CN112940286A - 一种自愈合、优异弹性回复与抗菌水凝胶敷料的制备方法 - Google Patents

一种自愈合、优异弹性回复与抗菌水凝胶敷料的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种自愈合、优异弹性回复与抗菌水凝胶敷料的制备方法，本发明涉及的水凝胶主要包含季铵化/N‑甲基丙烯酰化壳聚糖与四臂苯甲醛封端聚乙二醇两种成分，并结合蓝光辐照进一步交联而制备出该多功能水凝胶。制备出的水凝胶具有自愈合性能(动态共价键)、优异的弹性回复(碳‑碳双键交联)以及抗菌性能(季铵盐改性)，用于皮肤组织缺损的修复与再生，在感染伤口愈合敷料方向具有突出的应用前景。既具有快速的自愈合能力，又具备优异的弹性回复与较好的机械强度，并且还具有优异的抗菌能力。该水凝胶的制备与操作工艺简单、生产成本低廉，在应对关节处的慢性感染伤口的治疗中，可以作为有效的新型伤口感染敷料应用。

Description

一种自愈合、优异弹性回复与抗菌水凝胶敷料的制备方法
技术领域
本发明属于组织工程和再生医学领域，具体涉及一种自愈合、优异弹性回复与抗菌水凝胶敷料及制备方法，特别是用于皮肤组织缺损的修复与再生。
背景技术
慢性伤口可由多种疾病引发形成——包括糖尿病神经病变(糖尿病足溃疡)、褥疮(压力溃疡)以及血管疾病(下肢静脉性溃疡)。由于慢性伤口具有难以自发愈合以及容易复发等特点，使得慢性伤口极易受到致病菌感染，最终造成非创伤性截肢甚至死亡，给患者甚至整个经济社会带来巨大痛苦及挑战。由于我国人口基数庞大以及糖尿病患病率呈现不断攀升的趋势，引发的慢性难愈合伤口的治疗已成为迫切需要解决的重要临床医学挑战。
尤其对于发生在关节处的慢性伤口修复与治疗来说，这类敷料的设计需要具备良好的自愈合性能(可有效修复敷料破损情况，避免外界细菌侵入)、优异的弹性回复性能(在反复拉伸收缩变形后仍可保持稳定尺寸)以及优异的抗菌性能(应对细菌感染慢性伤口)。然而现阶段来说，传统的伤口敷料不能同时具备以上所有特点；其中敷料的自愈合性能是需要借助动态化学键来实现，而动态化学键天然具有不稳定的特点，都不具有弹性回复的特性，这是现阶段自愈合性敷料的技术限制。因此为应对关节处的慢性感染伤口治疗的复杂性，设计开发出一种集多种功能于一身(包括有效的自愈合性能、优异的弹性回复性能以及优异的抗菌性能)的新型伤口敷料是具有重大的社会效益、经济价值以及科学意义。
发明内容
针对现有伤口敷料无法兼具有自愈合性能，弹性回复以及抗菌性能的技术限制，本发明的目的在于提供一种自愈合、优异弹性回复与抗菌水凝胶敷料的制备方法，以实现关节处的慢性伤口修复与治疗。
本发明目的通过以下技术方案实现：
一种自愈合、优异弹性回复与抗菌水凝胶敷料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)季铵化/N-甲基丙烯酰化壳聚糖的制备，包括以下步骤：
①、将甲基丙烯酸酐缓慢滴加到壳聚糖乙酸溶液中，在水浴加热以及搅拌的条件下持续反应数小时，即可完成壳聚糖的N-酰化反应，调节反应混合溶液的pH值至7.0，并转移至透析袋内，在去离子水环境中透析4天，透析后的溶液冷冻干燥后获得海绵状N-甲基丙烯酰化壳聚糖；
②、将海绵状N-甲基丙烯酰化壳聚糖溶解于去离子水，将氯化缩水甘油三甲基铵缓慢滴加到上述N-甲基丙烯酰化壳聚糖水溶液中，在水浴加热以及搅拌条件下持续反应数小时，然后转移至透析袋内，在去离子水环境中透析3天，透析后的溶液经过冷冻干燥后获得海绵状季铵化/N-甲基丙烯酰化壳聚糖；
(2)四臂苯甲醛封端聚乙二醇的制备，包括以下步骤：
①、二环己基碳二亚胺(DCC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、四臂氨基封端聚乙二醇以及对甲酰基苯甲酸溶解于DMSO溶液中，在氮气保护、水浴加热以及搅拌的条件下持续反应数小时。
②、将反应溶液过滤后，用大量冰冷乙醚将产物沉淀出来，后反复洗涤多次。最终真空干燥得到黄色粉末即为四臂苯甲醛封端聚乙二醇。
(3)自愈合、优异弹性回复与抗菌性能的水凝胶的制备：将上述步骤(1)与(2)得到的季铵化/N-甲基丙烯酰化壳聚糖与四臂苯甲醛封端聚乙二醇分别溶解于水中获得相应的溶液，将一定量的水溶性蓝光光引发剂(苯基2,4,6-三甲基苯甲酰基磷酸锂)加入到季铵化/N-甲基丙烯酰化壳聚糖水溶液中。将上述两种溶液分别按照一定的体积比混合，短时间内形成自愈合水凝胶。然后将形成的水凝胶再应用蓝光辐照引发水凝胶里的碳-碳共价键的交联，最终获得自愈合、优异弹性回复与抗菌性能的水凝胶。
进一步地，步骤(1)里的①中所述的壳聚糖的质量浓度为0.85～3.25％；甲基丙烯酸酐与壳聚糖的质量比为0.5～1.5；水浴温度为35～75℃；反应时间为6～18小时。
进一步地，步骤(1)里的②中所述的N-甲基丙烯酰化壳聚糖质量浓度为0.75～2.15％；氯化缩水甘油三甲基铵与N-甲基丙烯酰化壳聚糖的质量比为0.2～1.2；水浴温度为35～55℃；反应时间为2～5小时。
进一步地，步骤(2)里的①中所述的DMSO混合溶液中，二环己基碳二亚胺(DCC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、四臂氨基封端聚乙二醇以及对甲酰基苯甲酸的物质的量比为20:20:1:10；DMSO混合溶液总浓度为0.5～1.6mol/L；水浴温度为30～45℃；反应时间为6～18小时。
进一步地，步骤(3)中所述的季铵化/N-甲基丙烯酰化壳聚糖水溶液与四臂苯甲醛封端聚乙二醇水溶液的浓度分为为8～20mg/mL与120～220mg/mL；蓝光引发剂(苯基2,4,6-三甲基苯甲酰基磷酸锂)浓度为20～150μg/mL；其中季铵化/N-甲基丙烯酰化壳聚糖水溶液与四臂苯甲醛封端聚乙二醇水溶液的体积比为0.5～5；蓝光辐照强度为20～100mW cm-2，辐照时间为20～60秒。
与现有技术相比，本发明具有以下优点及有益效果：
本发明所得到的具有自愈合、优异弹性回复与抗菌性能的水凝胶克服了现阶段水凝胶无法兼顾自愈合性能、优异弹性回复力学性能以及抗菌性能的缺点，表现出优越的综合性能与多功能性：用于皮肤组织缺损的修复与再生，在感染伤口愈合敷料方向具有突出的应用前景。既具有快速的自愈合能力，又具备优异的弹性回复与较好的机械强度，并且还具有优异的抗菌能力。该水凝胶的制备与操作工艺简单、生产成本低廉，在应对关节处的慢性感染伤口的治疗中，其可以作为有效的新型伤口感染敷料应用。
附图说明
图1.季铵化/N-甲基丙烯酰化壳聚糖的1H NMR谱图；
图2.四臂苯甲醛封端聚乙二醇的1H NMR谱图；
图3.制备的水凝胶的自愈合过程与评价；
图4.制备的水凝胶的优异弹性回复性能；
图5.制备的水凝胶的抗菌性能评价；
图6.制备的水凝胶用于感染伤口愈合评价。
具体实施方式
下面将结合实施例和效果例对本发明做进一步的详述，而非限制本发明的范围。
实施例1：季铵化/N-甲基丙烯酰化壳聚糖与四臂苯甲醛封端聚乙二醇的制备
(1)季铵化/N-甲基丙烯酰化壳聚糖的制备：将2g的壳聚糖粉末完全溶解于100mL的体积百分比浓度为1％的乙酸水溶液中，配制成质量百分比浓度为2％的壳聚糖乙酸溶液。将0.84g的甲基丙烯酸酐缓慢滴加到上述壳聚糖乙酸溶液中，在60℃的水浴加热以及搅拌的条件下持续反应12小时，即可完成壳聚糖的N-酰化反应，调节反应混合溶液的pH值至7.0，并转移至透析袋内，在去离子水环境中透析4天，透析后的溶液冷冻干燥后获得海绵状N-甲基丙烯酰化壳聚糖。将1.5g的上述海绵状N-甲基丙烯酰化壳聚糖溶解于100mL的去离子水，将0.2g的氯化缩水甘油三甲基铵缓慢滴加到N-甲基丙烯酰化壳聚糖水溶液中，在50℃的水浴加热以及搅拌条件下持续反应3小时，然后转移至透析袋内，在去离子水环境中透析3天，透析后的溶液经过冷冻干燥后获得海绵状季铵化/N-甲基丙烯酰化壳聚糖；将制备好的季铵化/N-甲基丙烯酰化壳聚糖应用核磁氢谱(1H-NMR)表征分析其化学结构，其谱图如图1所示。在化学位移为5.4与5.7ppm处出现乙烯基(＝CH2)质子峰；此外在化学位移3.1ppm处出现季铵盐的甲基质子峰。这表明化学改性后的壳聚糖分子链上成功引入了碳-碳双键以及季铵盐基团。
(2)四臂苯甲醛封端聚乙二醇的制备，将6.19g的二环己基碳二亚胺(DCC)、3.45g的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、15g的四臂氨基封端聚乙二醇以及2.25g的对甲酰基苯甲酸溶解于100mL的DMSO溶液中，在通氮气保护、40℃水浴加热以及搅拌的条件下持续反应12小时。然后将过滤后的反应溶液用大量冰冷乙醚将其产物沉淀出来，其后用乙醚反复洗涤3次。最终通过真空干燥操作得到黄色的粉末即为四臂苯甲醛封端聚乙二醇。将制备好的四臂苯甲醛封端聚乙二醇应用核磁氢谱(1H-NMR)表征分析其化学结构，其谱图如图2所示。在化学位移为10.1ppm处出现醛基特征(-CHO)质子峰。这表明四臂聚乙二醇的端基为苯甲醛基团。
实施例2：自愈合、优异弹性回复与抗菌性能的水凝胶的制备
将制备得到的季铵化/N-甲基丙烯酰化壳聚糖与四臂苯甲醛封端聚乙二醇分别溶解于水中获得相应的水溶液，其浓度分别为15mg/mL与200mg/mL。然后将水溶性蓝光光引发剂(苯基2,4,6-三甲基苯甲酰基磷酸锂)溶解于季铵化/N-甲基丙烯酰化壳聚糖水溶液中，其浓度为30μg/mL。将上述已经配制好的两种溶液按照1:4的体积比均匀混合，可在短时间内(1分钟内)形成可自愈合水凝胶。然后将形成的自愈合水凝胶再应用蓝光辐照(50mW/cm2)30秒，引发水凝胶里的碳-碳共价键的交联，最终可获得自愈合、优异弹性回复与抗菌性能的水凝胶。
实施例3：自愈合、优异弹性回复与抗菌性能的水凝胶的性能评价
将制备的柱状的自愈合、优异弹性回复与抗菌性能的两块负载不同染料的水凝胶，应用手术刀片从中间切开，一分为二。然后再分别用不同颜色的水凝胶两两对接，放置于36℃的湿润环境中自发愈合120分钟。最后应用镊子将愈合后的水凝胶夹起，检验其边界愈合情况以及其是否可以完全支撑自身重力不发生断裂。研究发现，经过简单物理对接以及短时间(120分钟)处理后，重新自愈合后的水凝胶可以完全支撑起自身重力而不发生断裂，并且愈合界面发生明显的融合现象，如图3所示。
将制备好的自愈合、优异弹性回复与抗菌性能的水凝胶应用拉伸，弯曲以及压缩测试后，检测其是否可以完全弹性回复。研究发现水凝胶在经历大幅度拉伸，弯曲以及压缩测试后，其形状可完全回复到初始状态，具有优异的弹性回复性能，如图4所示。
制备好的自愈合、优异弹性回复与抗菌性能的水凝胶的抗菌能力应用大肠杆菌以及金黄葡萄球菌进行测试，10μL的细菌悬浮液(105CFU/mL)涂敷于柱状水凝胶(直径：4mm，厚度：2mm)表面，然后在37℃湿润的环境下培养4小时。随后将200μL的无菌PBS溶液将水凝胶表面上的细菌重新悬浮其溶液当中。最后100μL的稀释后的细菌悬浮液铺展于琼脂板上，再培养24小时，并记录菌落数。其中将10μL的细菌悬浮液(105CFU/mL)加入到200μL的无菌PBS溶液作为空白对照组。研究发现，水凝胶组可有效杀死接触到的细菌(无论大肠杆菌以及金黄葡萄球菌)，抑菌率都可达到100％，，如图5所示。
实施例4：自愈合、优异弹性回复与抗菌性能的水凝胶促进慢性感染皮肤伤口愈合
大鼠禁食12小时后，按体重腹腔注射60mg/kg的链脲佐菌素(STZ)诱导I型糖尿病，一周后尾静脉取血测血糖，空腹血糖为14～25mmol/L可作为实验对象。随后剃去大鼠背毛，使用皮肤打孔器构建直径为0.7cm的圆形皮肤全厚度缺损创口，然后涂布100μL的金黄葡萄球菌(2×106CFU/mL)，将糖尿病创伤大鼠随机分为2组(对照组，水凝胶组)，每组5只。24小时，伤口化脓后，分别加上50μL的PBS溶液以及水凝胶，在不同时间点拍照，统计伤口愈合程度。结果如图6所示，本发明自愈合、优异弹性回复与抗菌性能的水凝胶具有良好的生物相容性，可显著促进细菌感染的糖尿病的皮肤伤口愈合。水凝胶处理组在11天左右基本实现伤口愈合(伤口面积减少90％以上)，显著优于PBS处理的空白对照组(伤口面积仅仅减少60％以上)。
最后有必要在此说明的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细地说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种自愈合、优异弹性回复与抗菌水凝胶敷料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)季铵化/N-甲基丙烯酰化壳聚糖的制备，包括以下步骤：
①、将甲基丙烯酸酐缓慢滴加到壳聚糖乙酸溶液中，在水浴加热以及搅拌的条件下持续反应数小时，即可完成壳聚糖的N-酰化反应，调节反应混合溶液的pH值至7.0，并转移至透析袋内，在去离子水环境中透析4天，透析后的溶液冷冻干燥后获得海绵状N-甲基丙烯酰化壳聚糖；
②、将海绵状N-甲基丙烯酰化壳聚糖溶解于去离子水，将氯化缩水甘油三甲基铵缓慢滴加到上述N-甲基丙烯酰化壳聚糖水溶液中，在水浴加热以及搅拌条件下持续反应数小时，然后转移至透析袋内，在去离子水环境中透析3天，透析后的溶液经过冷冻干燥后获得海绵状季铵化/N-甲基丙烯酰化壳聚糖；
(2)四臂苯甲醛封端聚乙二醇的制备，包括以下步骤：
①、二环己基碳二亚胺(DCC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、四臂氨基封端聚乙二醇以及对甲酰基苯甲酸溶解于DMSO溶液中，在氮气保护、水浴加热以及搅拌的条件下持续反应数小时；
②、将反应溶液过滤后，用大量冰冷乙醚将产物沉淀出来，后反复洗涤多次；最终真空干燥得到黄色粉末即为四臂苯甲醛封端聚乙二醇；
(3)自愈合、优异弹性回复与抗菌性能的水凝胶的制备：将上述步骤(1)与(2)得到的季铵化/N-甲基丙烯酰化壳聚糖与四臂苯甲醛封端聚乙二醇分别溶解于水中获得相应的溶液，将一定量的水溶性蓝光光引发剂(苯基2,4,6-三甲基苯甲酰基磷酸锂)加入到季铵化/N-甲基丙烯酰化壳聚糖水溶液中；将上述两种溶液按照一定的体积比混合，短时间内形成自愈合水凝胶；然后将形成的水凝胶再应用蓝光辐照引发水凝胶里的碳-碳共价键的交联，最终获得自愈合、优异弹性回复与抗菌性能的水凝胶。
2.根据权利要求1所述自愈合、优异弹性回复与抗菌水凝胶敷料的制备方法，其特征在于步骤(1)里的①中所述的壳聚糖的质量浓度为0.85～3.25％；甲基丙烯酸酐与壳聚糖的质量比为0.5～1.5；水浴温度为35～75℃；反应时间为6～18小时。
3.根据权利要求1所述自愈合、优异弹性回复与抗菌水凝胶敷料的制备方法，其特征在于步骤(1)里的②中所述的N-甲基丙烯酰化壳聚糖质量浓度为0.75～2.15％；氯化缩水甘油三甲基铵与N-甲基丙烯酰化壳聚糖的质量比为0.2～1.2；水浴温度为35～55℃；反应时间为2～5小时。
4.根据权利要求1所述自愈合、优异弹性回复与抗菌水凝胶敷料的制备方法，其特征在于步骤(2)里的①中所述的DMSO混合溶液中，二环己基碳二亚胺(DCC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、四臂氨基封端聚乙二醇以及对甲酰基苯甲酸的物质的量比为20:20:1:10；DMSO混合溶液总浓度为0.5～1.6mol/L；水浴温度为30～45℃；反应时间为6～18小时。
5.根据权利要求1所述自愈合、优异弹性回复与抗菌水凝胶敷料的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述的季铵化/N-甲基丙烯酰化壳聚糖水溶液与四臂苯甲醛封端聚乙二醇水溶液的浓度分为为8～20mg/mL与120～220mg/mL；蓝光引发剂(苯基2,4,6-三甲基苯甲酰基磷酸锂)浓度为20～150μg/mL；其中季铵化/N-甲基丙烯酰化壳聚糖水溶液与四臂苯甲醛封端聚乙二醇水溶液的体积比为0.5～5；蓝光辐照强度为20～100mW cm-2，辐照时间为20～60秒。
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