CN113121620B

CN113121620B - 一种催化氧化吡喃糖苷合成糖醛酸的方法

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Publication number: CN113121620B
Application number: CN202110425902.XA
Authority: CN
Inventors: 刘文清; 王亚军
Original assignee: Hebei University of Science and Technology
Current assignee: Hebei University of Science and Technology
Priority date: 2021-04-20
Filing date: 2021-04-20
Publication date: 2022-07-22
Anticipated expiration: 2041-04-20
Also published as: CN113121620A

Abstract

本发明涉及化学合成技术领域，具体公开一种催化氧化吡喃糖苷合成糖醛酸的方法。所述方法以吡喃糖苷为原料，以TEMPO为催化剂，以Ca(OCl)₂为氧化剂，在水中进行催化氧化反应得到糖醛酸，其中吡喃糖苷与TEMPO的物质的量之比为1:0.01‑0.1，吡喃糖苷与Ca(OCl)₂的物质的量之比为1:1.1‑2。本发明在反应过程中无需额外添加酸碱调节剂，减少反应体系所需的试剂种类和用量，不仅简化反应过程，避免人为带来的误差和干扰，还能大量减少反应体系产生的无机盐，有利于糖醛酸的纯化和分离，更加符合原子经济化学的理念，更加有利于工业化推广。

Description

一种催化氧化吡喃糖苷合成糖醛酸的方法

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种催化氧化吡喃糖苷合成糖醛酸的方法。

背景技术

糖醛酸结构合成的关键在于选择性氧化糖苷分子中的伯羟基为羧酸，目前主要采用环境友好型的2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)与次氯酸盐组成循环氧化体系，对糖苷分子进行氧化。相较于溶液形式的NaClO，固体 Ca(OCl)₂又具备性质稳定、操作简便、可控性好等适用于工业化规模生产的优势，因此主要采用TEMPO与Ca(OCl)₂组成循环氧化体系。但是TEMPO- Ca(OCl)₂催化氧化组合，不仅必须在碱性环境中进行，而且需要控制反应体系的pH为10左右，因此其反应过程中须借助酸度计进行监测，并额外添加酸碱调节剂进行不定时、不定量的手动添加保证反应体系的pH为10，使得反应操作复杂化，并受仪器和人为误差的干扰严重化。尤其不容忽视的是，酸碱调节剂的添加大大加重了反应体系中无机盐的生成，导致产物后处理纯化的难度增大。这与当今绿色清洁工艺与连续化生产的理念相违背，限制了该氧化体系在工业上的推广和应用。

发明内容

针对现有糖醛酸合成过程中必须控制反应体系的pH为10，使得操作复杂、人为干扰严重以及产物后处理难度高等问题，本发明提供一种催化氧化吡喃糖苷合成糖醛酸的方法。

为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：

一种催化氧化吡喃糖苷合成糖醛酸的方法，以吡喃糖苷为原料，以 TEMPO为催化剂，以Ca(OCl)₂为氧化剂，在水中进行催化氧化反应得到糖醛酸，其中吡喃糖苷与TEMPO的物质的量之比为1:0.01-0.1，吡喃糖苷与 Ca(OCl)₂的物质的量之比为1:1.1-2。

相对于现有技术，本发明提供的糖醛酸的制备方法通过添加特定含量的次氯酸钙，并通过控制次氯酸钙和TEMPO的浓度比例，不仅实现了pH变化的反应体系中对氧化糖苷分子中的伯羟基进行选择性氧化的目的，达到了无需监测反应体系pH值，简化反应过程的效果，同时，也保证了反应体系中能够生成足够的HClO，从而保证了催化氧化反应的高效进行，提高了催化氧化的反应效率。

TEMPO-Ca(OCl)₂体系中，TEMPO为催化剂，Ca(OCl)₂为氧化剂，该体系催化氧化吡喃糖苷的过程如下所示，本申请通过控制吡喃糖苷水溶液中 Ca(OCl)₂和TEMPO的添加量，使得体系中能够生成足够的HClO去氧化 TEMPO，并保证体系处于碱性环境使得TEMPO⁺能够选择性氧化伯羟基得到糖醛酸，同时避免因Ca(OCl)₂量过多，使得体系碱性过高，而导致体系中 HClO浓度过低，降低氧化反应速率。

Ca(OCl)₂+2H₂O→2HClO+Ca(OH)₂ (1)

HClO+2TEMPO→2TEMPO⁺+Cl^-+OH^- (2)

TEMPO⁺+RCH₂OH+OH^-→RCHO+TEMPOH+H₂O (3)

TEMPO⁺+TEMPOH→2TEMPO+H⁺ (4)

RCHO+H₂O→RCH(OH)₂ (5)

HClO+RCH(OH)₂→RCOOH+HCl+H₂O (6)

本申请在反应过程中无需额外添加酸碱调节剂，减少反应体系所需的试剂种类和用量，不仅简化反应过程，避免人为带来的误差和干扰，还能大量减少反应体系产生的无机盐，有利于糖醛酸的纯化和分离，更加符合原子经济化学的理念，更加有利于工业化推广。

优选的，所述吡喃糖苷在水中的浓度为0.05mol/L-0.2mol/L。

吡喃糖苷的催化氧化反应为放热反应，若是吡喃糖苷水溶液的浓度过高，体系中的TEMPO浓度也会过高，使得反应速率过快，导致体系温度飙升，不仅会破坏TEMPO的选择性氧化，还会破坏糖醛酸的结构，因此本申请选择吡喃糖苷的浓度为0.05mol/L-0.2mol/L，使得催化氧化反应高速有效的进行。

优选的，所述吡喃糖苷与TEMPO的物质的量之比为1:0.05。

本申请选择TEMPO的加入量以及吡喃糖苷与TEMPO的物质的量之比，能够使得该催化氧化反应不仅顺利进行，还能避免体系温度过高而导致次氯酸副反应的发生。

优选的，所述吡喃糖苷为甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷、甲基-α-D-吡喃半乳糖苷、甲基-α-D-吡喃甘露糖苷、1-烯丙基-6-α-D-半乳糖-α-D-吡喃葡萄糖苷或1- 烯丙基-6-α-D-半乳糖-β-D-吡喃葡萄糖苷中的至少一种。

吡喃糖苷具有共同的糖骨架，其糖骨架的结构式(I)如下所示，甲基-α- D-吡喃葡萄糖苷、甲基-α-D-吡喃半乳糖苷和甲基-α-D-吡喃甘露糖苷为单糖，并且三者属于同分异构体，1-烯丙基-6-α-D-半乳糖-α-D-吡喃葡萄糖苷和1-烯丙基-6-α-D-半乳糖-β-D-吡喃葡萄糖苷属于二糖，本申请的应用范围包括但不限于上述单糖和二糖。

优选的，所述催化氧化反应的温度为0℃-30℃。

次氯酸钙与水的反应为放热反应，且该催化氧化反应也为放热反应，因此本申请控制反应过程中温度为0℃-30℃，避免反应速率过快导致体系温度飙升。

优选的，所述催化氧化反应的时间为1h-5h。

优选的，所述催化氧化反应的时间为3h。

优选的，所述催化氧化的反应结束后，进行纯化得到糖醛酸，所述纯化的具体过程包括：将反应液过滤、酸化，去除水溶剂，醇溶解，过滤，得到糖醛酸。

优选的，所述酸化是采用浓度为3mol/L-5mol/L的盐酸调节pH至2-3。

优选的，所述醇为甲醇或乙醇。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1

本发明实施例提供一种催化氧化甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷得到甲基-α-D-吡喃葡萄糖醛酸的方法，其具体反应过程如下：

在50mL的三口圆底烧瓶中，依次加入甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷 0.39g(2mmol)，TEMPO 0.016g(0.1mmol)和水10mL；

在温度为0℃的条件下分批加入次氯酸钙固体0.31g(2.2mmol)，加料时间为10min，待加料结束，进行催化氧化反应，反应时间为4h；

反应完毕后，静置分层，减压过滤，将所得滤液采用4mol/L HCl调节pH 至2后，减压浓缩除去溶剂水，在所得浓缩物中加入8mL甲醇，振摇后过滤去除无机盐，所得滤液旋蒸除去溶剂，即得无色甲基-α-D-吡喃葡萄糖醛酸产品0.388g，收率为92.3％，纯度为99％。

将得到的甲基-α-D-吡喃葡萄糖醛酸利用核磁共振氢谱图进行结构表征，表征数据可以归属到糖骨架上1位到5位碳上的氢原子，以及端位的甲氧基上，其具体数据如下：¹H-NMR(D₂O，500MHz)：δ4.84(d，1H，J＝3.5Hz，H-1)， 4.00(d，1H，J＝10.0Hz，H-5)，3.68(t，1H，J＝9.5Hz，H-4)，3.61(dd，1H， J＝9.5，3.5Hz，H-2)，3.53(t，1H，J＝9.5Hz，H-3)，3.44(s，3H，-OCH₃)，由此可知，本发明是实施例1得到产品为甲基-α-D-吡喃葡萄糖醛酸。

实施例2

本发明实施例提供一种催化氧化甲基-α-D-吡喃半乳糖苷得到甲基-α-D-吡喃半乳糖醛酸的方法，其具体反应过程如下：

在50mL的三口圆底烧瓶中，依次加入甲基-α-D-吡喃半乳糖苷 0.39g(2mmol)，TEMPO 0.016g(0.1mmol)和水40mL；

在温度为10℃的条件下分批加入次氯酸钙固体0.43g(3mmol)，加料时间为10min，待加料结束，进行催化氧化反应，反应时间为3h；

反应完毕后，静置分层，减压过滤，将所得滤液采用3mol/L HCl调节pH 至3后，减压浓缩除去溶剂水，在所得浓缩物中加入8mL乙醇，振摇后过滤去除无机盐，所得滤液旋蒸除去溶剂，即得无色甲基-α-D-吡喃半乳糖醛酸 0.389g，收率为91.6％，纯度为98％。

将得到的甲基-α-D-吡喃半乳糖醛酸利用核磁共振氢谱图进行结构表征，表征数据可以归属到糖骨架上1位到5位碳上的氢原子，以及端位的甲氧基上，其具体数据如下：¹H NMR(500MHz，D₂O)：δ4.77(d，J＝3.4Hz，1H)， 4.18(d，J＝1.6Hz，1H)，4.13(d，J＝1.0Hz，1H)，3.82-3.70(m,2H)，3.33(s， 3H)，由此可知，本发明是实施例2得到产品为甲基-α-D-吡喃半乳糖醛酸。

实施例3

本发明实施例提供一种催化氧化甲基-α-D-吡喃甘露糖苷得到甲基-α-D-吡喃甘露糖醛酸的方法，其具体反应过程如下：

在50mL的三口圆底烧瓶中，依次加入甲基-α-D-吡喃甘露糖苷 0.39g(2mmol)，TEMPO 0.032g(0.02mmol)和水30mL；

在温度为20℃的条件下分批加入次氯酸钙固体0.57g(4mmol)，加料时间为10min，待加料结束，进行催化氧化反应，反应时间为1h；

反应完毕后，静置分层，减压过滤，将所得滤液采用5mol/L HCl调节pH 至2后，减压浓缩除去溶剂水，在所得浓缩物中加入8mL甲醇，振摇后过滤去除无机盐，所得滤液旋蒸除去溶剂，即得甲基-α-D-吡喃甘露糖醛酸0.381g，收率为90.6％，纯度为99％。

将得到的甲基-α-D-吡喃甘露糖醛酸产品利用核磁共振氢谱图进行结构表征，表征数据可以归属到糖骨架上1位到5位碳上的氢原子，以及端位的甲氧基上，其具体数据如下：¹H NMR(500MHz，D₂O)：δ4.71(s，1H)，3.84- 3.81(m，1H)，3.79(d，J＝9.1Hz，1H)，3.73(t，J＝9.2Hz，1H)，3.68(dd， J＝9.4，2.9Hz，1H)，3.33(s，3H)，由此可知，本发明是实施例3得到产品为甲基-α-D-吡喃甘露糖醛酸。

实施例4

本发明实施例提供一种催化氧化1-烯丙基-6-α-D-半乳糖-α/β-D-吡喃葡萄糖苷得到1-烯丙基-6-α/β-D-半乳糖醛酸-α-D-吡喃葡萄糖醛酸的方法，其中1- 烯丙基-6-α-D-半乳糖-α/β-D-吡喃葡萄糖苷为质量比为4:6的1-烯丙基-6-α-D-半乳糖-α-D-吡喃葡萄糖苷与1-烯丙基-6-α-D-半乳糖-β-D-吡喃葡萄糖苷的混合物，具体反应过程如下：

在50mL的三口圆底烧瓶中，依次加入1-烯丙基-6-α-D-半乳糖-α/β-D-吡喃葡萄糖苷0.39g(2mmol)，TEMPO 0.032g(0.2mmol)和水20mL；

在温度为30℃的条件下分批加入次氯酸钙固体0.31g(2.2mmol)，加料时间为10min，待加料结束，进行催化氧化反应，反应时间为5h；

反应完毕后，静置分层，减压过滤，将所得滤液采用4mol/L HCl调节pH 至3后，减压浓缩除去溶剂水，在所得浓缩物中加入8mL乙醇，振摇后过滤去除无机盐，所得滤液旋蒸除去溶剂，即得1-烯丙基-6-α-D-半乳糖醛酸-α/β- D-吡喃葡萄糖醛酸产品0.724g，收率为91％，纯度为99％。

将得到的1-烯丙基-6-α-D-半乳糖醛酸-α/β-D-吡喃葡萄糖醛酸产品利用核磁共振氢谱图进行结构表征，可以归属糖骨架上1位到6位碳上的氢原子，其中α:β为4:6，以及端位的烯丙基，其具体数据如下：¹H-NMR(500MHz， D₂O)：δ5.94-5.85(m，1H)，5.33-5.24(m，1H)，5.20(d，J＝10.4Hz，1H)， 4.96-4.86(m，1.4H)，4.44(d，J＝8.0Hz，0.6H)，4.33-3.96(m，4H)，3.90-3.57 (m，5H)，3.56-3.30(m，2.4H)，3.24-3.16(m，0.6H)，由此可知，本发明是实施例4得到产品为1-烯丙基-6-α-D-半乳糖醛酸-α/β-D-吡喃葡萄糖醛酸。

为了更好的说明本发明的技术方案，下面还通过对比例和本发明的实施例做进一步的对比。

对比例1

本对比例提供一种催化氧化甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷得到甲基-α-D-吡喃葡萄糖醛酸的方法，其具体反应过程如下：

在50mL的三口圆底烧瓶中，依次加入甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷 0.39g(2mmol)，TEMPO 0.016g(0.1mmol)和pH为10的碳酸氢钠-碳酸钠缓冲液 10mL；

在温度为0℃的条件下分批加入次氯酸钙固体0.31g(2.2mmol)，加料时间为10min，待加料结束，进行催化氧化反应，反应时间为4h，并在反应过程中监测体系的pH值，并通过添加碳酸氢钠-碳酸钠缓冲液调节pH值为10；

反应完毕后，静置分层，减压过滤，将所得滤液采用4mol/L HCl调节pH 至2后，减压浓缩除去溶剂水，在所得浓缩物中加入8mL甲醇，振摇后过滤去除无机盐，所得滤液旋蒸除去溶剂，即得无色甲基-α-D-吡喃葡萄糖醛酸产品0.379g，收率为87％，纯度为96％。

将得到的甲基-α-D-吡喃葡萄糖醛酸产品利用核磁共振氢谱图进行结构表征，可以归属糖骨架上1位到5位碳上的氢原子，以及端位的甲氧基，其具体数据如下：¹H-NMR(D₂O，500MHz)：δ4.83(d，1H，J＝3.5Hz，H-1)，4.00 (d，1H，J＝10.0Hz，H-5)，3.68(t，1H，J＝9.5Hz，H-4)，3.60(dd，1H， J＝9.5，3.5Hz，H-2)，3.54(t，1H，J＝9.5Hz，H-3)，3.45(s，3H，-OCH₃)，由此可知，对比例1得到产品为甲基-α-D-吡喃葡萄糖醛酸。

对比例2

在温度为0℃的条件下分批加入次氯酸钙固体0.86g(6mmol)，加料时间为 10min，待加料结束，进行催化氧化反应，反应时间为4h；

反应完毕后，静置分层，减压过滤，将所得滤液采用4mol/L HCl调节pH 至2后，减压浓缩除去溶剂水，在所得浓缩物中加入8mL甲醇，振摇后过滤去除无机盐，所得滤液旋蒸除去溶剂，即得无色甲基-α-D-吡喃葡萄糖醛酸产品0.31g，收率为71.5％，纯度为96％。

将得到的甲基-α-D-吡喃葡萄糖醛酸利用核磁共振氢谱图进行结构表征，表征数据可以归属到糖骨架上1位到5位碳上的氢原子，以及端位的甲氧基上，其具体数据如下：¹H-NMR(D₂O，500MHz)：δ4.84(d，1H，J＝3.5Hz，H-1)， 4.01(d，1H，J＝10.0Hz，H-5)，3.67(t，1H，J＝9.5Hz，H-4)，3.61(dd，1H， J＝9.5，3.5Hz，H-2)，3.52(t，1H，J＝9.5Hz，H-3)，3.45(s，3H，-OCH₃)，由此可知，对比例2得到产品为甲基-α-D-吡喃葡萄糖醛酸。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种催化氧化吡喃糖苷合成糖醛酸的方法，其特征在于：以吡喃糖苷为原料，以TEMPO为催化剂，以Ca(OCl)₂为氧化剂，在水中进行催化氧化反应得到糖醛酸，所述催化氧化反应中无需额外添加酸碱调节剂，其中吡喃糖苷与TEMPO的物质的量之比为1:0.01-0.1，吡喃糖苷与Ca(OCl)₂的物质的量之比为1:1.1-2，所述吡喃糖苷为甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷、甲基-α-D-吡喃半乳糖苷、甲基-α-D-吡喃甘露糖苷、1-烯丙基-6-α-D-半乳糖-α-D-吡喃葡萄糖苷或1-烯丙基-6-α-D-半乳糖-β-D-吡喃葡萄糖苷中的至少一种，所述吡喃糖苷在水中的浓度为0.05mol/L-0.2mol/L，所述催化氧化反应的温度为0℃-30℃。

2.如权利要求1所述的催化氧化吡喃糖苷合成糖醛酸的方法，其特征在于：所述吡喃糖苷与TEMPO的物质的量之比为1:0.05。

3.如权利要求1所述的催化氧化吡喃糖苷合成糖醛酸的方法，其特征在于：所述催化氧化反应的时间为1h-5h。

4.如权利要求3所述的催化氧化吡喃糖苷合成糖醛酸的方法，其特征在于：所述催化氧化反应的时间为3h。

5.如权利要求1所述的催化氧化吡喃糖苷合成糖醛酸的方法，其特征在于：所述催化氧化反应结束后，进行纯化得到糖醛酸，所述纯化的具体过程包括：将反应液过滤、酸化，去除水溶剂，醇溶解，过滤，得到糖醛酸。

6.如权利要求5所述的催化氧化吡喃糖苷合成糖醛酸的方法：其特征在于：所述酸化是采用浓度为3mol/L-5mol/L的盐酸调节pH至2-3。

7.如权利要求5所述的催化氧化吡喃糖苷合成糖醛酸的方法：其特征在于：所述醇为甲醇或乙醇。