8～1.5g/L·h-1，例如1.0g/L·h-1、1.1g/L·h-1或者1.2g/L·h-1；
和/或，步骤(2)中所述氮源的流加速率为0.15～0.2g/L·h-1，例如0.18g/L·h-1。
5.如权利要求1～4任一项所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述的碳源为葡萄糖、蔗糖、甘油以及甘露醇中的一种或多种，优选葡萄糖、蔗糖、甘油或者甘露醇；
和/或，所述的氮源为酵母提取物、蛋白胨以及豆粕中的一种或多种，优选酵母提取物、蛋白胨或者豆粕。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的发酵培养基还含有碳酸钙，所述的碳酸钙的含量优选0.4％，所述的百分比为占所述发酵培养基的质量百分比；和/或，
所述星孢菌素产生菌的培养时间共110～210小时，例如112小时、120小时、124小时、130小时、150小时、170小时或者190小时。
7.如权利要求1～6任一项所述的方法，其特征在于，所述的星孢菌素产生菌为菌株Saccharothrix aerocolonigenes subsp.staurosporeus CGMCC 4.1708。
8.如权利要求1～7任一项所述的方法，其特征在于，在所述的培养和/或所述继续培养的过程中进行搅拌，所述搅拌的速率为300～350rpm，例如320rpm或者330rpm；
和/或，所述的培养和/或所述继续培养的温度为28℃；
和/或，所述的培养和/或所述继续培养的压力为0.05MPa。
9.如权利要求1～8任一项所述的方法，其特征在于，在所述的培养和/或所述继续培养的过程中，通入气体；
通入气体的速率为1:1V/V·min。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述的气体为空气。
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