TW202215051A - 使用磁性奈米顆粒偵測及定量一或多種分析物 - Google Patents

使用磁性奈米顆粒偵測及定量一或多種分析物 Download PDF

Info

Publication number
TW202215051A
TW202215051A TW110119112A TW110119112A TW202215051A TW 202215051 A TW202215051 A TW 202215051A TW 110119112 A TW110119112 A TW 110119112A TW 110119112 A TW110119112 A TW 110119112A TW 202215051 A TW202215051 A TW 202215051A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
magnetic field
sample
magnetizable particles
sensor
magnetic
Prior art date
Application number
TW110119112A
Other languages
English (en)
Inventor
揚華 羅
保羅 Ｊ 金
Original Assignee
揚華 羅
保羅 Ｊ 金
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 揚華 羅, 保羅 Ｊ 金 filed Critical 揚華 羅
Publication of TW202215051A publication Critical patent/TW202215051A/zh

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
    • G01N33/54313—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals the carrier being characterised by its particulate form
    • G01N33/54326—Magnetic particles
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
    • G01N33/54313—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals the carrier being characterised by its particulate form
    • G01N33/54326—Magnetic particles
    • G01N33/54333—Modification of conditions of immunological binding reaction, e.g. use of more than one type of particle, use of chemical agents to improve binding, choice of incubation time or application of magnetic field during binding reaction
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/50273—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by the means or forces applied to move the fluids
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01R—MEASURING ELECTRIC VARIABLES; MEASURING MAGNETIC VARIABLES
    • G01R33/00—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables
    • G01R33/12—Measuring magnetic properties of articles or specimens of solids or fluids
    • G01R33/1269—Measuring magnetic properties of articles or specimens of solids or fluids of molecules labeled with magnetic beads
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2400/00—Moving or stopping fluids
    • B01L2400/04—Moving fluids with specific forces or mechanical means
    • B01L2400/0403—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces
    • B01L2400/043—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces magnetic forces
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
    • G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
    • G01N2333/4701—Details
    • G01N2333/4737—C-reactive protein
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/52—Assays involving cytokines
    • G01N2333/525—Tumor necrosis factor [TNF]
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/52—Assays involving cytokines
    • G01N2333/53—Colony-stimulating factor [CSF]
    • G01N2333/535—Granulocyte CSF; Granulocyte-macrophage CSF
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/52—Assays involving cytokines
    • G01N2333/54—Interleukins [IL]
    • G01N2333/5412—IL-6
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/76—Assays involving albumins other than in routine use for blocking surfaces or for anchoring haptens during immunisation
    • G01N2333/765—Serum albumin, e.g. HSA
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/72—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating magnetic variables
    • G01N27/74—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating magnetic variables of fluids
    • G01N27/745—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating magnetic variables of fluids for detecting magnetic beads used in biochemical assays
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
    • G01N33/54313—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals the carrier being characterised by its particulate form
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
    • G01N33/544—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals the carrier being organic
    • G01N33/545—Synthetic resin
    • G01N33/547—Synthetic resin with antigen or antibody attached to the carrier via a bridging agent
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
    • G01N33/551—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals the carrier being inorganic
    • G01N33/553—Metal or metal coated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Clinical Laboratory Science (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Electrochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
  • Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Magnetic Means (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Compounds Of Iron (AREA)
  • Soft Magnetic Materials (AREA)

Abstract

描述了一種用於偵測樣本中分析物之方法及裝置，其包括使包括目標分析物之樣本與可磁化顆粒接觸，該等顆粒塗佈有與該目標分析物互補之結合分子，產生結合及未結合之結合劑複合物；將包括結合及未結合之結合劑複合物之該等可磁化顆粒置放在磁場感測器附近；改變磁場，足以將至少一部分包括結合及未結合之結合劑複合物的該等可磁化顆粒自其靠近該磁場感測器之地方釋放出來；以及量測根據該等可磁化顆粒相對於磁感測器之淨移動所偵測到之磁信號的變化，該淨移動係平移或旋轉移動。

Description

使用磁性奈米顆粒偵測及定量一或多種分析物
本發明係關於一種用於偵測樣本中一或多種分析物之方法，且更具體言之，關於使用可磁化奈米顆粒及磁感測器系統。本發明亦係關於一種基於可磁化奈米顆粒之使用偵測分析物之裝置。
存在多種已知用於偵測及定量樣本中分析物的方法。此類系統需要間接方法以藉由偵測及量測結合至分析物之複合物來定量分析物。通常，此類方法依賴於結合或識別系統，其中顯現助劑經塗佈或連接至與樣本中之分析物結合的結合分子。
結合分子可包含基於其對目標分析物之親和力而特定選擇之抗體、酶或藥理學試劑。直接結合分析物之分子本身可用酶或螢光團（在螢光標記之情況下）標記。
可替代地，直接結合分析物之分子本身可未經標記，而是結合至本身經酶或螢光團標記之另一結合劑。此額外標記程序可以放大信號且減少背景污染。熟知的複合物係抗生物素蛋白-生物素複合物及過氧化酶-抗過氧化酶技術。
用於偵測及定量樣本中之分析物的技術需要快速、靈敏、定性及/或可小型化以滿足活體外診斷之需要。由於黏性力增加，裝置之小型化可以引起流體之緩慢且低效的混合。
定點照護檢驗可以減少診斷測試之周轉時間，使工作流程得到改良，且因此可能幫助改良患者護理。此類系統必須包含偵測生物標誌物（例如蛋白質標誌物或核酸標誌物）之感測技術。可磁化顆粒已用於偵測自用於基礎研究之手動分析至高通量測試的分析物。
許多現有的用於偵測附著在可磁化顆粒上的分析物的裝置需要複雜的組態，此等組態不適合或不容易適應定點照護檢驗應用中的小型化。
可磁化顆粒之使用依賴於用結合分子（例如對目標分析物有高親和性之抗體）對該等顆粒進行官能化，以允許結合至目標分析物，接著進行流體交換步驟以實現分離及純化。已報導，分析物捕獲率與懸浮顆粒之總表面積成比例，且因此與顆粒濃度成比例。然而，使用極高濃度之顆粒對於積體型多步驟實驗室晶片（lab-on-chip）分析中之下游製程有不利影響，因為高顆粒濃度通常會增加非特異性顆粒-顆粒及顆粒-表面之相互作用，增強場誘導之顆粒聚集，在顆粒濃度步驟引起位阻，阻礙顆粒上之化學反應，且空間上阻礙顆粒與生物感測表面之間的反應。
目標分析物可以低濃度存在於樣本內，該樣本亦含有高濃度背景材料，諸如血液或唾液。在此類複雜的基質中，非目標分子對可磁化顆粒之非特異性黏附可以降低分析之有效性。
基於磁性顆粒的目標分析物捕獲過程由兩種組分（目標分析物及磁性顆粒）之間的相遇組成，且可依賴於該兩種組分以極特定方式相對於彼此對準其外部表面。因此，兩種組分之締合速率可能會受到擴散及受到兩種組分之結合位點之幾何約束的限制，且亦可能因最終的化學反應而降低。
可以在流動流體或靜態流體中捕獲分析物。在不流動之情況下，依賴於表面固定之抗體的方法受到擴散得限制且可以具有降低之結合速率。
在藉由磁性顆粒捕獲目標分析物之後，需要額外處理以進行偵測。若僅用作載體，則可磁化顆粒典型地結合至諸如發光標記或螢光分子之識別分子。為了準確偵測，重要的是僅標記結合分析物，且僅偵測結合標記物。此需要幾個洗滌或分離步驟。
可磁化顆粒亦可用作標記以指示目標分析物在感測表面處之結合。凝集分析利用其中當特定分析物存在於樣本流體中時形成顆粒聚集體之過程。聚集程度係流體內分析物濃度的量度。凝集分析對試劑要求很高，因為該等分析在一個步驟中在無分離或嚴格度之情況下進行。
在磁性凝集分析中，顆粒簇之形成藉由使顆粒在磁場影響下聚集在一起而加速。關於此類方法之問題為當分析物濃度比可磁化顆粒濃度小得多時，形成少量顆粒聚集體，此受泊松統計（Poisson statistics）得制約。磁場之施加可藉由在培育期間施加磁場來增強。然而，磁場亦可增加顆粒之間的非特異性結合。非特異性結合（亦即，結合並非由目標分析物介導）導致假陽性信號。非特異性結合可以來源於若干類型之交互作用，諸如凡得瓦交互作用（van der Waals interaction）、靜電交互作用及疏水交互作用，使得背景水準以及結果之統計變化，其因此影響定量極限及方法之精確度。
可磁化顆粒之使用意謂可將額外力施加至顆粒，例如以將結合顆粒與未結合顆粒分離。
偵測方法之分析效能之評估係基於定量極限(LoQ)，亦即可以給定所需精確度定量之最低生物標誌物濃度。
由於對偵測靈敏度、分子特異性及應用複雜度需求之逐漸增加，針對特定應用使可磁化顆粒最佳化及選擇適當偵測方法對於磁性奈米技術界而言仍然具有挑戰性。
GMR在免疫分析中之使用已用於夾心型方法（諸如ELISA），其中分子目標固定在感測器表面上，且添加帶標籤之磁性探針（參見Koh及Josephson「磁性奈米顆粒感測器（Magnetic nanoparticle sensors）」《感測器（ Sensors）》 2009: 9; 8130-45及Yao及Xu「分子成像及診斷應用中之磁性奈米材料之偵測（Detection of magnetic nanomaterials in molecular imaging and diagnosis applications）」 《奈米技術評述（ Nanotechnol.Rev）》2014: 3;247-268）。
一些技術使用超導量子干擾裝置（SQUID）以偵測及量測磁性標記之細菌中之尼爾弛豫（Néel relaxation）（磁偶極子之未對準）。在此類技術中，使磁場脈衝以引起磁偶極子對準且隨後偵測偶極子未對準。
本發明之目標為解決上述問題中之一或多者，及/或提供用於偵測樣本中之分析物的方法及/或至少向公眾提供有用的選擇。
在第一態樣中，描述一種用於偵測樣本中分析物之方法，其包括 ● 使包括目標分析物之樣本與可磁化顆粒接觸，該等顆粒塗佈有與該目標分析物互補之結合分子，產生結合及未結合之結合劑複合物； ● 將包括結合及未結合之結合劑複合物之該等可磁化顆粒置放在磁場感測器附近； ● 改變磁場，足以將至少一部分包括結合及未結合之結合劑複合物的該等可磁化顆粒自其靠近該磁場感測器之地方釋放出來；及 ● 量測由於該等可磁化顆粒相對於該磁感測器之淨移動（平移或旋轉移動）而自該等可磁化顆粒偵測到之磁信號的變化。
在另一態樣中，描述一種用於偵測樣本中分析物之方法，其包括 ● 提供樣本測試裝置，其包括 o 樣本孔或樣本貯槽； o 一或多個磁體，其用於在該樣本孔或樣本貯槽中產生磁場；及 o 磁場感測器，其用於量測該樣本孔或樣本貯槽中之磁場隨時間推移的變化；及 ● 使包括目標分析物之樣本與可磁化顆粒在該樣本孔中接觸，該等顆粒塗佈有與該目標分析物互補之結合分子； ● 將該等可磁化顆粒置放在磁感測器附近； ● 充分改變磁場以允許可磁化顆粒相對於該磁感測器移動（平移或旋轉運動）。
在另一態樣中，描述一種用於偵測分析物之方法，其中該方法： a) 在10秒內產生足夠磁信號以偵測及/或量測該樣本中目標分析物之量，或 b) 具有至少約0.05 pg/mL之偵測極限（LOD），或 c) 具有至少約0.1 pg/mL之定量極限（LOQ），或 d) （a）至（c）中之一或多者。
在另一態樣中，描述一種用於偵測樣本中分析物之裝置，其包括 ● 樣本孔或樣本貯槽； ● 一或多個磁體，其用於在該樣本孔中產生磁場；及 ● 磁場感測器，其用於量測該樣本孔中之磁場隨時間推移的變化；及 其中該一或多個磁體及磁感測器適用於使得該磁感測器可以基於可磁化顆粒相對於磁感測器之淨移動（平移或旋轉移動）偵測磁場的變化。
在另一態樣中，描述一種用於偵測樣本中分析物之診斷系統，該系統包括 ● 使包括目標分析物之樣本與可磁化顆粒接觸，該等顆粒塗佈有與該目標分析物互補之結合分子； ● 將該等可磁化顆粒置放在磁場感測器附近； ● 改變磁場，足以將至少一部分可磁化顆粒自其靠近磁場感測器之地方釋放出來；及 ● 測量當該等可磁化顆粒相對於該磁感測器移動（平移或旋轉移動）時而自該等可磁化顆粒偵測到之磁信號的變化；及 其中該診斷系統經組態為 a) 在20秒內獲取足夠磁信號以偵測及/或量測該樣本中目標分析物之量，或 b) 具有至少約0.05 pg/mL之偵測極限（LOD），或 c) 具有至少約0.1 pg/mL之定量極限（LOQ），或 d) 包括（a）至（c）中之一或多者。
以下實施例中之任意一或多者可關於上述態樣中之任一者。
在一個組態中，裝置或診斷系統在5、10、15或20秒內獲取足夠磁信號以偵測及/或量測樣本中目標分析物之量，並且可以自此等值中之任一者之間選擇合適的範圍。
在一個組態中，施加磁場以將可磁化顆粒置放在磁場感測器附近。
在一個組態中，磁場混合樣本。
在一個組態中，樣本中分析物之偵測及定量取決於經由磁場感測器偵測到之可磁化顆粒的量。
在一個組態中，使用離心力、聲學或壓電定位可磁化顆粒。
在一個組態中，可磁化顆粒用特異性結合至分析物之分子進行官能化。
在一個組態中，樣本及可磁化顆粒由微流體裝置處理。較佳地，微流體裝置促進可磁化顆粒與分析物之間的結合。
在一個組態中，磁場促進或增強可磁化顆粒與目標分析物之結合。
在一個組態中，可磁化顆粒為磁性顆粒。
在一個組態中，可磁化顆粒為順磁性的。
在一個組態中，可磁化顆粒為鐵磁性的。
在一個組態中，偵測由晶片上實驗室裝置提供。較佳地，晶片上實驗室裝置包括微流體裝置。
在一個組態中，晶片裝置具有多工晶片組設計。
在一個組態中，可磁化顆粒具有約5至約500 nm之平均粒度，並且可以自此等值中之任一者之間選擇合適的範圍。
在一個組態中，可磁化顆粒具有約5、10、50、100、150、200、250、300、350、400、450或500 nm之平均粒度，並且可以自此等值中之任一者之間選擇合適的範圍。
在一個組態中，可磁化顆粒具有約500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000 nm之平均粒度，並且可以自此等值中之任一者之間選擇合適的範圍。
在一個組態中，可磁化顆粒具有約1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500或5000 nm之平均粒度，並且可以自此等值中之任一者之間選擇合適的範圍。
在一個組態中，微流體裝置將可磁化顆粒與分析物定位成與磁感測器非常接近。
在一個組態中，可磁化顆粒與分析物被帶入距磁感測器之感測元件1、10、100、500、1000、2000、3000、4000或5,000 µm內，並且可以在此等值中之任一者之間選擇有用的範圍。
在一個組態中，一或多個磁體（或電磁體）對準可磁化顆粒。
在一個組態中，一或多個磁體產生隨時間推移而變化的磁場。
在一個組態中，磁場產生器可以產生連續量級。
在一個組態中，磁場產生器可以在開啟及關閉之間交替磁場。
在一個組態中，磁場產生及定位的方式係使得其對可磁化顆粒之影響最大化，但對該磁感測器之影響最小化。
在一個組態中，磁場感測器適於最大化其對可磁化顆粒之感測並且最小化來自磁體之感測。
在一個組態中，感測器之數據獲取與微流體裝置同步，使得當微流體裝置已處理可磁化顆粒並將可磁化顆粒定位至與磁感測器非常接近時，來自感測器之磁場信號可識別為來自樣本之數據。
在一個組態中，自感測器連續獲取數據。較佳地，藉由處理來自磁感測器之信號來獲取數據。
在一個組態中，所獲取之數據經標記為1）環境及/或周圍，或（2）測試數據。較佳地，將數據分類為（1）環境及/或周圍或（2）測試數據取決於數據獲取與微流體裝置之操作的同步。
在一個組態中，基於信號獲取與微流體裝置之操作的同步來校準該方法。
在一個組態中，在約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、90或120秒之時段內獲取數據，並且可以在此等值中之任一者之間選擇有用的範圍。
在一個組態中，自磁感測器輸出之信號由信號放大器增強。
在一個組態中，自感測器輸出之信號為電壓讀數，該讀數與其感測到之磁場強度成比例。
在一個組態中，來自感測器之電壓的量級經提昇至更高的電壓，其中所有變化保持與原始信號成比例，進入與數據處理及收集電子器件兼容的範圍。
在一個組態中，經放大之信號自電壓讀數轉換為數位位元流並由計算機記錄。
在一個組態中，轉換由類比至數位轉換器（ADC）執行。
在一個組態中，轉換率或取樣率可以為50至500,000赫茲。
在一個組態中，轉換分辨率或取樣分辨率可以為16至32位。
在一個組態中，信號輸出藉由數學運算進行數位處理，以產生可以用於解釋及分析之讀數。
在一個組態中，裝置或診斷系統之使用具有至少0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.15或0.20 pg/mL之LOD，並且可以在此等值中之任一者之間選擇有用的範圍。
在一個組態中，裝置或診斷系統之使用具有至少0.1 pg/mL之LOD。
在一個組態中，裝置或診斷系統之使用具有至少0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19或0.20 pg/mL之LOQ，並且可以在此等值中之任一者之間選擇有用的範圍。
在一個組態中，裝置或診斷系統之使用具有至少0.1 pg/mL之LOQ。
如本說明書中所使用之術語「包括（comprising）」意謂「至少部分地由……組成（consisting at least in part of）」。在解釋本說明書中的包含該術語之陳述時，每個陳述中以該術語開頭之特徵都需要存在，但亦可以存在其他特徵。諸如「包括（comprise/comprised）」之相關術語將以相同方式進行解釋。
意在提及本文所揭示之數字範圍（例如，1至10）亦併有提及該範圍內之所有有理數（例如，1、1.1、2、3、3.9、4、5、6、6.5、7、8、9及10）以及該範圍內之任何有理數範圍（例如，2至8、1.5至5.5及3.1至4.7）。
亦可廣泛地稱本發明由本申請案之說明書中提及或指示之個別或集合之部分、元素及特徵及任何二個或更多個該等部分、元素或特徵之任何或全部組合組成，且在本文提及具有與本發明關聯領域中之已知等效整數之具體整數情況下，此類已知等效整數視為如同個別地闡述一般併入本文中。
對於熟習本發明涉及之此項技術者，在不脫離如所附申請專利範圍中所定義之本發明之範疇的情況下，本身將提出建構的許多改變及本發明之顯著不同實施例及應用。本文中揭露內容及描述純粹為說明性且不意欲為任何限制性意義。
描述了一種用於偵測樣本中分析物之方法，其包括以下步驟： ● 使包括目標分析物之樣本與可磁化顆粒接觸，該等顆粒塗佈有與該目標分析物互補之結合分子，產生結合及未結合之結合劑複合物； ● 施加磁場以將包括結合及未結合之結合劑複合物的可磁化顆粒置放在磁場感測器附近（『捕獲』步驟）； ● 改變磁場，足以將至少一部分包括結合及未結合之結合劑複合物的可磁化顆粒自其靠近磁場感測器之地方釋放出來（『釋放』步驟）；及 ● 量測由於可磁化顆粒相對於磁感測器之淨移動而自可磁化顆粒偵測到之磁信號的變化。移動係平移或旋轉移動。
所描述之方法基於使可磁化顆粒與分析物複合物非常接近磁場感測器之概念。調節磁場強度以允許可磁化顆粒及分析物複合物自磁場感測器擴散開（亦即藉由平移或旋轉移動）。隨後，磁場感測器測量可磁化顆粒由於布朗旋轉或擴散而產生之磁場強度隨時間推移的變化，這允許定量可磁化顆粒-分析物複合物之量，其接著允許測定樣本中分析物之量。亦即，基於其擴散特性來區分結合及未結合之結合劑複合物。可磁化珠粒（亦即結合及未結合之複合物）相對於磁場感測器以物理方式移動，從而可以區分結合及未結合之複合物（在其由於不同擴散特性而將移動至不同程度的情況下）。
概括地說，在分析樣本之方法中可存在三個階段。第一階段可為預取樣基線感測階段。執行此階段以在不存在樣本之情況下獲得基線讀數。基線讀數為後續樣本讀數提供了基礎比較。預取樣基線感測階段可能需要1、2、3、4或5秒，並且可以自此等值中之任一者之間選擇合適的範圍，（例如，約1至約5、約1至約4、約2至約5、約2至約3或約3至約5秒）。
第二階段可為將樣本裝載至裝置中。此階段可包含樣本混合及結合複合分析物（亦即官能化之可磁化顆粒結合至分析物）。此階段可能需要大約3、4、5、6、7或8分鐘，並且可以自此等值中之任一者之間選擇合適的範圍，（例如，約3至約8、約3至約7、約3至約5、約4至約8、約4至約6或約5至約8分鐘）。
第三階段可為樣本讀數階段。亦即，可磁化顆粒位於磁場感測器附近，磁場發生變化以釋放至少一部分結合及未結合之結合劑複合物，並且磁感測器量測由於可磁化顆粒相對於磁感測器之淨移動而自可磁化顆粒偵測到之磁信號的變化。此階段可能需要大約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20秒，並且可以自此等值中之任一者之間選擇合適的範圍，（例如，約10至約20、約10至約18、約10至約15、約11至約20、約11至約19、約11至約16、約11至約15、約12至約20、約12至約18、約12至約15、約13至約20、約13至約19、約13至約17或約13至約15秒）。
如上所述，基於藉由磁感測器偵測到之磁信號的變化來測定樣本中分析物之量。磁感測器基於可磁化顆粒之淨移動來偵測變化。一旦可磁化顆粒自其接近磁場感測器處釋放，包括結合及未結合之結合劑複合物的可磁化顆粒將移動遠離磁場感測器。此移動將為基於布朗擴散之隨機移動。
典型地，磁場感測器位於靠近或鄰近（在非樣本側）樣本孔或樣本貯槽之表面。當結合及未結合之可磁化顆粒位於磁場感測器附近時，結合及未結合之可磁化顆粒可位於或靠近樣本孔或樣本貯槽之壁的表面直至被釋放。一旦可磁化顆粒自其接近磁場感測器處釋放，可磁性顆粒便可平移地或旋轉地移動。考慮到可磁化顆粒接近樣本孔或樣本貯槽的表面，結合及未結合之可磁化顆粒通常可以相對於樣本孔或樣本貯槽的表面以180°之移動自由度而移動。布朗擴散意謂可磁化顆粒可沿任何方向移動，包含朝向磁場感測器。藉由磁場感測器偵測到之磁信號係基於結合及未結合之可磁化顆粒之淨移動。
本發明之優點可包含快速偵測（例如參見實例2）及高度靈敏之偵測方法（例如，參見實例1及3）。
當考慮分析物與溶液中游離之可磁化顆粒之間的相遇時，擴散相遇步驟可以分為（1）經由流體體積之擴散傳輸之過程，及（2）近表面對準之過程。在體積傳輸產生顆粒與目標分析物之間的第一次相遇的情況下，後續近表面對準過程處理反應物結合位點的對齊率。體積傳輸本質上為一個平移過程，而對準則由反應物之平移及旋轉遷移率來測定。
當游離組分在溶液中反應時，由於高度特定之對準限制，對準過程（亦即旋轉擴散）係重要的限制，但體積傳輸（亦即平移擴散）並非限制。在當組分中之一者附接至表面時的情況下，體積傳輸可以變為限制。
奈米及微米尺寸之磁性材料之磁性不同於相對應的大塊磁性材料之磁性。典型地，基於可磁化顆粒在存在及不存在所施加磁場時的磁性行為可將可磁化顆粒分為順磁性、鐵磁性、亞鐵磁性、反鐵磁性或超順磁性。
反磁性材料在不存在磁場之情況下不表現出偶極矩，而在存在磁場之情況下，反磁性材料與磁場方向相反對準。
順磁性顆粒在不存在磁場之情況下表現出隨機偶極矩，而在存在磁場之情況下，順磁性顆粒與磁場方向對準。
鐵磁性材料表現出對準之偶極矩。
亞鐵磁性及反鐵磁性材料表現出交替對準之偶極矩。
在一個實施例中，可磁化顆粒為順磁性顆粒。當經受磁場時，此類顆粒將變得具有磁性。一旦去除磁場，顆粒將開始失去其磁性。
在替代實施例中，可磁化顆粒為鐵磁性顆粒。亦即，無論是否經受磁場之影響，鐵磁性顆粒總是表現出磁性。
可商購之可磁化顆粒包含賽默飛世爾科技（Thermo Fisher Scientific）之Dynaparticles M-270、Dynaparticles M-280、Dynaparticles MyOne T1及Dynaparticles MyOne C1、Miltenyi Biotec之µMACS MicroParticles、來自Spherotech之SPHERO™超順磁性顆粒、SPHERO™順磁性顆粒及SPHERO⑩鐵磁性顆粒。
可磁化顆粒可由本身由氧化鐵形成的鐵氧體（諸如磁體礦及磁赤鐵礦）形成。用於合成氧化鐵及金屬取代之鐵氧體可磁化顆粒的各種方法為已知的，諸如共沈澱法、熱分解法及水熱法。共沈澱製程在鹼性溶液中使用化學計量之亞鐵鹽及鐵鹽，並結合水溶性表面塗佈材料，諸如聚乙二醇（PEG），其中該塗佈提供膠體穩定性及生物相容性。可磁化顆粒之尺寸及性質可以藉由調節還原劑濃度、pH、離子強度、溫度、鐵鹽來源或Fe 2+與Fe 3+之比例來控制。
可磁化顆粒之尺寸及形狀可以藉由改變反應條件來調整，諸如有機溶劑之類型、加熱速率、界面活性劑及反應時間。此方法導致可磁化顆粒之尺寸分佈變窄，其尺寸範圍為10至100 nm。Fe 2+可用其他金屬代替以提高飽和磁化。
在合成製程中，可磁化顆粒可塗佈有疏水性塗層。若如此，那麼製造可磁化顆粒之方法可包含配體交換之額外步驟，使得可磁化顆粒可以分散在水中以供進一步使用。
可磁化顆粒可藉由多元醇-水熱還原製造，其產生尺寸範圍在幾十至幾百奈米的水分散之可磁化顆粒。可藉由調節溶劑系統、還原劑及所用界面活性劑之類型來優化氧化鐵可磁化顆粒之尺寸及表面官能化。該製程可用於合成FePt可磁化顆粒。
可磁化顆粒可藉由反向油包水微胞方法製造。此方法形成鐵前體之水性奈米液滴的微乳液，該微乳液藉由油相中的界面活性劑與藉由沈澱獲得之磁性奈米顆粒來穩定。氧化鐵奈米晶體可藉由組合微乳液及二氧化矽溶膠-凝膠來組裝，其可以藉由共沈澱成直徑大於100 nm之可磁化顆粒而獲得。
金屬可磁化顆粒可為單金屬（例如，Fe、Co或Ni）或雙金屬（例如，FePt及FeCo）。合金可磁化顆粒可藉由物理方法合成，該等方法包含真空沈積及氣相蒸發。此等方法可產生具有高飽和磁化（約207 emu/g）之FeCo可磁化顆粒，並且可經由Fe 3+及Co 2+鹽的還原來合成。
可磁化顆粒可包括單一金屬或金屬氧化物芯。可磁化顆粒可包括多個芯、多層磁性材料及非磁性材料。可磁化顆粒可包括二氧化矽或具有磁性殼之聚合物芯之塗層。非磁性芯顆粒可包括二氧化矽或其他聚合物。
可磁化顆粒可包括塗佈有磁性殼之介電二氧化矽芯。磁性殼可由Co、FePt或Fe 3O 4形成。殼亦可包括穩定劑，諸如二氧化矽殼或聚電解質層。可磁化顆粒可為介孔可磁化顆粒。
可磁化顆粒上之塗層可界定可磁化顆粒與生物分子（諸如分析物）之間的相互作用及其生物相容性。塗層可用於界定表面電荷，其與塗層一起可改變磁性顆粒之流體動力學尺寸。可磁化顆粒之流體動力學尺寸可改變磁性顆粒之官能度。
可磁化顆粒可塗佈有提供靜電及空間排斥力之特定塗層。此類塗層可有助於可磁化顆粒之穩定化，這可防止可磁化顆粒之聚集或沈澱。
可磁化顆粒可包括由無機材料形成之塗層。此類可磁化顆粒可形成為芯-殼結構。舉例而言，由生物相容性二氧化矽或金塗佈之可磁化顆粒（例如塗佈有二氧化矽之合金磁性奈米顆粒、FeCo及CoPt）。殼可提供用配體（例如硫醇）修飾可磁化顆粒之平台。其他無機塗層材料可包含鈦酸鹽或銀。舉例而言，塗佈銀之氧化鐵可磁化顆粒可合成並與碳糊整合。
殼可由二氧化矽形成。塗佈有二氧化矽之好處為塗佈二氧化矽之可磁化顆粒能夠與通用官能性分子及表面反應基團共價結合。二氧化矽殼可以例如藉由使用溶膠-凝膠原理之Stober方法或Philipse方法或其組合製造。可磁化顆粒之芯可塗佈有四乙氧基矽烷（TEOS），舉例而言，藉由在鹼性條件下水解TEOS，將TEOS縮合並聚合成磁芯表面上的二氧化矽殼。鈷可磁化顆粒可使用組合3-胺基丙基)三甲氧基矽烷及TEOS之改進的Stober方法進行塗佈。
Philipse方法在磁芯上形成矽酸鈉之二氧化矽殼。可以藉由Stober方法沈積第二層之二氧化矽。反向微乳液方法可用於塗佈二氧化矽。此方法可與界面活性劑一起使用。界面活性劑可選自Igeoal CO-520以提供約5至約20 nm之二氧化矽殼厚度。較佳地，用於製造二氧化矽殼之反應劑選自胺基封端之矽烷或烯烴封端之矽烷。較佳地，胺基封端之矽烷為(3-胺基丙基)三甲氧基矽烷（APTMS）。較佳地，烯烴封端之矽烷為3-甲基丙烯醯氧基丙基)三甲氧基矽烷。
可磁化顆粒可塗佈有金。塗佈有金之氧化鐵奈米顆粒可以藉由化學方法、反向微乳液及激光促進方法中之任一者來合成。塗佈有金之可磁化顆粒可藉由在可磁化顆粒芯上直接塗佈金來合成。可替代地，塗佈有金之可磁化顆粒可藉由使用二氧化矽作為金塗層之中間層來合成。較佳地，使用還原方法在可磁化顆粒上沈積金殼。
金屬氧化物或塗佈有二氧化矽之磁心可用3-胺基丙基)三甲氧基矽烷官能化，之後將約2至約3 nm之金奈米結晶晶種（來自氯金酸）靜電附接至表面，接著添加還原劑以形成金殼。優選地，還原劑為選自檸檬酸鈉或四(羥甲基)氯化鏻之溫和還原劑。在一些實施例中，金殼由乙酸金(III) （Au(OOCCH 3) 3）之還原形成。在一些實施例中，金殼藉由反向微胞形成在金屬磁芯（例如鎳和鐵）上。
可磁化顆粒可用有機配體官能化。這可以原位（亦即在合成步驟期間在可磁化顆粒上提供官能性配體）或合成後進行。可磁化顆粒可用末端羥基（-OH）、胺基（-NH 2）及羧基（-COOH）官能化。這可以藉由改變水熱合成中使用之界面活性劑（例如，聚葡萄糖、聚葡萄胺糖或聚(丙烯酸)）來實現。
合成後可磁化顆粒之官能化可允許在任何可磁化顆粒表面上之定製配體的官能化。合成後之官能化可藉由配體添加及配體交換進行。配體添加包括吸附兩親媒性分子（其含有疏水片段及親水組分）以形成雙層結構。配體交換用新的官能性配體代替了原來的界面活性劑（或配體）。較佳地，新配體含有能夠經由強化學結合或靜電引力結合在可磁化顆粒表面上之官能基。在一些實施例中，可磁化顆粒亦包含用於在水中穩定及/或生物功能化之官能基。
可磁化顆粒可塗佈有配體，其增強離子穩定性。官能基可選自羧酸鹽、磷酸鹽和兒茶酚（例如多巴胺）。配體可為用於塗佈富含羥基之表面（例如金屬氧化物磁性顆粒或二氧化矽塗佈之磁性顆粒）之矽氧烷基團。配體可為鏈接可磁化顆粒及各種官能性配體（例如胺、羧酸鹽、硫醇及環氧化物）之小矽烷配體。矽烷配體可選自N-(三甲氧基甲矽烷基丙基)乙二胺三乙酸及(三乙氧基甲矽烷基丙-基)丁二酸酐以提供羧酸酯封端之磁性顆粒。官能基可選自膦酸及兒茶酚（以提供親水尾基）。官能基可選自胺基封端之膦酸。官能基可選自3-(三羥基甲矽烷基)丙基甲基膦酸酯，其用於在水溶液中分散。配體可選自二羥基氫化肉桂酸、檸檬酸或硫代蘋果酸，其用於分散在水中之可磁化顆粒。
在一些實施例中，可磁化顆粒用聚合物配體官能化。聚合物可選自天然聚合物（例如澱粉、聚葡萄糖或聚葡萄胺糖）、PEG、聚丙烯酸（PAA）、聚(甲基丙烯酸)（PMAA）、聚(N,N-亞甲基-雙丙烯醯胺)（PMBBAm）及聚(N,N/-亞甲基雙丙烯醯胺-共-甲基丙烯酸縮水甘油酯)（PMG）。
可磁化顆粒表面上之官能基充當與互補生物分子結合之連接劑。生物分子可為小生物分子。小生物分子可選自維生素、肽及適體。生物分子可為較大生物分子。較大生物分子可選自DNA、RNA及蛋白質。
關於核酸附接，核酸可藉由非化學方法（例如靜電相互作用）或化學方法（例如共價結合）來綴合。核酸鏈可用官能基修飾。官能基可選自硫醇或胺，或其任何組合。
較大生物分子之綴合可能依賴於其與廣泛減去物及合成類似物之特異性結合相互作用，諸如特異性受體-底物識別（亦即抗原-抗體及生物素-抗生物素蛋白相互作用）。
可使用一對特定之蛋白質將物質固定在磁性顆粒上。物理相互作用包含靜電、親水-疏水及親和相互作用。
在一些實施例中，生物分子具有與磁性聚合物塗層（例如聚乙烯亞胺或聚乙烯亞胺）之電荷相反的電荷。舉例而言，帶正電之可磁化顆粒與帶負電之DNA結合。
可磁化顆粒可利用生物素-抗生物素蛋白相互作用。生物素分子和四聚卵白素具有位點特異性吸引力，其具有用於控制相互作用之生物分子的方向之低非特異性結合，諸如抗體之Fab區向其抗原暴露。
可磁化顆粒可以使用共價綴合結合至生物分子。共價綴合可選自同雙官能/異雙功能交叉連接劑（胺基）、碳化二亞胺偶聯（羧基）、順丁烯二醯亞胺偶聯（胺基）、直接反應（環氧基）、順丁烯二醯亞胺偶聯（硫醇基）、席夫鹼縮合（schiff-base condensation）（醛基）及點擊反應（炔/疊氮基）。
可磁化顆粒之平均粒度可為約5、10、50、100、150、200、250、300、350、400、450或500 nm，並且可以自此等值中之任一者之間選擇合適的範圍，（例如，約5至約500、約5至約400、約5至約250、約5至約100、約5至約50、約10至約500、約10至約450、約10至約300、約10至約150、約10至約50、約50至約500、約50至約350、約50至約250、約50至約150、約100至約500、約100至約300、約150至約500、約150至約450或約200至約500 nm）。
可磁化顆粒之平均粒度可為約500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000 nm，並且可以自此等值中之任一者之間選擇合適的範圍，（例如，約500至約1000、約500至約850、約500至約700、約550至約1000、約550至約800、約600至約1000、約600至約900、約650至約1000 650至約950、約650至約800或至約700至約1000 nm）。
可磁化顆粒之平均粒度可為約1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500或5000 nm，並且可以自此等值中之任一者之間選擇合適的範圍，（例如，約1000至約5000、約1000至約4000、約1500至約5000、約1500至約4500、約1500至約3500、約2000至約5000、約2000至約4000、約2500至約5000、約2500至約3500、約3000至約5000 nm）。
可磁化珠粒之粒度變化可小於10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%，並且可以自此等值中之任一者之間選擇合適的範圍。
微流體能夠實現更快之分析並縮短反應時間。微流體系統亦提供了自動製備樣本之能力，從而降低了由人為錯誤造成之污染及誤報風險。另外，微流體系統需要低樣本體積。微流體技術可藉由增加表面積與體積之比率、減少經由微米及奈米製造之通道及腔室的反應劑消耗量及/或使本製程之所有步驟自動化來減少擴散距離。
微流體允許小型化，從而允許晶片上實驗室應用。微流體可用作生物感測器之一部分，舉例而言，包含用於獲取生物樣本（例如唾液及/或齦溝液）、處理流體（例如，與一或多種反應劑組合及/或偵測與生物分子等之相互作用）之通道。
微流體可能需要一定程度之樣本製備。樣本製備可包含細胞裂解、洗滌、離心、分離、過濾及洗脫。在一些實施例中，樣本製備係在晶片外製備的。在替代情況下，樣本製備係在晶片上製備的。
在一個組態中，微流體系統包含硬性或可撓性材料，並且可包含可整合至裝置中之電子器件。電子器件可包含無線通信電子器件。
微流體系統可為流通式或固定式系統。舉例而言，微流體系統可包括相對於微流體系統靜止之磁場感測器。
微流體系統可被動地操作。舉例而言，微流體系統可在被動擴散下操作。亦即，微流體系統不需要主動產生以有效地執行之流動。
微流體系統可包含貯槽網路，並且其可以經微流體通道連接。微流體通道可經組態用於主動計量或被動計量。這可以允許樣本流體被吸入微流體通道並進入樣本室。
微流體系統可包含微流體通道，其經組態為允許在不同時間訪問裝置上之不同樣本及/或偵測區域。舉例而言，整合至對準器中或對準器上之微流體裝置可經組態為經由流體的瞬時取樣來提供時序。舉例而言，可以設計微流體系統以實現按時間順序及受控時序進行取樣。在一些變型中，微通道內流體之時序可主動計時，例如藉由經由閥（例如機電閥、電磁閥、壓力閥）之釋放來打開通道。在微流體網絡中控制流體之閥實例包含壓電、電動及化學方式。
微流體可包含連續佈置之多個微流體通道。流體可以計量之速率經吸入微流體。樣本訪問通道之時序可為交錯的。
裝置可進行信號多工。亦即，該裝置可用於在受控時間間隔內取樣及/或量測多個生物標誌物。舉例而言，該裝置可用於提供通向一或多個樣本室之通道。該裝置可包含由裝置中之控制電路控制之一或多個閥。一或多個閥可彼此連接。因此，該裝置可適用於在一個共同樣本主體中同時偵測多種分析物。額外地或可替代地，該裝置可經組態為對同一目標之多個樣本同時進行多重偵測。
一或多個微流體通道可具有在約0.001至0.01 mm 2、0.01至0.1 mm 2、0.1至0.25 mm 2、0.25至0.5 mm 2、0.1至1 mm 2、0.5至1mm 2、1至2 mm 2或2至10mm 2，並且可以在此等值中之任一者之間選擇有用的範圍。
在一些實施例中，微流體接收在約0.1至1 μL、1至5 μL、5至10 μL、10至20 μL或20至50 μL或更大之範圍內之預定樣本體積，並且可以在此等值中之任一者之間選擇有用的範圍。
圖2中所示為微流體裝置1之實例。微流體裝置1可包括多個通道2，該等通道經佈置成將液體及顆粒流自樣本插入區4導向感測器3。
通道可具有如上所述之橫截面尺寸，並且較佳地為約0.1 mm 2（0.1 mm×1.0 mm）。通道可具有可變長度。舉例而言，通道可為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、250或300 mm長，並且可以在此等值中之任一者之間選擇有用的範圍，（例如，約1至10、1至20、1至50、1至100、1至200、1至300、10至20、10至40、10至60、10至80、10至100、50至100、50至150、50至200、50至250、50至300、100至200或100至300 mm長）。
該等通道之上述尺寸有利於被動毛細管流動。
在使用時，樣本經由樣本插入區4而引入至微流體裝置1中。
在一些實施例中，過濾膜可存在於插入區4處以分離並允許穿過樣本之所需組分。舉例而言，允許血液中之血漿傳遞進入微流體裝置1，但不允許細胞進入。過濾膜之存在取決於樣本之性質，以及該樣本是否包括期望不會傳遞進入微流體裝置1之組分。
一旦經引入至插入區4中，樣本隨後將接觸微流體通道2並流動穿過通道迴路之其餘部分。
微流體裝置1可包括一或多個緊鄰通道2之磁感測器3。舉例而言，微流體裝置1可包括排列在微流體裝置1周圍之1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個磁感測器。如圖5中所示，微流體裝置1包括位於通道2接合點處之六個磁感測器（6）。
在一個實施例中，微流體裝置1包括兩個或更多個磁體，諸如永久磁體及電磁體，該等磁體例如佈置為緊鄰通道，該等通道可以經活化以經由通道2中之液體吸入可磁化顆粒以增強混合。混合可以例如進行1、2、3、4、5、6、7、8、9或10分鐘，並且可以在此等值中之任一者之間選擇合適的範圍。混合之時序可能取決於分析要求，諸如目標分析物之樣本體積、黏度、組成及偵測範圍。
為了實現混合，磁體（例如電磁體）可佈置在通道或微流體裝置1之基本上相對的端部。舉例而言，可以控制或切換磁體，使得該等磁體將可磁化顆粒拉向通道或微流體裝置1之一端，且接著逆反該作用以將可磁化顆粒拉向通道或微流體裝置1之另一端。可以重複此循環多次，直到達到所需之混合水平。
磁體可為電磁體。電磁體可施加約0.5、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45或50高斯（Gauss）之場強度，並且可以在此等值中之任一者之間選擇合適的範圍。
當樣本準備好進行分析時，接著可以控制或切換磁體以將可磁化顆粒定位至緊鄰磁感測器。磁體可施加約0.01、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、5、10、50或100高斯之磁場強度，並且可以在此等值中之任一者之間選擇合適的範圍。然後如所述獲取樣本數據。
可磁化顆粒藉由磁感測器感測。
磁感測器可選自自旋電子感測器、原子磁力計（AM）、核磁共振（NMR）系統、磁通門感測器、法拉第感應線圈感測器（Faraday induction coil sensors）、金剛石磁力計及基於域壁之感測器。
基於體積之感測器，諸如平面霍爾效應（PHE）感測器，可提供簡單快速之樣本製備及偵測。由於可磁化顆粒與感測器之間的距離較短，因此基於表面之感測器，諸如巨磁阻（GMR），可提供較低之偵測極限（單個顆粒）。然而，此等技術通常需要費力之樣本及/或基材製備。由於偵測靈敏度、分子特異性及應用複雜度之逐漸增加的需求，針對特定應用使可磁化顆粒最佳化及選擇適當偵測方法對於磁性奈米技術群體而言仍然具有挑戰性。自旋電子感測器可選自巨磁阻（GMR）、隧道磁阻（TMR）、各向異性磁阻（AMR）及平面霍爾效應（PHE）感測器。
GMR效應係在20世紀80年代發現的，且傳統上一直用於數據記錄。自旋閥採用微米級設計，提供更高之靈敏度。自旋閥GMR感測器由具有交替鐵磁性層及非磁性層之人工磁結構組成。磁阻效應係由穿過不同層之傳導電子之間的自旋軌道耦聯引起的。磁阻之變化藉由這種與自旋相關之感測器提供定量分析。GMR感測器可用於偵測DNA-DNA或蛋白質（抗體）-DNA之相互作用。可調整感測器陣列之尺寸以偵測單個可磁化顆粒。GMR感測器可與反鐵磁顆粒組合使用。
平面霍爾效應係一種基於鐵磁性材料之各向異性磁阻效應之交換偏壓之高磁鎳鋼平面感測器。PHE感測器可為自旋閥PHE或PHE橋式感測器。PHE感測器可能夠進行單顆粒感測。
描述一種用於偵測樣本中分析物之方法，該方法包括： ● 使包括目標分析物之樣本與可磁化顆粒接觸，該等顆粒塗佈有與該目標分析物互補之結合分子，產生結合及未結合之結合劑複合物； ● 將包括結合及未結合之結合劑複合物之該等可磁化顆粒置放在磁場感測器附近； ● 改變磁場，足以將包括結合及未結合之結合劑複合物的該等可磁化顆粒自其靠近磁場感測器的地方釋放出來；及 ● 量測自可磁化顆粒相對於磁感測器之淨移動（平移或旋轉移動）偵測到之磁信號的變化。
如圖1中所示，根據此方法之實施例之設置可廣泛地包括微流體裝置、感測器、磁體、信號放大器、類比至數位轉換器及計算機。
目標分析物可以為與提供至可磁化顆粒之結合分子互補並能夠與該等結合分子結合的任何物質或分子。舉例而言，目標分析物可以選自包括蛋白質、肽、核酸、脂質或碳水化合物之組。
目標分析物可為選自包括抗體、酶、信號分子或激素之組之蛋白質或其片段。
目標分析物可為選自包括DNA、RNA、cDNA、mRNA或rRNA之組之核酸。
該方法可在單個樣本中偵測多於一種目標分析物。舉例而言，該方法可偵測單個樣本中之兩種或更多種、三種或更多種、四種或更多種、五種或更多種、10種或更多種、15種或更多種、20種或更多種目標分析物。
待分析之樣本可以為可能含有一或多種目標分析物之任何樣本。舉例而言，樣本可為臨床、獸醫、環境、食品、法醫或其他合適之生物樣本。
臨床樣本可選自體液。舉例而言，體液可選自血液、汗液、唾液、尿液、痰、精液、黏液、淚液、腦脊液、羊水、胃液、齦溝液或間質液。
環境樣本可選自包括水、土壤或氣溶膠之組。
本發明之好處可為樣本製備不費力或不難製備。樣本製備利用已建立的生物化學進行分子官能化及附接，在微流體表面上或在可磁化顆粒表面上進行。
待分析之樣本可直接添加至樣本孔或微流體裝置中而無需額外處理。
樣本可經受一或多個樣本處理步驟。應理解，合適之樣本處理步驟可取決於待分析樣本之類型及/或性質。在一些實施例中，樣本處理步驟可選自包括稀釋、過濾或提取（例如液-液、固相）之組。舉例而言，可使用基於纖維素之過濾器過濾全血樣本以分離待分析之血漿。
該方法之第一步驟可包括將待分析之樣本與含有自由擴散之可磁化顆粒的製備物組合，該等顆粒塗佈有與樣本孔或樣本貯槽中之目標分析物互補之結合分子（結合劑複合物）。在適當之情況下，術語『結合劑複合物』可互換使用，以指代經塗佈之結合分子之可磁化顆粒。
在一些實施例中，可磁化顆粒可具有有限擴散性。這可能在可磁化顆粒與大分子交聯或衍生之情況下發生。大分子可為水凝膠或PEG連接劑。這可能在當使用該裝置進行多工分析以偵測一個樣本中之多個目標或樣本時之情況下發生。
本方法可藉由提供在溶液中可移動且可自由擴散之結合劑複合物來提高結合分子結合目標分析物之速率。當組合樣本與結合劑複合物製備物時，結合劑複合物可自由擴散，且結合分子能夠在整個樣本體積中與目標分析物相互作用。由於結合劑複合物及目標分析物兩者可以自由擴散並懸浮於樣本體積中，因此目標分析物與結合劑複合物之間的平均物理距離可能很小。因此，可提高結合速率並且可以顯著更快地實現結合平衡。
在諸如ELISA之偵測分析中，結合分子（諸如抗體）經固定在巨型尺度物體（諸如測試孔之表面）上。在此方法中，目標分析物與抗體之間的物理距離可能會取決於分析物在樣本體積中之位置而顯著變化。舉例而言，靠近樣本體積頂部之目標分析物可能離固定抗體很遠，並且不太可能經捕獲及結合。因此，結合速率可能受限於目標分析物在樣本體積中向固定抗體擴散之速率。
可以允許樣本及結合劑複合物結合持續合適之時間量以使結合分子達到結合平衡。在一些實施例中，能夠結合以實現平衡之合適的時間量可為約一、二、三、四、五、10、20、30、45、60、90、120、180、240、300或360秒，並且可以在此等值中之任一者之間選擇有用的範圍，（例如，約1至30、1至60、1至120、10至30、10至60、10至90、30至60、30至90、30至120、60至90、60至120、60至180、90至120、90至180、90至240、180至240、180至300、180至360秒）。
磁場產生器可用於誘導樣本之磁流體動力混合以提高達到結合平衡之速率。在此類實施例中，磁場產生器用於誘導樣本體積中之結合劑複合物之移動。
當經結合之分析物遠離磁場感測器時，藉由量測磁場之變化來產生允許對樣本中之分析物進行定量的信號。
磁場感測器可為晶片上磁力計。磁場感測器可具有至少1 mV/V/高斯之靈敏度。在一些實施例中，磁場感測器可偵測及/或測量至少約10毫高斯、1毫高斯、100微高斯或10微高斯之磁場。
磁場感測器可包括多個軸，例如一個、兩個或三個軸。
磁場感測器可為Honeywell HMC 1021S磁力計。在另一實施例中，磁場感測器可為Honeywell HMC1041Z磁感測器。在其他實施例中，磁場感測器可選自包括Honeywell HMC 1001、HMC 1002、HMC 1022、HMC 1051、HMC 1052、HMC 1053或HMC 2003磁力計之組。
磁場感測器可包括具有定製組件之訂製磁場感測器。
可以同時使用多個磁場感測器來量測磁場之變化。舉例而言，用於小型便攜式應用之兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、10個、12個、14個、16個、18個、20個、22個或24個磁場感測器。
磁場感測器可設置在裝置中相對小之區域中。舉例而言，可將24個磁場感測器提供至約13 mm×19 mm之區域。由於與這種磁場感測器組態一起使用之微流體通道較短，這種組態能夠使樣本至數據的時間更快，如上文第[0081]段至第[0082]段中所述。此組態進一步實現較小及較便攜式裝置。
該裝置可包括每平方公分印刷電路板之約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個磁場感測器，並且可以在此等值中之任一者之間選擇有用的範圍，（例如，每平方公分印刷電路板之約5至約15、約5至約13、約5至約10、約6至約15、約6至約12、約6至約9、約7至約15、約7至約14、約7至約13、約7至約10、約8至約15、約8至約14、約8至約11、約9至約15、約9至約13或約10至約15個感測器）。
在一些實施例中，可以同時使用多個磁場感測器來量測磁場之變化。舉例而言，用於小型便攜式應用及原位實驗室或臨床應用之50、60、70、80、90、100、110或120個磁場感測器，並且可以在此等值中之任一者之間選擇有用的範圍，（例如，約50至約120、約50至約100、約50至約90、約50至約80、約60至約120、約60至約110、約60至約90、約70至約110、約70至約90、約80至約120或約80至約110個磁場感測器）。
在一些實施例中，可以同時使用多個磁場感測器來量測磁場之變化。舉例而言，用於實驗室或臨床、研究或工業應用之1000、1250、1500、1750、2000、2250、2500、2750或3000個磁場感測器。
本方法之另一步驟可包括向樣本施加磁場以將結合劑複合物置放在磁場感測器附近。如第[0171]段中所描述之磁場產生器可用於產生磁場以將結合及未結合之結合劑複合物操縱至使磁場感測器能夠有效量測由可磁化顆粒產生的磁場變化之位置。
在一些實施例中，可使用微流體、聲學、壓電或其他合適之手段將結合劑複合物置放在磁場感測器附近。在其他實施例中，結合劑複合物可藉由離心定位。
在一些實施例中，可在使樣本體積中之可磁化顆粒朝向磁場感測器移動之向上產生磁場。磁場感測器可設置在相對於測試孔或微流體裝置之任何位置。舉例而言，若磁場感測器位於測試孔或樣本貯槽之下方，磁場將使可磁化顆粒移向測試孔或樣本貯槽之底部。在另一實例中，若磁場感測器位於測試孔或樣本貯槽之上方，磁場將使可磁化顆粒移向測試孔或樣本貯槽之頂部。
在一些實施例中，產生之磁場可為靜態的或動態的。
在一些實施例中，可調節產生之磁場之強度。
在不希望受理論束縛之情況下，此磁場（亦即偏磁場）之調節具有將可磁化顆粒對準感測器以在偵測期間實現最高偵測靈敏度之主要功能。對於鐵磁性顆粒，鑒於鐵磁性顆粒具有其自身之永久磁場，其中偏磁場會斷開，從而導致磁性顆粒未對準。對於順磁性（或超順磁性）顆粒，由於其磁場必須由外部場感應，偏磁場起到誘導此類場之額外功能。
可調節偏磁場以支持不同之可磁化顆粒，因為不同顆粒（無論係化學組成還係物理尺寸）可能需要不同之偏磁場強度及組態。
在一些實施例中，磁場產生及定位的方式係使得其對可磁化顆粒之影響最大化，但對該磁場感測器之影響最小化。磁場產生器可產生及/或定位至緊鄰磁場感測器。在一些實施例中，磁場產生器位於磁場感測器之上方、下方或旁邊。在一些實施例中，磁場產生器可定位在與磁場感測器相同之垂直平面或水平平面上。
該方法之另一步驟可包括當結合及未結合之結合劑複合物置放在磁場感測器附近時，充分改變磁場，以將至少一部分結合劑複合物自其靠近磁場感測器之地方釋放出來。
在一些實施例中，磁場可逐漸減小。
在一些實施例中，可立即去除磁場。
在一些實施例中，磁場之形狀可為可變的。
隨著施加至樣本之磁場減小及/或去除，結合及未結合之結合劑複合物自磁場中釋放出來並且可自其接近磁場感測器之地方自由擴散開（平移移動）。當施加至樣本之磁場減小及/或去除時，結合劑複合物亦可以相對於磁場感測器旋轉（旋轉移動）。
根據本方法，根據格拉罕姆分子擴散定律（Graham's law of molecular diffusion），可基於分子擴散特性之變化區分結合及未結合之結合劑複合物，該定律表述擴散速率與其分子量之平方根成反比。擴散速率可使用以下公式計算：
Figure 02_image002
其中 R A =分子A之擴散速率； R B =分子B之擴散速率； M A =分子A之分子量；及 M B =分子B之分子量。
由於結合至目標分析物之結合劑複合物與未結合之結合劑複合物相比具有較大分子量，因此根據格拉罕姆定律，未結合之結合劑複合物將具有較高之擴散速率。因此，可以基於其動力學特徵來區分結合及未結合之結合劑複合物。
本方法之另一步驟可包括量測可磁化顆粒相對於磁場感測器移動（經由平移或旋轉移動）時自該等可磁化顆粒中偵測到之磁信號的變化。如前面段落詳細描述的，磁場感測器量測由可磁化顆粒產生之磁場強度隨時間推移之變化。本方法使用隨時間推移而變化之磁場，這僅需要一種結合分子用於結合目標分析物。
在一些實施例中，磁場隨時間推移的變化可藉由量測磁阻效應及隨時間推移之信號衰減來測定。
與磁場感測器相關之有可磁化顆粒產生之磁場信號符合磁偶極子場方程：
Figure 02_image004
其中 B為場 r為自偶極子之位置至場經量測之位置的向量 r為 r之絕對值：距偶極子之距離
Figure 02_image006
=
Figure 02_image008
為平行於 r之單位向量； m為（向量）偶極矩 μ 0 為自由空間之滲透率
基於磁偶極子場方程，偵測信號下降至距磁場感測器之距離之三次方。此現象與上述擴散動力學相結合，可以用於後續段落中描述之信號產生。
由於未結合之結合劑複合物之擴散速率較高，當與結合至目標分析物之結合劑複合物相比時，未結合之結合劑複合物可能以較快之速率遠離感測器。擴散速率之差異將隨著時間推移產生磁場衰減信號。衰減速率取決於結合及未結合之結合劑複合物之分子量，其中與結合之結合劑複合物相比，未結合之結合劑複合物將具有較快之衰減速率。
衰減速率可以衰減曲線建模。衰減曲線可用於區分結合及未結合之結合劑複合物。舉例而言，加速之衰減曲線可指示未結合之結合劑複合物，減弱之衰減曲線可指示結合之結合劑複合物。
該方法可包括多輪以下步驟以產生隨時間推移而變化之信號曲線以區分結合及未結合之結合劑複合物以定量目標分析物。 ● 施加磁場以將可磁化顆粒置放在磁場感測器附近。 ● 改變磁場，足以將至少一部分可磁化顆粒自其靠近磁場感測器之地方釋放出來。 ● 當可磁化顆粒遠離磁感測器時，量測自可磁化顆粒偵測到之磁信號的變化。
該方法可包括藉由測量由結合及未結合之結合劑複合物產生之總磁場強度的參考校準步驟。
由可磁化顆粒產生之磁場信號可能係由於可磁化顆粒之固有特性，也可能係由外部磁場誘導的。
磁場感測器定位的方式係使得其對可磁化顆粒之影響最大化，但對該磁場產生器之影響最小化。
來自可磁化顆粒之磁場或信號可以係其原子構造所固有的，或可以係由外部磁場誘導的。
感測器之數據獲取可與微流體裝置同步。這可允許在樣本數據或環境或周圍數據之間表徵來自偵測到之感測器的數據。舉例而言，藉由磁感測器偵測不存在樣本注入微流體裝置的信號將把該數據表徵為環境或周圍數據。將數據表徵為環境或周圍數據可幫助建立背景且亦可以幫助準備校準數據。
在將樣本注入微流體裝置之後磁感測器偵測到信號之情況下，該信號與可磁化顆粒定位至緊鄰磁感測器一致，此類數據可以表徵為樣本數據。
來自感測器之數據獲取可為連續的。亦即，磁感測器連續傳輸信號，並且基於數據獲取與將樣本注入微流體裝置之同步，將數據表徵為樣本數據或背景數據。
可以在一段時間內獲取感測器數據以量測來自可磁化顆粒之磁信號的變化。可以自感測到之磁信號的變化推斷動作或事件。動作或事件可包含可磁化顆粒由於流體流動、由於外部磁力或由於擴散而移動。
該方法可包括處理自磁場感測器輸出之原始數據以定量樣本中目標分析物之量。可使用在前述段落中詳細描述之硬件及軟件實現之組合來進行原始數據處理。
原始數據輸出之處理可包括使用信號放大器放大自磁場感測器輸出之信號。自磁場感測器輸出之信號可為與感測到之磁場成比例的電壓讀數。在一些實施例中，信號放大器為德州儀器INA819放大器（Texas Instruments INA819 amplifier）。
來自磁場感測器之電壓讀數可在量級上放大至與數據處理及收集電子器件兼容之更高電壓（與原始電壓讀數成比例）。
原始數據輸出之處理可進一步包括將自磁場感測器輸出之類比數據轉換為數位數據輸出。舉例而言，電壓讀數可經轉換為可由計算機記錄之數位位元流。
可使用類比至數位轉換器（ADC）來進行類比至數位轉換。
轉換或取樣分辨率可為16、24、32、64、128、256或512位元。
偵測方法之分析性能之評估通常藉由量測劑量-反應曲線來完成，可以自該等曲線推導出偵測極限（LoD）。LoD係可以在所選置信水平下偵測到之物質（例如生物標誌物）之最低數量。所選分析（生物標誌物、生物材料、樣本基質、培育時間等）可能對LoD有很大影響。亦使用定量極限（LoQ），即可以以給定之所需精度進行定量之最低生物標誌物濃度。若劑量-反應曲線具有良好之靈敏度，即若信號隨目標濃度而發生強烈變化，則LoQ接近於LoD。
本方法可提供約0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.5或2.0 pg/mL之LoQ，並且可以在此等值中之任一者之間選擇合適的範圍。
本方法可提供約0.1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0 pg/mL之LoD，並且可以在此等值中之任一者之間選擇合適的範圍。
本發明描述了偵測及定量樣本中分析物之方法、反應劑及系統。
高通量篩選（HTS）系統能夠在相對較短之時間內進行大量分析。HTS系統可包括微孔板、微孔板讀取器、機器人液體及微孔板操作平台。在一些實施例中，可使用HTS系統來進行當前描述之方法之一或多個步驟。
在一些實施例中，微孔板可包括例如6、12、24、48、96、384或1536個樣本孔。
在一些實施例中，一或多個磁感測器可經提供至微孔板。
在一些實施例中，機器人液體操作裝置可用於在微孔板上分配樣本及/或反應劑。
在一些實施例中，本方法可使用HTS系統部分或完全自動化。
用於偵測分析物之裝置可在任何方向上操作。本裝置之操作或本方法之效能不依賴於重力來有效地起作用。亦即，無論裝置如何定向，該裝置都可以執行本方法。舉例而言，該裝置可在倒置組態中操作，其中磁場感測器經定向在樣本貯槽或微流體裝置上方。
應當理解，本方法可以廣泛地用於需要偵測及/或定量目標分析物之任何應用中。特定而言，該方法可用於需要： i) 快速測定；或 ii) 靈敏測定；或 iii) 定量測定；或 iv) 或（i）至（iii）之任何組合； 樣本中目標分析物之存在的應用中。
舉例而言，合適之應用可包含臨床、獸醫、環境、食品安全或法醫應用。
在一些實施例中，臨床應用可包含對樣本中可指示臨床狀況之生物標誌物的診斷偵測。在一個實例中，該方法可用於快速、靈敏及定量診斷偵測血液樣本中之特異性抗體，其可指示病原體之潛在感染。在另一實例中，該方法可用於診斷偵測在癌症中過度表達之特定蛋白質生物標誌物。可對跨不同物種之樣本進行診斷偵測。
臨床狀況可選自感染，諸如來自細菌、真菌、病毒（例如肝炎及HIV）（例如生物標誌物，諸如肝炎及HIV抗體）、寄生蟲（例如微生物寄生蟲[例如瘧疾]、線蟲、昆蟲寄生蟲）的感染。
臨床狀況可選自疾病，諸如心臟病（生物標誌物，諸如BNP）、癌症（例如實體器官癌、血癌、其他癌症）、（例如生物標誌物，諸如Ca-125及其他腫瘤標誌物）、神經疾病（例如多發性硬化症、阿茲海默氏症、帕金森氏症、杭丁頓氏舞蹈症）（例如生物標誌物，諸如CNS免疫球蛋白）、呼吸道疾病（例如生物標誌物，諸如血清ACE）、肝臟疾病（例如生物標誌物，諸如肝功能測試及白蛋白）、腎臟疾病（例如生物標誌物，諸如肌酐及蛋白質）。
臨床狀況可選自器官損傷或衰竭，諸如腦損傷（例如生物標誌物，諸如膠質纖維酸性蛋白或GFAP）、腎損傷（例如生物標誌物，諸如血清肌酸）、心臟損傷（例如生物標誌物，諸如肌酸激酶肌肉)、肺損傷（例如生物標誌物，諸如細胞間黏附分子-1或ICAM1）或肝臟損傷（例如生物標誌物，諸如鹼性磷酸酶等）。
臨床狀況可選自內分泌失調症，諸如糖尿病（例如生物標誌物，諸如胰島素、升高之HbA1C、甲狀腺功能障礙、甲狀腺激素、垂體失調症（例如生物標誌物，諸如ACTH、催乳素、促性腺激素、促甲狀腺激素、生長激素、抗利尿激素）、副甲狀腺失調症（例如生物標誌物，諸如副甲狀腺激素）、腎上腺失調症（例如生物標誌物，諸如皮質醇、醛固酮、腎上腺素、DHEAS）、性激素失衡（例如生物標誌物，諸如雄激素及雌激素）、類癌腫瘤（例如生物標誌物，諸如5-HIAA、VIPoma、血清VIP）、升高之骨轉換（例如生物標誌物，諸如P1NP）。
臨床狀況可選自脂質失調症（例如生物標誌物，諸如膽固醇及甘油三酯）
臨床狀況可選自營養失調症（例如維生素缺乏、吸收不良綜合征、營養不良、維生素代謝病症），（例如生物標誌物，諸如維生素含量、鐵含量、礦物質含量）。
臨床狀況可選自炎症或發炎性失調症（例如生物標誌物，諸如ESR、Crp及其他急性期蛋白）。
臨床狀況可選自自體免疫疾病（例如生物標誌物，諸如特異性抗體標誌物）。
臨床狀況可選自過敏性疾病（例如生物標誌物，諸如類胰蛋白酶）。
臨床狀況可選自物理創傷，諸如電擊（例如生物標誌物，諸如肌酐激酶）。
臨床狀況可選自免疫缺陷失調症（例如常見之可變免疫缺陷），（例如生物標誌物，諸如補體、白血球及免疫球蛋白）。
臨床狀況可選自凝血失調症（例如易栓病）（例如生物標誌物，諸如生物標誌物，諸如凝血因子及其他標誌物）。
臨床狀況可選自遺傳性或獲得性酶失調症、缺乏或過量及其他先天性或獲得性代謝缺陷（例如Bartter氏綜合征、先天性腎上腺增生），（例如生物標誌物，諸如電解質、酶含量、酶之代謝產物）。
臨床狀況可選自電解質紊亂，諸如高鉀血症及高鈉血症（例如生物標誌物，諸如電解質）。
臨床狀況可選自藥物不良反應或中毒（例如生物標誌物，諸如藥物含量及藥物代謝物含量。
特定於獸醫學而言，臨床狀況可選自腎功能衰竭、FIV/AIDS（貓）、癌症及任何器官功能/衰竭之生物標誌物。
在一些實施例中，臨床狀況可為獸醫個體之狀況，諸如貓、犬、牛、綿羊、馬、豬或鼠。
在一些實施例中，環境應用可包含偵測環境樣本中之污染物。環境污染物可選自諸如鉛、微粒物質、微塑料及激素之污染物。
舉例而言，該方法可用於監測及定量水樣本中之重金屬。
在一些實施例中，食品安全應用可包含偵測食品樣本中之病原體。舉例而言，該方法可用於快速而靈敏地偵測細菌病原體對牛奶中的巴氏殺菌後污染。 實例 實例1：靈敏度及偵測極限
此研究之目的係測試偵測之靈敏度。
將特定量之可磁化顆粒添加至微流體系統中進行偵測。系統之設置總結如下。 ● 磁感測器：Honeywell HMC 1021S磁力計 ● 可磁化顆粒：Thermo Fisher Dynaparticles T1（1 µm）卵白素顆粒 ● 生物標籤：卵白素 ● 放大器：德州儀器INA826 ● 顆粒數目： o 樣本1：對照-0 pg之顆粒 o 樣本2：0.5 pg之顆粒 o 樣本3：5 pg之顆粒 o 樣本4：50 pg之顆粒 o 樣本5：500 pg之顆粒 o 樣本6：50,000 pg之顆粒 o 樣本7：500,000 pg之顆粒 ● 感測器數據之獲取： o 每次讀取0.012秒 o 每個樣本1,200次讀取 o 大約15秒之總讀取時間
在被引入至微流體系統後，顆粒藉由微流體裝置定位在感測器上。磁體經活化以使可磁化顆粒非常接近磁感測器。隨後關閉磁體，並使用位於感測器下方之永久磁體來產生偏磁場。磁場感測器量測由可磁化顆粒隨時間推移自磁感測器擴散開時產生之磁場強度之變化。該裝置藉由量測可磁化顆粒相對於磁場感測器之淨運動來測定樣本中分析物之量。
獲取每個樣本之感測器數據。
接著如下處理感測器數據。應用30個樣本窗口移動平均過濾器，並將數據跨時間求平均並相對於陰性對照樣本（樣本1）歸一化。
圖3為展示偵測到之信號之圖式，其中縱軸表示為以任意單位（a.u.）之信號。
顆粒之量在橫軸上以皮克（pg）表示。
結果展現，隨著顆粒數目增加，靈敏度及信號獲取得到改善。
圖3之圖式係靈敏度圖，且展現約0.5 pg之LoQ。 實例2：偵測速度
此研究之目的係測試偵測系統之速度。
將特定量之可磁化顆粒添加至微流體系統中進行偵測。系統之設置總結如下。 ● 磁感測器：Honeywell HMC 1021S磁力計 ● 可磁化顆粒：Thermo Fisher Dynaparticles T1（1 µm）卵白素顆粒 ● 生物標籤：卵白素 ● 放大器：德州儀器INA826 ● 顆粒數目： o 樣本1：對照-0 pg之顆粒 o 樣本2：50 pg之顆粒 o 樣本3：500,000 pg之顆粒 ● 感測器數據之獲取： o 每次讀取0.012秒 o 每個樣本1,200次讀取 o 大約15秒之總讀取時間
在被引入至微流體系統後，顆粒藉由微流體裝置定位在感測器上。磁體經活化以使可磁化顆粒非常接近磁感測器。隨後關閉磁體，並使用位於感測器下方之永久磁體來產生偏磁場。磁場感測器量測由可磁化顆粒隨時間推移自磁感測器擴散開時產生之磁場強度之變化。該裝置藉由量測可磁化顆粒相對於磁場感測器之淨運動來測定樣本中分析物之量。
獲取每個樣本之感測器數據。
接著如下處理感測器數據。應用30個樣本窗口移動平均過濾器，並將數據相對於陰性對照樣本（樣本1）歸一化。
圖4中所示為展示隨時間推移之信號獲取之圖式，其中縱軸表示為以任意單位（a.u.）之信號。
每次讀取之時間點在橫軸上以秒（s）表示。
結果表明，該方法可以在15秒內獲取足夠信號，以定性量測及區分樣本中存在之顆粒的量。
圖4之圖式係數據獲取時間圖，且其展示在15秒內快速偵測樣本及收集數據。
圖4之圖式展示上述系統對極少量之顆粒（亦即在皮克範圍內）有響應，並且可以在幾秒鐘內快速偵測及區分。 實例3：偵測樣本中之卵白素蛋白質
此研究之目的係展現對樣本中作為目標分析物之卵白素蛋白質的定量偵測。
綴合至乳膠顆粒（非可磁化顆粒）之生物素用於捕獲添加至微流體系統中用於偵測之特定量的卵白素並與之結合。系統之設置總結如下。 ● 磁感測器：Honeywell HMC 1021S磁力計 ● 可磁化顆粒：Thermo Fisher Dynaparticles T1（1 um）卵白素顆粒 ● 生物標籤：卵白素 ● 放大器：德州儀器INA826 ● 樣本 o 樣本1：0皮莫耳/毫升卵白素蛋白質綴合至可磁化顆粒 o 樣本2：0.33皮莫耳/毫升卵白素蛋白質綴合至可磁化顆粒 o 樣本3：3.3皮莫耳/毫升卵白素蛋白質綴合至可磁化顆粒 o 樣本4：33皮莫耳/毫升卵白素蛋白質綴合至可磁化顆粒 o 樣本5：330皮莫耳/毫升卵白素蛋白質綴合至可磁化顆粒 ● 感測器數據之獲取： o 每次讀取0.012秒 o 每個樣本1,200次讀取 o 大約15秒之總讀取時間
在被引入至微流體系統後，顆粒藉由微流體裝置定位在感測器上。磁體經活化以使可磁化顆粒非常接近磁感測器。隨後關閉磁體，並使用位於感測器下方之永久磁體來產生偏磁場。磁場感測器量測由可磁化顆粒隨時間推移自磁感測器擴散開時產生之磁場強度之變化。該裝置藉由量測可磁化顆粒相對於磁場感測器之淨運動來測定樣本中分析物之量。
獲取每個樣本之感測器數據。
接著如下處理感測器數據。應用30個樣本窗口移動平均過濾器，並將數據跨時間求平均並相對於陰性對照樣本（樣本1）歸一化。
表1中所示係經由生物素捕獲及卵白素蛋白質結合所偵測到之信號，信號為任意單位（a.u.）。 表1.卵白素之濃度與偵測信號
卵 白素之濃度 偵測信號 （ a.u. ）
（皮莫耳 / 毫升） （ ng/mL ）
0.00 0.00 0.00
0.33 17.5 163.74
3.30 175 198.26
33.00 1750 224.43
330.00 17500 480.68
表1展現本發明之方法可以偵測3.3皮莫耳/毫升及更低之卵白素含量。 實例4：靈敏度及定量極限
此研究之目的係展現不同物種樣本中生物標誌物之靈敏度及定量偵測。
可磁化顆粒經重組抗體功能化，其中每種抗體分別靶向特定生物標誌物。功能化之可磁化顆粒用於捕獲每個樣本中特定濃度之生物標誌物並與之結合，此等樣本經添加至微流體系統中進行定量。系統之設置總結如下。 ● 磁感測器：Honeywell HMC 2003磁力計 ● 可磁化顆粒：Nanocs MP25-AV（直徑為30 nm），其用抗體進行化學功能化： o 抗人CRP偵測抗體（R&D systems DY1707） o 抗人類白蛋白偵測抗體（R&D systems DY1455） o 抗犬IL-6偵測抗體（R&D systems DY1609） o 抗犬VEGF-A偵測抗體（R&D systems DY1603） o 抗貓TNFa偵測抗體（R&D systems DY2586） o 抗貓GM-CSF偵測抗體（R&D systems DY987） o 抗馬TNFa偵測抗體（R&D systems DY1814） ● 放大器：Honeywell HMC 2003內置放大器 ● 感測器數據之獲取： o 每次讀取0.007秒 o 每個樣本1,000次讀取 o 大約10秒之總讀取時間 ●  樣本（重組蛋白）： o 人類CRP o 人類白蛋白 o 犬IL-6 o 犬VEGF-A o 貓TNFa o 貓GM-CSF o 馬TNFa
在被引入至微流體系統後，顆粒藉由微流體裝置定位在感測器上。磁體經活化以使可磁化顆粒非常接近磁感測器（『捕獲』步驟）。隨後關閉磁體（『釋放』步驟）。磁場感測器量測由可磁化顆粒隨時間推移自磁感測器擴散開時產生之磁場強度之變化。
獲取每個樣本之感測器數據。
接著如下處理感測器數據。將前10個讀數之數據求平均，接著針對每個相對陰性對照樣本歸一化。
表2中所示係經由抗體捕獲及與每個樣本之生物標誌物結合而偵測到之感測器值（任意單位[a.u.]）。 表2.生物標誌物濃度與感測器值
生物標誌物濃度（ pg/mL ） 感 測器值（ a.u. ）
人類 CRP 人類白蛋白 犬 IL-6 犬 VEGF-A 貓 TNFa 貓 GM-CSF 馬 TNFa
10000 0.033 0.057 0.020 0.031 - 0.031 0.028
1000 0.031 0.042 0.019 0.026 0.026 0.035 0.025
100 0.030 0.033 0.011 0.026 0.018 0.031 0.026
10 0.010 0.023 0.016 0.019 0.013 0.019 0.017
1 0.010 0.032 0.008 0.010 0.012 0.012 0.015
0.1 - 0.008 - 0.007 0.009 0.011 0.008
0 0 0 0 0 0 0 0
R 2值 0.90 0.90 0.90 0.97 0.94 0.90 0.92
表2中之結果展現來自不同物種之一系列生物標誌物的定量極限在0.1 pg/mL之範圍內。結果亦展現0.1至10,000 pg/mL之6個數量級之生物標誌物偵測。
1:微流體裝置 2:通道/微流體通道 3:感測器/磁感測器 4:樣本插入區/插入區
現在將參考圖式而僅作為實例來描述本發明，在該等圖式中：
圖1為顯示所描述之方法之設置的流程圖。
圖2為微流體裝置之圖示。
圖3為顯示約0.5 pg之LoQ之信號與靈敏度圖的曲線圖。
圖4為顯示對照、50 pg顆粒及500,000 pg顆粒隨時間推移之信號獲取之曲線圖。

Claims (33)

  1. 一種用於偵測樣本中之分析物之方法，其包括： ● 使包括目標分析物之樣本與可磁化顆粒接觸，該等顆粒塗佈有與該目標分析物互補之結合分子，產生結合及未結合之結合劑複合物； ● 將包括結合及未結合之結合劑複合物之該等可磁化顆粒置放在磁場感測器附近； ● 改變磁場，足以將至少一部分包括結合及未結合之結合劑複合物的該等可磁化顆粒自其靠近該磁場感測器的地方釋放出來；以及 ● 量測根據該等可磁化顆粒相對於磁感測器之淨移動所偵測到之磁信號的變化，該淨移動係平移或旋轉移動。
  2. 如請求項1之方法，其中該方法進一步包括提供樣本測試裝置，該樣本測試裝置包括： ● 樣本孔或樣本貯槽； ● 一或多個磁體，其用於在該樣本孔或樣本貯槽中產生磁場；及 ● 磁場感測器，其用於量測該樣本孔或樣本貯槽中之該磁場隨時間推移的變化。
  3. 如請求項2或3之方法，其中該方法進一步包括提供樣本測試裝置，包括改變該磁場，足以將至少一部分該等可磁化顆粒自其靠近該磁感測器的地方釋放出來。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該樣本中該分析物之偵測及定量取決於經由磁場感測器偵測到的可磁化顆粒之量。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該等可磁化顆粒用特異性結合至該分析物之分子進行官能化。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該樣本及該等可磁化顆粒由微流體裝置處理。
  7. 如請求項6之方法，其中該微流體裝置促進該等可磁化顆粒與該分析物之間的結合。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該等可磁化顆粒為可磁化顆粒。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該等可磁化顆粒為順磁性的或鐵磁性的。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該等可磁化顆粒具有約5至約或5000 nm之平均粒度。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該微流體裝置將該等可磁化顆粒及該分析物定位成與該磁感測器非常接近。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中該等可磁化顆粒及該分析物被帶入距該磁感測器之感測元件1至5,000 µm內。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中該一或多個磁體（或電磁體）對準該等可磁化顆粒。
  14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中該一或多個磁體產生隨時間變化之磁場。
  15. 如請求項1至14中任一項之方法，其中該磁場產生器可以產生連續量級。
  16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中該磁場產生器可以使該磁場在開啟與關閉之間交替。
  17. 如請求項1至16中任一項之方法，其中該磁場產生及定位的方式係使得其對該等可磁化顆粒之影響最大化，但對該磁感測器之影響最小化。
  18. 如請求項1至17中任一項之方法，其中該磁場感測器量測由該等可磁化顆粒產生之磁場強度隨時間推移的變化。
  19. 如請求項1至18中任一項之方法，其中該磁場感測器適於最大化其對該等可磁化顆粒之感測並且最小化來自該磁體之感測。
  20. 如請求項1至19中任一項之方法，其中由該感測器進行之數據獲取與該微流體裝置同步。
  21. 如請求項1至20中任一項之方法，其中自該感測器連續獲取數據。
  22. 如請求項1至21中任一項之方法，其中所獲取之數據經標記為（1）環境及/或周圍，或（2）樣本數據。
  23. 如請求項1至22中任一項之方法，其中基於該信號獲取與該微流體裝置之操作的同步來校準該方法。
  24. 如請求項1至23中任一項之方法，其中在約1至約60秒之時段內獲取該數據。
  25. 如請求項1至24中任一項之方法，其中自該磁場感測器輸出之信號由信號放大器增強。
  26. 如請求項1至25中任一項之方法，其中自該磁場感測器輸出之信號為與其感測之該磁場強度成比例的電壓讀數。
  27. 如請求項1至26中任一項之方法，其中來自該磁場感測器之電壓的量級經提昇至更高的電壓，其中所有的變化均保持與原始信號成比例，進入與數據處理及收集電子器件兼容的範圍。
  28. 如請求項1至27中任一項之方法，其中經放大信號自電壓讀數轉換為數位位元流並由計算機記錄及/或分析。
  29. 如請求項1至28中任一項之方法，其中該轉換由類比至數位轉換器（ADC）執行。
  30. 如請求項1至29中任一項之方法，其中該方法： a) 在15秒內產生足夠磁信號以偵測及/或量測該樣本中目標分析物之量，或 b) 具有至少約0.05 pg/mL之偵測極限（LOD），或 c) 具有至少約0.1 pg/mL之定量極限（LOQ），或 d) （a）至（c）中之一或多者。
  31. 一種用於執行如請求項1至30中任一項之方法之裝置，其中該裝置包括磁場感測器、一或多個用於產生磁場之磁體、以及樣本孔或樣本貯槽。
  32. 一種用於偵測樣本中之分析物之裝置，其包括： ● 樣本孔，其與微流體裝置分開或整合至微流體裝置中； ● 一或多個磁體，其用於在該樣本孔中產生磁場；及 ● 磁場感測器，其用於量測接近該樣本孔之磁場隨時間推移的變化；且 ● 其中該一或多個磁體適於控制該等可磁化顆粒相對於該磁場感測器之位置，且磁感測器適用於使得該磁感測器可以偵測該等可磁化顆粒相對於磁感測器之淨移動的變化，該淨移動係平移或旋轉移動。
  33. 如請求項31或32之裝置，其中該裝置可在任何方向上操作。
TW110119112A 2020-05-25 2021-05-26 使用磁性奈米顆粒偵測及定量一或多種分析物 TW202215051A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2020904881 2020-05-25
AU2020904881 2020-05-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202215051A true TW202215051A (zh) 2022-04-16

Family

ID=78745678

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110119112A TW202215051A (zh) 2020-05-25 2021-05-26 使用磁性奈米顆粒偵測及定量一或多種分析物

Country Status (12)

Country Link
US (2) US11604187B2 (zh)
EP (1) EP3938785A4 (zh)
JP (1) JP2023528687A (zh)
KR (1) KR20230013259A (zh)
CN (1) CN114341641A (zh)
AU (2) AU2021232687B2 (zh)
BR (1) BR112022023995A2 (zh)
CA (1) CA3180264A1 (zh)
IL (1) IL298373A (zh)
MX (1) MX2022014818A (zh)
TW (1) TW202215051A (zh)
WO (1) WO2021237283A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114214391A (zh) * 2021-12-14 2022-03-22 徐州医科大学 Au/Fe3O4复合的磁纳米马达材料、制备方法及应用
CN117434141A (zh) * 2023-10-13 2024-01-23 中国计量科学研究院 样品检测方法、装置、计算机设备和存储介质

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6825655B2 (en) * 2001-08-31 2004-11-30 Imego Ab Method and arrangement for detecting changes of a magnetic response in magnetic particles
DE60315415T2 (de) * 2002-01-29 2008-04-30 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Biosensor, magnetisches molekül messverfahren und messobjekt messverfahren
US7906345B2 (en) * 2003-11-12 2011-03-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Magnetic nanoparticles, magnetic detector arrays, and methods for their use in detecting biological molecules
JP3962385B2 (ja) * 2004-03-11 2007-08-22 株式会社日立製作所 免疫検査装置及び免疫検査方法
WO2006128167A2 (en) * 2005-05-27 2006-11-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Optical coherence tomographic detection of cells and compositions
WO2007010368A1 (en) * 2005-07-20 2007-01-25 Inverness Medical Switzerland Gmbh Assay device and method
US20070197900A1 (en) * 2005-11-22 2007-08-23 Vanderbilt University Magnetic flow cytometer with SQUID microscopy
JP4837410B2 (ja) * 2006-03-22 2011-12-14 富士フイルム株式会社 標的化合物の検出方法
WO2011053435A1 (en) * 2009-10-05 2011-05-05 Scientific Nanomedicine, Inc. Cell detection using targeted nanoparticles and magnetic properties thereof
JP2012523576A (ja) * 2009-04-13 2012-10-04 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ リーランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ 試料中の分析物の存在を検出するための方法および装置
US8153442B2 (en) * 2009-10-21 2012-04-10 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Stabilization of signal generation in particles used in assays
WO2011064778A2 (en) * 2009-11-30 2011-06-03 Bio-Rad Laboratories Inc. Bead reader
US8802057B2 (en) * 2010-07-22 2014-08-12 University Of Houston System Force-induced magnetization contrast for diagnosis and imaging
GB201014805D0 (en) * 2010-09-07 2010-10-20 Multi Sense Technologies Ltd Microfluidics based assay device
US9039992B2 (en) * 2011-06-06 2015-05-26 Abbott Laboratories Apparatus for closed tube sampling and open tube sampling for automated clinical analyzers
EP3295163B1 (en) * 2015-05-12 2020-12-02 Magarray, Inc. Devices and methods for increasing magnetic sensor sensitivity
JP6903672B2 (ja) * 2016-03-08 2021-07-14 マグアレイ，インコーポレイテッド 肺癌の診断および治療のための蛋白質と自己抗体バイオマーカー
GB201707140D0 (en) * 2017-05-04 2017-06-21 Oxford Nanopore Tech Ltd Method

Also Published As

Publication number Publication date
US11604187B2 (en) 2023-03-14
US20220003758A1 (en) 2022-01-06
AU2024201129A1 (en) 2024-03-14
EP3938785A4 (en) 2022-11-30
WO2021237283A1 (en) 2021-12-02
EP3938785A1 (en) 2022-01-19
JP2023528687A (ja) 2023-07-05
AU2021232687B2 (en) 2023-11-23
US20230251249A1 (en) 2023-08-10
CN114341641A (zh) 2022-04-12
AU2021232687A1 (en) 2021-12-09
CA3180264A1 (en) 2021-12-02
KR20230013259A (ko) 2023-01-26
IL298373A (en) 2023-01-01
MX2022014818A (es) 2023-04-03
BR112022023995A2 (pt) 2023-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Wang et al. Magnetoresistive performance and comparison of supermagnetic nanoparticles on giant magnetoresistive sensor-based detection system
Jamshaid et al. Magnetic particles: From preparation to lab-on-a-chip, biosensors, microsystems and microfluidics applications
JP5311445B2 (ja) 高速かつ高感度バイオセンシング
EP3775950A1 (en) Superparamagnetic particle imaging and its applications in quantitative multiplex stationary phase diagnostic assays
US20230251249A1 (en) Use of magnetic nanoparticles for the detection and quantitation of analyte(s)
Dittmer et al. Sensitive and rapid immunoassay for parathyroid hormone using magnetic particle labels and magnetic actuation
US20080206104A1 (en) Accurate Magnetic Biosensor
CN101868286A (zh) 采用磁性传感器进行的分析物检测
EP2167215A2 (en) Nonlinear magnetophoretic separation of biological substances
US20080309323A1 (en) Method for biochemical analysis
Sun et al. Magnetic nanoparticles for magnetoresistance-based biodetection
US10571464B2 (en) Detecting an analyte and determining the concentration of an analyte using magnetizable beads
Freitas et al. Spintronic Biochips: From the Laboratory to Pre‐Clinical Applications
JP4911639B2 (ja) バイオセンシング方法及び固定化方法
Wu et al. Magnetic Nanoparticle-Based Biosensing
Li et al. Magnetic Particle Biosensors
WO2023100157A1 (en) Apparatus for detecting analytes
Mzava Improving Sensitivity of Biosensors By Using Micro/Nano Magnetic Particles
Liu et al. Deep-learning assisted zwitterionic magnetic immunochromatographic assays for multiplex diagnosis of biomarkers
CA3239453A1 (en) Apparatus for detecting analytes
OMARY MUSTAFA Improving sensitivity biosensors by using micro/nano magnetic particles
Li A Magnetic sensor system for biological detection
Van Ommering Dynamics of individual magnetic particles near a biosensor surface
Hrin et al. Magnetic Particle Biosensors
Hawkins et al. 9 Magnetic Nanoparticles