CN113004312A - 一种制备2-氯喹啉-3-硼酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本申请属于有机化学合成技术领域，特别是涉及一种制备2‑氯喹啉‑3‑硼酸的方法。现有的2‑氯喹啉‑3‑硼酸制备方法比较复杂，浪费人力物力。本申请提供了一种制备2‑氯喹啉‑3‑硼酸的方法，以2‑氯喹啉和硼试剂为原料，在碱作用下发生2‑氯喹啉的3位取代反应，然后在酸作用下水解得到2‑氯喹啉‑3‑硼酸。反应条件温和、后处理纯化简单、收率高、成本低。
Description
技术领域
本申请属于有机化学合成技术领域，特别是涉及一种制备2-氯喹啉-3-硼酸的方法。
背景技术
2-氯喹啉-3-硼酸的熔点为144～147℃，沸点为426.2±55.0℃(Predicted)，密度为1.42±0.1g/cm3(Predicted)，储存条件为2～8℃，酸度系数(pKa)Chemicalbook:5.62±0.30(Predicted)，InChIKey为JAQXYUOPSOXQCG-UHFFFAOYSA-NCAS，数据库为128676-84-6(CASDataBaseReference)。2-氯喹啉-3-硼酸(128676-84-6)通常对水是不危害的。计算化学数据为1.氢键供体数量，22.氢键受体数量，33.可旋转化学键数量，14.拓扑分子极性表面积(TPSA)为53.45，重原子数量为14，储存条件为如果遵照规格使用和储存则不会分解，未有已知危险反应避免氧化物。保持贮藏器密封、储存在阴凉、干燥的地方，确保工作间有良好的通风或排气装置。
自2-氯喹啉-3-硼酸合成之后，由于本身特殊的结构，使得2-氯喹啉-3-硼酸及其衍生物具有多方面的应用，如合成药物中应用，有机电至发光材料中的应用等，在其结构的2～8位引入基团，或在1位连接不同的基团将会有不同的应用和更优异的性能，由于近年来科学家们对有机电至发光材料的不断研究和开发，2～8位引入取代基需要越来越高的纯度和收率，因此需要对工艺不断的进行优化和改进。
但是现有的2-氯喹啉-3-硼酸制备由原料3-溴喹啉，经过过氧化物氧化成3-溴喹啉氮氧化物，然后通过重排，再用三氯氧膦氯代之后，用低温锂化做成2-氯喹啉-3-硼酸，制备方法比较复杂，浪费人力物力。
发明内容
1.要解决的技术问题
基于但是现有的2-氯喹啉-3-硼酸制备方法比较复杂，浪费人力物力的问题，本申请提供了一种制备2-氯喹啉-3-硼酸的方法。
2.技术方案
为了达到上述的目的，本申请提供了一种制备2-氯喹啉-3-硼酸的方法，以2-氯喹啉和硼试剂为原料，在碱作用下发生2-氯喹啉的3位取代反应，然后在酸作用下水解得到2-氯喹啉-3-硼酸。
本申请提供的另一种实施方式为，所述方法包括如下步骤：1)在反应容器中通入惰性气体后加入溶剂，然后加入2-氯喹啉和硼试剂，控制反应温度为-20℃～-60℃；2)向所述步骤1)得到的溶液中加入强碱试剂进行反应后控制反应温度至室温，加入酸，得到2-氯喹啉-3-硼酸。
本申请提供的另一种实施方式为，所述溶剂为乙醚，2-甲基四氢呋喃或者四氢呋喃。
本申请提供的另一种实施方式为，所述溶剂为四氢呋喃，所述四氢呋喃当量为7～15倍2-氯喹啉当量。
本申请提供的另一种实施方式为，所述碱为锂试剂，所述锂试剂包括正丁基锂，仲丁基锂，六甲基硅基氨基锂或者二异丙基氨基锂。
本申请提供的另一种实施方式为，所述碱为二异丙基氨基锂，所述二异丙基氨基锂当量为1～2当量。
本申请提供的另一种实施方式为，所述硼试剂为硼酸三异丙酯，硼酸三甲酯或者硼酸三丁酯。
本申请提供的另一种实施方式为，所述硼试剂为硼酸三异丙酯，所述硼酸三异丙酯当量为1～2倍2-氯喹啉当量。
本申请提供的另一种实施方式为，所述酸为稀盐酸。
本申请提供的另一种实施方式为，向所述步骤1)得到的溶液中加入强碱试剂进行反应1小时后控制反应温度至室温，用稀盐酸淬灭，然后减压浓缩，抽滤，用石油醚煮洗得到2-氯喹啉-3-硼酸。
3.有益效果
与现有技术相比，本申请提供的制备2-氯喹啉-3-硼酸的方法的有益效果在于：
本申请提供的制备2-氯喹啉-3-硼酸的方法，反应条件温和、后处理纯化简单、收率高、成本低。
本申请提供的制备2-氯喹啉-3-硼酸的方法，操作更简便，适用于工业化大生产。
本申请提供的制备2-氯喹啉-3-硼酸的方法，可以得到高纯度的2-氯喹啉-3-硼酸产品。
附图说明
图1为本申请的2-氯喹啉-3-硼酸合成路线示意图；
图2为本申请的2-氯喹啉-3-硼酸结构示意图。
具体实施方式
在下文中，将参考附图对本申请的具体实施例进行详细地描述，依照这些详细的描述，所属领域技术人员能够清楚地理解本申请，并能够实施本申请。在不违背本申请原理的情况下，各个不同的实施例中的特征可以进行组合以获得新的实施方式，或者替代某些实施例中的某些特征，获得其它优选的实施实施方式。
当量指与特定或俗成的数值相当的量；化学专业用语，用作物质相互作用时的质量比值的称谓。
参见图1～2，本申请提供一种制备2-氯喹啉-3-硼酸的方法，以2-氯喹啉和硼试剂为原料，在碱作用下发生2-氯喹啉的3位取代反应，然后在酸作用下水解得到2-氯喹啉-3-硼酸。
原料2-氯喹啉的吡啶环的氮具有较强的吸电子作用因此整个环的3位的氢具有比较强的酸性容易被强碱拔氢生成芳香负离子；芳香环上具有卤素时，在特定强碱的作用下卤素邻位的氢容易被强碱拔去形成芳香负离子刚好这个结构的卤素邻位是整个化合物的3位。在1.2共同作用下2-氯喹啉的3位被强碱拔去氢得到芳香负离子，芳香负离子对硼酸三异丙酯进行亲核反应得到2-氯喹啉-3-硼酸异丙酯，再在盐酸的作用下水解得到2-氯喹啉-3-硼酸。
进一步地，所述方法包括如下步骤：1)在反应容器中通入惰性气体后加入溶剂，然后加入2-氯喹啉和硼试剂，控制反应温度为-20℃～-60℃；2)向所述步骤1)得到的溶液中加入强碱试剂进行反应后控制反应温度至室温，加入酸，得到2-氯喹啉-3-硼酸。
由于反应的特殊性，在温度高的情况下将得不到我们需要的产品，必须在一定的低温下反应才能按照需求进行，得到想要的产品，-40℃是通过多次试验对比得出的最合适的反应收率最高的温度。
通惰性气体的作用，是为了让化学反应在一个惰性气体环境下，防止反应过程中进入氧气，二氧化碳，水蒸气等其它气体从而破坏反应，这里的惰性气体可以是氮气或者氩气。
进一步地，所述溶剂为乙醚，2-甲基四氢呋喃或者四氢呋喃。
进一步地，所述溶剂为四氢呋喃，所述四氢呋喃当量为7～15倍2-氯喹啉当量。
首先向反应器中加入四氢呋喃，降温之后加入2-氯喹啉，然后再在低温下加入二异丙基氨基锂处理后得到高纯度产品1，成本更低廉，操作更简便，适用于工业化大生产。四氢呋喃不与强碱进行反应是最合适超低温反应的溶剂，溶剂的作用是分散原材料和产物使之形成均相，并且能使反应更加缓和，温度易于控制。
进一步地，所述碱为锂试剂，所述锂试剂包括正丁基锂，仲丁基锂，六甲基硅基氨基锂或者二异丙基氨基锂。
进一步地，所述碱为二异丙基氨基锂，所述二异丙基氨基锂当量为1～2倍2-氯喹啉当量。
二异丙基氨基锂是一个空间位阻比较的有机强碱，它与别的碱的区别在于第一点它是一个碱性相对比较强的碱，它的pKa值达到了36，第二点二异丙基氨基它的氨基上有两个异丙基使得它的空间位阻比较大，第三点二异丙基氨基了的碱性很强但亲核性很弱。
进一步地，所述硼试剂为硼酸三异丙酯，硼酸三甲酯或者硼酸三丁酯。
进一步地，所述硼试剂为硼酸三异丙酯，所述硼酸三异丙酯当量为1～2当量。
硼酸三异丙酯是通过化学反应优选出来最合适的做硼酸的原材料。
进一步地，所述酸为稀盐酸。
进一步地，向所述步骤1)得到的溶液中加入强碱试剂进行反应1小时后控制反应温度至室温，用稀盐酸淬灭，然后减压浓缩，抽滤，用石油醚煮洗得到2-氯喹啉-3-硼酸，2-氯喹啉-3-硼酸为白色固体粉末。
在-40℃左右的低温条件下反应在1小时左右就开始进行并在升温的过程中持续直至升到室温反应完成，加稀盐酸也是反应的一部分它的作用是中和反应中的碱，水解硼酸异丙酯，并得到最终的产品，用石油醚煮洗的作用是纯化产品使产品的纯度达到更高产品的颜色更纯，这是工业化市场的需求。产品2-氯喹啉-3-硼酸其化学结构极性较大，反应中有较多副产物如硼酸三异丙酯，2-氯喹啉等极性相对较小，而石油醚为非极性溶剂不易溶解产品，而易溶解极性相对较小的副产物，从而提高产品纯度。
实施例
本申请中所使用的基本原材料均为常规市售产品。
实施例1：
通氮气下，在1000ml三口烧瓶中依次加入400ml四氢呋喃，2-氯喹啉(40g；0.25mol)。开启搅拌，降温至-40℃，反应0.5小时，然后滴加二异丙基氨基锂(150ml,0.38mol)，保持-40℃温度反应一小时后开始滴加硼酸三异丙酯(71g,0.38mol),保温反应两小时。
后处理：反应也中加入1mol/L稀盐酸400ml淬灭反应，用400ml乙酸乙酯萃取体系，分离有机相，有机相干燥(用无水硫酸镁在室温条件下进行干燥1～3小时)后减压浓缩(温度30～50℃，用真空水泵抽成负压状态，除去体系中的四氢呋喃和乙酸乙酯)，用石油醚重结晶得到白色固体39.1g。HPLC＝99％,收率为77％。
实施例2：
通氮气下，在1000ml三口烧瓶中依次加入400ml乙醚，2-氯喹啉(40g；0.25mol)。开启搅拌，降温至-60℃，反应0.5小时，然后滴加正丁基锂(150ml,0.38mol)，保持-60℃温度反应一小时后开始滴加硼酸三异丙酯(71g,0.38mol),保温反应两小时。
后处理：反应也中加入1mol/L稀盐酸400ml淬灭反应，用400ml乙酸乙酯萃取体系，分离有机相，有机相干燥(用无水硫酸镁在室温条件下进行干燥1～3小时)后减压浓缩(温度30～50℃，用真空水泵抽成负压状态，除去体系中的四氢呋喃和乙酸乙酯)，用石油醚重结晶两次得到白色固体22.9g。HPLC＝99％,收率为45％。
实施例3：
通氮气下，在1000ml三口烧瓶中依次加入400ml 2-甲基四氢呋喃，2-氯喹啉(40g；0.25mol)。开启搅拌，降温至-30℃，反应0.5小时，然后滴加二异丙基氨基锂(150ml,0.38mol)，保持-30℃温度反应一小时后开始滴加硼酸三异丙酯(71g,0.38mol),保温反应两小时。
后处理：反应也中加入1mol/L稀盐酸400ml淬灭反应，用400ml乙酸乙酯萃取体系，分离有机相，有机相干燥(用无水硫酸镁在室温条件下进行干燥1～3小时)后减压浓缩(温度30～50℃，用真空水泵抽成负压状态，除去体系中的四氢呋喃和乙酸乙酯)，用石油醚重结晶得到白色固体30.0g。HPLC＝99％,收率为59％。
实施例4：
通氮气下，在1000ml三口烧瓶中依次加入400ml四氢呋喃，2-氯喹啉(40g；0.25mol)。开启搅拌，降温至-20℃，反应0.5小时，然后滴加正丁基锂(150ml,0.38mol)，保持-20℃温度反应一小时后开始滴加硼酸三异丙酯(71g,0.38mol),保温反应两小时。
后处理：反应也中加入1mol/L稀盐酸400ml淬灭反应，用400ml乙酸乙酯萃取体系，分离有机相，有机相干燥(用无水硫酸镁在室温条件下进行干燥1～3小时)后减压浓缩(温度30～50℃，用真空水泵抽成负压状态，除去体系中的四氢呋喃和乙酸乙酯)，用石油醚重结晶得到白色固体，HPLC＝92％,在用柱层析方法进行纯化得到白色固体18.8g，HPLC＝99％,收率为37％。
实施例5：
通氮气下，在1000ml三口烧瓶中依次加入400ml2-甲基四氢呋喃，2-氯喹啉(40g；0.25mol)。开启搅拌，降温至-20℃，反应0.5小时，然后滴加正丁基锂(150ml,0.38mol)，保持-20℃温度反应一小时后开始滴加硼酸三异丙酯(71g,0.38mol),保温反应两小时。
后处理：反应也中加入1mol/L稀盐酸400ml淬灭反应，用400ml乙酸乙酯萃取体系，分离有机相，有机相干燥(用无水硫酸镁在室温条件下进行干燥1～3小时)后减压浓缩(温度30～50℃，用真空水泵抽成负压状态，除去体系中的四氢呋喃和乙酸乙酯)，用石油醚重结晶得到白色固体，HPLC＝88％,在用柱层析方法进行纯化得到白色固体12.7g，HPLC＝99％,收率为25％。
实施例6：
通氩气下，在1000ml三口烧瓶中依次加入400ml四氢呋喃，2-氯喹啉(40g；0.25mol)。开启搅拌，降温至-40℃，反应0.5小时，然后滴加仲丁基锂(292ml,0.38mol)，保持-40℃温度反应一小时后开始滴加硼酸三异丙酯(71g,0.38mol),保温反应两小时。
后处理：反应也中加入1mol/L稀盐酸400ml淬灭反应，用400ml乙酸乙酯萃取体系，分离有机相，有机相干燥(用无水硫酸镁在室温条件下进行干燥1～3小时)后减压浓缩(温度30～50℃，用真空水泵抽成负压状态，除去体系中的四氢呋喃和乙酸乙酯)，用石油醚重结晶得到白色固体11.5g。HPLC＝99％,收率为22％。
实施例7：
通氩气下，在1000ml三口烧瓶中依次加入400ml四氢呋喃，2-氯喹啉(40g；0.25mol)。开启搅拌，降温至-50℃，反应0.5小时，然后滴加6-甲基硅基氨基锂(300ml,0.38mol)，保持-50℃温度反应一小时后开始滴加硼酸三丁酯(71g,0.38mol),保温反应两小时。
后处理：反应也中加入1mol/L稀盐酸400ml淬灭反应，用400ml乙酸乙酯萃取体系，分离有机相，有机相干燥(用无水硫酸镁在室温条件下进行干燥1～3小时)后减压浓缩(温度30～50℃，用真空水泵抽成负压状态，除去体系中的四氢呋喃和乙酸乙酯)，用石油醚重结晶得到白色固体36.1g。HPLC＝99％,收率为71％。
实施例8：
通氩气下，在1000ml三口烧瓶中依次加入400ml无水乙醚，2-氯喹啉(40g；0.25mol)。开启搅拌，降温至-40℃，反应0.5小时，然后滴加二异丙基氨基锂(190ml,0.38mol)，保持-40℃温度反应一小时后开始滴加硼酸三甲酯(40g,0.38mol),保温反应两小时。
后处理：反应也中加入1mol/L稀盐酸400ml淬灭反应，用400ml乙酸乙酯萃取体系，分离有机相，有机相干燥(用无水硫酸镁在室温条件下进行干燥1～3小时)后减压浓缩(温度30～50℃，用真空水泵抽成负压状态，除去体系中的四氢呋喃和乙酸乙酯)，用石油醚重结晶得到白色固体37.5g。HPLC＝99％,收率为73％。
实施例9：
通氮气下，在1000ml三口烧瓶中依次加入400ml四氢呋喃，2-氯喹啉(40g；0.25mol)。开启搅拌，降温至-60℃，反应0.5小时，然后滴加仲丁基锂(292ml,0.38mol)，保持-60℃温度反应一小时后开始滴加硼酸三丁酯(71g,0.38mol),保温反应两小时。
后处理：反应也中加入1mol/L稀盐酸400ml淬灭反应，用400ml乙酸乙酯萃取体系，分离有机相，有机相干燥(用无水硫酸镁在室温条件下进行干燥1～3小时)后减压浓缩(温度30～50℃，用真空水泵抽成负压状态，除去体系中的四氢呋喃和乙酸乙酯)，用石油醚重结晶得到白色固体26.3g。HPLC＝99％,收率为51％。
实施例10：
通氮气下，在1000ml三口烧瓶中依次加入300ml四氢呋喃，2-氯喹啉(40g；0.25mol)。开启搅拌，降温至-20℃，反应0.5小时，然后滴加6-甲基硅基氨基锂(300ml,0.38mol)，保持-20℃温度反应一小时后开始滴加硼酸三异丙酯(71g,0.38mol),保温反应两小时。
后处理：反应也中加入1mol/L稀盐酸400ml淬灭反应，用400ml乙酸乙酯萃取体系，分离有机相，有机相干燥(用无水硫酸镁在室温条件下进行干燥1～3小时)后减压浓缩(温度30～50℃，用真空水泵抽成负压状态，除去体系中的四氢呋喃和乙酸乙酯)，用石油醚重结晶得到白色固体27.9g。HPLC＝99％,收率为55％。
上述实施例中实施例1为最佳实施例。
尽管在上文中参考特定的实施例对本申请进行了描述，但是所属领域技术人员应当理解，在本申请公开的原理和范围内，可以针对本申请公开的配置和细节做出许多修改。本申请的保护范围由所附的权利要求来确定，并且权利要求意在涵盖权利要求中技术特征的等同物文字意义或范围所包含的全部修改。
Claims (10)
1.一种制备2-氯喹啉-3-硼酸的方法，其特征在于：以2-氯喹啉和硼试剂为原料，在碱作用下发生2-氯喹啉的3位取代反应，然后在酸作用下水解得到2-氯喹啉-3-硼酸。
2.如权利要求1所述的制备2-氯喹啉-3-硼酸的方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤：
1)在反应容器中通入惰性气体后加入溶剂，然后加入2-氯喹啉在-20℃～60℃下反应0.5小时后加入强碱试剂进行反应，控制反应温度为-20℃～-60℃；
2)向所述步骤1)-20℃～-60℃下向得到的溶液中加入硼试剂后控制反应温度至室温，加入酸，得到2-氯喹啉-3-硼酸。
3.如权利要求2所述的制备2-氯喹啉-3-硼酸的方法，其特征在于：所述溶剂为乙醚，2-甲基四氢呋喃或者四氢呋喃。
4.如权利要求3所述的制备2-氯喹啉-3-硼酸的方法，其特征在于：所述溶剂为四氢呋喃，所述四氢呋喃当量为7～15倍2-氯喹啉当量。
5.如权利要求1所述的制备2-氯喹啉-3-硼酸的方法，其特征在于：所述碱为锂试剂，所述锂试剂包括正丁基锂，仲丁基锂，六甲基硅基氨基锂或者二异丙基氨基锂。
6.如权利要求5所述的制备2-氯喹啉-3-硼酸的方法，其特征在于：所述碱为二异丙基氨基锂，所述二异丙基氨基锂当量为1～2倍2-氯喹啉当量。
7.如权利要求1所述的制备2-氯喹啉-3-硼酸的方法，其特征在于：所述硼试剂为硼酸三异丙酯，硼酸三甲酯或者硼酸三丁酯。
8.如权利要求7所述的制备2-氯喹啉-3-硼酸的方法，其特征在于：所述硼试剂为硼酸三异丙酯，所述硼酸三异丙酯当量为1～2当量。
9.如权利要求1～8中任一项所述的制备2-氯喹啉-3-硼酸的方法，其特征在于：所述酸为稀盐酸。
10.如权利要求2所述的制备2-氯喹啉-3-硼酸的方法，其特征在于：向所述步骤1)得到的溶液中加入强碱试剂进行反应1小时后控制反应温度至室温，用稀盐酸淬灭，然后减压浓缩，抽滤，用石油醚煮洗得到2-氯喹啉-3-硼酸。
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