CN113058529B - 一种4-亚硝基安替比林的连续化制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种4‑亚硝基安替比林的连续化制备方法，包括以下步骤：步骤S1、配制硫酸安替比林溶液；步骤S2、配制亚硝酸钠水溶液；步骤S3、将硫酸安替比林溶液和亚硝酸钠水溶液分别加入进料罐中，控制进料罐中的温度，两种物料反应，得到半成品4‑亚硝基安替比林；步骤S4、将半成品4‑亚硝基安替比林通过连接管进入出料罐中，控制出料罐的温度，搅拌反应，经出料口流出，得到成品4‑亚硝基安替比林。本发明中的进料和出料同时进行，实现了4‑亚硝基安替比林连续化生成，且能够很好的避免反应时间过长或反应不充分的情况发生，所制备的4‑亚硝基安替比林的产率高、杂质含量少，为后续提纯过程简单，大大降低了提纯成本。

Description

一种4-亚硝基安替比林的连续化制备方法
技术领域
本发明属于安乃近中间体的合成技术领域，具体涉及一种4-亚硝基安替比林的连续化制备方法。
背景技术
安乃近(Metamizole Sodium Tablets)，为氨基比林和亚硫酸钠相结合的化合物，易溶于水，解热、镇痛作用较氨基比林快而强，4-亚硝基安替比林是合成安乃近重要的中间体，现有技术中将硫酸安替比林溶液与亚硝酸钠溶液加入间歇式反应釜中经亚硝化反应，制得4-亚硝基安替比林。
但是由于硫酸安替比林与亚硝酸钠还原反应较快，反应时间过长会导致副产物的增加，使4-亚硝基安替比林的含量相对较低(只能达到85％)，若反应时间过短，则部分反应物还未来得及参与化学反应，得到的产物中杂质较多，后续生产的产品安乃近杂质较多，后续提纯过程繁琐，成本过高，造成资源浪费。
因此，需要提供一种针对上述现有技术不足的改进技术方案。
发明内容
本发明的目的是提供一种4-亚硝基安替比林的连续化制备方法，用以克服上述现有技术中硫酸安替比林与亚硝酸钠在反应釜中亚硝化反应时间过长导致副产物增加，所得产物中杂质较多，后续生产的产品杂质较多，后续提纯过程繁琐、提纯成本过高的问题。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种4-亚硝基安替比林的连续化制备方法，制备方法包括以下步骤：
步骤S1、制备硫酸安替比林溶液；
将安替比林和稀硫酸加入反应釜中制备成硫酸安替比林溶液；
步骤S2、配制亚硝酸钠水溶液；
步骤S3、将步骤S1和S2中配制的硫酸安替比林溶液和亚硝酸钠水溶液分别以一定的进料速率加入进料罐中，控制进料罐中的温度，两种物料在第一搅拌装置的作用下反应一段时间，得到半成品4-亚硝基安替比林；
步骤S4、步骤S3中得到的半成品4-亚硝基安替比林通过连接管进入出料罐中，控制出料罐中的温度，在第二搅拌装置的作用下反应，经出料罐的出料口流出，得到成品4-亚硝基安替比林。
如上所述的4-亚硝基安替比林的连续化制备方法，作为优选方案，步骤S1中所配制的硫酸安替比林溶液的质量浓度为30-40％；
优选地，步骤S1中所配制的硫酸安替比林溶液的质量浓度为32-36％。
如上所述的4-亚硝基安替比林的连续化制备方法，作为优选方案，步骤S2中所配制的亚硝酸钠水溶液的质量浓度为15-20％；
优选地，步骤S2中所配制的亚硝酸钠水溶液的质量浓度为17-19％。
如上所述的4-亚硝基安替比林的连续化制备方法，作为优选方案，步骤S3中硫酸安替比林溶液的进料速率为1.0-1.7m3/h；亚硝酸钠水溶液的进料速度为1.0-1.6m3/h；
优选地，步骤S3中硫酸安替比林溶液的进料速率为1.2-1.5m3/h；亚硝酸钠水溶液的进料速度为1.2-1.5m3/h。
如上所述的4-亚硝基安替比林的连续化制备方法，作为优选方案，步骤S3中进料罐中的温度与步骤S4中出料罐中温度相同，均为40-80℃；
优选地，步骤S3中进料罐中的温度与步骤S4中出料罐中温度相同，均为45-60℃。
如上所述的4-亚硝基安替比林的连续化制备方法，作为优选方案，步骤S3中第一搅拌装置的搅拌速率为180-260rpm。
如上所述的4-亚硝基安替比林的连续化制备方法，作为优选方案，步骤S3中进料罐包括进料罐体，进料罐体围成第一空腔，进料罐体上设有两个进料口，两个进料口分别设置于进料罐体的上部，硫酸安替比林溶液和亚硝酸钠水溶液分别自进料口加入进料罐体中。
如上所述的4-亚硝基安替比林的连续化制备方法，作为优选方案，第一搅拌装置设置在第一空腔中，用于将进料口进入的物料输送至连接管；
优选地，第一搅拌装置为下压式搅拌装置，包括第一搅拌轴和第一搅拌翅，第一搅拌翅安装在第一搅拌轴上，第一搅拌翅至少有两层；
更优选地，第一搅拌翅的翅面为平面，第一搅拌翅具有三层，第一层第一搅拌翅的一侧均向下倾斜20°至40°，第二层和第三层第一搅拌翅的一侧向下倾斜30°至60°。
如上所述的4-亚硝基安替比林的连续化制备方法，作为优选方案，步骤S4中出料罐包括出料罐体，出料罐体围成第二空腔，出料口设置在出料罐体的上侧；
步骤S3中连接管连通第一空腔的下部和第二空腔的下部。
如上所述的4-亚硝基安替比林的连续化制备方法，作为优选方案，第二搅拌装置设置在第二空腔中，用于将通过连接管流入第二空腔的半成品4-亚硝基安替比林输送至出料口；
优选地，第二搅拌装置的搅拌速率与第一搅拌装置的搅拌速率相同；
优选地，第二搅拌装置为上翻式搅拌装置，包括第二搅拌轴和第二搅拌翅，第二搅拌翅安装在第二搅拌轴上，第二搅拌翅至少有两层；
更优选地，第二搅拌翅的翅面为平面，第二搅拌翅具有三层，第一层第二搅拌翅的一侧均向上倾斜20°至40°，第二层和第三层第二搅拌翅的一侧向上倾斜30°至60°；
更优选的，连接管长度为285±5mm，直径为85±5mm。
有益效果：
本发明中通过控制两种原料的进料速率以及第一搅拌装置的搅拌速率来控制在进料罐中的反应时间，进料罐体与出料罐体之间通过连接管连接，进入进料罐中的物料通过第一搅拌装置由上到下流动反应，物料被输送至连接管处，通过连接管进入出料罐中，出料罐中的第二搅拌装置使物料由下而上继续流动反应，通过控制第二搅拌装置的搅拌速率来控制物料在出料罐中的反应时间，待反应完全后，得到的产物从出料口排出，进行下一步的反应。
本发明中的进料和出料同时进行，实现了4-亚硝基安替比林连续化生成，且能够很好的避免反应时间过长或反应不充分的情况发生，所制备的4-亚硝基安替比林的产率高、杂质含量少，为后续提纯过程简单，大大降低了提纯成本。
本发明中的进料口和出料口均设置在上部，不会被液体浸没，防止物料泄露；在进料罐体和出料罐体中均通过搅拌装置实现物料输送，结构简单，技术成熟；第一搅拌翅的翅面和第二搅拌翅的翅面均为平面，便于加工。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。其中：
图1为本发明中用于连续化制备4-亚硝基安替比林的装置的主视图；
图2为图1的右视图；
图3为图2的俯视图；
图4为图1中第一搅拌装置的结构示意图。
图中：1、进料罐体；11、硫酸安替比林进料口；12、亚硝酸钠进料口；2、第一搅拌装置；21、第一搅拌轴；22、第一搅拌翅；3、电机；4、主动轮；5、第二从动轮；6、第一从动轮；7、出料罐体；71、出料口；8、连接管。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
本发明提供一种4-亚硝基安替比林的连续化制备方法，该制备方法包括以下步骤：
步骤S1、制备硫酸安替比林溶液。
将安替比林和稀硫酸加入反应釜中制备成硫酸安替比林溶液。
在本发明具体实施例中，步骤S1中所制备的硫酸安替比林溶液的质量浓度为30-40％(比如31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％)。
优选地，步骤S1中所配制的硫酸安替比林溶液的质量浓度为32-36％(比如33％、34％、35％)。
步骤S2、配制亚硝酸钠水溶液。
在本发明具体实施例中，步骤S2中所配制的亚硝酸钠水溶液的质量浓度为15-20％(比如16％、17％、18％、19％)。
优选地，步骤S2中所配制的亚硝酸钠水溶液的质量浓度为17-19％(比如17.5％、18％、18.5％)。
上述两种物料的浓度较高，不容易控制物料的反应速率，杂质较多，物料浓度较低，反应困难。
步骤S3、将步骤S1和S2中配制的硫酸安替比林溶液和亚硝酸钠水溶液分别以一定的进料速率加入进料罐中，控制进料罐中的温度，两种物料在第一搅拌装置2的作用下反应一段时间，得到半成品4-亚硝基安替比林。
在本发明具体实施例中，步骤S3中硫酸安替比林溶液的进料速率为1.0-1.7m3/h(比如1.1m3/h、1.2m3/h、1.3m3/h、1.4m3/h、1.5m3/h、1.6m3/h)；亚硝酸钠水溶液的进料速度为1.0-1.6m3/h(比如1.1m3/h、1.2m3/h、1.3m3/h、1.4m3/h、1.5m3/h)。
优选地，步骤S3中硫酸安替比林溶液的进料速率为1.2-1.5m3/h(比如1.3m3/h、1.35m3/h、1.4m3/h、1.45m3/h)；亚硝酸钠水溶液的进料速度为1.2-1.5m3/h(比如1.3m3/h、1.35m3/h、1.4m3/h、1.45m3/h)。
本发明中通过控制两种物料的进料速率，控制物料在进料罐和出料罐内的停留时间；进料速率过快，停留时间较短，物料未完全反应；进料速率过慢，停留时间较长，副反应较多，杂质较多。
在本发明具体实施例中，步骤S3中进料罐中的温度为40-80℃(比如45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃)。
优选地，步骤S3中进料罐中的温度为45-60℃(比如48℃、50℃、52℃、55℃、58℃)。
在本发明具体实施例中，步骤S3中第一搅拌装置2的搅拌速率为180-260rpm(比如190rpm、200rpm、210rpm、220rpm、230rpm、240rpm、250rpm)；
如图1、图2所示，本发明提供一种用于连续反应的连体罐，该连体罐包括进料罐、出料罐和连接管8，进料罐包括进料罐体1，出料罐包括出料罐体7，进料罐体1与出料罐体7均设置在罐体载置平台上，进料罐体1高度为1300mm，直径为520mm。
在本发明具体实施例中，步骤S3中进料罐包括进料罐体1，进料罐体1围成第一空腔，进料罐体1上设有硫酸安替比林进料口11和亚硝酸钠进料口12，两个进料口分别设置于进料罐体1的上部，硫酸安替比林溶液和亚硝酸钠水溶液分别自硫酸安替比林进料口11、亚硝酸钠进料口12加入进料罐体1中。
在本发明具体实施例中，第一搅拌装置2设置在所述第一空腔中，用于将物料输送至连接管8。
优选地，第一搅拌装置2为下压式搅拌装置，包括第一搅拌轴21和第一搅拌翅22，第一搅拌翅22安装在第一搅拌轴21上，第一搅拌翅22至少有两层。
更优选地，第一搅拌翅22的翅面为平面。
如图4所示，第一搅拌装置2为下压式三层桨搅拌装置，包括第一搅拌轴21和第一搅拌翅22，第一搅拌轴21长度为1200mm，最下端距离进料罐体1底部的距离为100mm。第一搅拌翅22安装在第一搅拌轴21上，第一搅拌翅22具有三层，第一搅拌翅22沿第一搅拌轴21的轴向均匀分布，每层第一搅拌翅22具有三个第一搅拌翅22，三个第一搅拌翅22在第一搅拌轴21的周向上均布。第一搅拌翅22长度为210mm，宽度为55mm。第一搅拌翅22的翅面为平面，第一搅拌翅22的延伸方向的边界称为第一搅拌翅22的两端，沿翅面并垂直于延伸方向的边界称为第一搅拌翅22的两侧，从上向下，可选的，第一搅拌翅22具有三层，第一层第一搅拌翅22的一侧向下倾斜20°至40°(例如20°、25°、30°、35°、40°)，本发明中第一层的第一搅拌翅22的一侧向下倾斜30°。第二层和第三层第一搅拌翅22的一侧向下倾斜30°至60°(例如，30°、35°、40°、45°、50°、55°、60°)，本发明中第二层和第三层的第一搅拌翅22的一侧向下倾斜45°。各层第一搅拌翅22的倾斜角度相同，依靠三层第一搅拌翅22的倾斜角度，实现对第一空腔内物料的输送作用。
步骤S4、步骤S3中得到的半成品4-亚硝基安替比林进入出料罐中，在第二搅拌装置的作用下反应，经出料罐的出料口71流出，得到成品4-亚硝基安替比林。
在本发明具体实施例中，步骤S4中出料罐包括出料罐体7，出料罐体7围成第二空腔，出料口71设置在出料罐体7的上侧。出料罐体7高度为1300mm，直径为520mm，出料罐体7的一侧设有出料口71，出料口71距离出料罐体7顶部为500mm，出料口71由长度为200mm，直径为160mm的管道组成。
步骤S3中得到的半成品4-亚硝基安替比林通过连接管8进入出料罐，连接管8连通第一空腔的下部和第二空腔的下部。连接管8长度为285±5mm，直径为85±5mm，连接管8的轴线距罐体载置平台60±5mm。
在本发明具体实施例中，第二搅拌装置与第一搅拌装置2的结构相似，第二搅拌装置设置在第二空腔中，用于将连接管8流入第二空腔的半成品4-亚硝基安替比林输送至出料口71。
在本发明具体实施例中，步骤S4中出料罐中的温度与进料罐中的温度相同，出料罐中的温度为40-80℃(比如45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃)。
优选地，步骤S4中出料罐中的温度为45-60℃(比如48℃、50℃、52℃、55℃、58℃)。若进料罐与出料罐中的反应温度较高，有利于副反应的加快，反应温度较低，则反应不完全。
优选地，第二搅拌装置为上翻式搅拌装置，包括第二搅拌轴和第二搅拌翅，第二搅拌翅安装在第二搅拌轴上，第二搅拌翅至少有两层。
更优选地，第二搅拌翅的翅面为平面。
在本发明具体实施例中，第二搅拌装置为上翻式三层桨搅拌装置，包括第二搅拌轴和第二搅拌翅，第二搅拌轴长度为1200mm，最下端距离出料罐体7底部的距离为100mm。第二搅拌翅安装在第二搅拌轴上，第二搅拌翅具有三层，三层第二搅拌翅沿第二搅拌轴的轴向均匀分布，每层第二搅拌翅具有三个第二搅拌翅，三个第二搅拌翅在第二搅拌轴的周向上均布。第二搅拌翅长度为210mm，宽度为55mm。第二搅拌翅的翅面为平面，第二搅拌翅的延伸方向的边界称为第二搅拌翅的两端，沿翅面并垂直于延伸方向的边界称为第二搅拌翅的两侧，从上向下，第一层的第二搅拌翅的一侧向上倾斜30°，第二层和第三层的第二搅拌翅的一侧向上倾斜45°，依靠三层第二搅拌翅的倾斜角度，实现对第二空腔内物料的输送作用。可选的，第二搅拌翅具有三层，第一层第二搅拌翅的一侧向上倾斜20°至40°(例如，20°、25°、30°、35°、40°)，本发明中第一层的第二搅拌翅的一侧向上倾斜30°。第二层和第三层第二搅拌翅的一侧向上倾斜30°至60°(例如，30°、35°、40°、45°、50°、55°、60°)，本发明中第二层和第三层的第二搅拌翅的一侧向上倾斜45°。各层第二搅拌翅的倾斜角度相同，依靠三层第二搅拌翅的倾斜角度，实现对第二空腔内物料的输送作用。
上述第一搅拌翅22和第二搅拌翅的倾斜角度，为对应的第一搅拌轴21或第二搅拌轴和对应的第一搅拌翅22的轴线或第二搅拌翅的轴线共处的平面，和对应的第一搅拌翅22或第二搅拌翅所在平面之间的夹角度数。
如图3所示，第一搅拌轴21上固设有第一从动轮6和传动轮，第一搅拌轴21、第一从动轮6和传动轮同轴。第二搅拌轴上固设有第二从动轮5，第二搅拌轴和第二从动轮5同轴。第一搅拌装置2和第二搅拌装置通过电机3驱动，电机3的输出轴上安装有主动轮4，主动轮4与第一从动轮6链传动，以带动第一搅拌轴21转动，传动轮与第二从动轮5皮带传动，以带动第二搅拌轴转动。
在本发明具体实施例中，步骤S4中第二搅拌装置与第一搅拌装置2的搅拌速率相同，第二搅拌装置的搅拌速率为180-260rpm(比如190rpm、200rpm、210rpm、220rpm、230rpm、240rpm、250rpm)。
下述具体实施例中4-亚硝基安替比林的连续化制备方法中所用的装置为连体罐，连体罐使用冰水(温度为-5℃)降温，以控制连体罐内的温度。在进料罐体1的硫酸安替比林进料口11和亚硝酸钠进料口12各配置一台蠕动泵，从而分别控制两种原料的进料速率，进料罐体1与出料罐体7均设置在罐体载置平台上，进料罐体1的高度为1300mm，直径为520mm；出料罐体7高度为1300mm，直径为520mm；出料口71距离出料罐体7顶部为500mm，出料口71由长度为200mm，直径为160mm的管道组成；连接管8连通第一空腔与第二空腔，连接管8长度为285±5mm，直径为85±5mm，连接管8的轴线距罐体载置平台60±5mm；第一搅拌装置2为下压式搅拌装置，包括第一搅拌轴21和第一搅拌翅22，第一搅拌轴2121长度为1200mm，最下端距离进料罐体11底部的距离为100mm，第一搅拌翅22安装在第一搅拌轴21上，第一搅拌翅22有三层，第一搅拌翅22长度为210mm，宽度为55mm；第二搅拌装置为上翻式搅拌装置，包括第二搅拌轴和第二搅拌翅，第二搅拌轴长度为1200mm，最下端距离出料罐体77底部的距离为100mm，第二搅拌翅安装在第二搅拌轴上，第二搅拌翅具有三层，第二搅拌翅长度为210mm，宽度为55mm。
实施例1
本实施例提供一种4-亚硝基安替比林的连续化制备方法，该制备方法包括以下步骤：
步骤S1、配制质量浓度为34％的硫酸安替比林溶液；
步骤S2、配制质量浓度为18％的亚硝酸钠水溶液；
步骤S3、将步骤S1和S2中配制的硫酸安替比林溶液和亚硝酸钠水溶液分别通过硫酸安替比林进料口11和亚硝酸钠进料口加入进料罐中，通过蠕动泵分别控制硫酸安替比林溶液的进料速率为1.35m3/h，亚硝酸钠水溶液的进料速率为1.4m3/h，控制进料罐中的反应温度为50℃，第一搅拌装置2的搅拌速率为218rpm，得到半成品4-亚硝基安替比林；
步骤S4、步骤S3中得到的半成品4-亚硝基安替比林通过连接管8进入出料罐中，控制出料罐中的反应温度为50℃，第二搅拌装置的搅拌速率为218rpm，在到达出料口71前，反应完全，产物经出料罐的出料口71流出，得到成品4-亚硝基安替比林。
经测试，本实施例中所制备的4-亚硝基安替比林的含量为95.6％，原料硫酸安替比林的剩余量为0.83％。
实施例2
本实施例提供一种4-亚硝基安替比林的连续化制备方法，该制备方法包括以下步骤：
步骤S1、配制质量浓度为32％的硫酸安替比林溶液；
步骤S2、配制质量浓度为18％的亚硝酸钠水溶液；
步骤S3、将步骤S1和S2中配制的硫酸安替比林溶液和亚硝酸钠水溶液分别通过硫酸安替比林进料口11和亚硝酸钠进料口加入进料罐中，通过蠕动泵分别控制硫酸安替比林溶液的进料速率为1.2m3/h，亚硝酸钠水溶液的进料速率为1.2m3/h，控制进料罐中的反应温度为50℃，第一搅拌装置2的搅拌速率为220rpm，得到半成品4-亚硝基安替比林；
步骤S4、步骤S3中得到的半成品4-亚硝基安替比林通过连接管8进入出料罐中，控制出料罐中的反应温度为50℃，第二搅拌装置的搅拌速率为220rpm，在到达出料口71前，反应完全，产物经出料罐的出料口71流出，得到成品4-亚硝基安替比林。
经测试，本实施例中所制备的4-亚硝基安替比林的含量为94.1％，硫酸安替比林的剩余量为0.98％。
实施例3
本实施例提供一种4-亚硝基安替比林的连续化制备方法，该制备方法包括以下步骤：
步骤S1、配制质量浓度为36％的硫酸安替比林溶液；
步骤S2、配制质量浓度为19％的亚硝酸钠水溶液；
步骤S3、将步骤S1和S2中配制的硫酸安替比林溶液和亚硝酸钠水溶液分别通过硫酸安替比林进料口11和亚硝酸钠进料口加入进料罐中，通过蠕动泵分别控制硫酸安替比林溶液的进料速率为1.5m3/h，亚硝酸钠水溶液的进料速率为1.5m3/h，控制进料罐中的反应温度为48℃，第一搅拌装置2的搅拌速率为230rpm，得到半成品4-亚硝基安替比林；
步骤S4、步骤S3中得到的半成品4-亚硝基安替比林通过连接管8进入出料罐中，控制出料罐中的反应温度为48℃，第二搅拌装置的搅拌速率为230rpm，在到达出料口71前，反应完全，产物经出料罐的出料口71流出，得到成品4-亚硝基安替比林。
经测试，本实施例中所制备的4-亚硝基安替比林的含量为95.2％，原料硫酸安替比林的剩余量为0.94％。
实施例4
本实施例提供一种4-亚硝基安替比林的连续化制备方法，该制备方法包括以下步骤：
步骤S1、配制质量浓度为35％的硫酸安替比林溶液；
步骤S2、配制质量浓度为17％的亚硝酸钠水溶液；
步骤S3、将步骤S1和S2中配制的硫酸安替比林溶液和亚硝酸钠水溶液分别通过硫酸安替比林进料口11和亚硝酸钠进料口加入进料罐中，通过蠕动泵分别控制硫酸安替比林溶液的进料速率为1.3m3/h，亚硝酸钠水溶液的进料速率为1.4m3/h，控制进料罐中的反应温度为55℃，第一搅拌装置2的搅拌速率为216rpm，得到半成品4-亚硝基安替比林；
步骤S4、步骤S3中得到的半成品4-亚硝基安替比林通过连接管8进入出料罐中，控制出料罐中的反应温度为55℃，第二搅拌装置的搅拌速率为216rpm，在到达出料口71前，反应完全，产物经出料罐的出料口71流出，得到成品4-亚硝基安替比林。
经测试，本实施例中所制备的4-亚硝基安替比林的含量为94.8％，原料硫酸安替比林的剩余量为0.92％。
实施例5
本实施例提供一种4-亚硝基安替比林的连续化制备方法，该制备方法包括以下步骤：
步骤S1、配制质量浓度为33％的硫酸安替比林溶液；
步骤S2、配制质量浓度为18％的亚硝酸钠水溶液；
步骤S3、将步骤S1和S2中配制的硫酸安替比林溶液和亚硝酸钠水溶液分别通过硫酸安替比林进料口11和亚硝酸钠进料口加入进料罐中，通过蠕动泵分别控制硫酸安替比林溶液的进料速率为1.4m3/h，亚硝酸钠水溶液的进料速率为1.3m3/h，控制进料罐中的反应温度为50℃，第一搅拌装置2的搅拌速率为220rpm，得到半成品4-亚硝基安替比林；
步骤S4、步骤S3中得到的半成品4-亚硝基安替比林通过连接管8进入出料罐中，控制出料罐中的反应温度为50℃，第二搅拌装置的搅拌速率为220rpm，在到达出料口71前，反应完全，产物经出料罐的出料口71流出，得到成品4-亚硝基安替比林。
经测试，本实施例中所制备的4-亚硝基安替比林的含量为94.6％，原料硫酸安替比林的剩余量为0.95％。
实施例6
本实施例提供一种4-亚硝基安替比林的连续化制备方法，该制备方法包括以下步骤：
步骤S1、配制质量浓度为35％的硫酸安替比林溶液；
步骤S2、配制质量浓度为18％的亚硝酸钠水溶液；
步骤S3、将步骤S1和S2中配制的硫酸安替比林溶液和亚硝酸钠水溶液分别通过硫酸安替比林进料口11和亚硝酸钠进料口加入进料罐中，通过蠕动泵分别控制硫酸安替比林溶液的进料速率为1.2m3/h，亚硝酸钠水溶液的进料速率为1.4m3/h，控制进料罐中的反应温度为45℃，第一搅拌装置2的搅拌速率为226rpm，得到半成品4-亚硝基安替比林；
步骤S4、步骤S3中得到的半成品4-亚硝基安替比林通过连接管8进入出料罐中，控制出料罐中的反应温度为45℃，第二搅拌装置的搅拌速率为226rpm，在到达出料口71前，反应完全，产物经出料罐的出料口71流出，得到成品4-亚硝基安替比林。
经测试，本实施例中所制备的4-亚硝基安替比林的含量为95.3％，原料硫酸安替比林的剩余量为0.89％。
对照例1
本对照例提供一种4-亚硝基安替比林的连续化制备方法，该对照例与实施例1的区别在于，步骤S3中控制硫酸安替比林溶液的进料速率为1.5m3/h，亚硝酸钠水溶液的进料速率为0.6m3/h，其他方法步骤与实施例1相同，在此不再赘述。
经测试，本对照例中所制备的4-亚硝基安替比林的含量为74.6％，硫酸安替比林的剩余量为19.3％。
对照例2
本对照例提供一种4-亚硝基安替比林的连续化制备方法，该对照例与实施例1的区别在于，步骤S3中两种物料在第一搅拌装置2的作用下反应2.5min，第一搅拌装置2的搅拌速率为400rpm，第二搅拌装置的搅拌速率为400rpm，其他方法步骤与实施例1相同，在此不再赘述。
经测试，本对照例中所制备的4-亚硝基安替比林的含量为72.5％，原料硫酸安替比林的剩余量为20.3％。
对照例3
本对照例提供一种4-亚硝基安替比林的连续化制备方法，该对照例与实施例1的区别在于，步骤S3中控制亚硝酸钠水溶液的进料速率为1.5m3/h，硫酸安替比林溶液的进料速率为0.6m3/h，其他方法步骤与实施例1相同，在此不再赘述。
经测试，本对照例中所制备的4-亚硝基安替比林的含量为85.2％，硫酸安替比林的剩余为10.6％。
对照例4
本对照例提供一种4-亚硝基安替比林的连续化制备方法，该对照例与实施例1的区别在于，步骤S3中控制连体罐内的温度为20℃，其他方法步骤与实施例1相同，在此不再赘述。
经测试，本对照例中所制备的4-亚硝基安替比林的含量为62.8％，硫酸安替比林的剩余为30.9％。
对照例5
本对照例提供一种4-亚硝基安替比林的连续化制备方法，该对照例与实施例1的区别在于，步骤S3中控制连体罐内的温度为80℃，其他方法步骤与实施例1相同，在此不再赘述。
经测试，本对照例中所制备的4-亚硝基安替比林的含量为63.5％，硫酸安替比林的剩余为9.5％。
综上，本发明中通过控制两种原料的进料速率以及第一搅拌装置2的搅拌速率来控制在进料罐中的反应时间，进料罐体1与出料罐体7之间通过连接管8连接，进入进料罐中的物料通过第一搅拌装置2由上到下流动反应，物料被输送至连接管8处，通过连接管8进入出料罐中，出料罐中的第二搅拌装置使物料由下而上继续流动反应，通过控制第二搅拌装置的搅拌速率来控制物料在出料罐中的反应时间，待反应完全后，得到的产物从出料口71排出，进行下一步的反应。本发明中的进料和出料同时进行，实现了4-亚硝基安替比林连续化生成，且能够很好的避免反应时间过长或反应不充分的情况发生，所制备的4-亚硝基安替比林的产率高、杂质含量少，为后续提纯过程简单，大大降低了提纯成本。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均在本发明待批权利要求保护范围之内。

Claims (10)

1.一种4-亚硝基安替比林的连续化制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
步骤S1、制备硫酸安替比林溶液；
将安替比林和稀硫酸加入反应釜中制备成硫酸安替比林溶液；所述硫酸安替比林溶液的质量浓度为30-40%；
步骤S2、配制亚硝酸钠水溶液；所述亚硝酸钠水溶液的质量浓度为15-20%；
步骤S3、将步骤S1和S2中配制的所述硫酸安替比林溶液和亚硝酸钠水溶液分别以一定的进料速率加入进料罐中，控制进料罐中的温度，两种物料在第一搅拌装置的作用下反应一段时间，得到半成品4-亚硝基安替比林；所述硫酸安替比林溶液的进料速率为1.0-1.7m³/h；所述亚硝酸钠水溶液的进料速度为1.0-1.6m³/h；第一搅拌装置的搅拌速率为180-260rpm；
步骤S4、步骤S3中得到的所述半成品4-亚硝基安替比林通过连接管进入出料罐中，控制出料罐中的温度，在第二搅拌装置的作用下反应，经出料罐的出料口流出，得到成品4-亚硝基安替比林；步骤S3中所述进料罐中的温度与步骤S4中所述出料罐中温度相同，均为40-80℃；
步骤S3中所述进料罐包括进料罐体，所述进料罐体围成第一空腔，所述进料罐体上设有两个进料口，两个所述进料口分别设置于所述进料罐体的上部，所述硫酸安替比林溶液和亚硝酸钠水溶液分别自所述进料口加入所述进料罐体中；所述第一搅拌装置设置在所述第一空腔中，用于将所述进料口进入的物料输送至所述连接管；
步骤S4中所述出料罐包括出料罐体，所述出料罐体围成第二空腔，所述出料口设置在所述出料罐体的上侧；所述连接管连通所述第一空腔的下部和所述第二空腔的下部；第二搅拌装置设置在所述第二空腔中，用于将通过所述连接管流入第二空腔的所述半成品4-亚硝基安替比林输送至所述出料口；所述第二搅拌装置的搅拌速率与第一搅拌装置的搅拌速率相同；
所述制备方法通过控制硫酸安替比林溶液和亚硝酸钠水溶液的进料速率以及第一搅拌装置的搅拌速率来控制在进料罐中的反应时间，通过控制第二搅拌装置的搅拌速率来控制物料在出料罐中的反应时间；进料和出料同时进行，实现了4-亚硝基安替比林连续化生成。
2.如权利要求1所述的4-亚硝基安替比林的连续化制备方法，其特征在于，步骤S1中所配制的所述硫酸安替比林溶液的质量浓度为32-36%。
3.如权利要求2所述的4-亚硝基安替比林的连续化制备方法，其特征在于，步骤S2中所配制的所述亚硝酸钠水溶液的质量浓度为17-19%。
4.如权利要求3所述的4-亚硝基安替比林的连续化制备方法，其特征在于，步骤S3中所述硫酸安替比林溶液的进料速率为1.2-1.5m³/h；所述亚硝酸钠水溶液的进料速度为1.2-1.5m³/h。
5.如权利要求1所述的4-亚硝基安替比林的连续化制备方法，其特征在于，步骤S3中所述进料罐中的温度与步骤S4中所述出料罐中温度相同，均为45-60℃。
6.如权利要求1所述的4-亚硝基安替比林的连续化制备方法，其特征在于，所述第一搅拌装置为下压式搅拌装置，包括第一搅拌轴和第一搅拌翅，所述第一搅拌翅安装在所述第一搅拌轴上，所述第一搅拌翅至少有两层。
7.如权利要求6所述的4-亚硝基安替比林的连续化制备方法，其特征在于，所述第一搅拌翅的翅面为平面，所述第一搅拌翅具有三层，第一层所述第一搅拌翅的一侧向下倾斜20°至40°，第二层和第三层所述第一搅拌翅的一侧均向下倾斜30°至60°。
8.如权利要求1所述的4-亚硝基安替比林的连续化制备方法，其特征在于，所述第二搅拌装置为上翻式搅拌装置，包括第二搅拌轴和第二搅拌翅，所述第二搅拌翅安装在所述第二搅拌轴上，所述第二搅拌翅至少有两层。
9.如权利要求8所述的4-亚硝基安替比林的连续化制备方法，其特征在于，所述第二搅拌翅的翅面为平面，所述第二搅拌翅具有三层，第一层所述第二搅拌翅的一侧向上倾斜20°至40°，第二层和第三层所述第二搅拌翅的一侧均向上倾斜30°至60°。
10.如权利要求1所述的4-亚硝基安替比林的连续化制备方法，其特征在于，所述连接管长度为285±5mm，直径为85±5mm。
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