RU2687748C1 - Способ получения нанодисперсного магнитоактивного рентгеноконтрастного средства - Google Patents
Способ получения нанодисперсного магнитоактивного рентгеноконтрастного средства Download PDFInfo
- Publication number
- RU2687748C1 RU2687748C1 RU2018137744A RU2018137744A RU2687748C1 RU 2687748 C1 RU2687748 C1 RU 2687748C1 RU 2018137744 A RU2018137744 A RU 2018137744A RU 2018137744 A RU2018137744 A RU 2018137744A RU 2687748 C1 RU2687748 C1 RU 2687748C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solution
- particles
- citric acid
- tantalum
- hours
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 74
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 32
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 14
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052715 tantalum Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N tantalum atom Chemical compound [Ta] GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 6
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 24
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- BPUBBGLMJRNUCC-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);tantalum(5+) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Ta+5].[Ta+5] BPUBBGLMJRNUCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910001936 tantalum oxide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 230000005293 ferrimagnetic effect Effects 0.000 abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 7
- 238000010908 decantation Methods 0.000 abstract description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 abstract description 6
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical class [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 abstract description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 abstract description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 abstract 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 abstract 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003482 tantalum compounds Chemical class 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-O azanium;hydron;hydroxide Chemical compound [NH4+].O VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 230000037020 contractile activity Effects 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000011258 core-shell material Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002902 ferrimagnetic material Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000000703 high-speed centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002506 iron compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000002069 magnetite nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- YRGLXIVYESZPLQ-UHFFFAOYSA-I tantalum pentafluoride Chemical compound F[Ta](F)(F)(F)F YRGLXIVYESZPLQ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, в частности к рентгенологии, и может быть использовано в качестве рентгеноконтрастного средства при рентгенологических исследованиях различных органов. Способ включает осаждение магнетита Fe3O4 из раствора, содержащего соли железа (II) и железа (III), концентрированным раствором аммиака при значении рН реакционной смеси не менее 10 в присутствии стабилизатора - лимонной кислоты, взятой из расчета 0,02-0,5 моль на 1 моль образующегося по стехиометрии коллоидного Fe3O4, который обрабатывают в автоклаве при 100°С в течение 20-30 мин, затем при 180°С в течение 12-16 часов, после чего выделяют декантацией на внешнем магните и промывают. Добавляют к полученному осадку водный раствор аммиака, затем в полученную суспензию вводят лимонную кислоту и раствор тантала во фтористоводородной кислоте при рН реакционной смеси 9-11. Обрабатывают полученную смесь в автоклаве при 100°С в течение 20-30 мин, затем при 180°С в течение 12-16 часов с получением осадка ферримагнитных частиц Fe3O4 размером 70-400 нм, покрытых рентгеноконтрастной оболочкой оксида тантала Ta2O5. Отфильтровывают и промывают полученный осадок. Технический результат - повышение устойчивости получаемого магнитоактивного рентгеноконтрастного средства к седиментации, улучшение стабильности его водной суспензии за счет оптимизации размеров его частиц при одновременном увеличении прочности и повышении адгезии их рентгеноконтрастной оболочки к ферримагнитному ядру. 1 табл., 4 пр.
Description
Изобретение относится к медицине, в частности к рентгенологии, и может быть использовано в качестве рентгеноконтрастного средства при рентгенологических исследованиях различных, преимущественно полых, органов.
В рентгенологической практике среди рентгеноконтрастных средств главное место занимают йодсодержащие препараты. Однако их использование для контрастирования полых органов и внутрисосудистого введения сопровождается рядом побочных эффектов. Отмечено их токсическое действие на кровь, почки, печень и щитовидную железу. Наиболее перспективными для рентгенодиагностики являются нетоксичные рентгеноконтрастные соединения тантала. В то же время рентгеноконтрастные препараты не могут необходимое время быть зафиксированными в нужной области из-за протекающих физиологических процессов, обусловленных током крови, лимфы и сократительной деятельности полых органов, что обусловливает интерес к созданию магнитоуправляемых нетоксичных рентгеноконтрастных средств, содержащих в качестве магнитных частиц ферримагнетики, в частности, магнетит.
Известно (RU 2497546, опубл. 2013.11.10) контрастное средство, используемое в диагностике для проведения магнитно-резонансной томографии и рентгеновской компьютерной томографии и способ его получения. Известное средство содержит сложный оксид железа в концентрации 600 мг/мл, а также 2,4 мг/л лимонной кислоты для стабилизации размера частиц сложного оксида железа в диапазоне 5-10 нм, 140 мг/мл цитрата натрия для стабилизации структуры контрастного средства, 160 г/л полиэтиленгликоля и 460 мг/мл воды для инъекций. Способ получения указанного выше контрастного средства включает интенсивное перемешивание на скорости 800 об/мин растворенных в воде солей трех- и двухвалентного железа и гидрата аммония с получением высокодисперсного сложного оксида железа, добавление к нему лимонной кислоты с последующим введением полиэтиленгликоля и разбавленного в воде цитрата натрия при интенсивном перемешивании, охлаждение полученного продукта и отделение от него нерастворенного цитрата натрия. Известное средство и способ его получения характеризуются следующими недостатками. Частицы магнетита с размерами в диапазоне 5-10 нм являются однодоменными и теряют ферримагнитные свойства. Известно, что для ферримагнетиков существует критический размер (dкр), ниже которого его частицы становятся однодоменными. Для ферримагнетика Fe3O4 при комнатной температуре экспериментально установленное значение dкр≥50 нм. Частицы с размером меньше критического переходят в суперпарамагнитное состояние, вследствие чего уже не могут удерживаться внешним магнитным полем в заданной области, например, в зоне злокачественной опухоли. Недостатком, связанным с малым размером частиц магнетита, является сложность их отделения от других продуктов реакции. Эти частицы в присутствии ПАВ (лимонной кислоты) практически невозможно осадить простым отстаиванием и промыть, как указано в известном патенте. Для отмывания таких частиц в процессе синтеза необходимо высокооборотное центрифугирование. Кроме того, установлено, что оболочка из полиэтиленгликоля (ПЭГ), согласно известному способу формируемая на наночастицах магнетита, может оказывать отрицательное воздействие на живой организм. Исследования показывают, что обработанные полиэтиленгликолем эритроциты становятся иммуногенными и обладают, соответственно, низкой выживаемостью в организме реципиента при трансфузии.
Наиболее близким к заявляемому является способ получения дисперсного магнитоактивного рентгеноконтрастного средства (RU 2639567, опубл. 2017.12.12), содержащего оксид железа Fe3O4 и оксид тантала Ta2O5, путем последовательного осаждения из соответствующих растворов, содержащих соединения железа либо соединения тантала, с помощью раствора аммиака при рН смеси не менее 10 в присутствии олеата натрия в качестве стабилизатора, при этом в водный раствор, содержащий соль железа (II) и соль железа (III), добавляют концентрированный раствор аммиака до значения рН смеси не менее 10 и раствор олеата натрия; в полученную смесь вводят содержащий тантал водный фторидный либо водный сульфооксалатный раствор, добавляют раствор аммиака до значения рН не менее 10 и раствор олеата натрия, перемешивают в течение 5-10 минут.Дают отстояться в течение 0,5 часа, сливают часть раствора над осадком, а оставшуюся пульпу фильтруют. Осадок на фильтре дважды промывают водой, после чего его распульповывают в воде и диспергируют ультразвуком.
Недостатком известного способа является формирование крупных частиц с ферритным ядром микронных размеров, подверженных быстрой седиментации в составе суспензии и требующих диспергирования перед применением, причем при длительном хранении выпавший осадок частиц магнитоактивного рентгеноконтрастного средства, полученного известным способом, настолько уплотняется, что практически не поддается диспергированию. Под действием аммиака на поверхности ферримагнитных частиц Рез04 формируется аморфный слой оксида тантала с низкой адгезией к ядру, что также отрицательно сказывается на стабильности полученного средства, сохранении его свойств с течением времени.
Задачей изобретения является создание способа получения магнитоактивного рентгеноконтрастного средства, устойчивого к седиментации и стабильного при хранении.
Технический результат способа заключается в повышении устойчивости получаемого магнитоактивного рентгеноконтрастного средства к седиментации и улучшении стабильности его водной суспензии за счет формирования частиц оптимального размера, увеличения их прочности и возрастания адгезии их рентгеноконтрастной оболочки к ферримагнитному ядру.
Указанный технический результат достигают способом получения нанодисперсного магнитоактивного рентгеноконтрастного средства, содержащего оксид железа Fe3O4 и оксид тантала Ta2O5, путем последовательного осаждения из раствора, содержащего соли железа (II) и железа (III), и, соответственно, из раствора тантала во фтористоводородной кислоте с помощью концентрированного раствора аммиака, используемого в количестве, обеспечивающем значение рН реакционной смеси не менее 9, в присутствии стабилизатора, с последующим выделением и промыванием осажденных продуктов, в котором, в отличие от известного, в качестве стабилизатора используют лимонную кислоту из расчета 0,02-0,5 моля на 1 моль образующегося магнетита Fe3O4, при этом полученный виде коллоидных частиц магнетит подвергают термообработке в автоклаве при 100°С в течение 20-30 мин, затем при 180°С в течение 12-16 ч, после чего декантацией на внешнем магните выделяют осадок Fe3O4, к промытому осадку добавляют водный раствор аммиака с получением суспензии, вводят в нее лимонную кислоту из расчета 0,02-0,5 моля на 1 моль содержащегося в суспензии Fe3O4 и раствор тантала во фтористоводородной кислоте, и подвергают полученный продукт термообработке в автоклаве при 100°С в течение 20-30 мин, затем при 1800С в течение 12-16 часов и после промывания подвергают лиофильной сушке. Способ осуществляют следующим образом.
Готовят смесь растворимых солей двух- и трехвалентного железа, например, сульфата FeSO4 и хлорида FeCl3, с лимонной кислотой и добавляют при перемешивании 4-12 М водный раствор аммиака до значения рН=10-11 и выше.
Коллоидный раствор магнетита, образующегося в процессе синтеза согласно уравнению реакции:
FeSO4+2FeCl3+8NH4OH=Fe3O4+6NH4Cl+(NH4)2SO4+4H2O,
содержит аморфные частицы Fe3O4, размер который, как установлено экспериментально, находится в непосредственной зависимости от концентрации лимонной кислоты в реакционной смеси, при этом их оптимальный размер обеспечивается при соотношении 0,02-0,5 моля лимонной кислоты на один моль синтезируемого магнетита.
Таким образом, для получения частиц магнетита размером 70-400 нм, который является оптимальным для обеспечения устойчивости его суспензии, берут 1 моль сульфата FeSO4, 2 моля хлорида FeCl3 и лимонную кислоту из расчета 0,02-0,5 молей на 1 моль синтезируемого Fe3O4. Образовавшийся после добавления концентрированного раствора аммиака коллоидный раствор, содержащий магнетит Fe3O4 в виде аморфных частиц, помещают в автоклав.
После обработки полученного коллоидного раствора в автоклаве при 100°С в течение 20-30 мин, затем при 180°С в течение 12-16 часов аморфные частицы Fe3O4 переходят в кристаллическое состояние. Эти частицы размером 70-400 нм выделяют декантацией на внешнем магните и десятикратно промывают дистиллированной водой.
К полученным ферримагнитным частицам добавляют 4-12 М водный раствор аммиака с получением суспензии. В подготовленную суспензию вводят лимонную кислоту из расчета 0,02-0,5 молей на 1 моль содержащегося в суспензии Fe3O4 и раствор тантала во фтористоводородной кислоте, поддерживая значение рН реакционной смеси в интервале 10-11. На поверхности ферримагнитных частиц Fe3O4 формируется рентгеноконтрастный слой оксида тантала, для стабилизации и закрепления которого полученный продукт нагревают в автоклаве при 100°С в течение 20-30 мин, затем при 180°С в течение 12-16 часов. Образовавшиеся ферримагнитные рентгеноконтрастные наночастицы выделяют декантацией на внешнем магните и десятикратно промывают дистиллированной водой.
Благодаря оптимальному размеру частиц магнитоактивного рентгеноконтрастного средства, полученного предлагаемым способом при заявленном соотношении исходных компонентов, его препараты в виде суспензии в физиологическом растворе, спонтанно не седиментируют в течение длительного времени, и как показывает эксперимент, не осаждаются центрифугированием при 3000 об/мин в течение 10 мин.
Результаты экспериментальной проверки зависимости размера формируемых частиц Fe3O4, определяющего скорость седиментации получаемого средства и его магнитные свойства, от относительного содержания используемой в качестве стабилизатора лимонной кислоты даны в таблице и частично отражены в приведенных примерах.
Средство обладает хорошими магнитными и рентгеноконтрастными характеристиками. Его препараты, не содержащие поверхностно-активных веществ и полиэтиленгликоля, обнаруживают хорошую биосовместимость. Как показали эксперименты, они нетоксичны для мышей при перитонеальном введении в дозе 20 г/кг.
Примеры конкретного осуществления способа.
Пример 1
К смеси, содержащей 10 мл 1 MFeSO4, 20 мл 1 М FeCl3 и 3 мл 1 М лимонной кислоты, добавляли 4 М водный раствор аммиака до рН 11. При этом образуется 0.01 моль магнетита (мольное отношение лимонная кислота/магнетит равно 0,3). Нагревали при 100°С в течение 30 мин, затем при 180°С в течение 12 часов. Наночастицы Fe3O4 выделяли путем декантации на магните, отмывали дистиллированной водой и лиофильно высушивали. В результате получены ферримагнитные частицы с размерами, близкими к 107 нм.
Далее к суспензии, содержащей 1,45 г полученных, как описано выше, частиц Fe3O4 в 22 мл 4 М водного раствора аммиака, добавляли 2 мл 1 М лимонной кислоты, затем 56 мл 0,055 М раствора тантала во фтористоводородной кислоте, при значении рН реакционной среды равном 9.
Затем нагревали при 100°С в течение 20 мин, затем при 180°С в течение 16 часов. Полученные наночастицы выделяли декантацией на внешнем магните, десятикратно промывали дистиллированной водой и лиофильно высушивали. В результате получено магнитоактивное рентгеноконтрастное средство типа ядро-оболочка Fe3O4@Ta2O5.
Препарат в виде порошкообразного средства, суспензированного в физиологическом растворе, устойчив к седиментации в течение длительного времени, не осаждается центрифугированием при 3000 об/мин в течение 10 мин. Нетоксичен для мышей при перитонеальном введении в дозе 20 г/кг и ниже.
Пример 2
К смеси, содержащей 10 мл 1 М FeSO4, 20 мл 1 М FeCl3 и 1 мл 1 М лимонной кислоты, добавляли 4 М водный раствор аммиака до рН 11 (мольное отношение лимонная кислота/магнетит равно 0,1). Нагревали при 100°С в течение 30 мин и при 180°С в течение 12 часов. Наночастицы отмывали декантацией на магните дистиллированной водой и лиофильно высушивали. В результате получены ферримагнитные частицы размером примерно 125 нм.
Далее к суспензии, содержащей 1,45 г полученного Fe3O4 (6,25 ммоля) в 22 мл 12 М водного раствора аммиака, добавляли 2 мл 1 М лимонной кислоты, затем 56 мл 0,055 М раствора тантала во фтористоводородной кислоте при рН реакционной смеси 9. нагревали при 100°С в течение 20 мин, затем при 180°С в течение 16 часов.
Дальнейшую обработку проводили аналогично примеру 1 с получением аналогичного результата. Пример 3
При добавлении к смеси, содержащей 10 мл 1 М FeSO4, 20 мл 1 М FeCl3 и 1 М раствор лимонной кислоты в количестве 6 мл (мольное отношение лимонная кислота/магнетит более 0,5), 4 М водного раствора аммиака образуются частицы магнетита с размерами меньше критического, не обладающие ферримагнитными свойствами. Частицы с такими размерами являются суперпарамагнитными, полученное средство на их основе с ядром из Fe3O4 и оболочкой из Ta2O5 при исследованиях не может удерживаться магнитным полем в заданной зоне, например, в зоне злокачественного новообразования.
Пример 4
К смеси, содержащей 10 мл 1 М FeSO4, 20 мл 1 М FeCl3 и одномолярный раствор лимонной кислоты в количестве 0,1 мл (мольное отношение лимонная кислота/магнетит менее 0,02), добавляли аммиак в виде 4 М водного раствора. В результате получались слишком крупные (микронного размера) частицы магнетита, которые оседали в физиологическом растворе в течение 30 мин без внешнего магнитного поля. Использование магнитоактивного средства с ядром такого размера нецелесообразно, тем более что, при длительном хранении его осадок сильно уплотняется и не поддается суспензированию.
* - - не оседают на постоянном магните, +- оседают в течение 2 мин, ++-оседают в течение 15 сек, +++- оседают мгновенно
Claims (1)
- Способ получения нанодисперсного магнитоактивного рентгеноконтрастного средства, содержащего оксид железа Fe3O4 и оксид тантала Ta2O5, путем их последовательного осаждения соответственно из раствора, содержащего соли железа (II) и железа (III), и из раствора тантала во фтористоводородной кислоте концентрированным раствором аммиака при рН смеси не менее 9 в присутствии стабилизатора с последующим выделением и промыванием полученных частиц, отличающийся тем, что в качестве стабилизатора используют лимонную кислоту из расчета 0,02-0,5 моль на 1 моль образующегося магнетита Fe3O4, при этом полученный в виде коллоидных частиц магнетит подвергают термообработке в автоклаве при 100°С в течение 20-30 мин, затем при 180°С в течение 12-16 ч, после чего декантацией на внешнем магните выделяют осадок Fe3O4, к промытому осадку добавляют водный раствор аммиака с получением суспензии, вводят в нее лимонную кислоту из расчета 0,02-0,5 моль на 1 моль содержащегося в суспензии Fe3O4 и раствор тантала во фтористоводородной кислоте и подвергают полученный продукт термообработке в автоклаве при 100°С в течение 20-30 мин, затем при 180°С в течение 12-16 часов и после промывания подвергают лиофильной сушке.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018137744A RU2687748C1 (ru) | 2018-10-25 | 2018-10-25 | Способ получения нанодисперсного магнитоактивного рентгеноконтрастного средства |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018137744A RU2687748C1 (ru) | 2018-10-25 | 2018-10-25 | Способ получения нанодисперсного магнитоактивного рентгеноконтрастного средства |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2687748C1 true RU2687748C1 (ru) | 2019-05-16 |
Family
ID=66578917
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018137744A RU2687748C1 (ru) | 2018-10-25 | 2018-10-25 | Способ получения нанодисперсного магнитоактивного рентгеноконтрастного средства |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2687748C1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2777899C1 (ru) * | 2018-07-19 | 2022-08-11 | Бекман Каултер, Инк. | Магнитные частицы |
| US11530437B2 (en) | 2018-07-19 | 2022-12-20 | Beckman Coulter, Isse. | Magnetic particles |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4673554A (en) * | 1984-12-18 | 1987-06-16 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Method of purifying tantalum |
| RU2497546C1 (ru) * | 2012-04-23 | 2013-11-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Ланда Фармасьютикалз" | Магнитно-резонансное и рентгеновское контрастное средство и способ его получения |
| RU2639567C1 (ru) * | 2016-08-09 | 2017-12-21 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии Дальневосточного отделения Российской академии наук (ИХ ДВО РАН) | Способ получения магнитоактивного рентгеноконтрастного средства |
-
2018
- 2018-10-25 RU RU2018137744A patent/RU2687748C1/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4673554A (en) * | 1984-12-18 | 1987-06-16 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Method of purifying tantalum |
| RU2497546C1 (ru) * | 2012-04-23 | 2013-11-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Ланда Фармасьютикалз" | Магнитно-резонансное и рентгеновское контрастное средство и способ его получения |
| RU2639567C1 (ru) * | 2016-08-09 | 2017-12-21 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии Дальневосточного отделения Российской академии наук (ИХ ДВО РАН) | Способ получения магнитоактивного рентгеноконтрастного средства |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Lin HY et al. "Iron oxide/tantalum oxide core-shell magnetic nanoparticle-based microwave-assisted extraction for phosphopeptide enrichment from complex samples for MALDI MS analysis" Anal Bioanal Chem. 2009, 394(8), P. 2129-36. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2777899C1 (ru) * | 2018-07-19 | 2022-08-11 | Бекман Каултер, Инк. | Магнитные частицы |
| US11530437B2 (en) | 2018-07-19 | 2022-12-20 | Beckman Coulter, Isse. | Magnetic particles |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kwon et al. | Large‐scale synthesis and medical applications of uniform‐sized metal oxide nanoparticles | |
| Shen et al. | Iron oxide nanoparticle based contrast agents for magnetic resonance imaging | |
| DE3751918T2 (de) | Biodegradierbares superparamagnetisches material zur verwendung in klinischen anwendungen | |
| KR101642903B1 (ko) | 친수성 물질이 코팅된 산화철 나노입자의 제조방법 및 이를 이용하는 자기공명영상 조영제 | |
| JP5765520B2 (ja) | 磁性粒子含有水分散体の製造方法 | |
| JP3337075B2 (ja) | 小粒子径水溶性カルボキシ多糖−磁性酸化鉄複合体 | |
| EP0525199B2 (en) | Composition containing ultrafine particles of magnetic metal oxide | |
| Yang et al. | One-step hydrothermal synthesis of highly water-soluble secondary structural Fe3O4 nanoparticles | |
| JPH07500823A (ja) | 医療診断イメージング用処理アパタイト粒子 | |
| JP5997609B2 (ja) | 親水性のα−ヒドロキシホスホン酸コンジュゲートによる水不溶性ナノ粒子の処理、こうして修飾されたナノ粒子、及び造影剤としてのそれの使用 | |
| WO1992022586A1 (en) | Oxidized composite comprising water-soluble carboxypolysaccharide and magnetic iron oxide | |
| CN106913885B (zh) | 一种磁性纳米粒子及其制备方法和应用 | |
| EP2833916A1 (en) | Magnetic nanoparticles dispersion, its preparation and diagnostic and therapeutic use | |
| CN105412949A (zh) | 一种rgd多肽靶向的锌掺杂的四氧化三铁纳米颗粒的制备方法 | |
| RU2687748C1 (ru) | Способ получения нанодисперсного магнитоактивного рентгеноконтрастного средства | |
| KR102008041B1 (ko) | Peg 치환된 알파-히드록시 포스포네이트 셸을 가지는 초상자성 나노입자 | |
| RU2419454C1 (ru) | Магнитно-резонансное и рентгеновское контрастное средство на основе сложного оксида железа и способ его получения | |
| EP2647391B1 (en) | Mri contrast agent containing composite particles | |
| JP2007277131A (ja) | 磁気共鳴画像用造影剤 | |
| CN104822391A (zh) | 磁性纳米粒子分散体、其制备及诊断和治疗用途 | |
| WO1990001939A1 (en) | Agent for thermotherapy | |
| JP2006347949A (ja) | 磁性粒子含有医薬用原薬 | |
| CN116942639A (zh) | 一种基于外泌体与金属有机框架结构的纳米颗粒的制备方法 | |
| CN110478499A (zh) | 一种BiOI-蛋白质复合纳米片CT影像探针的制备方法 | |
| BR102015013031B1 (pt) | Nanopartículas e seu uso como agente de contraste em imagem por ressonância magnética |