CN114748684A - 一种高效促伤口愈合的抗菌水凝胶伤口敷料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种高效促伤口愈合的抗菌水凝胶伤口敷料及其制备方法，应用于感染伤口的治疗。所述的伤口敷料由季铵盐和苯硼酸修饰后的聚天冬氨酸衍生物(PPDB)与聚乙烯醇(PVA)以及小分子肽修饰的多巴胺纳米颗粒混合制备而成。所述聚合物PPDB携带的苯硼酸基团可以通过与PVA上携带的多羟基结构形成动态硼酸酯键，形成具备自愈合性能的动态交联水凝胶。同时，所述聚合物PPDB上携带的季铵盐基团，能够有效杀伤大肠杆菌及金黄色葡萄球菌，所述MP196@PDA能够提供近红外光响应的光热杀菌功能，进一步提高杀菌效果。本发明的开发的一种高效促伤口愈合的抗菌水凝胶伤口敷料，能够通过联合光热杀菌效应和阳离子杀菌效应，在无抗生素的条件下对细菌感染性伤口进行治疗。

Description

一种高效促伤口愈合的抗菌水凝胶伤口敷料及其制备方法
技术领域
本发明医用新材料技术领域，具体涉及一种高效促伤口愈合的抗菌水凝胶伤口敷料的制备方法，用于细菌感染性伤口的治疗。
背景技术
皮肤的结构和功能使得它能够作为人体免受伤害和微生物入侵的第一道防线，在维持人体稳态方面发挥着至关重要的作用。然而，面对复杂的外在环境，皮肤难免产生损伤(如手术伤口，擦伤和烧伤等)。在这个过程当中，皮肤的表皮层、真皮层和皮下组织会受到不同程度的破坏，产生开放性伤口。虽然大部分伤口可以在人体免疫作用和细胞增殖作用下实现愈合。但是，由金黄色葡萄球菌和大肠杆菌诱导的感染性伤口极大地破坏了皮肤的自我修复能力，可能诱发更为严重的细菌感染性疾病，比如慢性伤口以及菌血症。目前，针对细菌感染性伤口的临床治疗还是以口服或者静脉注射广谱抗生素为主。不幸的是，这种治疗手段被细菌的耐药性严重限制。然而，开发新型抗生素的过程是非常漫长的，其成本也是极其高昂的。因此，研发一种可以替代抗生素的抗菌材料，避免细菌耐药性的发展同时又可以有效治疗细菌诱导的伤口感染显得尤为重要。近年来，随着有机化学和材料科学的发展，出现了光热抗菌材料(如聚多巴胺纳米颗粒、碳纳米管、硫化铜纳米片、黑磷纳米片)、光动力抗菌材料(如卟啉光敏剂)和阳离子抗菌材料(如壳聚糖及其衍生物、金属离子、阳离子多肽)。光热以及光动力材料可以在近红外光的照射下产生热效应或者大量的活性氧/氮/硫自由基。其中，热效应会使得细菌蛋白变形并且诱导细菌细胞膜通透性改变，导致细菌死亡；活性氧/氮/硫自由基可以在细菌环境中通过氧化还原反应对细菌的胞外多糖聚合物、功能蛋白以及DNA造成损伤进而诱导细菌死亡。而阳离子聚合物因为携带丰富的正电荷，可以吸附到细菌细胞壁以及细胞膜上，引发细菌膜电位波动并诱导细胞膜通透性改变来杀死细菌。但是，具备单一杀菌方式的抗菌材料往往难以达到高效并且完全的杀菌效果，特别是在低浓度时。同时，在杀菌过程中容易产生细胞毒性。例如，光热策略本身就需要高温(超过70℃)才能有效，这可能会烫伤正常组织，并导致严重的副作用。由于存在较厚的肽聚糖层，光热材料很难对革兰氏阳性细菌的细菌膜进行彻底的破坏。这就需要研发一种可以集成多种抗菌策略，具备协同抗菌效应，能够更快地杀灭细菌促进伤口愈合的材料。不同抗菌策略在感染伤口的联合应用具备更高效、彻底的灭菌优势，尤其是针对重症感染、复杂感染以及耐药菌感染的伤口。与单一抗菌策略抗感染治疗不同，联合应用可以通过不同抗菌策略有效应用范围的叠加来获得更广谱的抗菌效果，也可以从抗菌策略间的协同作用中获得比单一策略更好的抗菌效果。同时，抗菌策略联合应用可以降低单一抗菌活性成分的使用量，能够在一定程度上降低部分副作用，减少治疗费用，有助于控制感染，增加治愈率，同时减小致病菌耐药的风险
水凝胶是一种具备由亲水聚合物的物理或化学交联键组成的三维网络的材料，具备亲水性、可溶胀和不增溶的特性，通常含有70-90％的水。在伤口中，水凝胶作为一种伤口敷料能够吸附和去除渗出液和毒素、在敷料与伤口界面保持高水分、允许气体交换、提供隔热效果、以及隔离伤口环境避免继发感染。同时，得益于水凝胶温和的加工条件，通过有机高分子交联技术可以实现多种抗菌材料在水凝胶体中的集成，以更长效、缓释的方式递送掺入生物活性分子或抗菌药物，从而达到可控释放、协同抗菌并促进伤口愈合的功能。这与其他依赖局部给药的传统敷料相比，在治疗感染伤口方面，具有极大优势。
现有的水凝胶的缺点或不足在于：在伤口环境中，水凝胶材料与体液直接接触，容易引起蛋白质的积累和微生物的繁殖，其自身的高含水量也为微生物的繁殖提供了良好的生存环境，反而加剧接触部位的炎症反应。
发明内容
本发明的目的旨在研发一种高效促伤口愈合的抗菌水凝胶伤口敷料，能够用于细菌感染性伤口的治疗，具备广谱且高效的抗菌效果。
本发明所提供的一种高效促伤口愈合的抗菌水凝胶伤口敷料，原料包括如下的成分：季铵盐和苯硼酸修饰后的聚天冬氨酸衍生物(PPDB)、聚乙烯醇(PVA)以及小分子肽修饰的多巴胺纳米颗粒，所述PPDB、PVA、小分子肽修饰的多巴胺纳米颗粒占总溶液的质量百分数比为5～15％：5～15％：0～3％。
在本发明中，所述PPDB占总溶液的质量百分数比可以为5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％或15％等。
在本发明中，所述PVA占总溶液的质量百分数比为可以为5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％或15％等。
在本发明中，所述小分子肽修饰的多巴胺纳米颗粒占总溶液的质量百分数比可以为0％、0.01％、0.03％、0.05％、0.07％、0.07％、011％、0.13％、0.15％、0.17％等。
进一步优选，所述PPDB、PVA、小分子肽修饰的多巴胺纳米颗粒占总溶液的质量百分数比为5～15％：5～15％：0.01～3％。
进一步优选，所述PPDB、PVA、小分子肽修饰的多巴胺纳米颗粒占总溶液的质量百分数比为6.67～8.57％：6.67～8.57％：0～0.18％。
进一步优选，所述PPDB、PVA、小分子肽修饰的多巴胺纳米颗粒占总溶液的质量百分数比为6.67～8.57％：6.67～8.57％：0.01～0.18％。
在本发明中，所述的季铵盐种类包括但不限于卤素负离子(如F-、Cl-、Br-、I-等)季铵盐以及酸根离子(如HSO4-、RCOO-等)季铵盐。
在本发明中，季铵盐和苯硼酸修饰后的聚天冬氨酸衍生物(PPDB)的制备方法包括：
1)将聚琥珀酰亚胺和3-氨基苯硼酸按照质量比1-3:1的比例，溶解于5-10倍体积二甲亚砜中，充分搅拌反应后得到反应液，在甲醇中对反应液进行沉降处理，离心分离以得到沉淀并真空干燥，最终得到由氨基苯硼酸部分开环的改性聚琥珀酰亚胺(PSI-PA)；
2)将所制备的PSI-PA重新溶解于5-15倍体积的二甲亚砜中，再加入N,N-二甲基-1,3-丙二胺，N,N-二甲基-1,3-丙二胺：二甲亚砜体积比为1:4-1:2，充分反应后得到反应液，在甲醇中对反应液进行沉降处理，离心分离以得到沉淀并真空干燥，最终得到由苯硼酸及叔铵修饰的聚天冬氨酸衍生物(PPD)；
3)将所制备的PPD溶解于甲醇中，加入溴己烷，PPD与溴己烷的质量比为1：1-3在充分反应后得到反应液，在乙醚中对反应液进行沉降处理，离心分离以得到沉淀并真空干燥，沉淀真空干燥后重新溶解于水中，透析后冻干溶液，最终得到由苯硼酸及季铵修饰的聚天冬氨酸衍生物(PPDB)。
在本发明中，小分子肽为氨基酸残基2-9个的肽。优选地，小分子肽种类包括：RWRWRW-NH2(MP196)、LKWLKKL-NH2(P4)、LRWLRRL-NH2(P5)以及KWRRWIRWL-NH2(P9-4)中的至少一种。
在本发明中，小分子肽修饰的多巴胺纳米颗粒制备方法包括：
1)获取多巴胺纳米颗粒(PDA)，将获得的PDA分散于水中配置为1-10mg/mL的分散液；
2)将配置为0.5-5mg/mL浓度的小分子肽水溶液，在高速搅拌下将小分子肽水溶液逐滴加入至上述PDA水分散液中，两者的体积比为小分子肽水溶液：PDA分散液＝2-5:1，充分反应后，离心分离未反应的小分子肽，获得小分子肽修饰的纳米颗粒(MP196@PDA)。
优选地，本发明的一种高效促伤口愈合的抗菌水凝胶伤口敷料的制备方法，包括以下步骤：
1)将聚琥珀酰亚胺4g和3-氨基苯硼酸2g溶解于40mL二甲亚砜中，在65℃下搅拌反应24小时后得到反应液，在甲醇中对反应液进行沉降处理，离心分离以得到沉淀并真空干燥，最终得到由氨基苯硼酸部分开环的改性聚琥珀酰亚胺(PSI-PA)。
2)将所制备的PSI-PA重新溶解于30mL二甲亚砜中，加入10mL N,N-二甲基-1,3-丙二胺，45℃下搅拌反应24小时后得到反应液，在甲醇中对反应液进行沉降处理，离心分离以得到沉淀并真空干燥，最终得到由苯硼酸及叔铵修饰的聚天冬氨酸衍生物(PPD)。
3)将所制备的PPD溶解于甲醇中，加入10mL溴己烷，在50℃下搅拌反应24小时后得到反应液，在乙醚中对反应液进行沉降处理，离心分离以得到沉淀并真空干燥，沉淀真空干燥后重新溶解于水中，透析3天后冻干溶液，最终得到由苯硼酸及季铵修饰的聚天冬氨酸衍生物(PPDB)。将PPDB溶于水中配置为200mg/mL的A溶液。
4)将PVA-124 15g溶解于100mL水中以获得150mg/mL的B溶液。
5)将45mL水，20mL乙醇与1mL氨水(质量分数28％)充分搅拌混合后加热至30℃，加入250mg盐酸多巴胺，搅拌反应24h后通过离心获得多巴胺纳米颗粒(PDA)，最终将获得PDA分散于水中配置为4mg/mL的分散液。
6)将MP196配置为1mg/mL浓度的小分子肽水溶液，在高速搅拌下将共计3mL小分子肽水溶液逐滴加入至1mL上述PDA水分散液中，反应24h，离心分离未反应的小分子肽，以获得小分子肽修饰的纳米颗粒(MP196@PDA)。重新将其分散于水中配置为8mg/mL的C溶液。
7)将PPDB溶液、MP196@PDA水分散液、PVA溶液按特定比例混合，搅拌处理后得到自愈合抗菌凝胶伤口敷料。
具体的，上述步骤1)中，聚琥珀酰亚胺的平均分子量为9000。
具体的，上述步骤1)所述中使用的甲醇均为对应步骤反应液体积的10-30倍，优选20倍。
具体的，上述步骤2)、步骤3)所使用的乙醚均为对应步骤反应液体积的10-30倍，优选20倍。
具体的，上述步骤3)中，所用透析袋的分子截留量为8000-12000，优选10000。
具体的，上述步骤1)、步骤2)、步骤3)所涉及的沉降操作是通过在大体积溶液高速搅拌的情况下，逐滴加入反应液，并最终将溶液整体超声实现的。超声时间优选4-6分钟。
具体的，上述步骤5)中，聚乙二醇的平均分子量为50000-150000，优选105000。
具体的，上述步骤6)所述MP196@PDA纳米颗粒的优选粒径为150-190nm，包括并不限于其他尺寸。
本发明设计的一种高效促伤口愈合的抗菌水凝胶伤口敷料可以同时实现两种不同的抗菌策略。其一，季铵化的天冬氨酸衍生物具备固有的阳离子抗菌性能；其二，小分子肽修饰的聚多巴胺纳米颗粒可以在酸性环境下被释放出来，靶向结合细菌并且在近红外光的照射下释放温和的热量进行光热杀菌。该水凝胶伤口敷料能够通过阳离子和光热的协同杀菌效应，在避免细菌耐药问题的同时高效杀灭细菌。此外，该种凝胶伤口敷料具备良好的自愈合性能，能够一定程度上有效避免外力损坏，从而能够适用于关节、腋下等特殊位置的伤口，具备治疗各类感染创面的广泛应用前景。
综上，与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1、本发明所述的一种高效促伤口愈合的抗菌水凝胶伤口敷料使用简便，易于保存。
2、本发明所述的一种高效促伤口愈合的抗菌水凝胶伤口敷料具有出色的自愈合性能。
3、本发明所述的一种高效促伤口愈合的抗菌水凝胶伤口敷料可高效杀灭金黄色葡萄球菌和大肠杆菌，并具备光热和阳离子的协同治疗的功能，满足临床治疗中的多种需要。
4.与传统的直接添加抗菌药物的水凝胶相比，本发明的水凝胶聚合物主链上直接具备抗菌特性的水凝胶更易储存，并且能够响应环境刺激触发抗菌纳米颗粒的释放，有效避免单一药物造成的细菌耐药问题。
附图说明
图1是一种高效促伤口愈合的抗菌水凝胶伤口敷料的光热效果。其中，(A)GEL-1、GEL-2、GEL-3、GEL-4和GEL-5水凝胶经近红外光照射处理0、2、4、6、8、10分钟时的红外热像图；(B)GEL-1、GEL-2、GEL-3、GEL-4和GEL-5水凝胶在近红外光辐射下的光热升温曲线；(C)GEL-1水凝胶和GEL-3水凝胶的在0.5W/cm-2的808nm近红外光照射下的光热循环稳定性性测试结果。
图2是实施例3(GEL-3)中的高效促伤口愈合的抗菌水凝胶伤口敷料的自愈合效果。
图3是实施例1(GEL-1)和实施例3(GEL-3)中的高效促伤口愈合的抗菌水凝胶伤口敷料的协同抗菌效果。
图4是实施例1(GEL-1)和实施例3(GEL-3)中的高效促伤口愈合的抗菌水凝胶伤口敷料对小鼠感染伤口的治疗效果。
具体实施方式
以下所述仅为本发明的优选实施方式而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。实施例中采用的实施条件可以根据实际条件作进一步调整，未说明的实施条件通常为常规实验条件。
实施例1
1)将聚琥珀酰亚胺4g和3-氨基苯硼酸2g溶解于30mL二甲亚砜中，向溶液中通入氮气30分钟以上以隔绝空气，避免副反应发生，封闭反应体系并在60℃下搅拌反应24小时，得到反应液。将反应液逐滴加入至20倍体积甲醇中进行沉降处理，超声5分钟后通过离心分离以得到沉淀，将沉淀进行真空干燥后，得到苯硼酸修饰的聚琥珀酰亚胺，PSI-PA。
2)取所制备的PSI-PA 3g，溶解于30mL的二甲亚砜，向溶液中通入氮气以隔绝空气，避免副反应发生，30分钟后向反应体系内加入N,N-二甲基-1,3-丙二胺10mL并封闭反应体系，在40℃下搅拌反应24小时，得到反应液。将反应液逐滴加入至20倍体积乙醚中进行沉降处理，超声5分钟后通过离心分离以得到沉淀。完成操作步骤后，得到苯硼酸及叔铵修饰的聚琥珀酰亚胺，PPD。
3)取所制备的PPD 3g，溶解于30mL的甲醇，向溶液中通入氮气以隔绝空气，避免副反应发生，30分钟后向反应体系内加入溴己烷10mL并封闭反应体系，在50℃下搅拌反应24小时，得到反应液。将反应液逐滴加入至20倍体积乙醚中进行沉降处理，超声5分钟后通过离心分离以得到沉淀。沉淀真空干燥后重新溶解于水中，透析3天后冻干溶液，得到由苯硼酸及季铵修饰的聚天冬氨酸衍生物(PPDB)。将PPDB溶于水中配置为200mg/mL的A溶液。
4)将PVA-124 15g溶解于100mL水中以获得150mg/mL的B溶液。
5)将45mL水，20mL乙醇与1mL氨水(质量分数28％)充分搅拌混合后加热至30℃，加入250mg盐酸多巴胺，搅拌反应24h后通过离心获得多巴胺纳米颗粒(PDA)。最终将获得PDA分散于水中配置为4mg/mL的分散液。
6)将MP196(小分子肽RWRWRW-NH2)配置为1mg/mL浓度的小分子肽水溶液，在高速搅拌下将共计3mL小分子肽水溶液逐滴加入至1mL上述PDA水分散液中，反应24h。离心分离未反应的小分子肽，以获得小分子肽修饰的纳米颗粒(MP196@PDA)。重新将其分散于水中配置为8mg/mL的C溶液。
7)将A溶液、B溶液、C溶液按3：4：0比例混合，充分搅拌后得到抗菌凝胶GEL-1。
实施例2：
1)将聚琥珀酰亚胺4g和3-氨基苯硼酸2g溶解于30mL二甲亚砜中，向溶液中通入氮气30分钟以上以隔绝空气，避免副反应发生，封闭反应体系并在60℃下搅拌反应24小时，得到反应液。将反应液逐滴加入至20倍体积甲醇中进行沉降处理，超声5分钟后通过离心分离以得到沉淀，将沉淀进行真空干燥后，得到苯硼酸修饰的聚琥珀酰亚胺，PSI-PA。
2)取所制备的PSI-PA 3g，溶解于30mL的二甲亚砜，向溶液中通入氮气以隔绝空气，避免副反应发生，30分钟后向反应体系内加入N,N-二甲基-1,3-丙二胺10mL并封闭反应体系，在40℃下搅拌反应24小时，得到反应液。将反应液逐滴加入至20倍体积乙醚中进行沉降处理，超声5分钟后通过离心分离以得到沉淀。完成操作步骤后，得到苯硼酸及叔铵修饰的聚琥珀酰亚胺，PPD。
3)取所制备的PPD 3g，溶解于30mL的甲醇，向溶液中通入氮气以隔绝空气，避免副反应发生，30分钟后向反应体系内加入溴己烷10mL并封闭反应体系，在50℃下搅拌反应24小时，得到反应液。将反应液逐滴加入至20倍体积乙醚中进行沉降处理，超声5分钟后通过离心分离以得到沉淀。沉淀真空干燥后重新溶解于水中，透析3天后冻干溶液，得到由苯硼酸及季铵修饰的聚天冬氨酸衍生物(PPDB)。将PPDB溶于水中配置为200mg/mL的A溶液。
4)将PVA-124 15g溶解于100mL水中以获得150mg/mL的B溶液。
5)将45mL水，20mL乙醇与1mL氨水(质量分数28％)充分搅拌混合后加热至30℃，加入250mg盐酸多巴胺，搅拌反应24h后通过离心获得多巴胺纳米颗粒(PDA)。最终将获得PDA分散于水中配置为4mg/mL的分散液。
6)将MP196配置为1mg/mL浓度的小分子肽水溶液，在高速搅拌下将共计3mL小分子肽水溶液逐滴加入至1mL上述PDA水分散液中，反应24h。离心分离未反应的小分子肽，以获得小分子肽修饰的纳米颗粒(MP196@PDA)。重新将其分散于水中配置为8mg/mL的C溶液。
7)将A溶液、B溶液、C溶液按3：4：0.5比例混合，充分搅拌后得到抗菌凝胶GEL-2。
实施例3:
1)将聚琥珀酰亚胺4g和3-氨基苯硼酸2g溶解于30mL二甲亚砜中，向溶液中通入氮气30分钟以上以隔绝空气，避免副反应发生，封闭反应体系并在60℃下搅拌反应24小时，得到反应液。将反应液逐滴加入至20倍体积甲醇中进行沉降处理，超声5分钟后通过离心分离以得到沉淀，将沉淀进行真空干燥后，得到苯硼酸修饰的聚琥珀酰亚胺，PSI-PA。
2)取所制备的PSI-PA 3g，溶解于30mL的二甲亚砜，向溶液中通入氮气以隔绝空气，避免副反应发生，30分钟后向反应体系内加入N,N-二甲基-1,3-丙二胺10mL并封闭反应体系，在40℃下搅拌反应24小时，得到反应液。将反应液逐滴加入至20倍体积乙醚中进行沉降处理，超声5分钟后通过离心分离以得到沉淀。完成操作步骤后，得到苯硼酸及叔铵修饰的聚琥珀酰亚胺，PPD。
3)取所制备的PPD 3g，溶解于30mL的甲醇，向溶液中通入氮气以隔绝空气，避免副反应发生，30分钟后向反应体系内加入溴己烷10mL并封闭反应体系，在50℃下搅拌反应24小时，得到反应液。将反应液逐滴加入至20倍体积乙醚中进行沉降处理，超声5分钟后通过离心分离以得到沉淀。沉淀真空干燥后重新溶解于水中，透析3天后冻干溶液，得到由苯硼酸及季铵修饰的聚天冬氨酸衍生物(PPDB)。将PPDB溶于水中配置为200mg/mL的A溶液。
4)将PVA-124 15g溶解于100mL水中以获得150mg/mL的B溶液。
5)将45mL水，20mL乙醇与1mL氨水(质量分数28％)充分搅拌混合后加热至30℃，加入250mg盐酸多巴胺，搅拌反应24h后通过离心获得多巴胺纳米颗粒(PDA)。最终将获得PDA分散于水中配置为4mg/mL的分散液。
6)将MP196配置为1mg/mL浓度的小分子肽水溶液，在高速搅拌下将共计3mL小分子肽水溶液逐滴加入至1mL上述PDA水分散液中，反应24h。离心分离未反应的小分子肽，以获得小分子肽修饰的纳米颗粒(MP196@PDA)。重新将其分散于水中配置为8mg/mL的C溶液。
7)将A溶液、B溶液、C溶液按3：4：1比例混合，充分搅拌后得到抗菌凝胶GEL-3。
实施例4：
1)将聚琥珀酰亚胺4g和3-氨基苯硼酸2g溶解于30mL二甲亚砜中，向溶液中通入氮气30分钟以上以隔绝空气，避免副反应发生，封闭反应体系并在60℃下搅拌反应24小时，得到反应液。将反应液逐滴加入至20倍体积甲醇中进行沉降处理，超声5分钟后通过离心分离以得到沉淀，将沉淀进行真空干燥后，得到苯硼酸修饰的聚琥珀酰亚胺，PSI-PA。
2)取所制备的PSI-PA 3g，溶解于30mL的二甲亚砜，向溶液中通入氮气以隔绝空气，避免副反应发生，30分钟后向反应体系内加入N,N-二甲基-1,3-丙二胺10mL并封闭反应体系，在40℃下搅拌反应24小时，得到反应液。将反应液逐滴加入至20倍体积乙醚中进行沉降处理，超声5分钟后通过离心分离以得到沉淀。完成操作步骤后，得到苯硼酸及叔铵修饰的聚琥珀酰亚胺，PPD。
3)取所制备的PPD 3g，溶解于30mL的甲醇，向溶液中通入氮气以隔绝空气，避免副反应发生，30分钟后向反应体系内加入溴己烷10mL并封闭反应体系，在50℃下搅拌反应24小时，得到反应液。将反应液逐滴加入至20倍体积乙醚中进行沉降处理，超声5分钟后通过离心分离以得到沉淀。沉淀真空干燥后重新溶解于水中，透析3天后冻干溶液，得到由苯硼酸及季铵修饰的聚天冬氨酸衍生物(PPDB)。将PPDB溶于水中配置为200mg/mL的A溶液。
4)将PVA-124 15g溶解于100mL水中以获得150mg/mL的B溶液。
5)将45mL水，20mL乙醇与1mL氨水(质量分数28％)充分搅拌混合后加热至30℃，加入250mg盐酸多巴胺，搅拌反应24h后通过离心获得多巴胺纳米颗粒(PDA)。最终将获得PDA分散于水中配置为4mg/mL的分散液。
6)将MP196配置为1mg/mL浓度的小分子肽水溶液，在高速搅拌下将共计3mL小分子肽水溶液逐滴加入至1mL上述PDA水分散液中，反应24h。离心分离未反应的小分子肽，以获得小分子肽修饰的纳米颗粒(MP196@PDA)。重新将其分散于水中配置为8mg/mL的C溶液。
7)将A溶液、B溶液、C溶液按3：4：1.5比例混合，充分搅拌后得到抗菌凝胶GEL-4。
实施例5：
1)将聚琥珀酰亚胺4g和3-氨基苯硼酸2g溶解于30mL二甲亚砜中，向溶液中通入氮气30分钟以上以隔绝空气，避免副反应发生，封闭反应体系并在60℃下搅拌反应24小时，得到反应液。将反应液逐滴加入至20倍体积甲醇中进行沉降处理，超声5分钟后通过离心分离以得到沉淀，将沉淀进行真空干燥后，得到苯硼酸修饰的聚琥珀酰亚胺，PSI-PA。
2)取所制备的PSI-PA 3g，溶解于30mL的二甲亚砜，向溶液中通入氮气以隔绝空气，避免副反应发生，30分钟后向反应体系内加入N,N-二甲基-1,3-丙二胺10mL并封闭反应体系，在40℃下搅拌反应24小时，得到反应液。将反应液逐滴加入至20倍体积乙醚中进行沉降处理，超声5分钟后通过离心分离以得到沉淀。完成操作步骤后，得到苯硼酸及叔铵修饰的聚琥珀酰亚胺，PPD。
3)取所制备的PPD 3g，溶解于30mL的甲醇，向溶液中通入氮气以隔绝空气，避免副反应发生，30分钟后向反应体系内加入溴己烷10mL并封闭反应体系，在50℃下搅拌反应24小时，得到反应液。将反应液逐滴加入至20倍体积乙醚中进行沉降处理，超声5分钟后通过离心分离以得到沉淀。沉淀真空干燥后重新溶解于水中，透析3天后冻干溶液，得到由苯硼酸及季铵修饰的聚天冬氨酸衍生物(PPDB)。将PPDB溶于水中配置为200mg/mL的A溶液。
4)将PVA-124 15g溶解于100mL水中以获得150mg/mL的B溶液。
5)将45mL水，20mL乙醇与1mL氨水(质量分数28％)充分搅拌混合后加热至30℃，加入250mg盐酸多巴胺，搅拌反应24h后通过离心获得多巴胺纳米颗粒(PDA)。最终将获得PDA分散于水中配置为4mg/mL的分散液。
6)将MP196配置为1mg/mL浓度的小分子肽水溶液，在高速搅拌下将共计3mL小分子肽水溶液逐滴加入至1mL上述PDA水分散液中，反应24h。离心分离未反应的小分子肽，以获得小分子肽修饰的纳米颗粒(MP196@PDA)。重新将其分散于水中配置为8mg/mL的C溶液。
7)将A溶液、B溶液、C溶液按3：4：2比例混合，充分搅拌后得到抗菌凝胶GEL-5。
图1(A)GEL-1、GEL-2、GEL-3、GEL-4和GEL-5水凝胶经近红外光照射处理0、2、4、6、8、10分钟时的红外热像图；(B)GEL-1、GEL-2、GEL-3、GEL-4和GEL-5水凝胶在近红外光辐射下的光热升温曲线；(C)GEL-1水凝胶和GEL-3水凝胶的在0.5W/cm2的808nm近红外光照射下的光热循环稳定性性测试结果。
图1(A)(B)实验过程：称取制备的GEL-1、GEL-2、GEL-3、GEL-4以及GEL-5的水凝胶各0.5g分别放置在2mL离心管中，在808nm近红外激光下以0.5W/cm2的功率密度照射水凝胶10min。期间每隔30s使用FLIR红外温度记录仪记录离心管最高温度，并在0、2、4、6、8、10分钟时拍摄记录热成像图。
图1(C)实验过程：将制备的GEL-1、GEL-2、GEL-3、GEL-4以及GEL-5的水凝胶各0.5g分别放置在2mL离心管中，在808nm近红外激光下以0.5W/cm2的功率密度照射10min后关闭近红外光辐射，等待10min后，水凝胶恢复室温后，再次开启近红外光重新照射10min然后再次关闭近红外光辐射，此过程重复3次。期间每隔30s用红外温度记录仪记录水凝胶温度，然后绘制水凝胶光热温度与时间的曲线。
(A)(B)结果表明，GEL-1、GEL-2、GEL-3、GEL-4和GEL-5水凝胶的10分钟最终温度分别为25.3℃、47.0℃、54.4℃、62.3℃和71.2℃。GEL-3具备较温和的光热温度，在具备光热杀菌温度的同时，不至于对正常组织造成破坏。因此，我们考虑可以使用GEL-3凝胶进行后续的体外抗菌和体内抗感染测试。(C)结果表明，GEL-3凝胶具备稳定的光热循环性能。
图2是实施例3(GEL-3)中的高效促伤口愈合的抗菌水凝胶伤口敷料的自愈合效果。
为了模拟真实使用场景，将一块尺寸约为40mm×15mm×2mm的GEL-3水凝胶放置于右手食指关节处，可以观察到，水凝胶可以跟随手指弯曲运动而不发生脱落或破坏；随后，将关节保持弯曲状态，并将关节处的水凝胶剪断；紧接着，通过关节运动使水凝胶断裂处重新接触，并保持30s；然后可以观察到水凝胶重新恢复为一个整体，并且依然可以跟随关节运动，在此过程中自愈合的连接处也未发生破坏。证明了GEL-3有良好的自愈合性能。
图3是实施例1(GEL-1)和实施例3(GEL-3)中的高效促伤口愈合的抗菌水凝胶伤口敷料的协同抗菌效果。
实验过程：在五个5mL离心管中分别加入0.25mL的生理盐水，0.25g GEL-1水凝胶，0.25g GEL-1水凝胶，0.25g GEL-3水凝胶，0.25g GEL-3水凝胶，随后向每个离心管中加入1mL的细菌(1×106CFU/mL)培养基，随后将一只装有0.25g GEL-1水凝胶的离心管和一只装有0.25g GEL-3水凝胶的离心管暴露在0.5W/cm2的808nm的近红外光下照射10min。然后将所有离心管转移至37℃恒温培养箱中共培养24小时。接着将各离心管中的菌悬液稀释后涂于LB固体琼脂平面培养基上。将所有平面培育基转移至37℃恒温培养箱中共培养24小时后拍摄照片。
实验结果：在没有NIR辅助的情况下GEL-3水凝胶的抗菌性能优于GEL-1水凝胶。由于GEL-1水凝胶不含有光热纳米颗粒(MP196@PDA)，所以无论有无NIR的辅助，GEL-1水凝胶的抗菌性能几乎没有区别。GEL-3水凝胶在NIR辅助的情况下，对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌展现出近100％的杀菌效果。
图4是实施例1(GEL-1)和实施例3(GEL-3)中的高效促伤口愈合的抗菌水凝胶伤口敷料对小鼠感染伤口的治疗效果。
通过皮下注射菌液的方式在5组(每组三只)小鼠后背部制造感染区域，同时人工制造直径约为6mm的全层皮肤创面，随后分别使用0.2μL生理盐水、0.2g GEL-1凝胶、0.2gGEL-3凝胶、0.2g GEL-1水凝胶辅以NIR辐射以及0.2g GEL-3水凝胶辅以NIR辐射对不同组别小鼠创面进行处理。所用NIR波长为808nm，辐射功率为0.5W/cm2，照射样品时间为10min。分别于处理后第0、1、2、4、7天对小鼠进行观察并对伤口区域进行拍照。通过记录的创面图像。
结论：由于GEL-1水凝胶不具备光热效应，因此无论有无NIR的辅助，伤口愈合效率没有明显区别。相比于GEL-1水凝胶，GEL-3水凝胶表现出更好的促伤口愈合特性，特别是在结合NIR辐照下，在第7天伤口接近完全愈合。

Claims (10)

1.一种高效促伤口愈合的抗菌水凝胶伤口敷料，其特征在于，原料包括如下的成分：季铵盐和苯硼酸修饰后的聚天冬氨酸衍生物PPDB、聚乙烯醇PVA以及小分子肽修饰的多巴胺纳米颗粒，所述PPDB、PVA、小分子肽修饰的多巴胺纳米颗粒占总溶液的质量百分数比为5～15％：5～15％：0～3％。
2.如权利要求1所述的一种高效促伤口愈合的抗菌水凝胶伤口敷料，其特征在于，所述的季铵盐种类包括卤素负离子季铵盐以及酸根离子季铵盐中的至少一种。
3.如权利要求1所述的一种高效促伤口愈合的抗菌水凝胶伤口敷料，其特征在于，季铵盐和苯硼酸修饰后的聚天冬氨酸衍生物PPDB的制备方法包括：
1)将聚琥珀酰亚胺和3-氨基苯硼酸按照质量比1-3:1的比例，溶解于5-10倍体积二甲亚砜中，充分搅拌反应后得到反应液，在甲醇中对反应液进行沉降处理，离心分离以得到沉淀并真空干燥，最终得到由氨基苯硼酸部分开环的改性聚琥珀酰亚胺PSI-PA；
2)将所制备的PSI-PA重新溶解于5-15倍体积的二甲亚砜中，再加入N,N-二甲基-1,3-丙二胺，N,N-二甲基-1,3-丙二胺：二甲亚砜体积比为1：4-1：2，充分反应后得到反应液，在甲醇中对反应液进行沉降处理，离心分离以得到沉淀并真空干燥，最终得到由苯硼酸及叔铵修饰的聚天冬氨酸衍生物PPD；
3)将所制备的PPD溶解于甲醇中，加入溴己烷，PPD与溴己烷的质量比为1：1-3，在充分反应后得到反应液，在乙醚中对反应液进行沉降处理，离心分离以得到沉淀并真空干燥，沉淀真空干燥后重新溶解于水中，透析后冻干溶液，最终得到由苯硼酸及季铵修饰的聚天冬氨酸衍生物(PPDB)。
4.如权利要求1所述的一种高效促伤口愈合的抗菌水凝胶伤口敷料，其特征在于，小分子肽种类包括但不限于：RWRWRW-NH2、LKWLKKL-NH2、LRWLRRL-NH2以及KWRRWIRWL-NH2中的至少一种。
5.如权利要求1所述的一种高效促伤口愈合的抗菌水凝胶伤口敷料，其特征在于，小分子肽修饰的多巴胺纳米颗粒制备方法包括：
1)获取多巴胺纳米颗粒，将获得的PDA分散于水中配置为1-10mg/mL的分散液；
2)将配置为0.5-5mg/mL浓度的小分子肽水溶液，在高速搅拌下将小分子肽水溶液逐滴加入至上述PDA水分散液中，两者的体积比为小分子肽水溶液：PDA分散液＝2-5:1，充分反应后，离心分离未反应的小分子肽，获得小分子肽修饰的纳米颗粒。
6.一种高效促伤口愈合的抗菌水凝胶伤口敷料的制备方法，包括如下步骤，
1)将聚琥珀酰亚胺4g和3-氨基苯硼酸2g溶解于40mL二甲亚砜中，在65℃下搅拌反应24小时后得到反应液，在甲醇中对反应液进行沉降处理，离心分离以得到沉淀并真空干燥，最终得到由氨基苯硼酸部分开环的改性聚琥珀酰亚胺PSI-PA；
2)将所制备的PSI-PA重新溶解于30mL二甲亚砜中，加入10mL N,N-二甲基-1,3-丙二胺，45℃下搅拌反应24小时后得到反应液，在甲醇中对反应液进行沉降处理，离心分离以得到沉淀并真空干燥，最终得到由苯硼酸及叔铵修饰的聚天冬氨酸衍生物PPD；
3)将所制备的PPD溶解于甲醇中，加入10mL溴己烷，在50℃下搅拌反应24小时后得到反应液，在乙醚中对反应液进行沉降处理，离心分离以得到沉淀并真空干燥，沉淀真空干燥后重新溶解于水中，透析3天后冻干溶液，最终得到由苯硼酸及季铵修饰的聚天冬氨酸衍生物PPDB；将PPDB溶于水中配置为200mg/mL的A溶液；
4)将PVA-124 15g溶解于100mL水中以获得150mg/mL的B溶液；
5)将45mL水，20mL乙醇与1mL氨水(质量分数28％)充分搅拌混合后加热至30℃，加入250mg盐酸多巴胺，搅拌反应24h后通过离心获得多巴胺纳米颗粒PDA，最终将获得PDA分散于水中配置为4mg/mL的分散液；
6)将MP196配置为1mg/mL浓度的小分子肽水溶液，在高速搅拌下将共计3mL小分子肽水溶液逐滴加入至1mL上述PDA水分散液中，反应24h，离心分离未反应的小分子肽，以获得小分子肽修饰的纳米颗粒MP196@PDA；重新将其分散于水中配置为8mg/mL的C溶液；
7)将PPDB溶液、MP196@PDA水分散液、PVA溶液按特定比例混合，搅拌处理后得到自愈合抗菌凝胶伤口敷料。
7.如权利要求6所述的一种高效促伤口愈合的抗菌水凝胶伤口敷料的制备方法，其特征在于：步骤1)中，聚琥珀酰亚胺的平均分子量为8000-10000。
8.如权利要求6所述的一种高效促伤口愈合的抗菌水凝胶伤口敷料的制备方法，其特征在于：步骤1)使用的甲醇均为对应步骤反应液体积的10-30倍；步骤2)、步骤3)所使用的乙醚均为对应步骤反应液体积的10-30倍。
9.如权利要求6所述的一种高效促伤口愈合的抗菌水凝胶伤口敷料的制备方法，其特征在于：步骤3)中，所用透析袋的分子截留量为8000-12000；步骤5)中，聚乙二醇的平均分子量为50000-150000。
10.如权利要求6-9任一项所述的制备方法制备得到的高效促伤口愈合的抗菌水凝胶伤口敷料。
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