CN113046059B - 具有光热/光动力治疗性能的纳米金锥复合材料及其制备方法和应用 - Google Patents

具有光热/光动力治疗性能的纳米金锥复合材料及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有光热/光动力治疗性能的纳米金锥复合材料及其制备方法和应用，该纳米金锥复合材料由改性纳米金锥和连接在所述改性纳米金锥表面的改性AIE光敏剂构成；所述改性纳米金锥为巯基和羧基修饰的纳米金锥；所述改性AIE光敏剂为连接有季铵根阳离子的AIE光敏剂；改性AIE光敏剂设计成为带有两个季铵盐的分子，相当于两个“锚”，能够更好的与细菌中带负电荷细菌膜相互作用，提高纳米体系靶向性，该纳米体系能够对细菌实现光动力治疗和光热治疗的协同作用，AIE光敏剂还能聚集诱导发光成像，可潜在应用于临床细菌诊疗一体化研究。

Description

具有光热/光动力治疗性能的纳米金锥复合材料及其制备方 法和应用
技术领域
本发明涉及新型材料技术领域，特别是涉及具有光热/光动力治疗性能的纳米金锥复合材料及其制备方法和应用。
背景技术
一直以来，细菌感染都严重威胁着人类的健康，虽然抗生素的发现对细菌感染有所控制，但由于抗生素的广泛使用甚至滥用导致了越来越多的细菌产生耐药性，“超级细菌”的出现更是雪上加霜。因此，克服细菌耐药性引起的临床难题，寻找新的抗菌材料和抗菌方法是当前抗菌领域的研究热点。
光动力治疗和光热治疗在抗菌过程中可有效抑制细菌耐药性的产生，这一独特优势使得两者在抗菌领域受到越来越多的关注。遗憾的是，小分子光敏剂在人体内稳定性仍存在问题，光动力治疗过程中产生的单线态氧具有杀菌性能时间短、扩散距离有限的缺陷。纳米金锥作为一种优异的热疗剂，目前其光热疗法的应用主要在抗癌方面，在抗菌领域的应用还没有相关报道。因此将光敏剂用于修饰纳米金锥，有望实现光动力治疗和光热治疗的协同作用，构建一种新型抗菌纳米平台。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有光热/光动力治疗性能的纳米金锥复合材料及其制备方法和应用，以解决上述现有技术存在的问题。
为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
本发明提供一种具有光热/光动力治疗性能的纳米金锥复合材料，由改性纳米金锥和连接在所述改性纳米金锥表面的改性AIE光敏剂构成；
所述改性纳米金锥为巯基和羧基修饰的纳米金锥；所述改性AIE光敏剂为连接有季铵根阳离子的AIE光敏剂。
进一步地，所述改性AIE光敏剂的负载量为3-7％。
进一步地，所述改性纳米金锥为SH-PEG-COOH修饰的纳米金锥，所述改性AIE光敏剂上连接有两个季铵根阳离子。
所述改性AIE光敏剂具有如下化学结构：
Figure BDA0002986846340000021
进一步地，所述改性纳米金锥的制备方法包括以下步骤：
先用柠檬酸钠、氯金酸和硼氢化钠，制备种子溶液；然后，在十六烷基三甲基溴化铵溶液中顺序加入氯金酸、硝酸银、盐酸和L-抗坏血酸，制备培养液；取种子溶液加入到培养液中，利用晶种生长法制备纳米金锥；随后向纳米金锥溶液中加入硝酸银、抗坏血酸，形成银包裹的纳米金锥，离心纯化，再用氨水、双氧水刻蚀，实现纳米金锥的纯化；最后，利用SH-PEG-COOH通过Au-S化学键吸附实现对纳米金锥的修饰。
进一步地，所述晶种生长法制备纳米金锥的温度为28℃；所述的离心纯化的转速为8000rad/min，离心时间为10min；所述的氨水、双氧水刻蚀时间为4-8h。
进一步地，所述改性AIE光敏剂的制备方法包括以下步骤：
以碳酸钾为催化剂，4,4’-二羟基二苯甲酮和1,4-二溴丁烷为原料，制备化合物2；锌粉和四氯化钛生成低价钛，随后在低价钛的作用下，化合物2和4-羟基二苯甲酮经麦克默里反应制备化合物3；最后将制备的化合物3与三甲胺反应获得改性AIE光敏剂TPE-2As。
进一步地，所述4,4’-二羟基二苯甲酮和1,4-二溴丁烷的摩尔比为1:10，催化剂和4,4’-二羟基二苯甲酮的摩尔比为1:1；所述麦克默里反应的步骤为先在0℃下加料，随后回流反应，溶剂为干燥的四氢呋喃；所述的化合物3与三甲胺的反应温度为25℃。
本发明还提供一种上述的具有光热/光动力治疗性能的纳米金锥复合材料的制备方法，包括以下步骤：
先用(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺对改性纳米金锥进行活化，随后加入改性AIE光敏剂，通过酰胺反应，获得目标产物。
进一步地，所述活化时间为30min，所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1；所述反应时间为12h。
本发明还提供一种上述的具有光热/光动力治疗性能的纳米金锥复合材料在制备抗菌药物中的应用。
本发明公开了以下技术效果：
本发明提供了一种基于AIE光敏剂-纳米金锥的抗菌纳米体系，AIE性质的光敏剂可以突破荧光淬灭的限制，实现原位的分子成像，同时通过光的激发实现高效的杀菌功能，更重要的是，AIE光敏剂设计成为带有两个季铵盐的分子，相当于两个“锚”，能够更好的与细菌中带负电荷细菌膜相互作用，提高纳米体系靶向性；将合成的AIE光敏剂耦合分子通过化学接枝的方法，修饰于纳米金锥表面，实现光动力治疗和光热治疗的协同作用，同时实现AIE分子的聚集诱导发光成像，构建诊疗一体化的协同抗菌体系。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1光敏剂TPE-2As的合成路线图；
图2化合物2的核磁氢谱；
图3化合物3的核磁氢谱；
图4光敏剂TPE-2As的核磁氢谱；
图5纳米金锥的透射电镜图；
图6AIE光敏剂-纳米金锥抗菌纳米体系的透射电镜图；
图7A)不同处理条件下S.aureus琼脂平板涂布实验的典型照片；B)不同处理后S.aureus的活死染色荧光图像；
图8不同处理条件下S.aureus生物膜的3D CLSM图像(活/死细菌分别被绿色/红色荧光染色)。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见得的。本申请说明书和实施例仅是示例性的。
实施例1改性AIE光敏剂的合成
改性AIE光敏剂的合成路线如图1所示，具体包括以下步骤：
(1)4,4’-二羟基二苯甲酮和1,4-二溴丁烷制备化合物2：
在250mL圆口烧瓶中依次加入4,4’-二羟基二苯甲酮(10mmol)、碳酸钾(4mmol)、1,4-二溴丁烷(25mmol)，回流反应12h。降至室温，抽滤，对滤饼分别用无水乙醇、水冲洗，烘干，得化合物2(8.95mmol)，产率89.5％，化合物2具有如下所示的化学结构：
Figure BDA0002986846340000041
图2为化合物2的核磁氢谱图，其氢谱数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.7Hz,4H),6.95(d,J＝8.7Hz,4H),4.08(t,J＝6.0Hz,4H),3.51(t,J＝6.6Hz,4H),2.15(m,4H),2.05(m,4H)。
(2)化合物2和4-羟基二苯甲酮经麦克默里反应制备化合物3：
在100mL两口瓶中，依次加入化合物2(10mmol)、4-羟基二苯甲酮(12mmol)、锌粉(22mmol)，氮气保护下加入10mL干燥的四氢呋喃溶液。降至0℃，加入四氯化钛(44mmol)，回流反应过夜，柱层析得化合物3(3.21mmol)，产率32.1％,化合物3具有如下所示的化学结构：
Figure BDA0002986846340000051
图3为化合物3的核磁氢谱图，其氢谱数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.20(m,7H),7.06(m,4H),6.63(m,4H),6.56(d,J＝8.6Hz,2H),4.19(m,4H),3.48(m,4H),1.99(m,8H).。
(3)化合物3和三甲胺溶液反应制备AIE光敏剂TPE-2As：
在50mL单口瓶中加入化合物3(1mmol)、三甲胺(5mmol)、四氢呋喃(5mL)，室温条件下反应48h，旋蒸去除溶液，加入丙酮洗涤，抽滤，烘干，得AIE光敏剂TPE-2As(0.893mmol),产率89.3％，图4为AIE光敏剂TPE-2As的核磁氢谱图，其氢谱数据如下：1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.12(m,3H),6.98(d,J＝6.9Hz,2H),6.89(m,3H),6.78(d,J＝8.5Hz,2H),6.67(m,4H),6.51(d,J＝8.5Hz,2H),3.99(m,4H),3.44(m,4H),3.15(d,J＝3.5Hz,18H),2.05(m,4H),1.83(m,4H)。
实施例2改性纳米金锥的合成
(1)晶种生长法制备纳米金锥：
在50mL离心管中依次加入(9.5mL)H2O、(0.25mL)0.01M柠檬酸钠溶液、(0.1mL)0.01M氯金酸溶液、(0.15mL)0.01M硼氢化钠溶液，30℃下水浴加热2h，制备种子溶液。向浓度为0.1mol/L的十六烷基三甲基溴化铵溶液中顺序加入(10mL)0.01M氯金酸溶液、(2mL)0.01M硝酸银溶液、(8mL)1M盐酸溶液，(2mL)0.1M L-抗坏血酸溶液，制备培养液。最终，取(7.5mL)种子溶液加入到(15mL)培养液中，并在28℃下保存5小时，至溶液颜色由澄清变为深红。
(2)纳米金锥纯化：
将上述溶液离心10min，转速为8000rad/min。获得的沉积物分散在(400mL)0.1M十六烷基三甲基氯化铵溶液中，加入(4mL)0.01M硝酸银、(2mL)0.1M抗坏血酸溶液，65℃下反应4h，生成银包裹的纳米金锥。对该溶液离心10min，转速为8000rad/min。获得的沉积物分散在十六烷基三甲基氯化铵溶液中，静置4h。除去上清液，沉积物分散在(200mL)纯水中，加入(4.2mL)25％氨水、(0.7mL)30％双氧水对金锥进行刻蚀。4小时后获得高纯度，形态均一的纳米金锥，并用透射电镜对其进行表征，如图5所示，最终将金锥分散于十六烷基三甲基溴化铵溶液中待用。
(3)SH-PEG-COOH修饰纳米金锥：
将SH-PEG-COOH(0.25mmol)加入到3mL纳米金锥溶液中，再加入1.8mL离子水，室温搅拌过夜，离心，收集沉淀，获得SH-PEG-COOH修饰的改性纳米金锥。
实施例3纳米金锥复合材料的合成
将SH-PEG-COOH修饰的纳米金锥(0.1mmol)溶解在纯水中，依次加入(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.1mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(0.1mmol)，活化半小时后，加入改性AIE光敏剂TPE-2As(0.1mmol)，反应12小时后，抽滤，水洗得目标产物，采用透射电子显微镜对其进行形貌测试，结果如图6所示。
实施例4纳米金锥复合材料的杀菌性能测试
将100μL浓度为0.5mg/mL的纳米金锥复合材料和500μL浓度为1*107cell/mL金黄色葡萄球菌的细菌悬浮液混合均匀，并以不添加纳米金锥复合材料的细菌悬浮液作为空白对照，分别置于37℃恒温培养箱中静置孵育12h，随后以无菌PBS轻轻冲洗样品3次，除去表面黏附的细菌。之后，采用两种不同但互补的方法(死活染色和平面涂布法)评价材料的杀菌性能。通过琼脂平板计数，观察到纳米金锥复合材料表现出良好的杀菌能力(图7A)，这一表现来源于单独的光热和光动力疗法的协同杀菌作用。细菌活死染色实验表明(图7B)，可以看到对照组绝大部分细菌被染上绿色荧光，而在纳米金锥复合材料组的几乎所有细菌都表现为红色荧光，证明其具有超强的杀菌能力。
实施例5纳米金锥复合材料的抗生物膜实验
将浓度为1*108cell/mL金黄色葡萄球菌的细菌悬浮液加入24孔板内，每孔1mL。随后将孔板置于37℃恒温孵育箱内静置培养，每隔24小时小心吸去旧肉汤，重新加入1mL新鲜肉汤，重复7天后可获得附着于孔板底部的细菌生物膜。将100μL浓度为0.5mg/mL的纳米金锥复合材料加入培育好的生物膜中，并以不添加纳米金锥复合材料的细菌悬浮液作为空白对照，置于37℃恒温培养箱中静置孵育12h，并分别用808nm激光和475nm激光照射5min。之后对生物膜处理并进行活死染色，在激光共聚焦荧光显微镜CLSM下拍摄生物膜的3D图像。结果如图8所示，在空白对照组中，生物膜保留了它们的形态和数量，并未出现细菌的死亡。而纳米金锥处理后的生物膜出现结构破碎及形态改变，意味着光热和光动力治疗的良好协同作用增强了抗菌效果。这些结果与前述的细菌活/死染色实验的结果一致，也表明纳米金锥具有较强的抗生物膜能力。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (6)

1.一种具有光热/光动力治疗性能的纳米金锥复合材料，其特征在于，由改性纳米金锥和连接在所述改性纳米金锥表面的改性AIE光敏剂构成；
所述改性AIE光敏剂的负载量为3-7％；
所述改性纳米金锥为SH-PEG-COOH修饰的纳米金锥，制备方法包括以下步骤：
先用柠檬酸钠、氯金酸和硼氢化钠，制备种子溶液；然后，在十六烷基三甲基溴化铵溶液中顺序加入氯金酸、硝酸银、盐酸和L-抗坏血酸，制备培养液；取种子溶液加入到培养液中，利用晶种生长法制备纳米金锥；随后向纳米金锥溶液中加入硝酸银、抗坏血酸，形成银包裹的纳米金锥，离心纯化，再用氨水、双氧水刻蚀，实现纳米金锥的纯化；最后，利用SH-PEG-COOH实现对纳米金锥的修饰；所述晶种生长法制备纳米金锥的温度为28℃；所述的离心纯化的转速为8000rad/min，离心时间为10min；所述的氨水、双氧水刻蚀时间为4-8h；
所述改性AIE光敏剂具有如下化学结构：
Figure FDA0003226352470000011
2.根据权利要求1所述的具有光热/光动力治疗性能的纳米金锥复合材料，其特征在于，所述改性AIE光敏剂的制备方法包括以下步骤：
以碳酸钾为催化剂，4,4’-二羟基二苯甲酮和1,4-二溴丁烷为原料，制备化合物2；锌粉和四氯化钛生成低价钛，随后在低价钛的作用下，化合物2和4-羟基二苯甲酮经麦克默里反应制备化合物3；最后将制备的化合物3与三甲胺反应获得改性AIE光敏剂TPE-2As。
3.根据权利要求2所述的具有光热/光动力治疗性能的纳米金锥复合材料，其特征在于，所述4,4’-二羟基二苯甲酮和1,4-二溴丁烷的摩尔比为1:10，催化剂和4,4’-二羟基二苯甲酮的摩尔比为1:1；所述麦克默里反应的步骤为先在0℃下加料，随后回流反应，溶剂为干燥的四氢呋喃；所述的化合物3与三甲胺的反应温度为25℃。
4.一种权利要求1-3任一项所述的具有光热/光动力治疗性能的纳米金锥复合材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
先用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺对改性纳米金锥进行活化，随后加入改性AIE光敏剂，反应，获得目标产物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述活化时间为30min，所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1；所述反应时间为12h。
6.一种权利要求1-3任一项所述的具有光热/光动力治疗性能的纳米金锥复合材料在制备抗菌药物中的应用。
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