CN113024360B - 一种间甲氧基苄醇的合成方法 - Google Patents

一种间甲氧基苄醇的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种间甲氧基苄醇的合成方法：包括(1)以乙二醇和间氯苯甲醛作为原料，以硫酸作为催化剂，在溶剂中经缩合反应，制得乙二醇缩间氯苯甲醛；(3)将所述乙二醇缩间氯苯甲醛溶于有机溶剂中得到混合液；(4)搅拌条件下，向所述混合液中加入缩合剂，加热反应，形成含有乙二醇缩间甲氧基苯甲醛的反应体系；(5)蒸发除去所述反应体系中的所述有机溶剂，然后冷却，调节体系pH，pH调节后对反应体系分相，得到有机相一；(6)向所述有机相一中加入催化剂和金属还原剂，解析缩醛并还原，得到含有间甲氧基苄醇粗品的反应液；(7)将所述反应液继续分相，得到有机相二，将所述有机相二洗涤，干燥，精馏，得到精制间甲氧基苄醇。

Description

一种间甲氧基苄醇的合成方法
技术领域
本发明涉及医药中间体合成技术领域，具体涉及一种间甲氧基苄醇的合成方法。
背景技术
3-甲氧基氯苄又名间甲氧基氯苄，3-甲氧基氯苄是合成新型抗心血管类药物盐酸可乐定的关键性中间体。间甲氧基苄醇(间甲氧基苯甲醇)又是合成3-甲氧基氯苄的关键性中间体，因此合成间甲氧基苄醇显得至关重要。目前生产3-甲氧基氯苄的方法主要有以3-甲氧基苯甲醛为原料的方法和以3-羟基苯甲醛为原料的方法的两种：(1)以3-甲氧基苯甲醛为原料的方法是：3-甲氧基苯甲醛经雷尼镍加氢还原得到3-甲氧基苯甲醇，再用亚硫酰氯卤化制得；(2)以3-羟基苯甲醛为原料的方法是：以3-羟基苯甲醛和硫酸二甲酯为原料合成3-甲氧基苯甲醛，以硼氢化钾为还原剂合成3-甲氧基苯甲醇，再以吡啶作为催化剂，用亚硫酰氯卤化合成3-甲氧基氯苄。上述3-甲氧基氯苄的两种合成方法中也涉及3-甲氧基苯甲醇的合成，但方法(1)中的雷尼镍容易失活，加氢反应存在重大危险；方法(2)中3-甲氧基苯甲醇的合成过程较为复杂，且产率不高。
因此本方案提供了一种全新的3-甲氧基苯甲醇(3-甲氧基苄醇醇或间甲氧基苄醇)的合成方案。
发明内容
针对上述存在的间甲氧基苄醇合成过程不安全、产物收率不高且工艺复杂的问题，本发明的目的地在于提供一种合成过程安全、工艺简单且产物收率高的间甲氧基苄醇的合成方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种间甲氧基苄醇的合成方法，包括如下步骤：
一、乙二醇缩间氯苯甲醛的制备：
(1)以乙二醇和间氯苯甲醛作为原料，以硫酸作为催化剂，在溶剂中经缩合反应制得乙二醇缩间氯苯甲醛；
二、乙二醇缩间甲氧基苯甲醛的制备：
(1)将所述乙二醇缩间氯苯甲醛溶于有机溶剂中得到混合液；
(2)搅拌条件下，向所述混合液中加入缩合剂，加热反应，形成含有乙二醇缩间甲氧基苯甲醛的反应体系；
三、间甲氧基苄醇的制备：
(1)蒸发除去所述反应体系中的所述有机溶剂，然后冷却，调节体系pH，pH调节后对反应体系分相，得到有机相一；
(2)向所述有机相一中加入催化剂和金属还原剂，解析缩醛并还原，得到含有间甲氧基苄醇粗品的反应液；
(3)然后冷却，将所述反应液继续分相，得到有机相二，将所述有机相二洗涤，干燥，精馏，得到精制间甲氧基苄醇。
进一步地，步骤一、乙二醇缩间氯苯甲醛的制备：在反应容器中加入间氯苯甲醛和溶剂，然后再加入乙二醇和硫酸并搅拌均匀，然后加热进行缩合反应，反应后除去所述溶剂和乙二醇，然后精馏，即得到所述乙二醇缩间氯苯甲醛；所述间氯苯甲醛、乙二醇和所述硫酸之间的摩尔比为1：(2-4)：(0.1-0.5)；所述的溶剂为甲苯或二甲苯。
进一步地，所述的缩合反应的温度为100-120℃，缩合反应的时间为5-10小时。
进一步地，步骤二、乙二醇缩间甲氧基苯甲醛的制备：(1)中所述的有机溶剂为甲醇；所述乙二醇缩间氯苯甲醛与所述甲醇的摩尔体积比为1-2mol/L。
进一步地，步骤二、乙二醇缩间甲氧基苯甲醛的制备：(2)中所述的缩合剂为甲醇钠；所述乙二醇缩间氯苯甲醛与所述甲醇钠的摩尔比为1：(1-1.5)；所述加热反应的温度为65-67℃，反应时间为120-135分钟。
进一步地，步骤三、间甲氧基苄醇的制备：(1)蒸发除去所述反应体系中85-95％的有机溶剂,然后将反应体系冷却至10-15℃，接着向反应体系中滴入5wt％的稀硫酸调节体系的pH至5-6。
进一步地，步骤三、间甲氧基苄醇的制备：(2)向所述有机相一中加入催化剂和金属还原剂，在35-40℃下反应120-150分钟解析缩醛并还原，得到含有间甲氧基苄醇粗品的反应液；所述的催化剂为15-20wt％的硫酸；所述的金属还原剂为锌粒。
进一步地，所述催化剂与所述有机溶剂的质量体积比为1-2g/mL；所述金属还原剂与所述缩合剂的摩尔比为1：1。
进一步地，步骤三、间甲氧基苄醇的制备：(3)将所述反应液冷却至10-15℃并分相，得到有机相二；将所述有机相二用去离子水洗涤，然后在70-90℃下用4A分子筛干燥1-3小时，通过精馏塔蒸出产物，得到精制间甲氧基苄醇。
本发明的有益效果：
本发明的合成方法以乙二醇和间氯苯甲醛作为起始原料：采用乙二醇在硫酸催化下和间氯苯甲醛制备乙二醇缩间氯苯甲醛；将乙二醇缩间氯苯甲醛和工业化的甲醇钠反应生成乙二醇缩间甲氧基苯甲醛；乙二醇缩间甲氧基苯甲醛在稀硫酸催化下，分解缩醛成醛，同时锌粒还原醛最终制备间甲氧基苄醇；本发明的合成工艺简单，所用原料便宜易得，成本低，合成过程能耗少；本发明的合成工艺其产物收率高。
具体实施方式
下面将结合具体的实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种间甲氧基苄醇的合成方法，包括如下步骤：
一、乙二醇缩间氯苯甲醛的制备：
(1)在反应容器中加入间氯苯甲醛和甲苯(溶剂)，然后再加入乙二醇和硫酸并搅拌均匀，然后加热至100℃进行缩合反应7小时，反应后除去所述甲苯和乙二醇，然后精馏，即得到所述乙二醇缩间氯苯甲醛；该步骤中所述间氯苯甲醛、乙二醇和所述硫酸之间的摩尔比为1：2：0.3；
二、乙二醇缩间甲氧基苯甲醛的制备：
(1)取1mol所得乙二醇缩间氯苯甲醛溶于500mL的无水甲醇中并搅拌均匀，得到混合液；
(2)搅拌条件下，向所述的混合液中加入1.2mol的甲醇钠(缩合剂)，加热至65℃反应135分钟，形成含有乙二醇缩间甲氧基苯甲醛的反应体系；
三、间甲氧基苄醇的制备：
(1)蒸发除去所述反应体系中的430mL的无水甲醇，然后冷却至12℃，然后滴入5wt％的稀硫酸调节体系pH为5，pH调节后对反应体系分相，得到有机相一；
(2)向所述有机相一中加入750g10wt％的硫酸和1.2mol的锌粒并搅拌均匀，在35℃下反应130分钟解析缩醛并还原，得到含有间甲氧基苄醇粗品的反应液；
(3)将所述反应液冷却至15℃并继续分相，得到有机相二，将所述有机相二用去离子水洗涤，然后在70℃下用4A分子筛干燥3小时，通过精馏塔蒸出产物，得到精制间甲氧基苄醇，产物收率为93.2％；
IR(KBr)，ν，cm-1：3360，2902，1596，1253，1039，785。
Elem anal:C 69.55％H 7.31％O 23.14％。
具体的，上述实施例1中由乙二醇缩间氯苯甲醛开始合成最终的间甲氧基苄醇(3-甲氧基苄醇or间甲氧基苯甲醇)的路线如下所示：
Figure BDA0002999843730000061
实施例2
一种间甲氧基苄醇的合成方法，包括如下步骤：
一、乙二醇缩间氯苯甲醛的制备：
(1)在反应容器中加入间氯苯甲醛和二甲苯(溶剂)，然后再加入乙二醇和硫酸并搅拌均匀，然后加热至120℃进行缩合反应5小时，反应后除去所述甲苯和乙二醇，然后精馏，即得到所述乙二醇缩间氯苯甲醛；该步骤中所述间氯苯甲醛、乙二醇和所述硫酸之间的摩尔比为1：3：0.1；
二、乙二醇缩间甲氧基苯甲醛的制备：
(1)取0.5mol所得乙二醇缩间氯苯甲醛溶于500mL的无水甲醇中并搅拌均匀，得到混合液；
(2)搅拌条件下，向所述的混合液中加入0.75mol的甲醇钠(缩合剂)，加热至67℃反应125分钟，形成含有乙二醇缩间甲氧基苯甲醛的反应体系；
三、间甲氧基苄醇的制备：
(1)蒸发除去所述反应体系中的450mL的无水甲醇，然后冷却至15℃，然后滴入5wt％的稀硫酸调节体系pH为6，pH调节后对反应体系分相，得到有机相一；
(2)向所述有机相一中加入1000g15wt％的硫酸和0.75mol的锌粒并搅拌均匀，在38℃下反应120分钟解析缩醛并还原，得到含有间甲氧基苄醇粗品的反应液；
(3)将所述反应液冷却至12℃并继续分相，得到有机相二，将所述有机相二用去离子水洗涤，然后在90℃下用4A分子筛干燥2小时，通过精馏塔蒸出产物，得到精制间甲氧基苄醇，产物收率为93.5％。
IR(KBr)，ν，cm-1：3360，2902，1596，1253，1039，785。
Elem anal:C 69.56％H 7.30％O 23.14％。
实施例3
一种间甲氧基苄醇的合成方法，包括如下步骤：
一、乙二醇缩间氯苯甲醛的制备：
(1)在反应容器中加入间氯苯甲醛和甲苯(溶剂)，然后再加入乙二醇和硫酸并搅拌均匀，然后加热至110℃进行缩合反应10小时，反应后除去所述甲苯和乙二醇，然后精馏，即得到所述乙二醇缩间氯苯甲醛；该步骤中所述间氯苯甲醛、乙二醇和所述硫酸之间的摩尔比为1：5：0.5；
二、乙二醇缩间甲氧基苯甲醛的制备：
(1)取0.8mol所得乙二醇缩间氯苯甲醛溶于500mL的无水甲醇中并搅拌均匀，得到混合液；
(2)搅拌条件下，向所述的混合液中加入0.8mol的甲醇钠(缩合剂)，加热至66℃反应120分钟，形成含有乙二醇缩间甲氧基苯甲醛的反应体系；
三、间甲氧基苄醇的制备：
(1)蒸发除去所述反应体系中的460mL的无水甲醇，然后冷却至10℃，然后滴入5wt％的稀硫酸调节体系pH为5，pH调节后对反应体系分相，得到有机相一；
(2)向所述有机相一中加入500g20wt％的硫酸和0.8mol的锌粒并搅拌均匀，在40℃下反应150分钟解析缩醛并还原，得到含有间甲氧基苄醇粗品的反应液；
(3)将所述反应液冷却至10℃并继续分相，得到有机相二，将所述有机相二用去离子水洗涤，然后在80℃下用4A分子筛干燥1小时，通过精馏塔蒸出产物，得到精制间甲氧基苄醇，产物收率为93.4％。
IR(KBr)，ν，cm-1：3360，2902，1596，1253，1039，785。
Elem anal:C 69.55％H 7.30％O 23.15％。
上述实施例2和实施例3与实施例1在于组分的选择以及添加比例，反应条件之间的差别。
上述为本发明的较佳实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。凡由本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。

Claims (8)

1.一种间甲氧基苄醇的合成方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
一、乙二醇缩间氯苯甲醛的制备：
(1)以乙二醇和间氯苯甲醛作为原料，以硫酸作为催化剂，在溶剂中经缩合反应制得乙二醇缩间氯苯甲醛；
二、乙二醇缩间甲氧基苯甲醛的制备：
(1)将所述乙二醇缩间氯苯甲醛溶于有机溶剂中得到混合液；
(2)搅拌条件下，向所述混合液中加入缩合剂，加热反应，形成含有乙二醇缩间甲氧基苯甲醛的反应体系；
三、间甲氧基苄醇的制备：
(1)蒸发除去所述反应体系中的所述有机溶剂，然后冷却，调节体系pH，pH调节后对反应体系分相，得到有机相一；
(2)向所述有机相一中加入催化剂和金属还原剂，解析缩醛并还原，得到含有间甲氧基苄醇粗品的反应液；
(3)然后冷却，将所述反应液继续分相，得到有机相二，将所述有机相二洗涤，干燥，精馏，得到精制间甲氧基苄醇；
步骤二、乙二醇缩间甲氧基苯甲醛的制备：(2)中所述的缩合剂为甲醇钠；所述乙二醇缩间氯苯甲醛与所述甲醇钠的摩尔比为1：(1-1.5)；所述加热反应温度为65-67℃，反应120-135分钟；
步骤三、间甲氧基苄醇的制备：(2)中所述的催化剂为15-20wt％的硫酸；所述的金属还原剂为锌粒。
2.根据权利要求1所述的一种间甲氧基苄醇的合成方法，其特征在于，步骤一、乙二醇缩间氯苯甲醛的制备：在反应容器中加入间氯苯甲醛和溶剂，然后再加入乙二醇和硫酸并搅拌均匀，然后加热进行缩合反应，反应后除去所述溶剂和乙二醇，然后精馏，即得到所述乙二醇缩间氯苯甲醛；所述所述间氯苯甲醛、乙二醇和所述硫酸之间的摩尔比为1：(2-4)：(0.1-0.5)；所述的溶剂为甲苯或二甲苯。
3.根据权利要求2所述的一种间甲氧基苄醇的合成方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为100-120℃，反应时间为5-10小时。
4.根据权利要求1所述的一种间甲氧基苄醇的合成方法，其特征在于，步骤二、乙二醇缩间甲氧基苯甲醛的制备：(1)中所述的有机溶剂为甲醇；所述乙二醇缩间氯苯甲醛与所述甲醇的摩尔体积比为1-2mol/L。
5.根据权利要求1所述的一种间甲氧基苄醇的合成方法，其特征在于，步骤三、间甲氧基苄醇的制备：(1)蒸发除去所述反应体系中85-95％的有机溶剂,然后将反应体系冷却至10-15℃，接着向反应体系中滴入5wt％的稀硫酸调节体系的pH至5-6。
6.根据权利要求1所述的一种间甲氧基苄醇的合成方法，其特征在于，步骤三、间甲氧基苄醇的制备：(2)向所述有机相一中加入催化剂和金属还原剂，在35-40℃下反应120-150分钟解析缩醛并还原，得到含有间甲氧基苄醇粗品的反应液。
7.根据权利要求6所述的一种间甲氧基苄醇的合成方法，其特征在于，所述催化剂与所述有机溶剂的质量体积比为1-2g/mL；所述金属还原剂与所述缩合剂的摩尔比为1：1。
8.根据权利要求1所述的一种间甲氧基苄醇的合成方法，其特征在于，步骤三、间甲氧基苄醇的制备：(3)将所述反应液冷却至10-15℃并分相，得到有机相二；将所述有机相二用去离子水洗涤，然后在70-90℃下用4A分子筛干燥1-3小时，通过精馏塔蒸出产物，得到精制间甲氧基苄醇。
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