CN112970076A - 磁性颗粒 - Google Patents
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Abstract
公开了一种磁性颗粒。所述磁性颗粒包含磁性材料，所述磁性材料具有约20emu/g至约250emu/g的最大场强和约0emu/g至约30emu/g的剩磁。所述磁性颗粒还包含含有配体的外表面。所述配体与样品溶液中的目标分析物相互作用。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年7月19日提交的标题为“MAGNETIC PARTICLES SUITABLE FORMIXING IN RESPONSE TO A CHANGING MAGNETIC FIELD”的美国临时专利申请序列号62/700,658的优先权权益，该临时专利申请的公开内容以全文引用的方式并入本文。
背景技术
磁性颗粒(例如，顺磁性和超顺磁性颗粒)被用于多种背景下的样品分析和制备，包括化学和生物学测定和诊断。这样的顺磁性和超顺磁性颗粒也已被用于微流体系统中。磁性颗粒技术是一种强大的技术，提供高性能(例如，设备灵敏性和准确性)并还提供测定方案的轻松自动化。在一些应用中，可将磁性颗粒的表面包被以合适的配体或受体(例如，抗体、凝集素、寡核苷酸或其他亲和基团)，所述配体或受体可选择性地结合混合物中的目标物质或一组分析物。在一些应用中，磁性颗粒被用于将组分从一个底物传质到另一底物。磁性颗粒分离和处理技术中的一个关键要素是高效混合以增强目标物质与颗粒表面之间的反应速率、从一个底物向另一底物的传质或分析物从一种介质向另一介质的转移。
磁性颗粒也已被用于样品板应用中。在磁性样品板系统中，样品板包括多个固定场磁体，其布置为使得磁体在样品孔之间突出或允许样品孔定位在环形磁体内。可通过在样品板附近放置永磁铁来搅动样品孔内的磁性颗粒以促进混合。其他类型的自动混合设备通常尝试通过机械搅动(例如，通过摇动样品板)来实现混合。在处理完样品后，可使用磁体将颗粒限制于样品孔的侧面以允许样品流体的去除。然而，在常规磁性样品板应用中使用的固定场磁体不能够实现稳健的混合。例如，磁性颗粒通常倾向于在样品孔的离散区域中聚集和簇合。当使用传统混合方法时，磁性颗粒与液体一起移动通过小湍流区，从而使得混合效率低下。另外，板本身必须在分析步骤之间移动，这需要大量的自动化。
发明内容
因此，需要改善使用磁性颗粒的样品混合和分离的总体速度和效率，包括样品流体的超快均匀混合。也需要对外部磁场具有高响应以及具有低剩磁(remanence)的磁性颗粒。此外，需要在混合后的给定时间内使磁性颗粒保持悬浮。还需要一种将磁性颗粒混合通过液体而不是与液体混合的混合方法。
本发明的一些实例单独地并共同地解决了这些及其他挑战。
第一个方面涉及一种磁性颗粒。所述磁性颗粒包含磁性材料，所述磁性材料具有约20emu/g至约250emu/g的最大场强和约0emu/g至约30emu/g的剩磁。所述磁性颗粒还包含含有配体的外表面。所述配体与样品溶液中的目标分析物相互作用。
另一个方面涉及一种处理样品的方法。所述方法包括提供在颗粒的表面上具有配体的磁性颗粒。所述配体选择性地与样品中的目标分析物相互作用。所述磁性颗粒具有约20emu/g至约250emu/g的最大场强和约0emu/g至约30emu/g的剩磁。所述方法还包括使包含目标分析物的溶液与磁性颗粒接触以允许配体与目标分析物相互作用。
另一个方面涉及一种用于处理样品的方法。首先，提供容器，所述容器包含亚铁磁性颗粒(ferrimagnetic particle)和样品。使容器经受变化的磁场，由此移动容器中的亚铁磁性颗粒并由此处理样品。
下文将结合附图更详细地描述这些和其他实例。
附图说明
图1A-1D为根据本公开内容的多种磁性类型的卡通图。
图2为根据本公开内容的样品处理系统的框图。
图3为弧度对磁场密度的图并示出了根据本公开内容在邻近电磁体之间磁场密度是如何变化的。
图4A-4D为示出根据本公开内容根据实施例8的多个方面的DNA浓度的图。
图5示出了根据本公开内容根据实施例9的胰蛋白酶消化的高效液相色谱法(HPLC)输出。
具体实施方式
本教导总体上涉及用于通过利用磁性颗粒(例如，亚铁磁性颗粒)来混合、分离、过滤或以其他方式处理样品(例如，流体样品)的样品处理方法和系统，其中使得所述磁性颗粒在围绕容纳样品的容器的周边设置的磁性组件(magnetic assembly)的影响下移动。尽管结合根据本公开内容的许多实施方案、方面和实例描述了磁性颗粒如亚铁磁性颗粒，但还考虑也可使用磁性颗粒如铁磁性颗粒、顺磁性颗粒和超顺磁性颗粒或多种类别的磁性颗粒的混合物。因此，亚铁磁性颗粒的任何具体述及均可同样适用于铁磁性颗粒、顺磁性颗粒、超顺磁性颗粒或其混合物。
本教导提供了多个技术优点，包括提高样品体积内的磁场强度，由此使得能够相对于已知的磁性颗粒混合系统改善混合、改善传质和/或降低功耗。亚铁磁性颗粒可相对于典型的顺磁性颗粒表现出强的磁响应，从而允许使用生成变化的磁场的磁性组件来将亚铁磁性颗粒更高效地混合通过样品。另外，亚铁磁性颗粒不像典型的铁磁性颗粒那样因磁诱导聚集而聚集。
在论述本公开内容的实例之前，可进一步详细地描述一些术语。
如本文所用，“亚铁磁性颗粒”是指包含亚铁磁性材料的颗粒。亚铁磁性颗粒可响应于外部磁场(例如，变化的磁场)，但可在外部磁场被移除时消磁。因此，亚铁磁性颗粒在外部磁场的作用下高效地混合通过样品并使用磁体或电磁体从样品中高效地分离，但可保持悬浮而不发生磁诱导聚集。
本文描述的亚铁磁性颗粒对磁场具有足够的响应性，使得它们可以高效地移动通过样品。一般来说，场强的范围可以是与任何电磁体相同的范围，只要能够移动颗粒即可。例如，磁场具有在约10mT与约100mT之间、约20mT与约80mT之间、和约30mT与约50mT之间的强度。在一些实例中，可使用更强大的电磁体来混合响应性更低的微米颗粒。在一些实例中，磁场可被尽可能地聚焦到样品中。另外，电磁体可尽可能地靠近样品，因为磁场的强度随距离的平方而减小。
在一些实例中，亚铁磁性颗粒包含铁氧体(ferrite)。铁氧体包括陶瓷材料，该陶瓷材料包含铁的氧化物与金属、非金属或类金属原子的无机化合物的组合。例如，铁氧体可包含与一种或多种另外的金属元素如钡、锰、镍、锌、钛或任何其他合适的金属元素共混的氧化铁(III)(Fe2O3)。铁氧体的其他实例包括Fe2TiO2、FeTiO2、MnFe2O4、NiFe2O4、MgFe2O4。铁氧体的进一步实例包括铁芯，所述铁芯包含硫化物或羟基氧化物如Fe7S8、Fe3S4、FeS或FeOOH。
磁铁矿(magnetite，Fe3O4)是可用于本文所述实例中的为铁氧体的实例的亚铁磁性材料的另一实例。磁铁矿同时含有Fe2+和Fe3+离子。在一些情况下，Fe2+和Fe3+离子的电子自旋可在结晶结构中耦合，使得磁铁矿是如本文所述亚铁磁性的。然而，在一些实例中，亚铁磁性颗粒包含任何亚铁磁性材料(例如，铁氧体)。根据一些实例，亚铁磁性材料(例如，铁氧体)可以不是磁铁矿(Fe3O4)，然而，在一些实例中，磁铁矿是合适的亚铁磁性材料。
铁氧体可基于其磁矫顽力(coercivity)(例如，材料承受外部磁场而不消磁的能力)分为两个主要家族(硬铁氧体和软铁氧体)。
硬铁氧体具有高的磁矫顽力以及磁化后高的剩磁。硬铁氧体可用来制造永磁体，因为在不存在外部磁场的情况下硬铁氧体不轻易消磁，因为它们可具有高的剩磁。硬铁氧体的实例包括锶铁氧体和钡铁氧体。
软铁氧体具有低的磁矫顽力。软铁氧体还在磁化后具有低的剩磁。软铁氧体的磁化比硬铁氧体更容易改变。此外，软铁氧体的磁化可容易地反向而不耗散大量能量(例如，经由磁滞损耗(hysteresis loss))。软铁氧体还可具有高的电阻率，从而防止材料中涡流的形成，涡流是能量损失的另一来源。
软铁氧体可包括锰-锌(MnZn)铁氧体和镍-锌(NiZn)铁氧体。因此，在一些实例中，亚铁磁性颗粒包含MnZn铁氧体。在另一些实例中，亚铁磁性颗粒包含NiZn铁氧体。包含MnZn铁氧体和/或NiZn铁氧体的亚铁磁性颗粒在存在外部磁场的情况下会被磁化，并因此能够在存在外部磁场的情况下移动，但在外部磁场被移除后不因磁诱导聚集而聚集，因为它们具有低的剩磁。
一些铁氧体可被认为是半硬铁氧体。半硬铁氧体的性质介于软铁氧体的性质和硬铁氧体的性质之间。例如，钴铁氧体(CoFe2O4)是一种半硬铁氧体，其可在存在外部磁场(例如，由磁性组件生成的变化的磁场)的情况下被磁化，但在外部磁场被移除后不具有高的剩磁，使得包含钴铁氧体芯的亚铁磁性颗粒不因磁诱导聚集而聚集。
“磁畴”是磁性材料内净磁化沿一致的方向的区域。磁畴可出现在铁磁性和亚铁磁性材料中。一种材料可包含许多磁畴。磁畴内的磁化可指向一致的方向。材料中的每个磁畴可沿不同方向取向。在存在外部磁场的情况下，磁性材料中的磁畴可旋转使得每个磁畴的磁化与外部磁场对齐。
术语“剩磁”是指在磁场被移除后材料保留的残磁(residual magnetism)。在磁场被移除后具有高剩磁的材料将保留大的磁场强度，而在磁场被移除后具有低剩磁的材料具有小的磁场强度或零磁场强度。如本文所用，术语“官能团包被的表面”是指用各具有与亚铁磁性颗粒结合的游离官能团的部分包被的表面；因此，亚铁磁性颗粒的表面被含官能团的部分所包被。官能团充当溶液中生物分子的生物亲和吸收剂。在一个实例中，官能团为羧酸。一种具有游离羧酸官能团的合适部分为琥珀酸部分，其中羧酸基团之一通过酰胺键与氨基硅烷的胺键合，而第二羧酸未键合，产生附着或锚合至亚铁磁性颗粒的表面的游离羧酸基团。可用于包被亚铁磁性颗粒的表面的其他合适的官能团包括但不限于硫醇基团、链霉亲和素、亲和素、neutravidin、captavidin、胺基团、羟基基团、甲苯磺酰基基团、环氧基团、烷基基团、乙烯基基团或芳基基团。根据一些进一步的实例，表面可用生物分子如酶、蛋白质、脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)、免疫球蛋白G或抗体(例如，单克隆抗体)包被。
本公开内容中使用的样品可以是流体样品并可以是例如生物样品或化学样品。如本文所用，“生物样品”可包含生物流体并可包括但不限于血液、血浆、血清或其他体液或排泄物，如但不限于唾液、尿液、脑脊髓液、泪液、汗液、胃肠液、羊水、黏膜液、胸膜液、皮脂腺油、呼出气等。化学样品可包括任何合适类型的包含待检测的化学物质的样品，包括水样品。
适宜的生物样品还可包括由从哺乳动物组织、细胞培养物或体液获得的细胞制得的裂解物，从琼脂糖或聚丙烯酰胺凝胶洗脱的核酸样品，含有由聚合酶链反应(polymerasechain reaction，PCR)扩增或由DNA尺寸选择程序产生的多个DNA分子种类的溶液，和由测序后反应产生的溶液。合适的样品可以是生物分子(例如，蛋白质、多糖、脂类、低分子量酶抑制剂、寡核苷酸、引物、模板)与其他物质如琼脂糖、聚丙烯酰胺、痕量金属和有机溶剂的混合物，目标核酸分子可从中分离出。
术语“分析物”是指待根据本公开内容的实例确定其存在、不存在或浓度的物质。分析物的实例可包括但不限于生物分子，如激素(如甲状腺激素、雌二醇、睾丸酮、黄体酮、雌激素)、代谢物(如葡萄糖或乙醇)、蛋白质、脂类、碳水化合物和糖、类固醇(如维生素D)、肽(如降钙素原)和核酸。分析物也可以是：细胞；细胞组分(如细胞膜)；孢子/芽孢(spore)；生物标记(药物如抗生素、苯并二氮
)；药物(如免疫抑制药、麻醉药、阿片类等)；在酶促过程中具有调节作用的分子如启动子、激活剂、抑制剂或辅因子；微生物，如病毒(包括EBV、HPV、HIV、HCV、HBV、流感、诺如病毒、轮状病毒、腺病毒等)；细菌(幽门螺杆菌(H.pylori)、链球菌(Streptococcus)、MRSA、梭状芽胞杆菌(C.diff.)、军团菌(Ligionella)等)；真菌；寄生虫(疟原虫等)。本公开内容的实例还可允许同时分析相同类别或不同类别的多个分析物(例如，同时分析代谢物和蛋白质)。在本公开内容的实例中，对特定分析物如生物标记的分析可指示特定状况(例如，疾病)与含该分析物的样品相关联。
如本文所用，术语“分离的”旨在指所讨论的材料存在于不同于其在自然界中所存在的物理环境中和/或已与其他非目标分子完全或部分分开或自其纯化。
如本文所用，术语“选择性的”和“选择性地”是指基于特定的性质如分子大小从包括分子种类如宿主细胞裂解物和其他宿主细胞组分或为分子种类如宿主细胞裂解物和其他宿主细胞组分的混合物的组合分离出特定生物分子种类如一种或多种DNA分子的能力。在一些实例中，通过使用适当的沉淀试剂(例如，聚亚烷基二醇盐)导致特定的DNA种类向本公开内容的亚铁磁性颗粒的表面的沉淀和促进的吸附(例如，基于大小表征)来实现特定种类的选择性分离。
术语“分析仪”包括能够分析样品如生物样品的任何合适的仪器。分析仪的实例包括质谱仪、免疫分析仪、血液学分析仪、微生物学分析仪和/或分子生物学分析仪。
I.磁性颗粒
根据本教导的各个方面，磁性颗粒(例如如亚铁磁性颗粒)可在整个容器中混合。通过由磁性组件生成的变化的磁场来操纵(例如，移动)亚铁磁性颗粒。
本公开内容的亚铁磁性颗粒对磁场具有高响应，使得当存在外部变化的磁场时亚铁磁性颗粒容易混合到样品中。亚铁磁性颗粒还可具有低的残磁，使得当外部变化的磁场被移除时亚铁磁性颗粒不彼此磁性吸引。因此，亚铁磁性颗粒可保持悬浮而不在混合后发生磁诱导聚集并因此不抑制结合或洗脱。
此外，亚铁磁性颗粒应在混合后保持悬浮于样品中达合适的时间。技术人员应认识到，亚铁磁性颗粒的若干性质将影响该性质。例如，亚铁磁性颗粒的密度以及剩磁(例如，残磁)可影响变化的磁场被移除后样品中的悬浮时间长度。在一些实例中，期望从样品分离亚铁磁性颗粒。在这些实例中，如本文所述，可使用收集部件如磁体或电磁体从容器磁性分离亚铁磁性颗粒。
亚铁磁性颗粒可以是多种形状，其可以是规则的或不规则的；在一些实例中，形状使得颗粒的表面积最大化。例如，亚铁磁性颗粒可以是球形的、条形的、椭圆形的或任何其他合适的形状。亚铁磁性颗粒可具有多种密度，其可由芯的组成决定。在一些实例中，亚铁磁性颗粒的密度可用如本文所述的包被进行调节。
在一些实例中，亚铁磁性颗粒具有足够的表面积以允许目标分析物的高效结合，并且其特征还在于具有能够可逆或不可逆地结合目标分析物(例如，生物分子)的表面。在一些实例中，亚铁磁性颗粒的表面积可以是约0.1m2/g至约500m2/g、约50m2/g至约200m2/g、或约150m2/g至约175m2/g。
合适的亚铁磁性颗粒可具有使得其例如通过磁性手段或通过过滤从溶液的分离不困难的尺寸。另外，亚铁磁性颗粒不应大到使得它们的表面积最小化或使得它们不适合纳米级至微米级处理。
合适的尺寸为约1nm平均直径至约1mm平均直径、约5nm至约50μm、或约100nm至约100μm。合适的是在约1μm与约10μm之间。例如，在一些实例中，亚铁磁性颗粒可以是纳米颗粒(例如，平均直径小于1μm但大于1nm的颗粒)。在另一些实例中，亚铁磁性颗粒可以是微米颗粒(例如，平均直径大于1μm但小于100μm的颗粒)。通常，较大的亚铁磁性颗粒(即尺寸约1mm)可用于细胞分级分离、组织消化、液体混合等中。
亚铁磁性颗粒可以是基本上固体的或可具有一定程度的孔隙率。当亚铁磁性颗粒确实包含一定程度的孔隙率时，单个孔隙的孔隙尺寸可以是约
至约
约
至约
至少多个孔隙可以是通孔(例如，在相对的表面之间完全延伸)。亚铁磁性颗粒的孔隙尺寸或总孔隙率可根据许多合适的方法确定。例如，可确定理想的(例如，无孔的)亚铁磁性颗粒的堆积体积，然后可确定实际的多孔骨架材料的体积。然后通过从理想的亚铁磁性颗粒减去实际的多孔骨架材料的体积来计算孔隙率。亚铁磁性颗粒的孔隙率或单个孔隙尺寸也可通过使用显微镜进行光学测量并处理图像以测量单个孔隙来确定。
本文所述的亚铁磁性颗粒可包含若干不同的材料。就存在材料的混合物而言，亚铁磁性颗粒的总磁性含量可占亚铁磁性颗粒的至少50重量％、亚铁磁性颗粒的至少70重量％或甚至亚铁磁性颗粒的100重量％。亚铁磁性颗粒可包括本文所述的任何那些。构成亚铁磁性颗粒的余量的非磁性材料可包括例如本文所述的任何包被材料。非磁性材料可用作包封亚铁磁性颗粒的磁性部分的包被，也可用作与目标分析物相互作用并结合的功能组分。非磁性材料也可充当填充剂组分。
A.磁性
技术人员会认识到许多不同的磁性类型，包括顺磁性、超顺磁性、铁磁性、反铁磁性和亚铁磁性。图1示出了多种不同的磁性类型的实例。图1A-1D中的箭头指示了不同材料中的粒子例如电子的磁矩，然而，应理解，原子和分子也可产生磁矩。每个箭头表示磁矩的磁强度(按箭头的长度)和方向(按箭头的方向)。
顺磁性在材料中存在不成对的电子时发生。图1A示出了在不存在外部磁场的情况下顺磁性材料中的磁矩。磁矩不对齐并由于热运动而可指向随机方向。该材料的净磁性为零，因为磁矩指向随机方向，从而彼此抵消。在存在外部磁场的情况下，磁矩平行于外部磁场对齐。然后，顺磁性材料在外部磁场的方向上形成感应磁场，从而产生净吸引。顺磁性材料仅在存在外部磁场的情况下才表现出磁性。顺磁性材料可以是弱磁响应性的。顺磁性材料的实例包括铝、氧、钛和铁氧化物(FeO)。
为铁磁性的材料可被外部磁场磁化，例如，材料的磁矩在相同方向上对齐，并且在外部磁场被移除后仍保持磁化。图1B示出了在不存在外部磁场的情况下铁磁性材料中的许多对齐的磁矩。铁磁性材料可在对齐的磁矩的方向上形成感应磁场。
铁磁性不仅是材料的化学组成的性质，而且是材料的结晶结构和微观结构的性质。例如，存在包含非铁磁性元素的铁磁性金属合金。铁磁性材料对外部磁场的敏感性高，并往往在外部磁场被移除后仍保留磁场。包含铁磁性材料的颗粒由于会保留磁场，故会发生磁诱导聚集。因此，在磁力混合器将铁磁性颗粒混合在整个样品中之后，铁磁性颗粒可保持磁化并结块于一起。铁磁性材料的实例包括铁、镍和钴。
亚铁磁性材料可具有有着相反的磁矩的多个原子群体。图1D示出了两个不同的原子群体的磁矩，这些磁矩是反对齐且不等的。一个群体的磁矩可比另一个群体的磁矩强，因此引起净磁性。亚铁磁性材料的晶体结构包含磁矩的磁性子晶格，其中两个子晶格的磁矩是反对齐且不等的。相反的磁矩不等而保留自发磁化。亚铁磁性材料还可具有高电阻率。当从亚铁磁性材料移除外部磁场时，取决于具体的亚铁磁性材料，亚铁磁性材料可保持磁化或可变得未磁化。亚铁磁性材料的一个实例为铁氧体。
图1C示出了反铁磁性材料中的磁矩。这里，两个不同的群体是反对齐且相等的。一个磁矩群体指向一个方向，而第二磁矩群体指向相反的方向。这两个磁矩群体的强度相等，因此，在外部磁场的存在下，反铁磁性颗粒不会产生感应磁场。
超顺磁性是第五种类型的磁性行为，其中由铁磁性或亚铁磁性材料制成的纳米颗粒(例如，尺寸小于50nm)足够小以含单个磁畴。超顺磁性材料可在磁场外部表现出类似顺磁性的行为，但在存在外部磁场的情况下可比顺磁性材料更具磁响应性。
根据多个实例，亚铁磁性颗粒的磁强度可大于或等于约20emu/g、约25emu/g、约30emu/g、约35emu/g、约40emu/g、约45emu/g、约50emu/g、约75emu/g、约100emu/g、约150emu/g、约175emu/g、约200emu/g、约225emu/g、约250emu/g，约20emu/g至约250emu/g、或约35emu/g至约100emu/g。该值可被认为是颗粒的最大场强，其是颗粒在暴露于磁场后生成的磁强度的量度。与亚铁磁性颗粒的磁强度相结合，亚铁磁性颗粒的磁导率(permeability)应足够生成大于或等于约10emu/g、15emu/g、20emu/g、约25emu/g、约30emu/g、约35emu/g、约40emu/g、约45emu/g、约50emu/g、约75emu/g、约100emu/g、约150emu/g、约175emu/g、约200emu/g、约225emu/g、约250emu/g、约10emu/g至约250emu/g、或约35emu/g至约100emu/g的感应磁场。亚铁磁性颗粒所暴露于的磁场可具有约700奥斯特至约800奥斯特、约725奥斯特至约775奥斯特，小于、等于或大于约700奥斯特，725、750、775或约800奥斯特的强度。
根据多个实例，亚铁磁性材料的剩磁可以是约0emu/g至约30emu/g、约0emu/g至约10emu/g、约1emu/g至约8emu/g、约3emu/g至约5emu/g、小于、等于或大于约0emu/g、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或约30emu/g。
颗粒的磁性组分可以是磁性纳米颗粒、磁性亚微米颗粒或磁性微米颗粒。本文所述的亚铁磁性颗粒可具有许多不同的结构。例如，亚铁磁性颗粒可以是掺入在聚合物基质或二氧化硅基质中的磁性纳米颗粒、包封在二氧化硅壳或聚合物壳中的磁性珠粒、用有机配体官能化的磁性纳米颗粒或磁性珠粒、裸磁性纳米颗粒或珠粒。在其中亚铁磁性颗粒为芯-壳颗粒的实例中，壳可包括如本文所述的包被。
B.包被
本公开内容的亚铁磁性颗粒可包含被包被所包围的亚铁磁性芯。在一个实例中，亚铁磁性颗粒包被有一层或多层非磁性材料。在其表面上无暴露的铁的包被的亚铁磁性颗粒的使用可消除铁干扰样品的某些下游操纵的可能性。包被可例如是聚合物层或二氧化硅层。
实例聚合物层可包括聚乙烯、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯醇或任何其他合适的聚合物。实例二氧化硅层可包括二氧化硅、硼硅酸盐、碱石灰(soda lime)、钛酸钡和其他类型的玻璃。聚合物或二氧化硅层可用于调节亚铁磁性颗粒的密度。例如，聚合物或二氧化硅层可将亚铁磁性颗粒的密度调节为接近样品例如水性样品的密度(例如，大约1g/cm3)。
在另一些实例中，其他类型的包被可包括金属镀层(metal plating)如铝、金、氧化锌或本文提及的任何其他包被等。此外，本文所述的任何包被可包含有荧光或彩色的染料。
包被还可包含配体如捕获试剂或官能团，包括本文提及的那些，以选择性地或非选择性地结合目标分析物。官能团可用于吸附生物分子如核酸，所述生物分子可非序列特异性且可逆地与包被亚铁磁性颗粒的官能团结合。多核苷酸可以是DNA、RNA或聚酰胺核酸(polyamide nucleic acid，PNA)。在一个实例中，官能团为羧基基团。包含适用于这些目的的官能团的多种包被见述于美国专利号5,705,628、美国专利号5,898,071和美国专利号6,534,262中，这些专利的教导在此以引用方式全文并入本申请中。本文所述的任何包被可用如本文所述的表面化学物质官能化，例如，用石炭酸、链霉亲和素、胺、肼、硅烷醇、叠氮化物官能化。并且这些可用生物分子如抗体、酶、DNA或RNA片段、催化剂等进一步官能化。
在一些实例中，包被可包含捕获试剂。捕获试剂可用于捕获样品中的分析物。亚铁磁性颗粒的表面可被包被以合适的配体或受体(例如，抗体、凝集素、寡核苷酸、其他亲和基团或本文提及的任何其他捕获试剂)，所述配体或受体可选择性地结合混合物中的目标分析物或一组分析物。在一些实例中，捕获试剂可以是抗体。
技术人员应认识到，可针对此目的使用任何数量的捕获试剂，例如适配体(aptamer)、纳米颗粒、结合蛋白等。捕获试剂可设计为捕获特定的分析物或特定的分析物组，例如，药物组(drug panel)或内分泌组(endocrine panel)等。
或者，配体可包括酶。在一些实施方案中，可将酶与包被连接以选择性地与该酶的底物相互作用。在与底物相互作用时，酶可起到降解或消化底物的作用。这可导致通过酶的作用生成目标物质或从样品去除底物。根据多个实施方案，酶可以是胰蛋白酶。
虽然仅描述了单层包被，但应理解，一些实例可包括多层包被。例如，一些实例可包括其上设置有聚合物包被或官能团的贱金属包被。在一些实例中，包被层可起到将外部包被充分固持于亚铁磁性颗粒的作用。
C.制造
可使用任何合适的制造纳米级至微米级磁性颗粒的方法来制造亚铁磁性颗粒。作为一个实例，美国专利号5,648,124公开了一种制备磁响应微米颗粒的方法，并以全文引用的方式并入本文。亚铁磁性颗粒可使用如本文所述的任何合适的亚铁磁性材料来制造。
例如，可通过首先将亚铁磁性纳米颗粒添加至化学浴(chemical bath)来制造亚铁磁性颗粒。可将纳米颗粒包封在无机二氧化硅基质中，从而产生含许多亚铁磁性颗粒的微米颗粒。然后可使用超声处理帮助以单分散方式产生这些颗粒。虽然上文提到了二氧化硅基质，但也可将各个亚铁磁性纳米颗粒或微米颗粒包封在其他无机或有机材料中。例如，可将亚铁磁性纳米颗粒包封在SiO2、TiO2、ZnO2、Al2O3、CeO2或任何合适的陶瓷材料中。作为又一个实例，可将亚铁磁性纳米颗粒包封在有机材料如聚丙烯酸(PAA)、聚(甲基丙烯酸酯)(PMA)、聚苯乙烯(PS)、二乙烯基苯(DVB)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚乙烯醇(PVA)中。
在另一个实例中，可使用铁磁性材料来制造亚铁磁性颗粒。可通过改变铁磁性材料的结构来改变磁性性质。当允许以其纯净形式结晶时，赤铁矿(hematite，Fe2O3)是天然铁磁性的。然而，如果添加了杂质如镍和锌，则镍和锌可以代替结晶结构中的一些铁，从而将天然铁磁性材料变为亚铁磁性颗粒。或者，在一个不同的实例中，可将铁磁性赤铁矿研磨到尺寸小于50nm，使得每个颗粒含单个磁畴。呈这种形式时，颗粒可以是超顺磁性颗粒。示例性的亚铁磁性颗粒可由尺寸为50-100nm的亚铁磁性磁铁矿纳米颗粒在二氧化硅或聚合物中接合于一起制成。这些纳米颗粒太大而不能是超顺磁性的。
II.系统
本教导总体上涉及用于通过利用本公开内容的亚铁磁性颗粒来在容器中混合、分离、过滤或以其他方式处理样品(例如，流体样品)的样品处理方法和系统，其中使得所述亚铁磁性颗粒在围绕容器设置的磁性组件的影响下移动。
因此，本公开内容的样品处理系统可包括容器、亚铁磁性颗粒、围绕容器的周边设置的磁性组件和联接至磁性组件的控制部件。磁性组件可包括至少一个磁性结构，每个磁性结构包括多个围绕容器的周边设置的电磁体。每个电磁体都由控制部件单独控制以在容器内生成有效影响亚铁磁性颗粒的期望磁场，例如根据包括多个步骤的样品处理方法。在一些实例中，磁性组件可包括多个磁性结构。磁性结构可布置在水平或基本上水平的层中。在另一些实例中，磁性结构可布置在竖直或基本上竖直的层中。
在还其他的实例中，可在磁性结构下方、上方和/或之间存在磁导场短路板或结构(magnetically-permeable rield shorting plate or structure)。磁导场短路板通过将磁场集中在一个特定的位置而不是两个位置来大大降低功耗。
在一些实例中，样品处理系统可还包括能够收集容器中的亚铁磁性颗粒的磁体或电磁体，从而允许亚铁磁性颗粒与设置于容器中的样品分离。
本领域技术人员应理解，容器、磁性组件和控制部件可以任何合适的方式配置以在容器中生成变化的磁场(例如，振荡磁场、旋转磁场)。Arnold等人的PCT申请号PCT/IB2016/057189公开了适合用于本公开内容中的用于处理流体的电磁组件，并以全文引用的方式并入本文。
A.容器
样品处理系统可包括容纳待处理的样品的容器。容器通常可以是配置为容留样品(例如，流体样品)的任何类型的容器，如样品孔、小瓶、流体储存器等，其中限定有流体容纳腔室。如图2中所示，样品处理系统200可包括容器220。示例性容器220可从开放的上端(向环境大气开放)延伸到封闭的下端，使得容器220内的样品可通过一个或多个液体加载/收集设备(未示出)加载到开放的上端中和/或自其移除。本领域技术人员应理解，容器可包括可移除的盖，该盖可在多个处理步骤期间联接至开口的上端(例如，Eppendorf管)以例如防止流体的逸出、污染和/或蒸发。示意性的液体加载/收集设备可包括但不限于手动样品加载设备(例如，移液管)、多通道移液管设备、声学液体处理设备(liquid handling device)和/或自动进样器，所有这些都是非限制性实例。
本文所述的样品处理系统可配置为以微观尺度或宏观尺度(包括大体积形式)处理样品。通常，宏观尺度涉及的流体体积在毫升范围内，而微观尺度流体处理涉及的流体体积在毫升范围以下，如微升、纳升或皮升。大体积形式可涉及大于1mL的流体体积的处理。例如，根据本教导的多个方面的样品处理系统可以能够处理约10μL至约1mL和甚至更大的流体体积，包括例如约1.5mL、约2mL、约5mL、约10mL或更大的流体体积。然而，鉴于本教导，应理解，样品处理系统可处理能够如本文所述操作的任何流体体积。在另一个实例中，容器可以能够处理约10μL至500μL的流体体积。
根据本教导的多个方面，本文所述的系统和方法可利用可被填充或部分填充以不同体积的样品的容器，从而允许减小或扩大待处理的样品体积，具体取决于例如样品的可得性或费用和/或取决于特定的测定的要求。在一些方面，可将待处理的样品(和用以处理该样品的试剂)直接添加至开放的容器(例如，经由通过容器的开放端插入的自动进样器或移液器)并同样可在例如处理之后自其直接移除(例如，经由收集部件)。
作为另一个实例，容器可包括具有连续流体流的腔室。在一些方面，例如，容器可包括开放端口探针，该开放端口探针包括管状构件、用于样品流入的入口和用于样品流出的出口以及向大气开放的尖端并配置为使得样品的流入和流出被引导至所述尖端以维持样品的稳态水平。在相关的方面，开放端口探针可配置为接收在其表面的至少一部分中具有分析物的底物到样品以引起至少一部分分析物从底物表面向样品的转移。作为非限制性实例，底物可以是固相微萃取(solid phase microextraction，SPME)纤维。
作为又一个实例，开放端口探针可包括具有开放端尖端的管，所述开放端尖端配置为连续地引入和提取样品，从而在尖端处提供样品的稳态水平。在此特定实例中，开放端口探针可包括第一圆柱形构件，该第一圆柱形构件设置在以同轴布置方式布置的第二圆柱形构件内。样品通过两个圆柱形构件之间的环形空间朝着尖端行进并然后通过内部圆柱远离尖端行进。应理解，如果不存在流体的流入或流出，则样品水平将保持稳定，并且在许多方面，开放端口探针将以与先前所述的其他容器如小瓶相似的方式操作。开放端口探针可用于从在尖端处与样品接触的底物表面提取分析物。在若干实例中，亚铁磁性颗粒可在开放端口探针的尖端处引入到样品中，并且与样品处理系统和磁性组件和/或结构(包括本文所述的电磁体)相结合，可影响亚铁磁性颗粒以抵抗样品从尖端流出并因磁场的存在而保持在尖端的附近。另外，磁性组件和/或结构使得亚铁磁性颗粒自旋或在如由磁场的存在所限定的x-、y-和z-方向上来回行进。虽然可选择足够强的电磁体以防止亚铁磁性颗粒从尖端表面逸出，但也可使用下游永磁体或电磁体(未示出)来捕获亚铁磁性颗粒，从而防止任何下游分析被污染。
尽管上文在描述管时描述了圆柱形构件，但应理解，也可利用具有不同横截面形状的其他形状，包括三角形、正方形、矩形或任何其他多面形状。包括电磁体的磁性组件和/或磁性结构可放置在金属管的外部或者可以是金属管本身的一部分并且在尖端处或附近直接与金属成一体。
B.磁性组件
虽然本文描述的系统、设备和方法可与许多不同的样品处理系统结合使用，但图2中示意性地示意了一种示例性的样品处理系统200。应理解，样品处理系统200仅代表根据本文所述的系统、设备和方法的实例使用的一种可能的样品处理系统，并也均可根据本文所述的系统、设备和方法使用具有其他配置和操作特性的样品处理系统和/或其部件。如图2中所示，示例性的样品处理系统200包括磁性组件205，该磁性组件包括至少一个磁性结构210。磁性结构210包括多个电磁体210a-d。如下文详细讨论的，磁性组件205配置为在容器220内生成变化的磁场或磁力并可包括至少一个可相对于容器220设置的磁性结构210以在其中生成磁场。在一些实例中，磁性组件205可配置为生成静磁场，从而收集亚铁磁性颗粒。每个磁性结构210可包括多个电磁体210a-d，所述多个电磁体210a-d中的每一个具有围绕朝向磁性结构210的中心轴延伸的中心线设置的导电线圈。
如上所述，磁性组件205的每个磁性结构210可包括多个电磁体210a-d。尽管例如将四个电磁体210a-d与磁性结构210相关联，但应理解，本教导不限于此，因为可使用能够根据申请人的教导的多个方面操作的任意数量的电磁体。例如，磁性结构210可包括2个电磁体、3个电磁体、4个电磁体、5个电磁体、6个电磁体、7个电磁体、8个电磁体、9个电磁体、10个电磁体或更多。电磁体可包括本领域技术人员已知的任何电磁体，包括例如铁磁性芯螺线管。电磁体可具有多种形状，包括正方形、矩形、圆形、椭圆形或能够根据申请人的教导的多个方面操作的任何其他形状。另外，在一些方面，可利用磁性透镜以改变(例如，重塑)电磁体在容器内生成的磁场。
根据本教导的多个方面，可将磁性结构210并入到多种样品处理系统200和流体处理设备中。样品处理系统可包括例如一个或多个布置在水平或基本上水平的层中的磁性结构210。作为补充或替代，在一些实例中，(例如，不同的竖直间隔层的)多种磁性结构210的电磁体可被选择性地通电以便处理不同的样品体积和/或影响由磁性组件205生成的磁场的特性。
例如，磁性组件205可包括多个磁性结构。每一个磁性结构包括布置在垂直于或基本上垂直于容器220的竖直轴的平面中的电磁体的水平或基本上水平的层。如由磁性结构的数量所指示，示例性的磁性组件205可包括磁性结构的多个竖直间隔层，包括2个磁性结构、3个磁性结构、4个磁性结构、5个磁性结构、10个磁性结构、20个磁性结构或更多。另外，应理解，尽管图2中将四个电磁体210a-d描绘为与每个磁性结构210相关联，但本教导不限于此，因为可如本文进一步所述使用能够根据申请人的教导的多个方面操作的任意数量的电磁体。而且，每一层的磁性结构不必相同。例如，尽管可将磁性结构的层的电磁体设置为使得它们的中心线朝向容器220延伸，但在一些方面，另一层的电磁体可具有不同的配置。举例来说，磁性结构的层的电磁体可相对于含电磁体的中心线的平面基本上正交地(或成另一非零角度地)取向。
磁性结构可由在一个或多个不同的竖直高度处围绕容器220设置的多个电磁体形成，其中每个电磁体被单独控制以在容器220内生成有效地影响设置于其中的亚铁磁性颗粒的期望的变化的磁场(例如，振荡磁场、旋转磁场)。基于向围绕容器220的所述多个电磁体选择性地施加电信号，可通过由各个电磁体生成的磁场的组合效应影响亚铁磁性颗粒以在流体样品内旋转、自旋、水平左右移动和/或竖直上下移动。举例来说，施加到每个磁性结构210(例如，单个水平层中)的电磁体210a-d的信号可配置为基本上在x-y平面中生成变化的磁场，而施加到不同的磁性结构的电磁体的信号可导致具有z-方向或竖直分量的变化的磁场。这样，作为非限制性实例，多个电磁体的组合效应可在容器220内产生具有不同特性如不同强度和/或方向性的磁场以便迅速且高效地混合样品和/或捕获样品内的目标分析物。
在一些实例中，一个或多个磁性结构210的竖直位置可以是可调节的，例如以处理不同的样品体积和/或影响由磁性组件205生成的磁场的特性。举例来说，在一些方面，可根据申请人的教导的多个方面在竖直方向上调节磁性结构210，具体取决于例如容器220中样品的体积。应理解，例如，磁性结构210相对于亚铁磁性颗粒和/或其他磁性结构的位置可影响由磁性组件205在容器220内生成的磁场的位置、强度(strength)、强度(intensity)、方向或其他特性。这样，可将磁性结构210移动到多种高度以便最佳地处理不同体积的流体和/或改变在容器220中生成的磁场的特性。尽管上面的描述提供了单个磁性结构相对于磁性组件205的另一磁性结构的移动，但应理解，可由定位元件(未示出)移动任何数量的磁性结构210的层，所述定位元件配置为调节一个或多个电磁体210a-d或磁性结构210中的一个或多个相对于彼此的位置，和/或调节整个磁性组件205相对于容器220的位置。定位元件的非限制性实例可包括旋转致动器、线性致动器、伺服马达、电子马达等。在一些实例中，可通过测量设备(未示出)来测量容器220中样品的体积，使得定位元件可基于容器220中样品的测量体积和/或样品处理方案的要求来自动调节一个或多个电磁体210a-d和/或磁性结构210的位置。在一些实例中，定位元件可配置为基于用户输入、手动输入、样品处理方案和/或预设体积来调整一个或多个电磁体210a-d和/或磁性结构210的位置。
当通过每个电磁体的螺线管的电流为AC时，磁性组件中的每个电磁体均可生成变化的磁场。当通过螺线管线圈的电流改变方向时，所产生的磁场的大小和/或方向可改变。在一些实例中，磁性结构210的每个电磁体210a-d可接收与磁性结构210的其他电磁体接收的交流电相比相移了预定量的交流电。这样，每个电磁体均可生成变化的磁场。容器中生成的变化的磁场中的每一个的相干可以是旋转磁场。
C.控制部件
根据申请人的本教导的多个方面，可将控制部件联接至磁性组件以控制变化的磁场。控制部件可配置为经由一个或多个射频(RF)信号、直流(DC)信号、交流(AC)信号等的施加来差分地致动磁性组件的电磁体。作为非限制性实例，在一些方面，控制部件可配置为经由向多个电磁体中的每一个施加(电流的)方波形来控制由所述多个电磁体中的每一个生成的磁场。例如，方波形的频率可以是约0.5Hz至约300Hz或约200Hz至约300Hz。或者，在一些方面，控制部件可配置为控制由所述多个电磁体中的每一个生成的磁场，其中施加到所述多个电磁体的AC信号相对于彼此具有不同的相位延迟以便实现样品内亚铁磁性颗粒的期望移动。每个电磁体均可生成变化的磁场。例如，施加到电磁体的AC波形可导致振荡磁场或旋转磁场的生成。控制部件可配置为调节磁场强度。
在一些实例中，可由控制部件针对亚铁磁性颗粒的响应性调整频率。例如，缓慢移动的亚铁磁性颗粒可需要较低的频率以便它们有更多的时间移向磁体，而快速移动的亚铁磁性颗粒需要较高的频率以便它们不立即移动到容器壁。颗粒的速率可涉及多个变量，例如，芯材料的磁响应性、芯中磁性材料的百分数、粒度和流体的黏度(以及其他变量)。作为一个实例，可使尺寸为约1μm至约2μm的亚铁磁性颗粒经受调整至约200Hz的频率的磁场。在一些实例中，可使用远更高的频率来使珠粒振动而不是划圈混合，划圈混合可用于DNA片段化。
在一些实例中，控制部件可配置为经由向多个电磁体中的每一个施加方波形或正弦波形来控制由所述多个电磁体中的每一个生成的磁场。方波形和正弦波形两者可在亚铁磁性颗粒中产生类似的效应，然而，不同的波形在设备中具有不同的功率水平使用。这可用于最小化设备的发热和用电。
控制部件可配置为使得电磁体生成一定的磁场强度。如本文所述，场强的范围可以是与任何电磁体相同的范围，只要能够移动颗粒即可。在一个实例中，磁场具有在约10mT与约100mT之间、或约20mT与约80mT之间、或约30mT与约50mT之间的强度。在一些实例中，可使用更强大的电磁体来混合响应性远更低的微米颗粒。然而，由于功耗及吻合小试管和微量滴定板的需要，在某些情况下，更强大的电磁体是不实用的。可将场尽可能地聚焦到样品中。另外，电磁体可尽可能地靠近样品，因为磁场的强度随距离的平方而减小。在还其他的实例中，控制部件可配置为针对高响应性亚铁磁性颗粒生成约15mT的磁场强度并在短时间内达到约90mT以摇晃(jolt)亚铁磁性颗粒。磁场强度可以是25mT至40mT。
实例控制部件可以是D类放大器，其使用脉冲宽度调制来控制在22KHz下的电压以产生300Hz的正弦电流。在一些实例中，可使用能够产生适当电流波形的其他合适类型的放大器。当使用正弦电流而不是方波电流和三角波电流时，D类放大器可发挥最佳性能并产生最少量的可闻噪声。
在一些实例中，控制部件可在电磁体中生成电流，使得电磁体具有约10mH至约50mH的自感。在另一些实例中，电磁体可具有约2mH至约15mH的自感。
在一些方面，作为非限制性实例，DC信号可有效地隔离电磁体(例如，将亚铁磁性颗粒拖拉至容器的一侧和/或竖直水平面)，使得可在无亚铁磁性颗粒的吸入的情况下从容器取走样品或样品的一部分。
在一些方面，施加到所述多个电磁体中的每一个的至少一个AC波形可相对于其他多个电磁体的信号表现出相位延迟。例如，相位延迟可以是30°相位延迟、60°相位延迟、90°相位延迟、120°相位延迟、150°相位延迟、180°相位延迟、210°相位延迟、240°相位延迟、270°相位延迟、300°相位延迟、330°相位延迟、360°相位延迟以及这些值中的任何两个之间的任何值或范围(包括端点)。在一个方面，例如，施加到每个磁性结构(例如，每个水平层中)的四个电磁体的控制信号可包含相对于该层中的邻近电磁体表现出±90°的相移的AC波形和/或施加到磁性结构中的四个电磁体的控制信号可包含相对于(例如，不同水平层的)另一磁性结构中的其竖直邻近电磁体表现出±90°的相移的AC波形。在一些实例中，由磁性组件生成的变化的磁场可以是旋转磁场。施加到所述多个电磁体中的每一个的表现出相位延迟的AC波形可引起旋转磁场的生成。在一些实例中，旋转磁场可以是具有移动的极性的磁场，其中其相反的磁极围绕中心点或轴旋转。本领域技术人员应理解，AC波形不必一定以0A为中心。
图3示出了邻近电磁体之间的实例磁场密度。该图包括210a和210c、210c和210d、210d和210b以及210b和210a之间的磁场密度。该图的x-轴示出弧度，而y-轴示出磁场密度，单位为mT。如本文中所描述，由控制部件施加到所述多个电磁体中的每一个的AC波形可生成变化的磁场。在此实例中，在0弧度下，210a和210c之间的磁场密度可为25mT。这两个电磁体之间的磁场密度以正弦波振荡，如图3中所示。磁场密度可在邻近电磁体中的每一个之间振荡。
再次参考图2，示例性的样品处理系统200还包括控制部件230，该控制部件可操作地联接至磁性组件205并配置为控制由所述多个电磁体210a-d产生的变化的磁场(例如，振荡磁场、旋转磁场)。在多个方面，控制部件230可配置为控制一个或多个电源(未示出)，所述一个或多个电源配置为向所述多个电磁体210a-d供给电信号。
在一些实例中，控制部件230的运行可通过控制通过每个电磁体210a-d的螺线管的电流的振幅、频率和方向来调节由每个电磁体210a-d产生的磁场。在一些实例中，电信号可呈射频(RF)波形、DC电流、AC电流(例如，方波形)等的形式。实际上，应理解，本文考虑了能够根据申请人的教导的多个方面操作以促进流体样品的混合的任何类型的电流。举例来说，作为非限制性实例，可作为补充或替代地向一个或多个电磁体施加DC信号以便将磁性颗粒拖拉到容器的一侧或多侧(并从体相流体(bulk fluid)出来)，从而帮助混合步骤之后流体从容器的转移和/或防止磁性颗粒的吸入。
在多个方面，磁性结构210中的每个电磁体210a-d可单独地寻址和由控制部件230致动。例如，控制部件230可向所述一个或多个电磁体中的每一个供给不同相位的RF或AC电信号，使得一个或多个电磁体相对于其他的电磁体生成不同的磁场。所述多个电磁体210a-d可相对于容器220设置在不同的位置处，如此，即使当向其施加相同的电信号时，由每个电磁体生成的磁场的取向也可不同。例如，因为电磁对可布置在容器的相对侧上，所以由每对中的电极生成的磁场可在相同的方向上。
以此方式，可快速且有效地控制由磁性组件205在容器220内生成的磁场以操纵样品内亚铁磁性颗粒的移动。在一些实例中，可根据样品处理方案向多种电磁体施加电信号及其特性(例如，相移、频率、振幅)。鉴于本教导，应理解，可在多个过程中利用磁性组件205来操纵样品内的亚铁磁性颗粒，所述过程包括但不限于蛋白质测定、样品衍生化(例如，类固醇衍生化、用于气相色谱的样品衍生化等)和/或样品纯化和脱盐。在此处理之后，可将经处理的样品(例如，流体)递送至多个分析装置(未示出)如质谱仪(MS)或本文所述的任何其他合适的分析仪以供分析。
在多个方面，控制部件可以是能够致动电磁体的任何类型的设备和/或电气部件。例如，在一些方面，控制部件可包括或联接至逻辑设备(未示出)和/或存储器，如配置为执行应用程序的计算设备，所述应用程序配置为提供用于控制一个或多个磁性结构145的电磁体的指令。在一些实例中，应用程序可基于操作者输入和/或来自样品处理系统200的反馈提供指令。在一些实例中，应用程序可包括和/或存储器可配置为存储一个或多个样品处理方案以供控制部件执行。
在多个相关方面，样品处理系统可包括至少一个可操作地联接至控制器的存储器，所述存储器配置为例如存储至少一个样品处理方案以供控制器执行。在一些方面，所述系统可配置为通过混合来处理至少一种流体。在一些方面，所述系统可配置为通过执行流体分离以捕获所述至少一种流体内的至少一种目标分析物来处理所述至少一种流体。
在一些实例中，控制部件可配置为执行消磁。消磁是减小和/或消除残余磁场的过程。控制部件可配置为执行适度的消磁以进一步降低亚铁磁性颗粒中残磁的量。
D.收集部件
在一些实例中，收集部件可设置在容器的周边处。收集部件可以能够收集容器中的亚铁磁性颗粒，从而允许亚铁磁性颗粒与样品分离。
收集部件可包含磁体。例如，收集部件可包含含有铁磁性材料的磁体。在一些实例中，可在亚铁磁性颗粒已在整个样品中混合之后将收集部件带到容器的周边。
在一些实例中，收集部件可以是电磁体。电磁体可以可操作地联接至控制部件，该控制部件能够控制该电磁体。电磁体可从控制部件接收DC电信号，从而生成静磁场。可通过所施加的静磁场的影响来操纵亚铁磁性颗粒在容器中的特定区域移动。
在另一些实例中，收集部件可以是磁性组件。例如，磁性结构的一个或多个电磁体可从控制部件接收DC电信号，从而生成静磁场。可通过所施加的静磁场的影响来操纵亚铁磁性颗粒在容器中的特定区域移动。
E.分析仪
样品处理系统还可包括分析仪。在一些实例中，分析仪可邻近于磁性组件设置。在另一些实例中，分析仪可以可操作地联接至容器。本领域技术人员应理解，可使用任何合适的分析仪来分析分析物或样品。分析仪可包括能够分析样品如生物样品的任何合适的仪器。分析仪的实例包括质谱仪、免疫分析仪、血液学分析仪、微生物学分析仪和/或分子生物学分析仪。PCT申请号PCT/US2018/033927公开了一种具有多重检测能力的集成样品处理系统，并以全文引用的方式并入本文。
在一些实例中，分析仪可以是用于检测标记(化学发光、电化学发光、荧光、放射性同位素、DNA等)或使用无标记系统的免疫分析仪。其他类型的分析仪可包括血液学分析仪、微生物学分析仪、化学分析仪、尿液分析仪、生物化学分析仪和/或分子生物学分析仪。在分析生物样品时，可以任何合适的组合使用这些类型的分析仪中的一种或多种来分析生物样品。
可使用血液学分析仪来进行全血计数、红细胞沉降率(erythrocytesedimentation rate，ESR)和/或凝血测试。自动细胞计数器对血液采样并使用电学和光学技术量化、分类和描述细胞群体。
微生物学分析仪可充当用于确定生物体的身份的诊断工具。在一些实例中，微生物学分析仪可识别感染性微生物。这样的分析仪可在含有不同底物的离心转子中或在多孔板中的多个小样品测试微孔中使用生化试剂，具体取决于所进行的测试的类型。
分子生物学分析仪可以是可在其分子水平上分析生物样品的设备。分子生物学分析仪的实例可包括核酸分析仪如DNA分析仪。
化学分析仪可对临床样品如血清、血浆、尿液和脑脊髓液进行测定以检测与疾病或药物相关的分析物的存在。化学分析仪可使用光度法。在光度法中，将样品与适当的试剂混合以产生导致颜色的反应。分析物的浓度决定着所产生的颜色的强度。光度计在样品上照射适当波长的光并测量被吸收的光的量，该光量与样品中分析物的浓度直接相关。化学分析仪中使用的另一分析方法是使用离子选择性电极(ion selective electrode，ISE)来测量离子如Na+、K+、Cl-和Li+。ISE是一种传感器，其通过测量流过离子选择性膜的电流来测定溶液中离子的浓度。
“质谱仪”是一种可测量原子和分子的质量及相对浓度的仪器。质谱仪的一个实例利用移动的带电粒子上的基本磁力。基本上，该仪器使样品电离并然后基于离子的质荷比使离子偏转通过磁场。然后可使用质谱来确定样品的元素或同位素特征、颗粒和分子的质量，以及阐明分子如肽和其他化合物的化学结构。可基于它们如何实现质量选择来对市售质谱仪进行分类，包括飞行时间、四极MS、离子阱(包括3D四极、圆柱形离子阱、线性四极离子阱、轨道阱)、傅立叶变换离子回旋共振(Fourier transform ion cyclotronresonance，FTMS)等。或者，它们可基于离子源(激光解吸、基质辅助激光解吸、热电离、等离子体、火花源等)或检测器(电子倍增器(如法拉第杯和离子到光子检测器)、感应检测器等)实现。在一个实例中，质谱仪可以是三重四极质谱仪。
III.方法
可使用本公开内容的亚铁磁性颗粒进行用于处理样品的方法。本公开内容的方法包括提供包含亚铁磁性颗粒和样品的容器。然后使容器经受由磁性组件生成的变化的磁场。然后通过容器中亚铁磁性颗粒的移动来处理样品。在一些实例中，变化的磁场可以是旋转磁场。在另一些实例中，变化的磁场可以是振荡磁场。
在一些实例中，随着亚铁磁性颗粒移动通过容器，亚铁磁性颗粒可与位于样品中的细胞结合。在亚铁磁性颗粒与细胞结合后，亚铁磁性颗粒可由于由磁性组件生成的变化的磁场的影响而继续移动。因此，细胞可在整个样品中移动。在另一些实例中，亚铁磁性颗粒可与细胞结合以如本文所述收集/浓缩细胞。在还其他的实例中，亚铁磁性颗粒可与细胞表面分子结合以识别细胞。亚铁磁性颗粒也可用于将结合的表面分子拉出细胞膜。类似的过程可用于细胞修饰。
在另一些实例中，亚铁磁性颗粒可用于刺穿细胞膜或细胞壁以使颗粒或试剂进入细胞或核内部(物理细胞透化而非基于试剂)。另外，亚铁磁性颗粒可用于物理地分解活细胞或死细胞或细胞组分。此外，亚铁磁性颗粒可用于选择性地破坏一种类型的细胞而不破坏另一种。在一些实例中，亚铁磁性颗粒可用于通过亚铁磁性颗粒与大分子之间的碰撞来分解大分子如DNA/RNA。在另一些实例中，亚铁磁性颗粒可用于加速冻干试剂或颗粒的再悬浮。
在使容器经受变化的磁场之后，可用如本文所述的收集部件收集亚铁磁性颗粒。在已用收集部件收集亚铁磁性颗粒之后，样品处理方案可还包括从容器洗脱至少一部分样品。可使用任何合适的方法来洗脱该部分样品。
在洗脱该部分样品后，可进行分析。分析可由如上所述的分析仪进行。在另一些实例中，亚铁磁性颗粒可用于加速化学反应如酶消化或蛋白质结合。随着亚铁磁性颗粒因变化的磁场的影响而移动，亚铁磁性颗粒可在容器中引起进一步的移动(例如，经由与容器中的其他颗粒的碰撞)，从而混合样品并引起化学反应的加速。
此外，在一些实例中，样品可包含无机化合物或微小物体。亚铁磁性颗粒可在由磁性组件生成的变化的磁场的作用下移动通过容器。亚铁磁性颗粒可与样品中的无机化合物或微小物体结合。然后可如本文所述进行进一步的分析。在另一些实例中，样品处理系统可与亚铁磁性颗粒一起使用，该亚铁磁性颗粒可以是高磁响应性的，其可用于混合设置于样品中的较低响应性或非磁性的颗粒或试剂。
在一些实例中，亚铁磁性颗粒可以是具有如本文所述的磁性质的铁磁流体。样品处理系统可使用变化的磁场来将铁磁流体混合在整个样品中。
可在容器中设置具有不同磁响应性的多种颗粒类型。例如，可在容器中设置两个亚铁磁性颗粒群体，如包含含有MnZn铁氧体的铁氧体芯的第一亚铁磁性颗粒群体以及包含含有NiZn铁氧体的铁氧体芯的第二亚铁磁性颗粒群体。每个亚铁磁性颗粒群体可用于从同一样品选择性地分离多个分析物(例如，先分离高响应性的DNA结合颗粒，然后分离慢响应性的蛋白质结合颗粒)。此外，设置在容器中的每个亚铁磁性颗粒群体可用于如本文所述的任何目的。
在还其他的实例中，可将亚铁磁性颗粒置于如本文所述的连续流动系统中，从而允许流过混合腔室的试剂的连续混合。
IV.套件(kit)
根据本教导的多个方面，套件可包括亚铁磁性颗粒和容器。亚铁磁性颗粒可设置在容器中。套件还可包括用于期望分析方法的试剂。所述试剂可以是在处理或分析样品时例如在分析样品是否存在特定分析物如生物分子时可使用的任何合适的试剂(例如，沉淀试剂、洗涤缓冲液、洗脱缓冲液等)。在另一些实例中，套件还可包括如本文所述的样品处理系统的任何部分。
V.实施例
实施例1.用于DNA分离的固相可逆固定(solid phase reversibleimmobilization，SPRI)珠粒的制备
根据本公开内容的实例的样品处理系统可用于从样品分离出核酸如DNA。此过程可包括两个主要部分：制备阶段和程序阶段。
制备阶段以SPRI结合缓冲溶液开始。SPRI结合缓冲溶液包含例如PEG(聚乙二醇)和盐(NaCl)。将如实施例6中所述制备的羧基包被的亚铁磁性颗粒再悬浮于SPRI结合缓冲溶液中。将亚铁磁性颗粒的浓度按标准AmpureXP结合缓冲液的浓度归一化，该缓冲液以可以商品名AMPure XPTM自Beckman Coulter(加利福尼亚州布雷亚)获得的产品的一部分提供。
在制备SPRI结合缓冲溶液后，制备新鲜的80％乙醇溶液。通过将100bp DNA梯带(可自New England BioLabs，INC.(马萨诸塞州伊普斯维奇市)以目录号N3231S获得)的20μL等分试样与580μL DI水合并以产生30∶1稀释来制备DNA样品。接下来，将控制部件的功率水平设置为75％并将频率设置为200Hz正弦波。将板和管尽可能地盖着以减小由于蒸发引起的变化。
在制备阶段完成后，程序阶段开始。在一些实例中，与以下程序并行地用标准AmpureXP结合缓冲液作为对照手动进行相同的程序。保留一些经稀释的DNA作为另一对照。
将50μL经稀释的DNA和90μL亚铁磁性颗粒混合物(例如，SPRI结合缓冲溶液)添加至0.5mL Eppendorf管(例如，容器)以选择性地沉淀样品中的DNA。使用本文所述的样品处理系统来充分混合Eppendorf管的内容物，以让沉淀的DNA与亚铁磁性颗粒结合。
在混合样品与亚铁磁性颗粒之后，在使亚铁磁性颗粒保持悬浮的同时将样品温育5分钟。接下来，使用磁体(例如，如本文所述的电磁体)从溶液分离亚铁磁性颗粒直至澄清，以允许去除上清液。
接下来，向容器中加入200μL乙醇。然后，使用样品处理系统来充分混合容器的内容物，分离亚铁磁性颗粒，并去除任何上清液。
向容器中加入50μL去离子(deionized，DI)水以从亚铁磁性颗粒洗脱DNA。使用样品处理系统来充分混合样品。然后在使亚铁磁性颗粒保持悬浮的同时将样品温育2分钟。然后，使用磁体分离直至澄清并将洗脱液转移至新板。在将洗脱液转移至新板之后，使用例如NanoDrop或PicoGreen测定法测量洗脱液DNA浓度。然后将此浓度与初始经稀释的DNA浓度和手动进行的AmpureXP洗脱浓度进行比较。
下文提供了描述用于制备和包被另外的SPRI珠粒的方法的多个实例。
实施例2.磁芯合成：磁铁矿(Fe3O4)芯的合成
通过将2.16g FeCl3.6H2O和64ml乙二醇在200mL烧杯中混合以产生不含固体的淡棕色溶液来制备磁性颗粒的磁芯。向该溶液中加入5.76g乙酸钠和1.6g聚乙二醇(PEG400)，随后将其搅拌30分钟。将经搅拌的溶液转移至100mL高压釜反应器中并在其中加热至180℃，持续36小时。36小时后，停止加热并将高压釜冷却至室温。使用永磁体收集平均尺寸为约100nm的所得磁铁矿芯颗粒并随后用水洗涤5次。
实施例3.珠粒包封：磁芯上的二氧化硅包被
通过在1L烧杯中将20g根据实施例2制备的100nm磁铁矿芯分散在800ml甲醇中来制备经包封的磁铁矿芯。将混合物超声处理30分钟以获得均匀的悬浮液。向该悬浮液中加入370ml 28％的氢氧化氨，然后将其搅拌30分钟。超声处理后，在进一步的超声处理下向悬浮液中逐滴加入包含0.5mL原硅酸四乙酯和4.5mL甲醇的液体混合物，用时0.5小时，超声处理后，将烧杯盖上并将悬浮液连续搅拌15小时。搅拌后，用永磁体捕获经包封的珠粒。然后用水将经包封的珠粒洗涤5次。然后将珠粒在烘箱中于80℃下干燥24小时。
实施例4.表面官能化：二氧化硅包被的磁芯的羧化
通过在搅拌下在500mL烧瓶中将4g根据实施例3制备的二氧化硅包被的磁铁矿芯颗粒分散在150mL甲苯中来制备羧化二氧化硅包被磁芯。在搅拌下向烧瓶中加入20g(3-三乙氧基甲硅烷基)丙基琥珀酸酐。然后在搅拌下加入0.2g咪唑以产生均匀的悬浮液。将悬浮液在约114℃下于搅拌下回流15小时。回流后，将悬浮液冷却至室温并使用永磁体从悬浮液收集固体。首先用甲醇洗涤固体一次，然后用水洗涤5次，并转移至500ml烧瓶中。在搅拌下向烧瓶中加入150ml 0.1M的乙酸/水以得到均匀的悬浮液。将悬浮液加热至90℃，持续15小时。将悬浮液冷却至室温。使用永磁体从悬浮液收集固体。固体用水洗涤5次并在烘箱中于60℃下干燥15小时。
实施例5.珠粒包封：磁芯上的聚合物包被
通过在搅拌下在500ml烧瓶中将4g根据实施例2制备的100nm磁铁矿芯分散在100ml水中来制备包封的聚合物包被的磁芯。在搅拌下连同1gK2S2O8一起向烧瓶中加入10mL丙烯酸以得到均匀的悬浮液。在搅拌下将悬浮液加热至80℃，持续15小时。然后将悬浮液冷却至室温。使用永磁体从悬浮液收集固体。收集到的固体用水洗涤5次并于60℃下干燥15小时。
实施例6.珠粒包封：磁芯上的聚合物包被
向250mL烧瓶中加入0.5g PMA(聚甲基乙烯基醚-马来酸酐交替共聚物，MW 260,000)、30g丙酮和2.0克根据实施例2制备的100nm磁铁矿芯并搅拌过夜。向烧瓶中加入30g二氧六环。将烧瓶中的悬浮液加热至80℃，持续10小时。使用永磁体收集产物，并用二氧六环洗涤一次和用甲醇洗涤3次。将经洗涤的固体产物转移至250mL烧瓶中并加入85g水和15g1M的乙酸(在水中)。将烧瓶中的悬浮液加热至80℃，持续3小时。收集固体产物并用水洗涤5次。将最终固体产物在烘箱中于60℃下干燥过夜。
实施例7.表面官能化：磁芯的羧化
在烧瓶中将2g根据实施例2制备的100nm磁铁矿芯与5g(3-三乙氧基甲硅烷基)丙基琥珀酸酐和100mL甲苯混合。搅拌混合物以制备均匀的悬浮液。然后在搅拌下将悬浮液加热至回流，持续24小时。24小时后，停止加热并将悬浮液冷却至室温。然后使用永磁体收集产物。将产物用甲醇洗涤一次，随后用水洗涤3次。将产物转移至含100mL 0.1M乙酸/水的烧瓶中并搅拌以产生均匀的悬浮液。然后在搅拌下将悬浮液加热至90℃，持续15小时。15小时后，停止加热并让悬浮液冷却至室温。使用永磁体收集产物。然后将产物用水洗涤3次。将产物在烘箱中于60℃下干燥过夜。
实施例8.胰蛋白酶固定化磁性珠粒的制备
在烧瓶中将0.5g根据实施例5制备的聚(丙烯酸)包被的磁性珠粒与20mL 0.1M磷酸钠缓冲液(pH 7.5)和50mg经TPCK处理的胰蛋白酶混合。搅拌混合物以制备均匀的悬浮液。向该悬浮液中加入200mg 1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺甲基-对甲苯磺酸酯。在搅拌下将悬浮液保持在4℃下24小时。使用永磁体收集产物并用水洗涤5次。然后将产物再分散于50mM的乙酸/水中并储存在4℃下。
实施例9：核酸的分离
根据本公开内容的实例的样品处理系统可用于测量洗脱液DNA浓度。此过程包括两个主要部分：制备阶段和程序阶段。
制备阶段以SPRI结合缓冲溶液开始。SPRI结合缓冲溶液包含例如PEG(聚乙二醇)和盐(NaCl)。然后将根据实施例6制备的羧基包被的磁性颗粒再悬浮于SPRI结合缓冲溶液中。将铁磁性颗粒的浓度按标准AmpureXP结合缓冲液的浓度归一化，该缓冲液以可以商品名AMPure XPTM自Beckman Coulter(加利福尼亚州布雷亚)获得的产品的一部分提供。
在制备SPRI结合缓冲溶液后，制备新鲜的80％乙醇溶液。接下来，通过将100bpDNA梯带(可自New England BioLabs，INC.(马萨诸塞州伊普斯维奇市)以目录号N3231S获得)的20μL等分试样与580μL DI水合并以产生30∶1稀释来制备DNA样品。接下来，将控制部件的功率水平设置为100％并将频率设置为50Hz正弦波。将板和管尽可能地盖着以减小由于蒸发引起的变化。
在制备阶段完成后，程序阶段开始。在一些实例中，与以下程序并行地用标准AmpureXP结合缓冲液作为对照手动进行相同的程序。保留一些经稀释的DNA作为另一对照。
将50μL经稀释的DNA和90μL亚铁磁性颗粒混合物(例如，SPRI结合缓冲溶液)添加至0.5mL聚合酶链反应(PCR)器皿(例如，容器)以选择性地沉淀样品中的DNA。使用本文所述的样品处理系统来充分混合容器的内容物，以让沉淀的DNA与磁性颗粒结合。
在混合样品与亚铁磁性颗粒之后，在使亚铁磁性颗粒保持悬浮的同时将样品温育5分钟。接下来，使用磁体(例如，如本文所述的电磁体)从溶液分离亚铁磁性颗粒直至澄清，以允许去除上清液。
向容器中加入200μL 80％的乙醇。然后，使用样品处理系统来分离亚铁磁性颗粒，并去除上清液。
向容器中加入50μL去离子(DI)水以从磁性颗粒洗脱DNA。使用样品处理系统来充分混合样品。然后在使亚铁磁性颗粒保持悬浮的同时将样品温育2分钟。然后，使用磁体分离直至澄清并将洗脱液转移至新板。在将洗脱液转移至新板之后，使用例如NanoDrop或PicoGreen测定法测量洗脱液DNA浓度。然后将此浓度与初始经稀释的DNA浓度和手动进行的AmpureXP洗脱浓度进行比较。
对于混合器中的磁性珠粒，分离出的DNA的量示于图4A中。为了比较，图4B示出了使用对应程序但不混合的情况下用磁性珠粒分离出的DNA的量。作为又一实例，图4C示出了用对照珠粒使用手动混合程序分离出的DNA的量。对照珠粒为下文称为比较珠粒1的顺磁性珠粒。图4D示出了每个实施例中DNA的输入水平。
实施例10.胰蛋白酶消化
根据以下程序使用磁性珠粒来消化胰蛋白酶。将可自Invitrogen(加利福尼亚州卡尔斯巴德)获得的商品名为10X PBSTM的磷酸盐缓冲盐水(PBS)储备液稀释10倍。制备在PBS中的5mg/mL的细胞色素C蛋白溶液。将0.122mL PBS、0.125mL 5mg/mL的细胞色素C蛋白溶液置于1.5mL小瓶中。将根据实施例7制备的胰蛋白酶固定化磁性珠粒用水洗涤3次。除去水以获得珠粒沉淀物。将0.01mL(沉淀物体积)胰蛋白酶固定珠粒添加至1.5mL小瓶。将小瓶安装在磁力混合器上并在150Hz和80mT下混合20min以进行胰蛋白酶消化。混合后通过加入0.0278mL 1％的甲酸停止消化。取0.1mL溶液用于HPLC分析。HPLC分析的结果示于图5中，该图示出了消化产物。HPLC条件为如下：
·流动相：A-0.1％的TFA/FA(在水中)；B-0.1％的TFA/FA(在ACN中)。
·梯度：0-0.5min 1％B，30.5min 1-50％B，5min 50％B，在95％B下清洗3min，在1％B下再平衡5min。
·流速：0.3ml/min。
·温度：40℃。
·UV检测器：214nm。
·进样：2μl。
实施例11.磁性珠粒适用性表征
研究了多种磁性珠粒的以下能力：1)足够的磁响应性以在水中混合的能力，2)足够的磁响应性以能够在聚乙二醇、氯化钠、水的溶液中混合的能力，3)其不以磁力方式结块的能力，4)其用羧基包被的能力，5)其分离核酸的能力，和6)其以足够的产率分离核酸的能力。
为了评估性质1-3，将5μL多种珠粒的溶液添加至140μL水或聚乙二醇、氯化钠、水的溶液，并加入到孔中。为了确定它们是否具有足够的磁响应性以便混合，将珠粒以磁力方式下拉至孔的底部并然后用电磁混合器混合。如果颗粒看起来完全分散直至液体的表面，则确定颗粒具有足够的响应性以便混合，这在表2中以“y”指示，如果颗粒未混合到溶液中，则确定它们不具有足够的磁响应性以便混合，这在表2中以“n”指示。如果在电磁混合过程中磁性颗粒未聚集成颗粒的团块，则认为该颗粒不结块，这在表2中以“y”指示，如果混合过程中存在团块，则认为该颗粒会结块，这在表2中以“n”指示。为了确定珠粒是否可如4)中包被羧基，对珠粒进行基本上与实施例4一致的程序，可被羧基包被的珠粒在表2中以“y”识别，不可被羧基包被的珠粒在表2中以“n”指示。
为了确定珠粒是否可如5)中用于分离DNA，向孔中加入50μL DNA的样品并与珠粒混合。确实分离DNA的珠粒在表2中以“y”指示，未能分离DNA的珠粒在表2中以“n”指示。为了确定珠粒是否可用于如6)中达到在输入DNA的60％至90％之间的足够产率地分离DNA，计算产率并且如果足够，则在表2中以“y”指示，未能达到足够产率地分离DNA的珠粒在表2中以“n”指示。
表1提供了对其研究了上述性质的多种珠粒的列表。数据显示，仅根据本公开内容产生的珠粒提供了本公开内容的每个期望的方面。构造或磁性不同的珠粒被证明不适合用于混合器中，因为这些珠粒未能取得性质1-6中的任何之一或其组合。作为比较例受试的珠粒包括由General Electric、Chemicell、Bangs Laboratories、Pelitex、Spherotech、Creative Diagnostics、Lumigen、Perfinity、Ocean NanoTech、Cospheric和BioChain生产的珠粒。在受试的大量珠粒中，没有哪一个提供了期望的方面1-6。为了说明这一点，将表1和表2中设计为比较珠粒的那些珠粒的样品与本公开内容的磁性珠粒进行比较。
表1.磁性珠粒
表2：磁性珠粒的性质
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上文提及的所有专利、专利申请、出版物和描述均以全文引用的方式并入本文。
另一些方面。
提供以下示例性方面，其编号不应理解为指定重要性级别：
方面1提供了一种样品处理系统，其包括：
容器，所述容器配置为接收待处理的样品；
亚铁磁性颗粒，所述亚铁磁性颗粒设置在所述容器中；
磁性组件，所述磁性组件围绕所述容器的周边设置以在所述容器中产生变化的磁场，从而使所述亚铁磁性颗粒在整个所述容器中移动；和
控制部件，所述控制部件联接至所述磁性组件以用于控制所述变化的磁场。
方面2提供了方面1的样品处理系统，其中所述亚铁磁性颗粒包含铁氧体芯。
方面3提供了方面2的样品处理系统，其中所述铁氧体芯包含软铁氧体。
方面4提供了方面2或3中任一项的样品处理系统，其中所述铁氧体芯选自：
钴铁氧体；
MnZn铁氧体；和
NiZn铁氧体。
方面5提供了方面1至4中任一项的样品处理系统，其还包括：
设置在所述容器中的所述样品。
方面6提供了方面5的样品处理系统，其中所述亚铁磁性颗粒还包含包被。
方面7提供了方面6的样品处理系统，其中所述包被为聚合物层或二氧化硅层，用于调节所述亚铁磁性颗粒的密度至接近于流体的密度。
方面8提供了方面6或7中任一项的样品处理系统，其中所述包被包含用于捕获样品中的分析物的捕获试剂。
方面9提供了方面8的样品处理系统，其中所述捕获试剂为抗体。
方面10提供了方面6至9中任一项的样品处理系统，其中所述包被包含用于吸附核酸的官能团。
方面11提供了方面10的样品处理系统，其中所述官能团为羧基基团。
方面12提供了方面1至11中任一项的样品处理系统，其中所述样品包含生物分子。
方面13提供了方面12的样品处理系统，其中所述生物分子为核酸或蛋白质。
方面14提供了方面1至13中任一项的样品处理系统，其还包括：
收集部件，所述收集部件能够收集所述容器中的所述亚铁磁性颗粒，从而允许所述亚铁磁性颗粒与所述样品分离。
方面15提供了方面1至14中任一项的样品处理系统，其中所述磁性组件还包括至少一个磁性结构，每个磁性结构包括多个电磁体，所述多个电磁体中的每一个具有围绕朝向所述磁性结构的中心轴延伸的中心线设置的导电线圈。
方面16提供了一种用于处理样品的方法，所述方法包括：
提供容器，所述容器包含亚铁磁性颗粒和样品；和
使所述容器经受变化的磁场，由此移动所述容器中的所述亚铁磁性颗粒并由此处理所述样品。
方面17提供了方面16的方法，其中所述处理包括捕获所述样品中的分析物。
方面18提供了方面17的方法，其中所述亚铁磁性颗粒包含用于捕获所述样品中的分析物的捕获试剂。
方面19提供了方面18的方法，其中所述捕获试剂为抗体。
方面20提供了方面17至19中任一项的方法，其中所述亚铁磁性颗粒包含用于吸附所述分析物的官能团。
方面21提供了方面20的方法，其中所述分析物为核酸并且所述官能团为羧基基团。
方面22提供了方面16至21中任一项的方法，其还包括：
用收集部件收集所述亚铁磁性颗粒；和
从所述容器洗脱所述样品的至少一部分。
方面23提供了根据方面16至22中任一项的方法，其中所述处理包括通过所述亚铁磁性颗粒在所述容器中的移动来加热或混合所述样品。
方面24提供了方面16至23中任一项的方法，其中所述亚铁磁性颗粒包含铁氧体芯。
方面25提供了方面24的方法，其中所述铁氧体芯包含软铁氧体。
方面26提供了方面25的方法，其中所述铁氧体芯选自：
钴铁氧体；
MnZn铁氧体；和
NiZn铁氧体。
方面27提供了方面16至26中任一项的方法，其中所述亚铁磁性颗粒还包含包被。
方面28提供了方面27的方法，其中所述包被为聚合物层或二氧化硅层，用于调节所述亚铁磁性颗粒的密度至接近于流体的密度。
方面29提供了方面16至28中任一项的方法，其中所述样品包含生物分子。
方面30提供了方面29的方法，其中所述生物分子为核酸或蛋白质。
方面31提供了一种样品处理系统，其包括：
容器，所述容器配置为接收待处理的样品；
设置在所述容器中的磁性颗粒，所述磁性颗粒具有约20emu/g至约250emu/g的最大场强和约0emu/g至约30emu/g的剩磁；
磁性组件，所述磁性组件围绕所述容器的周边设置以在所述容器中产生变化的磁场，从而使所述磁性颗粒在整个所述容器中移动；和
控制部件，所述控制部件联接至所述磁性组件以用于控制所述变化的磁场。
方面32提供了方面31的样品处理系统，其中所述磁性颗粒包含亚铁磁性颗粒、铁磁性颗粒、顺磁性颗粒、超顺磁性颗粒或其混合物。
方面32提供了方面31的样品处理系统，其中所述磁性颗粒包含亚铁磁性颗粒。
方面34提供了方面31或33中任一项的样品处理系统，其中所述磁性颗粒的最大场强为约35emu/g至约100emu/g。
方面35提供了方面31至34中任一项的样品处理系统，其中所述磁性颗粒的剩磁为约0emu/g至约10emu/g。
方面36提供了方面31至35中任一项的样品处理系统，其中所述磁性颗粒是多孔的并且单个孔隙的孔隙尺寸为约
至约
方面37提供了方面31至36中任一项的样品处理系统，其中所述磁性颗粒是多孔的并且单个孔隙的孔隙尺寸为约
至约
方面38提供了方面31至37中任一项的样品处理系统，其中所述磁性颗粒包含铁氧体芯。
方面39提供了方面31至38中任一项的样品处理系统，其中所述铁氧体芯包含软铁氧体。
方面40提供了方面31至39中任一项的样品处理系统，其中所述铁氧体芯选自Fe2TiO2、FeTiO2、MnFe2O4、NiFe2O4、MgFe2O4、Fe7S8、Fe3S4、FeS和FeOOH。
方面41提供了方面31至40中任一项的样品处理系统，其还包括：
设置在所述容器中的所述样品。
方面42提供了方面31至41中任一项的样品处理系统，其中所述磁性颗粒还包含包被。
方面43提供了方面42的样品处理系统，其中所述包被包含SiO2、TiO2、ZnO2、Al2O3、CeO2、陶瓷、聚丙烯酸、聚(丙烯酸甲酯)、聚苯乙烯、二乙烯基苯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或其混合物。
方面44提供了方面42或43中任一项的样品处理系统，其中所述包被包含用于捕获样品中的分析物的捕获试剂。
方面45提供了方面44的样品处理系统，其中所述捕获试剂包含硫醇基团、链霉亲和素、胺基团、羟基基团、甲苯磺酰基基团、环氧基团、烷基基团、乙烯基基团、芳基基团、酶、蛋白质、脱氧核糖核酸、核糖核酸、免疫球蛋白G、羧基基团或单克隆抗体。
方面46提供了方面42的样品处理系统，其中所述包被包含酶并且所述样品包含所述酶的底物。
方面47提供了方面31至46中任一项的样品处理系统，其中所述样品包含生物分子。
方面48提供了方面47的样品处理系统，其中所述生物分子为核酸或蛋白质。
方面49提供了方面31至48中任一项的样品处理系统，其还包括：
收集部件，所述收集部件能够收集所述容器中的所述磁性颗粒，从而允许所述磁性颗粒与所述样品分离。
方面50提供了方面31至49中任一项的样品处理系统，其中所述磁性组件还包括至少一个磁性结构，每个磁性结构包括多个电磁体，所述多个电磁体中的每一个具有围绕朝向所述磁性结构的中心轴延伸的中心线设置的导电线圈。
方面51提供了方面31至50中任一项的样品处理系统，其中所述磁性颗粒的磁导率足以在暴露于强度为约700奥斯特至约800奥斯特的磁场时生成约10emu/g至约250emu/g的感应磁场。
方面52提供了方面31至51中任一项的样品处理系统，所述磁性颗粒的磁导率足以在暴露于强度为约700奥斯特至约800奥斯特的磁场时生成约35emu/g至约100emu/g的感应磁场。
方面53提供了一种处理样品的方法，所述方法包括：
提供容器，所述容器在溶液中容纳磁性颗粒和所述样品，所述磁性颗粒在所述颗粒的表面上具有配体，其中所述配体选择性地与所述样品中的目标分析物相互作用，所述磁性颗粒具有约20emu/g至约250emu/g的最大场强和约0emu/g至约30emu/g的剩磁；
温育所述溶液以允许所述目标分析物接触所述磁性颗粒的表面上的所述配体；和
使所述容器经受磁场，从而允许所述磁性颗粒与所述样品分离。
方面54提供了方面53的方法，其中所述配体为捕获试剂，所述捕获试剂包含硫醇基团、链霉亲和素、胺基团、羟基基团、甲苯磺酰基基团、环氧基团、烷基基团、乙烯基基团、芳基基团、酶、蛋白质、脱氧核糖核酸、核糖核酸、免疫球蛋白G、羧基基团或单克隆抗体。
方面55提供了方面53或54中任一项的方法，其中所述分析物为核酸并且所述官能团为羧基基团。
方面56提供了方面53至55中任一项的方法，其还包括：
用收集部件收集所述磁性颗粒；和
从所述容器洗脱所述样品的至少一部分。
方面57提供了方面53至56中任一项的方法，其还包括通过所述磁性颗粒在所述容器中的移动来加热或混合所述样品。
方面58提供了方面53至57中任一项的方法，其中所述最大场强为约35emu/g至约100emu/g。
方面59提供了方面53至58中任一项的方法，其中所述磁性颗粒的剩磁为约0emu/g至约10emu/g。
方面60提供了方面53至59中任一项的方法，其中所述磁性颗粒是多孔的并且单个孔隙的孔隙尺寸为约
至约
方面61提供了方面53至60中任一项的方法，其中所述磁性颗粒是多孔的并且单个孔隙的孔隙尺寸为约
至约
方面62提供了方面53至61中任一项的方法，其中所述磁性颗粒包含铁氧体芯。
方面63提供了方面62的方法，其中所述铁氧体芯包含软铁氧体。
方面64提供了方面61至63中任一项的方法，其中所述铁氧体芯选自Fe2TiO2、FeTiO2、MnFe2O4、NiFe2O4、MgFe2O4、Fe7S8、Fe3S4、FeS和FeOOH。
方面65提供了方面53至64中任一项的方法，其中所述磁性颗粒还包含包被。
方面66提供了方面65的方法，其中所述包被包含SiO2、TiO2、ZnO2、Al2O3、CeO2、陶瓷、聚丙烯酸、聚(丙烯酸甲酯)、聚苯乙烯、二乙烯基苯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或其混合物。
方面67提供了方面53至66中任一项的方法，其中所述目标分析物包含生物分子。
方面68提供了方面67的方法，其中所述生物分子为核酸或蛋白质。
方面69提供了方面53至68中任一项的方法，其中所述配体为酶并且所述目标分析物为所述酶的底物。
方面70提供了方面69的方法，其中所述酶降解所述底物。
方面71提供了方面53至70中任一项的方法，其中所述磁性颗粒包含亚铁磁性颗粒、铁磁性颗粒、顺磁性颗粒、超顺磁性颗粒或其混合物。
方面72提供了方面53至71中任一项的方法，其中所述磁性颗粒的磁导率足以在暴露于强度为约700奥斯特至约800奥斯特的磁场时生成约10emu/g至约250emu/g的感应磁场。
方面73提供了方面53至72中任一项的方法，其中所述磁性颗粒的磁导率足以在暴露于强度为约700奥斯特至约800奥斯特的磁场时生成约35emu/g至约100emu/g的感应磁场。
方面74提供了一种用于处理样品溶液的磁性颗粒，所述磁性颗粒包含：
磁性材料，所述磁性材料具有约20emu/g至约250emu/g的最大场强和约0emu/g至约10emu/g的剩磁；和
含有配体的外表面，其中所述配体与所述样品溶液中的目标分析物相互作用。
方面75提供了方面74的磁性颗粒，其中所述最大场强为约35emu/g至约100emu/g。
方面76提供了方面74或75中任一项的磁性颗粒，其中所述磁性颗粒的剩磁为约0emu/g至约10emu/g。
方面77提供了方面74至76中任一项的磁性颗粒，其中所述磁性颗粒是多孔的并且单个孔隙的孔隙尺寸为约
至约
方面78提供了方面74至77中任一项的磁性颗粒，其中所述磁性颗粒是多孔的并且单个孔隙的孔隙尺寸为约
至约
方面79提供了方面74至78中任一项的磁性颗粒，其中所述磁性材料包含软铁氧体。
方面80提供了方面74至79中任一项的磁性颗粒，其中所述磁性材料选自Fe2TiO2、FeTiO2、MnFe2O4、NiFe2O4、MgFe2O4、Fe7S8、Fe3S4、FeS和FeOOH。
方面81提供了方面74至80中任一项的磁性颗粒，其中所述外表面包含SiO2、TiO2、ZnO2、Al2O3、CeO2、陶瓷、聚丙烯酸、聚(丙烯酸甲酯)、聚苯乙烯、二乙烯基苯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或其混合物。
方面82提供了方面74至81中任一项的磁性颗粒，其中所述配体为捕获试剂，所述捕获试剂包含硫醇基团、链霉亲和素、胺基团、羟基基团、甲苯磺酰基基团、环氧基团、烷基基团、乙烯基基团、芳基基团、酶、蛋白质、脱氧核糖核酸、核糖核酸、免疫球蛋白G、羧基基团或单克隆抗体。
方面83提供了方面74至82中任一项的磁性颗粒，其中所述配体为酶并且所述目标分析物为所述酶的底物。
方面84提供了方面83的磁性颗粒，其中所述酶降解所述底物。
方面85提供了方面74至84的磁性颗粒，其中所述磁性材料包含亚铁磁性材料、铁磁性材料、顺磁性材料、超顺磁性材料或其混合物。
方面86提供了方面74至85中任一项的磁性颗粒，其中所述磁性颗粒的磁导率足以在暴露于强度为约700奥斯特至约800奥斯特的磁场时生成约10emu/g至约250emu/g的感应磁场。
方面87提供了方面74至86中任一项的磁性颗粒，所述磁性颗粒的磁导率足以在暴露于强度为约700奥斯特至约800奥斯特的磁场时生成约35emu/g至约100emu/g的感应磁场。
方面88提供了一种用于处理样品溶液的磁性颗粒，所述磁性颗粒包含：
芯或内层，所述芯或内层包含磁性材料；和
外表面层，所述外表面层包含捕获试剂，所述捕获试剂选择性地与所述样品溶液中的目标分析物结合，
其中所述磁性颗粒具有约20emu/g至约250emu/g的最大场强和约0emu/g至约10emu/g的剩磁。
方面89提供了方面88的磁性颗粒，其中所述磁性颗粒的最大场强为约35emu/g至约100emu/g。
方面90提供了方面88或89中任一项的磁性颗粒，其中所述剩磁为约0emu/g至约10emu/g。
方面91提供了方面88至90中任一项的磁性颗粒，其中所述磁性颗粒是多孔的并且单个孔隙的孔隙尺寸为约
至约
方面92提供了方面88至91中任一项的磁性颗粒，其中所述磁性颗粒是多孔的并且单个孔隙的孔隙尺寸为约
至约
方面93提供了方面88至92中任一项的磁性颗粒，其中所述芯或内层包含软铁氧体。
方面94提供了方面88至93中任一项的磁性颗粒，其中所述芯或内层包含选自Fe2TiO2、FeTiO2、MnFe2O4、NiFe2O4、MgFe2O4、Fe7S8、Fe3S4、FeS和FeOOH的材料。
方面95提供了方面88至94中任一项的磁性颗粒，其中所述外表面层包含SiO2、TiO2、ZnO2、Al2O3、CeO2、陶瓷、聚丙烯酸、聚(丙烯酸甲酯)、聚苯乙烯、二乙烯基苯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或其混合物。
方面96提供了方面88至95中任一项的磁性颗粒，其中所述外表面层还包含捕获试剂，所述捕获试剂包含硫醇基团、链霉亲和素、胺基团、羟基基团、甲苯磺酰基基团、环氧基团、烷基基团、乙烯基基团、芳基基团、酶、蛋白质、脱氧核糖核酸、核糖核酸、免疫球蛋白G、羧基基团或单克隆抗体。
方面97提供了方面88至96中任一项的磁性颗粒，其中所述磁性颗粒包含亚铁磁性材料、铁磁性材料、顺磁性材料、超顺磁性材料或其混合物。
方面98提供了方面88至97中任一项的磁性颗粒，其中所述磁性颗粒的磁导率足以在暴露于强度为约700奥斯特至约800奥斯特的磁场时生成约10emu/g至约250emu/g的感应磁场。
方面99提供了方面88至98中任一项的磁性颗粒，所述磁性颗粒的磁导率足以在暴露于强度为约700奥斯特至约800奥斯特的磁场时生成约35emu/g至约100emu/g的感应磁场。
方面100提供了一种处理样品的方法，所述方法包括：
提供磁性颗粒，所述磁性颗粒在所述颗粒的表面上具有配体，其中所述配体选择性地与所述样品中的目标分析物相互作用，所述磁性颗粒具有约20emu/g至约250emu/g的最大场强和约0emu/g至约10emu/g的剩磁；以及
使包含所述目标分析物的溶液与所述磁性颗粒接触以允许所述配体与所述目标分析物相互作用。
方面101提供了方面100的方法，其还包括使所述磁性颗粒经受磁场，从而允许从所述溶液分离所述磁性颗粒。
方面102提供了方面100或101中任一项的方法，其中所述配体为捕获试剂。
方面103提供了方面102的方法，其中所述捕获试剂为硫醇基团、链霉亲和素、胺基团、羟基基团、甲苯磺酰基基团、环氧基团、烷基基团、乙烯基基团、芳基基团、酶、蛋白质、脱氧核糖核酸、核糖核酸、免疫球蛋白G或单克隆抗体。
方面104提供了方面100至103中任一项的方法，其中所述分析物为核酸并且所述官能团为羧基基团。
方面105提供了方面100至104中任一项的方法，其中所述配体为酶并且所述目标分析物为所述酶的底物。
方面106提供了方面105的方法，其中所述酶降解所述底物。
方面107提供了方面100至106中任一项的方法，其还包括：
用收集部件收集所述磁性颗粒；和
洗脱所述样品的至少一部分。
方面108提供了方面100至107中任一项的方法，其还包括通过所述磁性颗粒的移动来加热或混合所述样品。
方面109提供了方面100至108中任一项的方法，其中所述磁性颗粒的最大场强为约35emu/g至约100emu/g。
方面110提供了方面100至109中任一项的方法，其中所述磁性颗粒的剩磁为约0emu/g至约10emu/g。
方面111提供了方面100至110中任一项的方法，其中所述磁性颗粒是多孔的并且单个孔隙的孔隙尺寸为约
至约
方面112提供了方面100至111中任一项的方法，其中所述磁性颗粒是多孔的并且单个孔隙的孔隙尺寸为约
至约
方面113提供了方面100至112中任一项的方法，其中所述磁性颗粒包含亚铁磁性芯、铁磁性芯、顺磁性芯或超顺磁性芯。
方面114提供了方面100至113中任一项的方法，其中所述磁性颗粒包含铁氧体芯。
方面115提供了方面114的方法，其中所述铁氧体芯包含软铁氧体。
方面116提供了方面114至115中任一项的方法，其中所述铁氧体芯选自Fe2TiO2、FeTiO2、MnFe2O4、NiFe2O4、MgFe2O4、Fe7S8、Fe3S4、FeS和FeOOH。
方面117提供了方面100至116中任一项的方法，其中所述磁性颗粒还包含包被。
方面118提供了方面117的方法，其中所述包被包含SiO2、TiO2、ZnO2、Al2O3、CeO2、陶瓷、聚丙烯酸、聚(丙烯酸甲酯)、聚苯乙烯、二乙烯基苯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或其混合物。
方面119提供了方面100至118中任一项的方法，其中所述目标分析物包含生物分子。
方面120提供了方面119的方法，其中所述生物分子为核酸或蛋白质。
方面121提供了方面100至120中任一项的方法，所述磁性颗粒的磁导率足以在暴露于强度为约700奥斯特至约800奥斯特的磁场时生成约10emu/g至约250emu/g的感应磁场。
方面122提供了方面100至121中任一项的方法，所述磁性颗粒的磁导率足以在暴露于强度为约700奥斯特至约800奥斯特的磁场时生成约35emu/g至约100emu/g的感应磁场。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种用于处理样品溶液的磁性颗粒，其包含：
磁性材料，所述磁性材料具有约20emu/g至约250emu/g的最大场强和约0emu/g至约30emu/g的剩磁；和
附着至所述磁性颗粒的外表面的配体，其中所述配体与所述样品溶液中的目标分析物相互作用。
2.根据权利要求1所述的磁性颗粒，其中所述磁性材料包含亚铁磁性材料。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的磁性颗粒，其中所述磁性材料包含Fe3O4、Fe2TiO2、FeTiO2、MnFe2O4、NiFe2O4、MgFe2O4、Fe7S8、Fe3S4、FeS或FeOOH。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的磁性颗粒，其中所述配体包含硫醇基团、链霉亲和素、胺基团、羟基基团、甲苯磺酰基基团、环氧基团、烷基基团、乙烯基基团、芳基基团、酶、蛋白质、脱氧核糖核酸、核糖核酸、免疫球蛋白G、羧基基团或单克隆抗体。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的磁性颗粒，其中所述配体包含羧基基团。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的磁性颗粒，其中所述最大场强为约35emu/g至约100emu/g。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的磁性颗粒，其中所述剩磁为约0emu/g至约10emu/g。
8.一种处理样品的方法，其包括：
提供磁性颗粒，所述磁性颗粒具有附着至所述颗粒的外表面的配体，其中所述配体与所述样品中的目标分析物相互作用，所述磁性颗粒具有约20emu/g至约250emu/g的最大场强和约0emu/g至约30emu/g的剩磁；以及
使包含所述目标分析物的溶液与所述磁性颗粒接触以允许所述配体与所述目标分析物相互作用。
9.根据权利要求8所述的方法，其还包括使所述磁性颗粒经受磁场，从而允许从所述溶液分离所述磁性颗粒。
10.根据权利要求8或9中任一项所述的方法，其中所述目标分析物为核酸。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的方法，其中所述最大场强为约35emu/g至约100emu/g。
12.根据权利要求8至11中任一项所述的方法，其中所述剩磁为约0emu/g至约10emu/g。
13.根据权利要求8至12中任一项所述的方法，其中所述磁性颗粒包含亚铁磁性材料。
14.根据权利要求8至13中任一项所述的方法，其中所述磁性颗粒包含Fe3O4、Fe2TiO2、FeTiO2、MnFe2O4、NiFe2O4、MgFe2O4、Fe7S8、Fe3S4、FeS或FeOOH。
15.根据权利要求8至14中任一项所述的方法，其中所述配体包含硫醇基团、链霉亲和素、胺基团、羟基基团、甲苯磺酰基基团、环氧基团、烷基基团、乙烯基基团、芳基基团、酶、蛋白质、脱氧核糖核酸、核糖核酸、免疫球蛋白G、羧基基团或单克隆抗体。
16.根据权利要求1所述的磁性颗粒，其还包含包封所述磁性颗粒的包被层。
17.根据权利要求16所述的磁性颗粒，其中所述包被层包含二氧化硅。
Claims (15)
1.一种用于处理样品溶液的磁性颗粒，其包含：
磁性材料，所述磁性材料具有约20emu/g至约250emu/g的最大场强和约0emu/g至约30emu/g的剩磁；和
含有配体的外表面，其中所述配体与所述样品溶液中的目标分析物相互作用。
2.根据权利要求1所述的磁性颗粒，其中所述磁性材料包含亚铁磁性材料。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的磁性颗粒，其中所述磁性材料包含Fe2TiO2、FeTiO2、MnFe2O4、NiFe2O4、MgFe2O4、Fe7S8、Fe3S4、FeS或FeOOH。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的磁性颗粒，其中所述配体为捕获试剂，所述捕获试剂包含硫醇基团、链霉亲和素、胺基团、羟基基团、甲苯磺酰基基团、环氧基团、烷基基团、乙烯基基团、芳基基团、酶、蛋白质、脱氧核糖核酸、核糖核酸、免疫球蛋白G、羧基基团或单克隆抗体。
5.根据权利要求l至4中任一项所述的磁性颗粒，其中所述配体包含羧基基团。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的磁性颗粒，其中所述最大场强为约35emu/g至约100emu/g。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的磁性颗粒，其中所述剩磁为约0emu/g至约10emu/g。
8.一种处理样品的方法，其包括：
提供磁性颗粒，所述磁性颗粒在所述颗粒的表面上具有配体，其中所述配体选择性地与所述样品中的目标分析物相互作用，所述磁性颗粒具有约20emu/g至约250emu/g的最大场强和约0emu/g至约30emu/g的剩磁；以及
使包含所述目标分析物的溶液与所述磁性颗粒接触以允许所述配体与所述目标分析物相互作用。
9.根据权利要求8所述的方法，其还包括使所述磁性颗粒经受磁场，从而允许从所述溶液分离所述磁性颗粒。
10.根据权利要求8或9中任一项所述的方法，其中所述目标分析物为核酸。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的方法，其中所述最大场强为约35emu/g至约100emu/g。
12.根据权利要求8至11中任一项所述的方法，其中所述剩磁为约0emu/g至约10emu/g。
13.根据权利要求8至12中任一项所述的方法，其中所述磁性颗粒包含亚铁磁性材料。
14.根据权利要求8至13中任一项所述的方法，其中所述磁性颗粒包含Fe2TiO2、FeTiO2、MnFe2O4、NiFe2O4、MgFe2O4、Fe7S8、Fe3S4、FeS或FeOOH。
15.根据权利要求8至14中任一项所述的方法，其中所述配体为捕获试剂，所述捕获试剂包含硫醇基团、链霉亲和素、胺基团、羟基基团、甲苯磺酰基基团、环氧基团、烷基基团、乙烯基基团、芳基基团、酶、蛋白质、脱氧核糖核酸、核糖核酸、免疫球蛋白G、羧基基团或单克隆抗体。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11530437B2 (en) | 2018-07-19 | 2022-12-20 | Beckman Coulter, Isse. | Magnetic particles |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2019080056A (ja) * | 2017-10-20 | 2019-05-23 | キヤノン株式会社 | 複合磁性材料を含む磁石およびそれを用いたモータ |
| JP7493611B2 (ja) | 2020-04-03 | 2024-05-31 | ベックマン コールター， インコーポレイテッド | 流体を処理するための電磁気アセンブリ |
| GB202017751D0 (en) | 2020-11-10 | 2020-12-23 | Life Tech As | Sample protection |
| WO2022183205A1 (en) | 2021-02-25 | 2022-09-01 | Beckman Coulter, Inc. | Rapidly-sedimenting magnetic particles and applications thereof |
| EP4167254A1 (en) * | 2021-10-12 | 2023-04-19 | PreOmics GmbH | Functionalized magnets and methods of producing them |
| US20230139535A1 (en) | 2021-10-19 | 2023-05-04 | Phenomenex, Inc. | Systems and methods of simple and automatable protein digestion using magnetic beads |
| US20230260687A1 (en) * | 2022-02-14 | 2023-08-17 | General Electric Company | Dual phase soft magnetic particle combinations, components and manufacturing methods |
Citations (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1260595A2 (en) * | 1995-07-07 | 2002-11-27 | Toyo Boseki Kabushiki Kaisha | Nucleic acid-bondable magnetic carrier and method for isolating nucleic acid using the same |
| CN1439646A (zh) * | 1995-06-08 | 2003-09-03 | 罗赫诊断器材股份有限公司 | 离析核酸的方法 |
| CN1445797A (zh) * | 2003-04-01 | 2003-10-01 | 吉林大学 | 具有强磁场响应能力的磁性核壳微粒及其制备方法 |
| CN1506460A (zh) * | 2002-12-09 | 2004-06-23 | �廪��ѧ | 从样品中分离细胞粒子的方法及其试剂盒 |
| CN1589405A (zh) * | 2001-11-20 | 2005-03-02 | 斯达高诊断公司 | 使用磁性胶态颗粒检测分析物的方法 |
| US20050271745A1 (en) * | 2003-02-06 | 2005-12-08 | Cordula Gruettner | Magnetic nanoparticle compositions, and methods related thereto |
| US20060188876A1 (en) * | 2002-07-01 | 2006-08-24 | Sinvent Ventures A S | Binding a target substance |
| JP2006305485A (ja) * | 2005-04-28 | 2006-11-09 | Hitachi Maxell Ltd | 磁性担体の製造方法 |
| CN101250520A (zh) * | 2008-03-04 | 2008-08-27 | 北京金纳信生物科技有限公司 | 基于纳米磁珠动物组织病毒核酸提取的方法及应用 |
| CN101341203A (zh) * | 2005-12-09 | 2009-01-07 | 恰根有限公司 | 磁性聚合物颗粒 |
| CN101553889A (zh) * | 2006-09-05 | 2009-10-07 | 哥伦布纳米制品公司 | 磁性颗粒及其制备方法和使用方法 |
| US20110274832A1 (en) * | 2010-05-06 | 2011-11-10 | International Business Machines Corporation | Method for silica encapsulation of magnetic particles |
| CN103025314A (zh) * | 2010-05-26 | 2013-04-03 | 通用医疗公司 | 磁性纳米微粒 |
| US20130130035A1 (en) * | 2010-07-26 | 2013-05-23 | Nanum Nanotecnologia S/A | Process For Obtaining Functionalized Nanoparticulate Magnetic Ferrites for Easy Dispersion and Magnetic Ferrites Obtained Through the Same |
| CN103703128A (zh) * | 2011-03-10 | 2014-04-02 | 康奈尔大学 | 磁性纳米粒子和产生自由基的酶的介孔催化剂及其使用方法 |
| CN105492030A (zh) * | 2013-05-29 | 2016-04-13 | 华盛顿大学商业中心 | 刺激响应性磁性纳米颗粒 |
| US20160281082A1 (en) * | 2013-03-18 | 2016-09-29 | Bar Ilan University | Magnetic inorganic iron-based nanoparticles |
| CN107557428A (zh) * | 2017-10-31 | 2018-01-09 | 苏州大学 | 一种磁纳米颗粒及其制备方法与在病原菌检测中的应用 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4965007A (en) * | 1988-05-10 | 1990-10-23 | Eastman Kodak Company | Encapsulated superparamagnetic particles |
| US5648124A (en) | 1993-07-09 | 1997-07-15 | Seradyn, Inc. | Process for preparing magnetically responsive microparticles |
| US5705628A (en) | 1994-09-20 | 1998-01-06 | Whitehead Institute For Biomedical Research | DNA purification and isolation using magnetic particles |
| US6884357B2 (en) * | 1995-02-21 | 2005-04-26 | Iqbal Waheed Siddiqi | Apparatus and method for processing magnetic particles |
| US6534262B1 (en) | 1998-05-14 | 2003-03-18 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Solid phase technique for selectively isolating nucleic acids |
| AU2004272081A1 (en) * | 2003-09-12 | 2005-03-24 | Bankruptcy Estate Of Ferx, Inc. | Magnetically targetable particles comprising magnetic components and biocompatible polymers for site-specific delivery of biologically active agents |
| EP1738774A1 (de) | 2005-06-29 | 2007-01-03 | Schering AG | Magnetische Eisenoxidpartikel enthaltende Zusammensetzungen und deren Verwendung in bildgebenden Verfahren |
| JP2009526970A (ja) * | 2006-02-13 | 2009-07-23 | エージェンシー フォー サイエンス，テクノロジー アンド リサーチ | 生物学的試料または化学的試料の処理方法 |
| RU2336588C2 (ru) | 2006-07-03 | 2008-10-20 | Наталья Евгеньевна Казанцева | Магнитомягкий наполнитель и полимерный композиционный магнитный материал на его основе |
| ES2379915B1 (es) * | 2010-10-07 | 2013-03-20 | Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) | Procedimiento para el recubrimiento y funcionalización de nanopartículas mediante reacción de michael. |
| CN103908945B (zh) | 2014-03-31 | 2015-09-16 | 洛阳惠尔纳米科技有限公司 | 一种核酸提取磁珠的制备方法及应用 |
| CN104258425B (zh) | 2014-09-17 | 2017-09-26 | 东南大学 | 一种rgd修饰的超小磁性氧化铁纳米颗粒的制备方法及其应用 |
| US10427183B2 (en) * | 2015-01-15 | 2019-10-01 | University Of Utah Research Foundation | Discrete magnetic nanoparticles |
| KR101725240B1 (ko) * | 2015-03-24 | 2017-04-11 | 부산대학교 산학협력단 | UV-광 반응성 및 pH 반응성을 갖는 이중 자극 반응성 코어-쉘 자성나노입자 및 이를 포함하는 약물 전달체 |
| CN112970076A (zh) | 2018-07-19 | 2021-06-15 | 贝克曼库尔特有限公司 | 磁性颗粒 |
| RU2687748C1 (ru) | 2018-10-25 | 2019-05-16 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии Дальневосточного отделения Российской академии наук (ИХ ДВО РАН) | Способ получения нанодисперсного магнитоактивного рентгеноконтрастного средства |
-
2019
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2021
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Patent Citations (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1439646A (zh) * | 1995-06-08 | 2003-09-03 | 罗赫诊断器材股份有限公司 | 离析核酸的方法 |
| EP1260595A2 (en) * | 1995-07-07 | 2002-11-27 | Toyo Boseki Kabushiki Kaisha | Nucleic acid-bondable magnetic carrier and method for isolating nucleic acid using the same |
| CN1589405A (zh) * | 2001-11-20 | 2005-03-02 | 斯达高诊断公司 | 使用磁性胶态颗粒检测分析物的方法 |
| US20060188876A1 (en) * | 2002-07-01 | 2006-08-24 | Sinvent Ventures A S | Binding a target substance |
| CN1506460A (zh) * | 2002-12-09 | 2004-06-23 | �廪��ѧ | 从样品中分离细胞粒子的方法及其试剂盒 |
| US20050271745A1 (en) * | 2003-02-06 | 2005-12-08 | Cordula Gruettner | Magnetic nanoparticle compositions, and methods related thereto |
| CN1445797A (zh) * | 2003-04-01 | 2003-10-01 | 吉林大学 | 具有强磁场响应能力的磁性核壳微粒及其制备方法 |
| JP2006305485A (ja) * | 2005-04-28 | 2006-11-09 | Hitachi Maxell Ltd | 磁性担体の製造方法 |
| CN101341203A (zh) * | 2005-12-09 | 2009-01-07 | 恰根有限公司 | 磁性聚合物颗粒 |
| CN101553889A (zh) * | 2006-09-05 | 2009-10-07 | 哥伦布纳米制品公司 | 磁性颗粒及其制备方法和使用方法 |
| CN101250520A (zh) * | 2008-03-04 | 2008-08-27 | 北京金纳信生物科技有限公司 | 基于纳米磁珠动物组织病毒核酸提取的方法及应用 |
| US20110274832A1 (en) * | 2010-05-06 | 2011-11-10 | International Business Machines Corporation | Method for silica encapsulation of magnetic particles |
| CN103025314A (zh) * | 2010-05-26 | 2013-04-03 | 通用医疗公司 | 磁性纳米微粒 |
| US20130130035A1 (en) * | 2010-07-26 | 2013-05-23 | Nanum Nanotecnologia S/A | Process For Obtaining Functionalized Nanoparticulate Magnetic Ferrites for Easy Dispersion and Magnetic Ferrites Obtained Through the Same |
| CN103703128A (zh) * | 2011-03-10 | 2014-04-02 | 康奈尔大学 | 磁性纳米粒子和产生自由基的酶的介孔催化剂及其使用方法 |
| US20160281082A1 (en) * | 2013-03-18 | 2016-09-29 | Bar Ilan University | Magnetic inorganic iron-based nanoparticles |
| CN105492030A (zh) * | 2013-05-29 | 2016-04-13 | 华盛顿大学商业中心 | 刺激响应性磁性纳米颗粒 |
| CN107557428A (zh) * | 2017-10-31 | 2018-01-09 | 苏州大学 | 一种磁纳米颗粒及其制备方法与在病原菌检测中的应用 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11530437B2 (en) | 2018-07-19 | 2022-12-20 | Beckman Coulter, Isse. | Magnetic particles |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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