CN112881730A - 用于增强检测和分析物定量的系统及方法 - Google Patents

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cartridge
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阿尤布·哈塔克
克林顿·塞韦尔
保罗·内尔松
瑞安·库珀
托马斯·康登
贾斯丁·德马蒂诺
拉斐尔·夏皮罗
马克·邓肯
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Cue Health Inc
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    • B01L2400/0683—Valves, specific forms thereof phase change valves; Meltable, freezing, dissolvable plugs; Destructible barriers mechanically breaking a wall or membrane within a channel or chamber
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6813—Hybridisation assays
    • C12Q1/6816—Hybridisation assays characterised by the detection means
    • C12Q1/6825—Nucleic acid detection involving sensors
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16K—VALVES; TAPS; COCKS; ACTUATING-FLOATS; DEVICES FOR VENTING OR AERATING
    • F16K99/00—Subject matter not provided for in other groups of this subclass
    • F16K2099/0082—Microvalves adapted for a particular use
    • F16K2099/0084—Chemistry or biology, e.g. "lab-on-a-chip" technology
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N1/00—Sampling; Preparing specimens for investigation
    • G01N1/02—Devices for withdrawing samples
    • G01N2001/022—Devices for withdrawing samples sampling for security purposes, e.g. contraband, warfare agents
    • G01N2001/027—Devices for withdrawing samples sampling for security purposes, e.g. contraband, warfare agents field kits / quick test kits
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
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Abstract

本文描述了用于检测采集的样品中的感兴趣分子的设备、系统以及方法。在某些实施例中，公开了独立的样品分析系统，其包括可重复使用的读取器组件、一次性盒组件和一次性样品采集组件。读取器组件可以与远程计算设备通信，用以对测试协议和测试结果进行数字化传输。在各种公开的实施例中，系统、组件及方法配置为识别特定的核酸、蛋白或者其它感兴趣的分析物的存在、不存在和/或其数量，例如，用于测试在样品中一种或更多种病原体或者污染物的存在。

Description

用于增强检测和分析物定量的系统及方法
本专利申请是2016年7月16日申请的申请号为201680053699.5 (PCT/US2016/042688)的名称为“用于增强检测和分析物定量的系统及方法”的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年7月17日提交的申请号为62/194,101的美国临时申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
总体而言，本技术涉及分子检测领域。本技术尤其涉及用于检测在采集的样品之中一种或更多种特定分析物的存在、不存在和/或该特定分析物的数量的微流体设备、系统及方法。
背景技术
用于在样品中识别核酸、蛋白和/或其它感兴趣分子的存在、不存在和/或其数量的传统技术常常需要昂贵的实验器材和训练有素的医疗专家的专业知识。因此，这样的分析通常在实验室或医疗机构内进行。例如，对于检测人或其它动物体内或者环境中病原体、疾病、污染、药剂过量及中毒的存在，这种分子检测是非常重要的。然而，如今，人们在进行适当的测试之前并且在生成并分析结果之前要面临很长时间的等待。由于长时间的等待以及去实验室或医疗机构的不便，所以甚至在识别到疾病和污染的存在之前疾病和污染往往已经扩散并造成实质性的伤害。
发明内容
目前，分子检测和定量技术亟待改进。本文描述了相对于现今使用的传统设备可在更短的时间内以更少的专业技术知识对感兴趣分子进行检测的设备。消费者可以在非临床环境下使用这些设备，例如在学校、工作场所或者家里。此外，消费者可以进入药房或医疗机构使用这些设备，并且可迅速生成结果，因而在消费者与药剂师或医疗保健医师交谈的时候就可以用到。本文的这些设备也可以配置为使生物危害风险最小化。
本公开的一个方面涉及分子检测系统。在各种实施例中，该系统包括盒式设备、与盒式设备可移动耦合的读取器设备以及样品采集设备。
样品制备试剂可以用于上述系统中，并且可以包括：多个磁性颗粒，各自具有表面结合亲和分子；多个检测剂，可以各自包括信号传导剂；多个扩增试剂；和/或多个试剂，促进目标分析物的获取以及目标分析物、表面结合亲和分子和检测剂之间的结合。
依据一个方面，提供了一种样品分析盒，其用于检测一种或更多种分析物的存在、不存在或该分析物的数量的至少一种。样品分析盒可包括输入通道、储存容器、试剂往复件和/或传感器，每一个均位于该盒的壳体中。输入通道可以从孔延伸，并且配置为允许样品采集设备插入，样品采集设备具有远端部，远端部适于暴露于样品。储存容器可以配置为保存流体，流体可以预填入储存容器，也可以不预填入储存容器。试剂往复件可以在第一位置设置于储存容器和孔之间，并且试剂往复件可以具有第一端和第二端。试剂往复件可以配置为在第一和第二端之间容纳包括试剂(如样品制备试剂)的试剂球。第一端可以配置为在第一位置将储存容器与输入通道密封。试剂往复件可以设计为当受到一个大于阈值力的力时在输入通道中移动到第二位置，以使试剂球和样品移到储存容器中。从第一位置移动到第二位置的过程中，储存容器可持续与邻近试剂往复件的输入通道密封。传感器可以配置为分析与试剂球和样品混合的流体，还以配置为生成指示样品中一种或更多种分析物的存在、不存在或该分析物的数量的至少一种的信号。
往复件的第二端可以具有开口，开口的尺寸设置为从样品采集设备的末端擦除多余的样品，使得不超过预定量的样品在储存容器中的流体内混合。从第一位置移动到第二位置的过程中，储存容器可以通过部分插入往复件的第二端内的样品采集设备进行密封。盒可以具有一个或更多个锁定件，锁定件配置为在第二位置将样品采集设备不可逆地锁定在输入通道中。
往复件可以包括：一个或更多个样品隔室，配置为容纳不超过预定量的样品；和一个或更多个试剂球隔室，试剂球隔室配置为容纳上述试剂球和可选的附加试剂球。在一些实施例中，所述一个或更多个样品隔室和所述一个或更多个试剂球隔室在第一位置不暴露于储存容器中的流体。所述一个或更多个样品隔室和所述一个或更多个试剂球隔室可以在第二位置暴露于储存容器中的流体。往复件可以具有室分隔器，其配置为将至少一个试剂球隔室与至少一个样品隔室分隔开。在第二位置设置在样品制备储存容器中时，室分隔器可以具有配置为促进混合的狭槽。
上述试剂可以包括多个固体颗粒、多个亲和分子和/或多个信号传导剂中的一种或多种。试剂可以包括多个磁性颗粒，多个磁性颗粒配置为磁保持在传感器的工作电极上方。所述多个磁性颗粒之中的至少一个磁性颗粒可以配置为间接与信号传导剂结合。
盒可包括分析通道，例如，在盒壳体中。传感器至少一部分可设置在分析通道中，与试剂球和样品混合的流体通过分析通道移动到传感器的所述至少一部分。
盒可以包括触点开关、配置为流体密封储存容器中的流体的密封材料、和/或密封穿孔器，每个这些组件均可以位于盒的壳体中。样品采集设备插入输入通道可以使得：(ⅰ)往复件从第一位置移动到第二位置，(ⅱ)密封穿孔器刺穿密封材料，以使储存容器中的流体排出，和/或(ⅲ)触点开关激活。
依据另一个方面，提供了一种样品分析盒，其用于检测一种或更多种分析物的存在、不存在或该分析物的数量的至少一种。样品分析盒可以包括输入通道、储存容器、密封材料和/或密封穿孔器，每个均可以位于该盒的壳体中。输入通道可以从孔延伸，并且输入通道可以配置为允许样品采集设备插入，样品采集设备具有远端部，远端部适于暴露于样品。储存容器可以配置为保存流体，流体可以预填入，也可以不预填入。密封材料可以配置为流体密封储存容器中的流体。密封穿孔器可以部分设置于输入通道中，并且密封穿孔器可以配置为与输入通道中的样品采集设备接触，并响应样品采集设备施加的力而移动，使密封材料被刺穿，以排出储存容器中的流体。
密封穿孔器可以配置为在第一方向和不同于第一方向的第二方向上移动，以刺穿密封材料。第一方向可以大致平行于样品采集设备在输入通道中的移动，而第二方向可大致垂直于第一方向。密封穿孔器可以包括一个或更多个穿孔器。密封穿孔器可以包括滑块，滑块配置为在第一方向上移动；所述一个或更多个刺穿器可配置为在不同于第一方向的第二方向上移动，以刺穿密封材料。
储存容器可以为样品制备储存容器，并且可以配置为保存样品制备试剂，样品制备试剂可以在上述流体中，和/或(例如，通过引入试剂球)引入的。盒也可以包括洗涤储存容器和/或基质储存容器。密封穿孔器可以配置为刺穿密封材料，以排出样品制备储存容器、洗涤储存容器和基质储存容器中的相应的流体。密封穿孔器可以包括设置在输入通道中的接合器，接合器可以配置为当样品采集设备位于输入通道中时接合样品采集设备的接合区。
盒可以包括触点开关，其可以设置在壳体中的电路板上。触点开关可以配置为在样品采集设备插入输入通道时被激活。密封穿孔器的移动可以使触点开关被激活。密封穿孔器可以配置为依次刺穿以任意顺序排列的样品制备储存容器、洗涤储存容器及基质储存容器上方的密封材料。密封穿孔器可以配置为在刺穿之后从密封材料中的一个或更多个刺穿的孔中移出，以排出储存容器中的流体。
盒可以包括触点开关和在第一位置设置于储存容器和孔之间的往复件。往复件可以具有第一端和第二端，而第一端可以配置为在第一位置将储存容器与输入通道密封。试剂往复件可以配置为在输入通道中移动到第二位置，在第二位置，样品移到储存容器中。样品采集设备插入输入通道可以使得：(ⅰ)往复件从第一位置移动到第二位置，(ⅱ) 密封穿孔器刺穿密封材料，以使储存容器中的流体排出，和/或(ⅲ)触点开关激活。盒可以包括一个或更多个锁定件，锁定件配置为在第二位置将样品采集设备不可逆锁定在输入通道中。所述一个或更多个锁定件可以在样品采集设备部分和/或完全插入输入通道时将样品采集设备不可逆地锁定在输入通道中。
样品采集设备插入输入通道可以使得密封穿孔器在往复件从第一位置移动到第二位置之前刺穿密封材料，以排出储存容器中的流体。可替代地或附加地，样品采集设备插入输入通道可以使得密封穿孔器在往复件从第一位置移动到第二位置的过程中刺穿密封材料，以排出储存容器中的流体。
依据再一个方面，提供了一种样品分析盒，其用于检测一种或更多种分析物的存在、不存在或该分析物的数量的至少一种。样品分析盒可以包括输入通道、储存容器、分析通道和/或电路板，每个均可以位于该盒的壳体中。输入通道可以从孔延伸，并且输入通道可以配置为允许样品采集设备插入，样品采集设备具有远端部，远端部适于暴露于样品。储存容器可以配置为保存流体，并且配置为接收在样品采集设备的远端部上的样品。分析通道可以配置为从储存容器接收流体，流体中混合有样品和包括多个磁性颗粒的试剂。电路板可以包括具有工作电极的传感器，传感器可以配置为暴露于分析通道中的混合流体，并且生成指示在样品中一种或更多种分析物的存在、不存在或该分析物的数量的至少一种的信号。工作电极可以被多个条纹掩盖，所述多个条纹配置为促进工作电极上方的所述多个磁性颗粒均匀分布，并阻止所述多个磁性颗粒脱离工作电极。
依据又一个方面，提供了一种套件，其用于检测一种或更多种分析物的存在、不存在或该分析物的数量的至少一种。套件可以包括样品采集设备、样品分析盒和/或样品分析读取器。样品采集设备可以具有远端部，远端部适于暴露于样品。样品分析盒可以包括输入通道、储存容器、分析通道和/或电路板，每个均可以位于该盒的壳体中。输入通道可以从孔延伸，并且可以配置为允许样品采集设备插入。储存容器可以配置为保存流体，并且配置为接收在样品采集设备的远端部上的样品。分析通道可以配置为从储存容器接收流体，流体中混合有样品和包括多个磁性颗粒的试剂。电路板可以包括传感器，传感器配置为暴露于分析通道中的混合流体，并生成指示在样品中一种或更多种分析物的存在、不存在或该分析物的数量的至少一种的信号。样品分析读取器可以配置为接收样品分析盒。样品分析读取器可以具有第一和第二磁发生器，第一和第二磁发生器配置为当样品分析盒插入样品分析读取器时设置为与传感器的单个工作电极相邻。第一和第二磁发生器还可以配置为在单个工作电极的长度上产生磁场，以促进所述多个磁性颗粒在单个工作电极的长度上的均匀分布。
通过样品分析读取器接收样品分析盒可以使样品分析盒与样品分析读取器电耦合。样品分析盒可以配置为将指示在样品中一种或更多种分析物的存在、不存在或该分析物的数量的至少一种的信号发送给样品分析读取器用以处理。样品分析读取器可以配置为将处理后的指示在样品中一种或更多种分析物的存在、不存在或该分析物的数量的至少一种的信号发送给计算机。套件可以包括包含指令的计算机可读介质，指令被计算机的处理器执行时，使计算机的显示器显示指示一种或更多种目标分析物的存在、不存在和/ 或该目标分析物的数量的信息。
样品分析盒的壳体可以具有包含磁发生器凹陷的底面。通过样品分析读取器接收样品分析盒可以使第一和第二磁发生器部分移动到磁发生器凹陷内。磁发生器凹陷可以设置为与单个工作电极相邻。
依据另一个方面，提供了一种样品分析盒，其用于检测一种或更多种分析物的存在、不存在或该分析物的数量的至少一种。样品分析盒可以包括输入通道、储存容器、加热器、分析通道和/或传感器，每个均可以位于该盒的壳体中。输入通道可以从孔延伸，并且输入通道可以配置为允许样品采集设备插入，样品采集设备具有远端部，远端部适于暴露于样品。储存容器可以配置为保存流体，并且配置为接收在样品采集设备的远端部上的样品。储存容器可以包括出口，出口中具有相变材料，用于堵塞出口的整个横截面。加热器可以配置为加热相变材料，以使相变材料不会堵塞出口的整个横截面。分析通道可以配置为通过出口从储存容器接收流体，流体中混合有样品和包括多个磁性颗粒的试剂。传感器可以配置为暴露于分析通道中的混合流体，并且生成指示在样品中一种或更多种分析物的存在、不存在或该分析物的数量的至少一种的信号。加热器可以被掩蔽材料掩盖，掩蔽材料配置为将加热器与传感器电隔离。掩蔽材料可以为焊料掩模。
盒可以包括洗涤储存容器和洗涤储存容器加热器。洗涤储存容器可以配置为保存洗涤流体，并且可以包括洗涤储存容器出口，出口中具有相变材料，用于堵塞洗涤储存容器出口的整个横截面。洗涤储存容器加热器可以配置为加热洗涤储存容器出口中的相变材料，以使相变材料不会堵塞洗涤储存容器出口的整个横截面，进而洗涤流体进入分析通道并行进至传感器。洗涤储存容器加热器可以被掩蔽材料掩盖，掩蔽材料配置为将洗涤储存容器加热器与传感器电隔离。
盒可以包括基质储存容器和基质储存容器加热器。基质储存容器可以配置为保存基质流体，并且包括基质储存容器出口，出口中具有相变材料，用于堵塞基质储存容器出口的整个横截面。基质储存容器加热器可以配置为加热基质储存容器出口中的相变材料，以使相变材料不会堵塞基质储存容器出口的整个横截面，进而基质流体进入分析通道并行进至传感器。基质储存容器加热器可以被掩蔽材料掩盖，掩蔽材料配置为将基质储存容器加热器与传感器电隔离。
依据再一个方面，提供了一种样品分析盒，其用于检测一种或更多种分析物的存在、不存在或该分析物的数量的至少一种。样品分析盒可以包括样品制备储存容器、基质储存容器、分析通道、流体隔离器和/或一个或更多个加热器，每个均可以位于该盒的壳体中。样品制备储存容器可以配置为保存流体，并且配置为从样品采集设备接收样品。样品制备储存容器可以包括样品制备储存容器出口，出口中具有相变材料，用于密封样品制备储存容器出口。基质储存容器可以配置为保存包括化学基质的流体。基质储存容器可以包括基质储存容器出口，出口中具有相变材料，用于密封基质储存容器出口。样品制备储存容器和基质储存容器中的每一个都至少在某些时间与分析通道流体连通。流体隔离器可以包括相变材料。所述一个或更多个加热器中的至少一个可以配置为加热样品制备储存容器出口中的相变材料，以使相变材料打开样品制备储存容器出口密封，以允许其中混合有样品的流体流入分析通道。所述一个或更多个加热器中的至少一个可以配置为在打开样品制备储存容器出口密封之后加热流体隔离器的相变材料，以使流体隔离器的相变材料流入分析通道，以使样品制备储存容器与基质储存容器流体隔离。所述一个或更多个加热器中的至少一个可以配置为在流体隔离器使样品制备储存容器与基质储存容器流体隔离之后加热基质储存容器出口中的相变材料，以使相变材料打开基质储存容器出口密封，以允许包括化学基质的流体流入分析通道，而不流入样品制备储存容器。
所述一个或更多个加热器可以包括样品制备储存容器加热器、流体隔离器加热器和 /或基质储存容器加热器。样品制备储存容器加热器可以配置为加热样品制备储存容器出口中的相变材料。流体隔离器加热器可以配置为加热流体隔离器的相变材料。基质储存容器加热器可以配置为加热基质储存容器出口中的相变材料。样品制备储存容器加热器、流体隔离器加热器及基质储存容器加热器可以各自被掩蔽材料掩盖，掩蔽材料配置为将对应的加热器与分析通道中的传感器电隔离。
盒可以包括洗涤储存容器，其配置为保存洗涤流体。洗涤储存容器可以包括洗涤储存容器出口，出口中具有相变材料，以用于密封洗涤储存容器出口。所述一个或更多个加热器中的至少一个可以配置为：在流体隔离器将样品制备储存容器与基质储存容器流体隔离之后而在所述一个或更多个加热器加热基质储存容器出口中的相变材料之前，加热洗涤储存容器出口中的相变材料，以使相变材料打开洗涤储存容器出口密封，允许洗涤流体流入分析通道，以在分析通道中将未与来自样品制备储存容器的磁性颗粒结合的信号传导剂从传感器上冲洗掉。具有化学基质的流体可以配置为在分析通道中将未与来自样品制备储存容器的磁性颗粒结合的信号传导剂从传感器上冲洗掉。
依据另一个方面，提供了一种样品分析盒，其用于检测一种或更多种分析物的存在、不存在或该分析物的数量的至少一种。样品分析盒可以包括输入通道、储存容器、往复件和/或传感器，每个均可以位于该盒的壳体中。输入通道可以从孔延伸，并且输入通道可以配置为允许样品采集设备插入，样品采集设备具有远端部，远端部适于暴露于样品流体。储存容器可以配置为保存流体，流体可以预填入，也可以不预填入。往复件可以在第一位置设置于储存容器和孔之间。往复件可以具有第一端和第二端并且可以限定第一和第二端之间的样品隔室。样品隔室可以配置为从样品采集设备的远端部接收压缩的样品流体。往复件可以配置为当受到一个大于阈值力的力时在输入通道中移动到第二位置，以使包含样品流体的样品隔室移到储存容器中。传感器可以配置为暴露于与样品流体混合的流体，而传感器还可以配置为生成指示在样品流体中一种或更多种分析物的存在、不存在或该分析物的数量的至少一种的信号。
往复件还可以限定第一和第二端之间的试剂球隔室。试剂球隔室可以配置为容纳一个或更多个包括试剂的试剂球。在第一位置，试剂球隔室可以在储存容器外，在第二位置，试剂球隔室可以在储存容器中。样品隔室可以配置为从样品采集设备的远端部接收不超过预定量的压缩的样品流体。盒可以包括溢流隔室，溢流隔室配置为从样品隔室接收样品流体超过预定量的部分。
试剂球包括进行目标分析物扩增所必需的试剂。试剂球可以是任何合适的尺寸，例如包括但不限于：直径约1～7mm，或者约2～5mm，或者约3mm，或者约小于7mm，或者约小于5mm，或者约小于4mm。试剂球可以是任何合适的形状，如球形、圆柱形、圆锥形或椭圆形。
针对分析物及其扩增方法和后续的检测和/或定量来预选试剂球的组分。一方面，试剂球组分包括用于对激素、其它小分子、蛋白或片段进行检测或定量的试剂。另一个方面，试剂球组分包括用于通过包括扩增核酸的方法对核酸进行检测和/或定量的试剂。
提供了一种套件，其包括上述的样品分析盒和样品采集设备。样品采集设备可以包括位于远端部处的芯吸部。芯吸部可以配置为芯吸样品流体。可以压缩芯吸部，以使样品流体排入样品隔室。样品隔室可以配置为从样品采集设备的远端部接收不超过预定量的压缩的样品流体。样品分析盒还可以包括溢流隔室，溢流隔室配置为从样品隔室接收样品流体超过预定量的部分。样品采集设备的芯吸部可以配置为芯吸超出预定量的样品流体，以允许用户计量压缩到样品隔室和溢流隔室中的样品流体的量。至少部分芯吸部可以以可滑动的方式设置在样品采集设备的护罩内。
样品分析盒还可以包括一个或更多个锁定件，锁定件配置为当样品采集设备完全插入输入通道时将样品采集设备不可逆锁定在输入通道中。样品采集设备还可以包括样品采集指示器，样品采集指示器配置为基于已采集的样品流体量以可视方式提醒采集者。样品采集指示器可以为嵌在芯吸部中的彩色线，随着样品采集量增加，彩色线变得越来越直观显露。
依据另一个方面，提供了组合物和方法，它们用于检测和/或定量盒中样品内目标分析物的存在、不存在或该目标分析物的数量的至少一种。该方法可以包括：将多个亲和分子、多个去结合剂、多个信号传导剂、与竞争剂结合分子预结合的多个竞争剂分子与在盒的储存容器中的流体混和，所述多个竞争剂分子的每个具有标记，并且样品具有与样品结合分子预结合的多个样品目标分析物；使用所述多个去结合剂之中的至少一个去结合剂将至少一个竞争剂分子与预结合的竞争剂结合分子去结合；使用所述多个去结合剂之中的至少一个去结合剂将至少一个样品目标分析物与预结合的样品结合分子去结合；将去结合竞争剂分子的标记与所述多个信号传导剂之中的信号传导剂结合；将去结合竞争剂分子与所述多个亲和分子之中的亲和分子结合；和/或，生成指示盒中样品目标分析物的存在、不存在以及该样品目标分析物的数量的至少一种的信号。试剂球可以为各种尺寸，例如包括但不限于：直径约1～7mm，或者约2～5mm，或者约3mm，或者约小于7mm，或者约小于5mm，或者约小于4mm。尽管试剂球被图示为球体，但本公开不限于此，而可以采用各种各样的形状，并且也可以采用多个试剂球，多个试剂球可以各自包含相同的或不同的试剂。
依据另一个方面，提供了组合物和方法，其用于扩增、检测和/或定量盒内样品中目标分析物的存在、不存在以及该目标分析物的数量，例如，目标核酸(脱氧核糖核酸(DNA)或者核糖核酸(RNA))。该方法包括或者基本由以下步骤组成：通过在盒的储存容器中的流体内混和如下组分来制备包括多个捕获元素的多个扩增子：多个促进扩增反应的酶(如聚合酶、逆转录酶)、多个已与亲和分子偶联的磁珠以及多个正向和反向引物，引物可以进行标记，也可以不标记。
再一个方面，本文提供了组合物和方法以供使用，其中，试剂球还包含：为扩增目标核酸所选择且已分别与间隔元素和捕获元素偶联的多个正向引物；为扩增目标核酸所选择且已分别与间隔元素和信号传导剂或信号传导捕获元素偶联的多个反向引物；用于扩增反应的多个核苷酸或其类似物(dNTP)。
再一个方面，试剂球还包含为结合目标核酸所选择的反向引物，该反向引物包括与报告捕获元素直接或间接缀合的间隔元素。再一个方面，试剂球还包含有效量的逆转录酶，有效促进扩增反应。
又一个方面，试剂球也包含与报告元素缀合的多个报告亲和元素。
再一个方面，试剂球也包含单链结合蛋白，例如，本领域普通技术人员已知的约9～18 个氨基酸，但不限于大肠杆菌的SSB或噬菌体的GP32。
一个方面，试剂球还包含多个DNA模版控制核酸。另一方面，可替代地或者进一步地，试剂球包含多个RNA模版控制核酸。
再一个方面，试剂球可以包含多个逆转录酶特异性引物，以促进RNA逆转录为cDNA。又一个方面，试剂球也可以包含：作为内部控制选择的已分别与间隔元素和信号传导剂耦合的多个反向引物，以及作为内部控制选择的已分别与间隔元素和捕获元素偶联的多个正向引物。
除标记的引物外，试剂球可以包含有效量的多个未标记的引物，该引物设计为至少扩增同一目标区域，可选地将旁侧序列扩增至目标序列。标记的引物由于与其它元素(如固体颗粒或信号传导剂)进行结合时可能受到更多空间阻碍，因此，这些未标记的引物的存在能够提升扩增效率。
试剂球还可以包含有效量的一种或多种裂解剂，以释放样品中的细胞、微生物或病毒中的目标核酸、模版和/或控制。
再一个方面，试剂球包含有效量的解旋酶，以展开dsDNA，从而装载引物、RecA 或其类似物，如UvsX或RAD51。进一步地，试剂球可以包含mutL、RecFOR酶、UvsY。
一个方面，针对其它任一种或更多种其它扩增反应(如PCR方法或恒温扩增)来选择扩增试剂。报告元素和/或捕获元素定位于核酸的5'末端或在核酸序列边上，即，定位于5'末端的内部。报告和/或捕获元素共价或非共价附着到核酸上。
一个方面，提供了样品试剂球中的元素，并将这些元素与储存容器中的样品进行混合。分解时，试剂与目标核酸接触，使得引物与目标核酸杂交，并通过一系列酶驱动的DNA熔解和重建来扩增目标核酸，或者在目标RNA的情况下，互补DNA(cDNA)分子首先从RNA目标核酸产生，含有目标序列的双链cDNA随后作为进一步扩增的模板。试剂球可以为各种尺寸，例如包括但不限于：直径约1～7mm，或者约2～5mm，或者约 3mm，或者约小于7mm，或者约小于5mm，或者约小于4mm。尽管试剂球被图示为球体，但本公开不限于此，可以采用各种各样的形状，也可以采用多个试剂球，多个试剂球可以各自包含相同的试剂，也可以分别包含不同的试剂。将引物与标记分离的间隔元素包括聚合物，如六甘醇或三甘醇。可替换地，可以是线型碳聚合物，例如，包含约1～18 个碳原子或更多的己烷、戊烷。
本领域技术人员显而易见的是，对于促进目标核酸的特异性扩增所必要的上述实施例的组合旨在包含在本公开的范围内。
预选试剂及试剂量，以促进目标核酸的特异性扩增。出于说明的目的，逆转录酶例如包括但不限于：莫罗尼鼠白血病病毒(MMLV)或其衍生物，或禽成髓细胞瘤病毒(AMV)或其衍生物。可以理解的是，通过修改引物序列和捕获元素、引物浓度、颗粒浓度、亲和剂、裂解剂、聚合酶、逆转录酶及其它酶，引物可以用于各种不同的测试应用中，从而最好地匹配各类型目标的最佳条件(例如，HIV定量对比流感检测可以具有不同的反应条件)，因此，优选的逆转录酶取决于目标，而在不同目标的球中可能是不同的。
聚合酶可以包括几种不同的类型，在链置换聚合酶类别中，例如可以选择Bsu DNA聚合酶或其片段(如Bsu DNA聚合酶大片段)、Bst DNA聚合酶或其片段(如Bst DNA 聚合酶大片段)、phi29 DNA聚合酶。可以理解的是，对于聚合酶和逆转录酶，通常希望存在某些突变体，如缺乏核酸外切酶活性的聚合酶，或缺乏RNase H活性的逆转录酶。
等温反应的优选反应温度可以取决于方法和反应条件，并且包括LAMP常用的65摄氏度左右、舔食酶扩增反应的55摄氏度。如果目标核酸为RNA，则对于扩增反应的逆转录酶部分，优选但不限于的反应温度范围为约37～42度。解旋酶依赖性扩增、链置换扩增和重组酶聚合酶扩增可以全部在约37摄氏度或37～42摄氏度实现。图20示出了 40摄氏度左右储存容器中发生的等温反应的温度曲线。
由于单链结合蛋白(SSB)有利于在扩增过程中稳定补体链的展开和链置换聚合，因此可期望包括此类蛋白来促进若干恒温扩增技术。举例包括但不限于RB49 GP32、 RB69GP32、T4 GP32、大肠杆菌的SSB蛋白等等。
在某些方面，试剂球和方法中进一步使用解旋酶来展开dsDNA，用以装载引物。举例包括但不限于各种酶，如大肠杆菌的uvrD解旋酶、T4基因41解旋酶等等。促进引物装载到dsDNA中使得双链DNA酶促熔解以进行引物退火的重组酶可以包括大肠杆菌的RecA、RAD51人类重组酶、DMC1人类减数分裂重组酶或者噬菌体的类似物，如 T4UvsX、RB49UvsX、RB69UvsX等。如本领域普通技术人员所知的，解旋酶和SSB的组合有利于促进恒温扩增。可以添加MutL等辅助因子以促进解旋酶依赖性扩增。重组酶和SSB的组合在RPA中是非常有用的，有时候也采用辅助因子，如大肠杆菌的RecFOR 和/或各种噬菌体的UvsY，通过分别促进重组酶聚合酶扩增和解旋酶依赖性扩增中的主要酶(RecA)或(uvrD)来促进反应。如本领域技术人员所理解的，试剂球和/或储存容器可以根据需要进一步包含任一种或更多种上述的试剂，以促进目标核酸的特异性扩增。
对于恒温扩增反应，如SDA、HDA和RPA，其引物浓度可以为0.01～10微摩尔，优选接近0.5微摩尔。LAMP引物混合物可采用4或6个(带Loop)引物进行制备。10X 引物混合物可包含：16μM FIP、16μM BIP、2μM F3、2μM BE、4μM LoopF、4μM LoopB。可以以例如1～500微摩尔的浓度提供dNTP，优选为200微摩尔左右。允许酶促熔化以及将引物装载到dsDNA中的一些酶需要ATP发挥作用，因此在反应中可以使用多达100 微摩尔至4毫摩尔的ATP，所以SDA、HDA、RPA可能需要大量的ATP。
聚合酶的量可以随目标而变化，但在每次反应使用1～1000个单位的范围内。也可以在这样的范围内提供逆转录酶以实现成功的反应。镁是聚合酶活性的重要辅助因子，其可以以本领域公知的量(如5～50毫摩尔，通常10毫摩尔左右)提供在试剂球或储存容器中。
用于分子的非共价链接的方法和组合物中也可以提供用于检测的标记或信号，这在本领域是已知的。此类举例包括但不限于抗生物素蛋白或链霉抗生物素蛋白-生物素缀合。生物素的修饰在本领域中是已知的，包含在本公开的范围内。此类举例包括但不限于市售的Integrated DNA Technologies公司的生物素dT、生物素-TEG、双生物素、PC 生物素以及脱硫生物素-TEG(参见 idtdna.com/pages/decoded/decoded-articles/core-concepts/decoded/2012/09/20/which-biot in-modification-to-use-，上次访问时间为2016年7月16日)。本公开还包括使用其它缀合化学物来链接核酸与蛋白质，例如一方面，当引物直接与信号传导剂缀合时，信号传导剂为HRP等酶。将蛋白质或多肽共价连接至另一部分的例子包括但不限于将该部分链接至交联反应基团，如碳化二亚胺、亚氨酸酯和马来酰亚胺。例如参见《生物偶联技术》 (Bioconjugate Techniques，第三版，Hermanson，G.T.(2013))。
本领域技术人员显而易见的是，对试剂球组分进行选择，通过适当的方法来促进目标核酸和/或目标和/或控制的扩增。一方面，针对滚环扩增(RCA)或环介导的恒温扩增选择试剂。另一方面，根据(LAMP)方法选择用于扩增的试剂。另一方面，针对链置换扩增(SDA)选择试剂。另一方面，针对重组酶聚合酶扩增(RPA)选择试剂。另一方面，针对解旋酶依赖性扩增(HDA)选择试剂。另一方面，针对聚合酶螺旋反应(PSR) 选择试剂。另一方面，针对切口酶扩增反应(NEAR)选择试剂。如上所述，每种特定的反应类型分别具有酶和组分的优选组合，从而对目标核酸和/或目标和/或内部控制核酸进行高效的选择性的扩增，正如本领域技术人员所知。
所述多个亲和分子中的每个亲和分子可以与固体颗粒结合。固体颗粒可以由磁响应材料组成，和/或由非磁响应材料组成。非磁响应材料可以是金纳米颗粒。
与样品结合分子预结合的所述多个样品目标分析物可以包括：与维生素D结合蛋白分子预结合的25-羟基维生素D2分子或25-羟基维生素D3分子。与样品结合分子预结合的所述多个竞争剂分子可以包括：标记有生物素并与维生素D结合蛋白分子预结合的25- 羟基维生素D2分子或25-羟基维生素D3分子。试剂球中可以存储所述多个亲和分子、所述多个去结合剂、所述多个信号传导剂、与竞争剂结合分子预结合的所述多个竞争剂分子之中的至少一种。
如上所述，基于待扩增和检测的目标核酸(如果存在)的核苷酸序列设计(目标核酸和控制模板的正向和反向)引物。基于目标序列设计最佳引物的方法是本领域已知的(例如参见simgene.com/Primer3、quill.com、MOLBIOL-tools.caPCR和ncbi.nlm.nih.gov/tools/primer-blast/，最后一次访问均为2016年7月15日)，并且随所使用的扩增方法而变化，例如滚环扩增(RCA)、环介导的恒温扩增(LAMP)、链置换扩增(SDA)、重组酶聚合酶扩增(RPA)、解旋酶依赖性扩增(HDA)聚合酶螺旋反应 (PSR)和切口酶扩增反应(NEAR)。
依据再一个方面，提供了一种样品分析盒，用于检测一种或更多种分析物的存在、不存在或该分析物的数量的至少一种。样品分析盒可以包括试剂球、储存容器和/或传感器，每个均可以位于该盒的壳体中。试剂球可以包括与竞争剂结合分子预结合的多个竞争剂分子，所述多个竞争剂分子可以各自具有标记或与信号传导剂结合。另一个方面，试剂球包含或者基本上由扩增和检测目标核酸所必需的试剂组成。储存容器可以配置为保存流体，流体可以预填入，也可以不预填入储存容器。储存容器可以配置为允许将多个亲和分子、多个去结合剂、多个信号传导剂、与竞争剂结合分子预结合的所述多个竞争剂分子与来自样品采集设备的样品在储存容器流体中混和，样品中存在与样品结合分子预结合的多个样品目标分析物。所述多个去结合剂之中的去结合剂可以配置为将竞争剂分子与预结合的竞争剂结合分子去结合，或者将样品目标分析物与预结合的样品结合分子去结合。去结合竞争剂分子的标记可以配置为与信号传导剂结合，去结合竞争剂分子可以配置为与所述多个亲和分子之中的亲和分子结合。另一个方面，储存容器配置为保存流体，流体可以预填入储存容器，也可以不预填入储存容器。储存容器配置为允许在储存容器流体中混合：促进扩增反应的多种酶，如聚合酶、逆转录酶；已与亲和分子偶联的多个磁珠；为扩增目标核酸所选择的已分别与间隔元素偶联的多个正向引物；为扩增目标核酸所选择的已分别与间隔元素和信号传导剂或信号传导捕获元素偶联的多个反向引物；用于扩增反应的多个核苷酸或其类似物(dNTP)；多个DNA模板控制核酸；作为内部控制选择的已分别与间隔元素和信号传导剂耦合的多个反向引物；作为内部控制选择的已分别与间隔元素和捕获元素偶联的多个正向引物。一个方面，针对其它任一种或更多种PCR方法或恒温扩增来选择扩增试剂。
再一个方面，试剂球和/或储存容器包含有效量的裂解剂以裂解包含细胞的样品，如细菌样品，以释放作为分析物的细胞内的DNA、RNA和/或蛋白质。裂解剂例如包括但不限于NP-40、CHAPS、脱氧胆酸盐、Triton X-100、NP40和吐温20。
再一个方面，试剂球和/或储存容器包含有一定量的RNA酶抑制剂、和/或DNA酶抑制剂、和/或蛋白酶抑制剂，以抑制因分析而添加的样品的天然或内源的RNA酶、DNA 酶或蛋白酶活性。
在某些情况下，如果引物的核酸部分距其中可能发生或已经发生其它空间阻碍事件的标记更远，例如，与颗粒结合或与信号传导剂结合，二者的量可能都很大，则引物可以更好地参与扩增反应，因此，间隔元素非常具有优势。分离标记和引物的间隔元素包括聚合物，如市售的Integrated DNA Technologies公司的六甘醇、三乙二醇、C3间隔亚磷酰胺、PC间隔物、己二醇(参见idtdna.com/site/Catalog/Modifications/Category/6，最后访问时间为2016年7月16日)。传感器可以配置为暴露于混合的储存容器流体，传感器还可以配置为生成指示在样品中样品目标分析物的存在、不存在或该样品目标分析物的数量的至少一种的信号。例如，包含信号传导剂的混合的储存容器流体中的颗粒可以定位于传感器上方的分析通道中，局部的信号传导剂可以与来自基质溶液的基质反应，以产生传感器感测到的电信号。传感器可以通过该反应的电信号发送指示在样品中样品目标分析物的存在、不存在或该样品目标分析物的数量的至少一种的信号。
储存容器还可以配置为允许在储存容器流体中混和多个固体颗粒。每一个固体颗粒可以与所述多个亲和分子之中的亲和分子预结合。所述多个固体颗粒可以由磁响应材料组成，和/或由非磁响应材料组成。非磁响应材料可以是金纳米颗粒。与样品结合分子预结合的所述多个样品目标分析物可以包括：与结合蛋白分子预结合的25-羟基维生素D3 分子和/或25-羟基维生素D2分子。磁响应材料可以磁保持在传感器上方。
依据又一个方面，提供了一种样品分析盒。样品分析盒可以包括输入通道、储存容器、往复件和/或夹头，每个均可以位于该盒的壳体中。输入通道可以从孔延伸，并且配置为允许样品采集设备插入，样品采集设备具有远端部，远端部适于暴露于样品。储存容器可以配置为保存流体。往复件可以在第一位置设置在储存容器和孔之间的输入通道中。夹头可以设置在输入通道中，并且在第一位置与往复件耦合。样品采集设备插入输入通道时，夹头可以与往复件分离。夹头与往复件分离之后，往复件可以在输入通道中从第一位置移动到第二位置，以使往复件在第二位置至少部分设置于储存容器中。
样品分析盒可以包括传感器，配置为暴露于与样品混合的流体。传感器可生成指示在样品中一种或更多种分析物的存在、不存在或该分析物的数量的至少一种的信号。往复件可以包括第一端和在输入通道内设置为邻近第一端的第二端。往复件的第二端可以配置为在第一位置设置于夹头的内腔中。往复件的第一端在第一位置可以构成储存容器的壁。
夹头可包括一个或更多个锁定臂，锁定臂配置为在第一位置将夹头耦合至往复件。所述一个或更多个锁定臂可以配置为：在样品采集设备插入输入通道期间，响应于样品采集设备在所述一个或更多个锁定臂上施加的力而进行偏转，以使所述一个或更多个锁定臂与往复件分离。
样品分析盒可以包括：密封材料，其配置为流体密封储存容器中的流体；和密封穿孔器，其部分设置在输入通道中。密封穿孔器可以配置为与输入通道中的样品采集设备接触，并响应样品采集设备施加的力而进行移动，以刺穿密封材料，以排出储存容器中的流体。夹头可以具有狭槽，密封穿孔器的部分可以贯穿狭槽延伸到输入通道中，以允许密封穿孔器与样品采集设备之间的接触。
样品分析盒可以包括触点开关。夹头可以具有偏转部，偏转部设置为与触点开关相邻且配置为：样品采集设备插入输入通道时，响应于样品采集设备在偏转部上施加的力而进行偏转，以激活触点开关。夹头的偏转部可以包括配置为向下偏转以激活触点开关的臂。触点开关可以定位在输入通道中，使得触点开关的激活指示样品采集设备已完全插入输入通道。
往复件可以配置为在第一和第二端之间容纳包括试剂的试剂球。优选地，试剂球在第一位置不暴露于储存容器中的流体，而在第二位置暴露于储存容器中的流体。
依据又一方面，提供了一种样品分析盒。样品分析盒可以包括输入通道、储存容器、夹头和/或触点开关，每个均可以位于该盒的壳体中。输入通道可以从孔延伸，并且可以允许样品采集设备插入，样品采集设备具有远端部，远端部适于暴露于样品。储存容器可以配置为保存流体。夹头可以设置在储存容器和孔之间的输入通道中。夹头可以具有偏转部及内腔，内腔尺寸设置为在其中接收样品采集设备的远端部。触点开关可以设置为与夹头的偏转部相邻。偏转部可以配置为：样品采集设备插入输入通道时，响应于样品采集设备在偏转部上施加的力而进行偏转，以激活触点开关。
样品分析盒可以包括往复件，往复件设置在输入通道中，并且配置为在往复件的第一和第二端之间容纳包括试剂的试剂球。夹头的偏转部可以为配置为向下偏转以激活触点开关的臂。触点开关可以定位为使得触点开关的激活指示样品采集设备已完全插入输入通道。
样品分析盒可以包括传感器，其配置为暴露于与样品混合的流体。传感器可以生成指示在样品中一种或更多种分析物的存在、不存在或该分析物的数量的至少一种的信号。
依据另一个方面，提供了一种样品分析盒。样品分析盒可以包括输入通道、储存容器、往复件和/或超声发生器，每个均可以位于该盒的壳体中。输入通道可以从孔延伸，并且允许样品采集设备插入，样品采集设备具有远端部，远端部适于暴露于样品。储存容器可以配置为保存流体。往复件可以限定第一隔室和第二隔室。第一和第二隔室可以配置为在混合位置设置于储存容器中。超声发生器可以配置为发射声波，以使得储存容器中的流体在第一和第二隔室之间波形移动，从而混合储存容器中的流体。
往复件可以包括室分隔器，其配置为将第一隔室与第二隔室分隔开。室分隔器可以为凸缘。围绕室分隔器流动的流体可以促进波形的形成。室分隔器可以包括狭槽，狭槽配置为在混合期间允许流体通过狭槽流过室分隔器。第一隔室可以为试剂球隔室，其配置为容纳包括试剂的试剂球；而第二隔室可以为样品隔室，其配置为从样品采集设备接收(例如，从样品采集设备和/或样品采集设备的远端部排出的)样品。如上所述，试剂球可以包括目标核酸扩增试剂，例如聚合酶、引物和信号传导剂。优选地，第一和第二隔室在预混合位置不设置在储存容器中。
超声发生器可以是诸如压电陶瓷盘的压电换能器。超声发生器可以构成储存容器的壁，例如为储存容器的底壁的一部分。储存容器可以是对称的。储存容器的每个壁之间的夹角可大于60°，以便于通过储存容器的出口排空流体。超声发生器可以定位为偏离储存容器的中心，以促进储存容器中流体的混合。
样品分析盒可以包括通过一个或更多个弹簧触点与超声发生器耦合的印刷电路板。超声发生器可以仅通过所述一个或更多个弹簧触点与印刷电路板电耦合。超声发生器可以响应于来自处理器(如读取器的处理器)的信号被激活。
样品分析盒可以包括温度传感器，其配置为感测指示储存容器中流体温度的温度。温度传感器可以设置在定位为与超声发生器相邻的印刷电路板上。
样品分析盒可以包括触点开关，其配置为指示样品采集设备已插入输入通道。超声发生器可以配置为在触点开关致动之后发射声波。例如，读取器接收到指示触点开关已经被激活的电信号之后，读取器可以指示超声发生器发射声波。
超声发生器发射的声波可以配置为恒温扩增储存容器中混合的流体的反应。
依据另一个方面，提供了一种方法，用于恒温扩增目标核酸(如果存在于样品分析盒中)。该方法包括或由以下步骤组成：使如上所述的包含预选的用于扩增和检测目标核酸的多种试剂的试剂球在储存容器中与样品接触，以产生与固体颗粒偶联的扩增子-信号传导剂复合物。扩增子包括核酸双链体，核酸双链体包括：反向引物复合物，包括目标核酸，该目标核酸与间隔元素偶联，间隔元素又与信号传导剂偶联；正向引物复合物，包括核酸，核酸包括一端与捕获元素偶联的目标序列。再一方面，反向引物复合物还包括与信号传导剂和间隔元素缀合的信号传导亲和元素。扩增子-信号传导剂复合物与固体颗粒上的亲和元素缀合，该固体颗粒则可以在磁场上结合或保持在传感器表面上。扩增子-信号传导剂复合物与固体颗粒上的亲和元素缀合，该固体颗粒则可以在磁场上保持在传感器表面上。如果分析物存在，则传感器检测和/或定量信号传导剂标记的扩增子。
超声发生器可向储存容器发射声波以促进储存容器中的目标核酸的扩增。如上所述，扩增子-信号传导剂复合物可以与来自基质储存容器的基质反应。例如，反应可以在分析通道中的传感器上方实现。可以生成指示扩增核酸的存在、不存在或扩增核酸的数量的至少一种的信号。信号可以从盒发送到另一设备，如读取器。
试剂球可以保存在往复件中。往复件可以设置在盒的输入通道中。如上所述，试剂球可以包含通过等温反应扩增目标核酸的试剂。试剂可以包括聚合酶、用于扩增目标核酸的引物以及用于检测目标核酸扩增的信号传导剂。一个或更多个亲和分子可以与固体颗粒共价或非共价结合，以用于检测目标核酸。
依据另一个方面，提供了一种套件。套件可包括储存容器、超声发生器、温度传感器和/或处理器。储存容器可以配置为保存流体并接收样品采集设备采集的样品。超声发生器可以配置为发射声波，以将储存容器中的流体和样品混合。温度传感器可以配置为生成指示储存容器中的流体温度的信号。处理器可以配置为激活超声发生器以发射声波，并且监测来自温度传感器的信号。处理器还可以配置为：如果信号指示储存容器中的流体温度不在阈值范围内，则修改来自超声发生器的声波发射。样品分析盒可以包括上述的储存容器、超声发生器和/或温度传感器，每个均可以位于该盒的壳体中，读取器可以包括上述的处理器。读取器可以配置为与样品分析盒电耦合。
样品分析盒可以包括印刷电路板，而温度传感器可以设置在定位为与超声发生器相邻的印刷电路板上。样品分析盒可以包括触点开关，其配置为生成信号，以指示样品采集设备已插入样品分析盒的输入通道。读取器的处理器可以配置为从触点开关接收信号，并在接收到来自触点开关的信号之后激活超声发生器。如果信号指示储存容器中的流体温度超过阈值，则处理器可以通过降低超声发生器的占空比来修改来自超声发生器的声波发射。如果信号指示储存容器中的流体温度低于阈值，则处理器可以通过提高超声发生器的占空比来修改来自超声发生器的声波发射。如果信号指示储存容器中的流体温度超过阈值，则处理器可以通过停用超声发生器来修改来自超声发生器的声波发射。
超声发生器发射的声波可以配置为恒温扩增储存容器中混合的流体的反应。样品分析盒可以包括设置在样品分析盒中的试剂球。超声发生器可以配置为发射声波，以混合储存容器中的流体、试剂球和样品。试剂球可以包括聚合酶、引物和信号传导剂。样品分析盒可以包括往复件，往复件配置为容纳试剂球。
依据另一个方面，提供了一种传感器，其用于微流体盒中。传感器可以包括正控制工作电极、工作电极和/或负控制工作电极。正控制工作电极可以包括与正控制工作电极预结合的亲和分子。例如，亲和分子可以预结合到设置在盒的分析通道中的正控制工作电极的表面。正控制工作电极可以配置为基于与亲和分子直接或间接结合的信号传导剂与化学基质之间的反应生成第一信号。信号传导剂可以来自试剂球。化学基质可以来自基质储存容器中储存的流体。工作电极可以配置为基于定位于工作电极处的信号传导剂与化学基质之间的反应生成第二信号。负控制工作电极可以包括自组装单层。例如，自组装单层可以定位于设置在盒分析通道中的负控制工作电极的表面。负控制工作电极可配置为基于定位于负工作电极处的信号传导剂与化学基质之间的反应生成第三信号。应理解的是，“第一”、“第二”和“第三”仅用于区分，不代表任何顺序。
第二信号可以指示在样品中一种或更多种分析物的存在、不存在或该分析物的数量的至少一种。第一信号可以指示测试的可靠性。例如，如果第一信号指示反应量在预定范围内，则可以确定测试可靠。第三信号指示测试的可靠性。例如，如果第三信号指示反应量低于阈值，则可以确定测试可靠。
盒可以包括上述的传感器。盒可以具有分析通道，正控制工作电极、工作电极以及负控制工作电极可以设置在分析通道中。
同时提供了一种套件，其包括上述盒。该套件可以包括处理器，处理器配置为处理第二信号，以生成指示样品中一种或更多种分析物的存在、不存在或该分析物的数量的至少一种的信息。处理器可以处理第一信号，以确定第一信号是否指示反应量在预定范围内。量不在预定范围内时，处理器可以生成提醒。处理器可以处理第三信号，以确定第三信号是否指示反应量低于阈值。量超过阈值时，处理器可以生成提醒。处理器可以为读取器的组件。
工作电极可以被多个条纹掩盖，所述多个条纹配置为促进定位于工作电极上方、与信号传导剂直接或间接结合的多个磁性颗粒均匀分布，并且阻止所述多个磁性颗粒脱离工作电极。
工作电极可以包括自组装单层。例如，自组装单层可以定位于设置在盒分析通道中的工作电极的表面。
工作电极可以包括与工作电极预结合的亲和分子。例如，亲和分子可以预结合到设置在盒分析通道中的工作电极的表面。
可以使用这样的方法和设备来确定，例如，人患有哪一种疾病；哪一种药物或毒品在损害人的身体；哪一种化学品污染了水。其它举例包括定量各种试剂的浓度，试剂包括但不限于：维生素、激素、蛋白质或其它人体内的感兴趣的分析物、水性和食源性病原体、微生物生长和/或医疗设备污染、其它潜在的宠物和家畜身上的会导致疾病的污染物。污染物例如包括但不限于：病毒、细菌和真菌病原体，血液感染(BSI)、肺炎(如呼吸机相关性肺炎[VAP])、尿路感染(UTI)及手术部位感染(SSI)，金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌、嗜麦芽寡养单胞菌、艰难梭菌、肺结核、胃肠炎、耐万古霉素肠球菌、退伍军人症、产褥热、MRSA 和大肠杆菌。食源性病原体例如包括但不限于：志贺氏菌属、沙门氏菌属、弧菌属、耶尔森氏菌属、李斯特氏菌属、大肠杆菌和弯曲杆菌。本技术的应用不限于对人类患者健康至关重要的病原体或分析物，同时还包括宠物和家畜的保健，如兽医用途。
附图说明
下面参考附图对示例性实施例进行描述，其中相同的附图标记表示相同的元件。在附图中：
图1A至图1B提供了一种示例性分析物检测系统的示意性描绘，该示例性分析物检测系统用于分析在采集的样品之中一种或更多种目标分析物的存在、不存在和/或该目标分析物的数量，并且用于查看分析结果，其中，图1A示出了未耦合的各个组件，而图1B示出了为了分析和充电而耦合的组件。
图1C提供了另一种示例性分析物检测系统的示意性描绘，该示例性分析物检测系统用于分析在采集的样品之中一种或更多种目标分析物的存在、不存在和/或该目标分析物的数量，并且用于查看分析结果，其中，未设置充电器。
图2A和2B示出了用于检测系统中的示例性样品采集设备的透视图。
图3示出了用于检测系统中的示例性盒式设备的透视图。
图4A和4B示出了将用于分析采集的样品的样品采集设备锁定在其中的盒式设备的透视图，其中，图4A示出了盒式设备的顶面，而图4B示出了盒式设备的底面。
图5为示例性盒式设备的分解图，其示出了可能存在于盒式壳体中的内部组件。
图6A、图6B和图6C示出了可以在盒式设备壳体中使用的示例性电路板和示例性层，其中，图6A描绘了电路板，图6B描绘了层，而图6C描绘了该层设置在电路板上并与其耦合。
图7A、图7B和图7C示出了可以在盒式设备壳体中使用的另一个示例性电路板和另一个示例性层，其中，图7A示出了该电路板，图7B示出该层，而图7C示出了该层设置在电路板上并与其耦合以及吸收垫。
图7D至图7F示出了可以在盒式设备壳体中使用的可替代的示例性传感器。
图8A示出了与示例性电路板耦合的示例性内部组件，二者通过定位于其间的层进行耦合，均可以设置在盒式设备壳体中。
图8B和图8C示出了在盒式设备壳体中使用的电路板和阀门的某些组件的近视图。
图8D示出了在盒式设备壳体中使用的电路板和阀门的可替代组件的近视图。
图9A和图9B示出了可设置在盒式设备壳体中的示例性往复件，其中，每个往复件示出为容纳试剂球。
图10A为横截面透视图，其示出了部分插入盒式设备的输入通道中的样品采集设备。
图10B为横截面透视图，其示出了进入设置在盒式设备的输入通道中的往复件的样品采集设备末端。
图10C为俯视图，其示出了盒式设备壳体中的储存容器上方的穿孔元件的示例性取向。
图10D为横截面透视图，其示出了样品采集设备与在盒式设备的输入通道中的密封穿孔器的滑块之间的接合，其中，盒式设备的部分被移除。
图10E为横截面侧视图，其示出了样品采集设备和密封穿孔器之间的接合以及样品采集设备和往复件之间的密封，其中，样品制备储存容器通过往复件保持密封。
图10F为俯视图，其示出了在预排放位置时样品采集设备与密封穿孔器之间的接合。
图10G为横截面透视图，其示出了处于预排放位置的密封穿孔器的穿孔元件和滑块，其中，在盒式设备中的样品制备储存容器上方的密封材料还没有被刺穿。
图10H为横截面侧视图，其示出了从预混合和预排放位置到盒式设备的输入通道中的混合和排放位置的过渡。
图10I为俯视图，其示出了导致密封穿孔器移动到排放位置的样品采集设备的移动。
图10J为横截面透视图，其示出了穿孔元件刺穿在盒式设备中的样品制备储存容器上方的密封材料。
图10K为横截面侧视图，其示出了处于排放和混合位置的样品采集设备，其中，样品制备储存容器上方的密封材料被排出，采集的样品和试剂球在已由往复件重新密封的样品制备储存容器中的流体内混合。
图10L为横截面透视图，其示出了盒式设备内处于排放和混合位置的样品采集设备。
图10M为横截面透视图，其示出了在盒式设备内部组件的样品制备储存容器中处于排放和混合位置的样品采集设备。
图10N、图10O和图10P为横截面侧视图，它们示出了通过超声发生器元件增强样品制备储存容器中的流体与采集的样品和试剂球的混合。
图11A至图11E示出了一种可替代的密封穿孔器，其中，将样品采集设备插入盒式设备的输入通道中，也激活了开关，以表示样品采集设备已正确插入。
图12A至图12E示出了用于采集和分析流体样品的可替代的样品采集设备和可替代的盒式设备的横截面侧视图。
图13A为另一个示例性盒式设备的分解图，其示出了可能存在于盒式壳体中的内部组件。
图13B至图13SS示出了可以用于检测系统中的示例性样品采集设备的各种视图。
图14A至图14D示出了可以设置在盒式设备壳体中的示例性夹头，其中，图14A 和图14C为透视图，而图14B和图14D分别示出了图14A和图14C中的夹头的横截面图。
图15A示出了在预混合、预排放、存储位置示例性盒通过其输入通道的中心的横截面图。
图15B示出了在混合、排放、分析位置示例性盒和完全插入输入通道的示例性样品采集设备的横截面图。
图15C和图15D示出了在预排放位置(图15C)和排放位置(图15D)插入了示例性样品采集设备的示例性盒的透视图。
图16A至图16E为横截面侧视图，它们示出了样品采集设备在盒中的插入。
图16F至图16G为横截面俯视图，它们示出了样品采集设备在盒中进一步的远端插入。
图16H至图16J为横截面侧视图，它们示出了样品采集设备在盒中进一步的远端插入，其中，样品采集设备在混合、排放、图16J中的分析位置完全插入输入通道。
图17A至图17D示出了通过弹簧触点与电路板电耦合的用于示例性盒壳体中的示例性超声发生器。
图18A和图18B分别为另一个示例性盒式设备的横截面侧视图和俯视图。
图19示出了用于通过超声发生器在增强混合期间监测温度的示例性过程。
图20为通过超声发生器在增强混合期间测量到的温度随时间变化的曲线图。
图21A示出了用于检测系统中的示例性读取器设备的透视图。
图21B为图21A的示例性读取器设备的分解图，其示出了可能存在于读取器壳体中的内部组件。
图22A示出了示例性读取器设备的横截面透视图。
图22B为横截面侧视图，其示出了(具有部分插入其中的样品采集设备的)盒式设备部分插入示例性读取器设备中。
图22C和图22D分别为横截面透视图和侧视图，它们示出了在分析位置的盒式设备，该盒式设备插入示例性读取器设备中。
图23A和图23B示出了单磁体设计(图23A)与双磁体设计(图23B)的磁场强度随单个工作电极的长度变化的曲线图。
图24提供了用于检测在样品中一种或更多种目标分析物的存在、不存在和/或该目标分析物的数量的方法的一个实施例的流程图。
图25A示出了可以用于检测系统中的示例性充电器的透视图。
图25B为图25A的示例性充电器的分解图，其示出了可能存在于充电器壳体中的内部组件。
图26A和图26B提供了当前公开的分析物检测系统的一个实施例中发现的分子和反应的示意图。
图26C和图26D提供了当前公开的分析物检测系统的另一个实施例中发现的分子和反应的示意图。
图27A和图27B提供了当前公开的分析物检测系统的再一个实施例中发现的分子和反应的示意图。
图28A为样品采集设备上的样品中的分子的示意图。
图28B为两个试剂球中的用于与采集的样品中的分子反应的分子的示意图。
图28C为单个试剂球中的用于与采集的样品中的分子反应的分子的示意图。
图28D为分子的示意图，其示出了将被引入样品制备储存容器的采集的样品。
图28E为分子的示意图，其示出了采集的样品的分子与样品制备试剂分子在样品制备储存容器的流体中的混合。
图28F、图28G和图28H为分子示意图，它们示出了采集的样品的分子与样品制备试剂分子在样品制备储存容器的流体中的反应。
图29A为示出了电化学传感器读数相对于采用预结合的竞争剂结合分子的目标分析物的浓度的曲线图，而图29B示出了竞争剂结合分子未预结合时将电化学传感器读数相对于浓度进行对比的曲线图。
图30A为样品采集设备上的样品中的分子的另一个示意图。
图30B为两个试剂球中的用于与采集的样品中的分子反应的分子的另一个示意图。
图30C为单个试剂球中的用于与采集的样品中的分子反应的分子的另一个示意图。
图30D为分子的另一个示意图，其示出了将采集的样品引入样品制备储存容器。
图30E为分子的另一个示意图，其示出了采集的样品的分子与样品制备试剂分子在样品制备储存容器的流体中的混合。
图30F、图30G和图30H为分子的示意图，它们示出了采集的样品的分子与样品制备试剂分子在样品制备储存容器的流体中的反应。
图31A至图31H示出了用于检测在盒中样品内一种目标分析物的存在、不存在和/或该目标分析物的数量的示例性过程。
图32A至图32K示出了用于采用恒温扩增来检测在盒中样品内一种目标分析物的存在、不存在和/或该目标分析物的数量的示例性过程。
图33提供了通过网络与一个或更多个服务器通信耦合的示例性分析物检测系统(图 1A至图1B)的示意图。
具体实施方式
在下面的详细描述中参考构成本公开的一部分的附图。在附图和说明中所描述的实施例旨在举例说明而非限制的目的。如本文所使用的，术语“示例性”意指“用作示例或说明”，并且不应必须理解为优先或优于其它实施例。可以使用其它实施例，并且可以在不偏离本文所呈现主题的精神或范围的情况下做出修改。如本文所描述和图示的，本公开的各方面可以以各种不同的配置进行布置、组合和设计，所有这些都是可以明确联想到的，并且构成本公开的一部分。
本文所公开的各种设备、系统、套件及方法旨在分离、标记和检测在从样本中取得的样品中的目标分析物。在某些实施例中，采用化学反应来实现这种检测。
本文描述的各种系统实施例设计为创建一种独立的环境，在此环境中，任何化学反应均以完全或基本上无需人为干预的自动化方式发生，例如，正如共同转让的Khattak的美国专利公开第2014/0336083号、Khattak的美国专利9,034,168、Khattak的美国专利9,052,275、Khattak的美国专利9,086,417、Khattak的美国专利9,207,244、Khattak 的美国专利9,207,245及Sever的美国专利9,360,491中所描述的，它们各自的全部内容通过引用结合在本文中。在本文描述的一些设计中，进行一个或更多个化学反应而不需要操作者往系统中添加或去除试剂。在某些实施例中，系统是封闭的，从而最小化生物危害风险，例如，从样本中采集的样品溢出的风险。在各种实施例中，这种系统至少包括样品采集设备、盒式设备和读取器设备。下面详细描述这些设备的一些示例性实施例。
图1A和1B示出了一种依据本公开的原理构造的示例性分析物检测系统。检测系统100可以包括样品采集设备200、盒式设备300、读取器设备400、充电器500和/或基于软件的检测接口系统600。检测系统100可以用于检测一种或更多种目标分析物的存在、不存在和/或该目标分析物的数量。
样品采集设备200配置为暴露于样品以进行分析。例如，样品采集设备200可以暴露于生物样品，例如包括但不限于：血液、血浆、尿液、唾液、粘液、细胞材料和/或其它生物材料，以确定样品中一种或更多种目标分析物的存在、不存在和/或该目标分析物的数量。另外或可替代地，样品采集设备暴露于怀疑包含了目标分析物(如食源性病原体)的固体或其它表面，并且该表面为烹饪或食物制备表面。
盒式设备300配置为对通过样品采集设备200采集的样品进行分析。盒式设备300可以包括输入通道301，输入通道301从孔302延伸到盒壳体中。输入通道301配置为允许样品采集设备200插入(如图1B所示)，使得采集的样品可以在盒式设备300中进行分析。基于上述分析，盒式设备300配置为生成指示在样品中一种或更多种目标分析物的存在、不存在和/或该目标分析物的数量的电信号。
读取器400配置为与盒式设备300电耦合，以允许发送由盒式设备300生成的电信号，该电信号指示在样品中一种或更多种目标分析物的存在、不存在和/或该目标分析物的数量。可以通过将盒式设备300插入读取器400的读取器开口401而使盒式设备300 与读取器400电耦合(如图1B所示)，以使盒式设备300和读取器400相应的电连接器彼此接触。读取器400可以包括包含指令的计算机可读介质，所述指令在被读取器400 的处理器执行时使盒300的电组件执行对样品采集设备200上的样品进行分析的步骤。优选地，直到盒式设备300与读取器400电耦合且样品采集设备200适当地设置在盒式设备300中时才执行所述指令，例如，如图1B或4A所示。
在一个实施例中，样品采集设备200和盒式设备300各自为一次性用品且设计为一次性使用，而读取器400设计为多次使用且用于在读取器400的整个使用寿命中接收许多不同的盒式设备，使得大量样品通过读取器400来分析，以确定在相应的样品中一种或更多种目标分析物的存在、不存在和/或该目标分析物的数量。由于暴露于样品的组件是一次性的，所以这样的配置会有利于系统的卫生使用，而由于具有更昂贵的电子元件的组件(如读取器400)是可以重复使用的，所以同时有利于降低成本。
充电器500配置为例如通过在充电器500和读取器400的壳体中设置的相应的感应线圈来给读取器400中的一个或更多个电池充电。充电器500可以例如通过软线或具有 AC到DC电源转换器的软线)插入传统的插座，用于对充电器500中的组件进行充电，以允许读取器400充电。
正如本领域技术人员显而易见的，检测系统不需要充电器。例如，参见图1C，检测系统100'构造成与图1A和图1B的检测系统100类似，其中，相同的组件通过相同的主要附图标记来标识。因此，例如，图1C中的盒式设备300'对应于图1A和图1B的盒式设备300等。正如对比图1C和图1B可知，检测系统100'不包括充电器500。在这种实施例中，读取器400'可以(例如，通过软线或具有AC到DC电源转换器的软线)插入传统的插座，用于给读取器400'的组件充电；和/或，读取器400'可以包括适用的电池，如可更换电池或可再充电电池，并且读取器400'可以包括用于给可再充电电池充电的电路及可拆卸电源软线。
图1A和图1B中，在计算设备601上安装并运行基于软件的检测接口系统600，以允许用户(例如，在计算设备601的显示器602上)查看分析物检测测试结果。计算设备601例如可以为智能手机、智能手表、平板电脑、可穿戴设备、笔记本电脑或其它计算机。如图1A和图1B所示，读取器400可以与计算设备601无线通信，以基于由盒式设备300中生成的电信号来发送指示一种或更多种目标分析物的存在、不存在和/或该目标分析物的数量的数据。另外或可替代地，可以在读取器400与计算设备601之间提供诸如电缆连接的可移除有线连接。基于软件的检测接口系统600可以包括包含指令的计算机可读介质，所述指令在被计算设备601的处理器执行时使显示器602显示指示一种或更多种目标分析物的存在、不存在和/或该目标分析物的数量的信息。
样品采集设备及盒
各个实施例中的样品采集设备配置为从样本中采集样品。样品采集设备可以配置为从任何期望的区域或位置(例如内颚、咽喉、鼻腔通道、耳朵)、尿液、血液、血浆、唾液或从另一个身体部位采集细胞和其它生物材料。一个示例性样品采集设备包括将一小滴血液或尿液吸入小毛细通道的单元。在其它实施例中，样品采集设备可以配置为从环境(例如，从空气或水或者从物理表面或其它结构)采集生物材料、微粒或者其它化学品。
各实施例的样品采集设备的尺寸和形状设置为从样本的适当位置采集足够大的样品，使得可以使用下面描述的其它设备来检测在样本中和/或上一种或更多种目标分析物的存在、不存在和/或该目标分析物的数量。例如，对于一些目标分析物(如与引起感冒或类似流感症状的病毒相关的目标分析物)，样品采集设备可以是插入鼻中的拭子。拭子尺寸和形状设置为从个体的鼻腔通道中采集足量的样品，以使得能够检测到与引起感冒或类似流感症状的病毒相关的目标分析物(如果存在于所述个体中)。对于其它目标分析物，例如与咽喉炎(strep throat)相关的目标分析物，样品采集设备可以是咽拭子，该咽拭子的形状设置为从个体的咽喉或嘴中刮取足量的细胞。又如，适用于采集与HIV有关的目标分析物的样品采集设备可以包括采血针。在另一个例子中，配置为采集尿液的样品采集设备可以适用于采集用于各种测试(包括例如用于跟踪睾酮水平、药物水平、维生素水平和/或生育力的测试)的目标分析物。用于采集诸如尿液、血液、血浆或唾液的流体的样品采集设备可以包括如下特征：压缩该设备的芯吸部以排出吸收在芯吸部上的样品，从而对排出的样品进行分析。在又一个方面，样品采集设备的形状设置为从固体表面(如医疗器件上、在医疗设备上)或从食物制备表面(如砧板或平整表面)采集样品。
参见图2A和图2B，示出了样品采集设备200。样品采集设备200配置为采集少量的待分析样品，并且在样品采集后完全或者部分插入盒式设备300。样品采集设备200 可以包括远端部201、近端部202以及在二者之间延伸的轴203。远端部201可以包括末端204，其中具有管205。样品采集设备200还可以包括手柄206、近端密封区207、远端密封区208和/或接合区209。
包括末端204的远端部201配置为暴露于样品，使得不超过预定量的样品设置在管205中进行分析。将要分析数量基本已知的样品，因而采集预定量的样品将提升分析物分析的准确度。末端204可以是透明的，以允许采集者确认样品设置在管205中。末端 204可以具有如图所示的圆端，但是也可以采用其它各种形状，包括任何钝的或大致钝的末端形状。末端204可以配置为从任何期望的区域或位置(如从内颚、咽喉、鼻腔通道、耳朵)、从尿液、从血液、从血浆、从唾液或者从另一个身体部位采集样品。
近端部202可以包括手柄206，该手柄206设置成采集者能用手拿的尺寸和形状。手柄206可以包括如图所示的抓握凸起。手柄206还可以将样品采集设备200锁定在盒式设备300的输入通道中。样品采集设备200也可以包括近端密封区207，其配置为用于当样品采集设备200插入输入通道时密封盒式设备300的输入通道。近端密封区207 可以包括围绕轴203延伸的凸起，该凸起的尺寸大于输入通道开口，从而将输入通道密封。在这种方式下，凸起还可以将样品采集设备锁定在盒式设备300的输入通道中。在将样品采集设备200的剩余部分插入盒式设备300之后，可以将手柄206从样品采集设备200的剩余部分折断或另行移除。
轴203为细长形，以通过采集者的手远离采集点而以便于容易且卫生的采集。例如，轴203可以为细长形，使得末端204可以暴露于：内颚、咽喉、口腔、鼻腔通道中的样品、来自于耳朵、尿液、血液、血浆、唾液等的样品，以采集流体、细胞和其它生物材料，而手柄206不暴露于样品。轴203、末端204和手柄206可以由相同或不同的材料制成。轴203、末端204和手柄206可以是塑料制成的。样品采集设备200可以预包装在无菌包装内，并且优选地配置为一次性使用。
样品采集设备200可以具有远端密封区208，以便于在样品采集设备200插入盒式设备300之后，在样品采集设备200和盒式设备300之间形成液密密封。例如，远端密封区208的尺寸和形状可以设置为密封末端204上的采集样品以及盒式设备300中的盒式设备300的样品制备储存容器中的流体。远端密封区208的径向尺寸可以大于末端 204。例如，远端密封区208可以包括肩部，该肩部从样品采集设备200的纵向轴线比末端204更加延伸，从而使肩部抵靠盒式设备300的一部分(如往复件)，以形成液密密封。如此，可以将样品密封在盒式设备300中，以减少样品在盒外部的泄漏和暴露。此外，在形成液密密封之前、之中或之后，肩部可以用于移动密封穿孔器，将盒式设备300中的一个或更多个储存容器中的流体排出。
样品采集设备200可以包括接合区209，其配置为与盒式设备300的一个或更多个组件接合。例如，接合区209可以配置为与盒式设备的密封穿孔器永久或临时耦合，从而响应样品采集设备200的移动而移动盒式设备中的密封穿孔器。接合区209还可以促进样品采集设备200和盒式设备之间的固定接合，使得样品采集设备200在插入该盒的输入通道预定距离时样品采集设备200不可逆且不可移动地与该盒配合。接合区209可以是如图所示的围绕轴203的凹槽，或者可以是与常规轴表面相比从纵向轴线延伸更短距离的多个凹槽，和/或可以是从样品采集设备200的纵向轴线延伸更大距离的一个或更多个凸起。
在各种实施例中，盒由壳体构成，壳体限定封闭空间并且具有使盒能够进行以下一项或多项操作的各种特征：从样品采集设备接收具有目标分析物的样品；将样品与样品制备试剂一起存储；为目标分析物与样品制备试剂的混合和结合提供空间；提供分析区，其中，结合的目标分析物位于传感器上方以进行检测；提供流体介质，用于将结合的目标分析物输送至分析区；储存并提供在被引入结合的目标分析物时能进行可检测反应的基质；提供流体介质，用于将基质输送至分析区中的结合的目标分析物；以及提供存储有废物的废物收集区。
在各种实施例中，该盒为基本封闭的系统，其中检测一种或更多种目标分析物的存在、不存在和/或该目标分析物的数量所需的反应在该盒中发生。该实施例的所述盒被描述为“基本封闭的”，因为，仅仅需要输入该盒系统的是下面的一个或更多个：来自样本的样品、促进混合和结合的能量和有助于在分析区内定位结合的目标分析物的磁力；而从该盒仅输出的是电信号。在各种实施例中，该盒是目标分析物专用的，其中所包括的样品制备试剂是为检测一个或更多个特定目标分析物而选取的。不同的盒类型包括意在识别不同的目标分析物的不同的试剂。例如，不同的盒类型可以包括炎症、流感、睾酮、生育力、HIV和维生素D，它们各自包括意在识别不同的目标分析物的专用试剂。
现在参考图3，示出了一种示例性盒。盒式设备300可以包括输入通道301，输入通道301从正面303上的孔302延伸进入盒壳体304中。盒壳体304可以具有如图所示的大致的矩形棱柱形状，但本公开不限于此。盒壳体304具有正面303、顶面305、右侧面306、左侧面307(如图4A所示)、底面308(如图4B所示)以及背面309(如图4B 所示)。盒壳体304可以由单个组件或者多个组件组成。例如，盒壳体304可以包括第一盖组件310，其配置为与第二盖组件311横向耦合，以使盒式设备300的内部组件容纳于其中。
图4A和图4B示出了在混合位置插入盒式设备300的输入通道301的样品采集设备200。在混合位置，样品采集设备200的近端密封区207可以在孔302处密封输入通道 301，以减少或消除来自输入通道301的泄漏。输入通道301可以与盒式设备300的壳体 304一体成型，或者以可拆卸的方式与盒壳体304耦合。如图4B所示，盒式设备300可以包括电连接器312，其配置为(例如，通过读取器的电连接器)与读取器电耦合。因此，指示一种或更多种目标分析物的存在、不存在和/或该目标分析物的数量的信号可以通过电连接器312从盒式设备300发送给读取器。电连接器312可以定位于底面308和背面309上，以便于与在读取器的开口中的电连接器耦合。
盒式设备300的底面308可以包括第一斜坡部313、第二斜坡部314以及磁发生器凹陷315。第一斜坡部313配置为在盒式设备300插入读取器的开口期间逐渐按压读取器的一个或更多个磁发生器。第一斜坡部313可以起始于盒壳体304的凹陷(其中定位有电连接器312)，并且向下倾斜至底面308。当盒式设备300的插入经过第一斜坡部313 时，磁发生器保持在凹陷位置直至与向上倾斜至磁发生器凹陷315的第二斜坡部314接触。第二斜坡部314配置为将读取器的所述一个或更多个磁发生器逐渐导入磁发生器凹陷315。磁发生器凹陷315设置在盒式设备300的一个或更多个工作电极下方，从而在盒式设备300完全插入读取器时，读取器的所述一个或更多个磁发生器向上移动入磁发生器凹陷315，并且设置为与所述一个或更多个工作电极相邻。通过在该盒的移除期间逐渐按压读取器的所述一个或更多个磁发生器，第二斜坡部314也有助于将盒式设备300 从读取器中移除。
现在参考图5，示出了盒式设备300的分解图。盒式设备300可以包括：内部组件316，其可以包括样品制备储存容器317、洗涤储存容器318以及基质储存容器319；密封材料320；密封穿孔器321，其可以包括滑块322和穿孔器323；往复件324；干燥剂 325；输入通道组件326；超声发生器元件327；吸水垫328；层329；分析通道330；以及与存储器332电耦合的电路板331。内部组件可以设置在壳体304中，例如，设置在第一和第二盖组件310、311之间。可替换地，一个或更多个内部组件可以设置在一个壳体中，而其它内部组件可以设置在另一个或多个壳体中。在多个壳体的情况下，这种分离的壳体可以配置为彼此耦合。
内部组件316配置为限定一个或更多个储存容器，示意性地，如样品制备储存容器317、洗涤储存容器318以及基质储存容器319。内部组件316还可以例如通过在盒式设备300组装时构成分析通道330的上边界而限定分析通道330的一部分。内部组件316 可以容纳诸如吸水垫328的其它内部组件。进一步地，内部组件316可以由诸如塑料的适用材料制成，并且具有大致矩形形状的底座，以就位于电路板331上方。
样品制备储存容器317配置为保存流体，优选为具有样品制备试剂的液体。例如，流体可以是水、盐溶液、水/盐溶液(其与一个或更多个磁性颗粒、亲和分子、连接分子、信号传导剂(signaling agents)、竞争剂结合分子、竞争剂分子、标记混合)和/或信号传导剂，如下面进一步详述的。样品制备储存容器317定位为与输入通道301的远端相邻，从而使输入通道301通向样品制备储存容器317。如下面进一步所述，样品制备储存容器317可以部分由超声发生器元件327构成，例如，其作为底面的一部分或全部，这促进流体与流体中的附加颗粒混合。此外，当一个或更多个试剂球和样品设置在样品制备储存容器317中时，样品制备储存容器317在预混合状态下可以部分由往复件324 的一端构成，而在混合状态下可以部分由往复件324的另一个部分构成。这样，样品制备储存容器317在预混合状态和混合状态下通过往复件324来保持流体密封，并且从预混合状态到混合状态的整个移动过程中保持持续的流体密封，从而使得流体邻近经过往复件324不会泄漏。样品制备储存容器317定位为使得样品采集设备200插入输入通道 301时，例如在末端204和/或管205具有样品的远端部201进入样品制备储存容器317。当样品采集设备200进入样品制备储存容器317时，样品制备储存容器317进一步被样品颗粒填充，样品颗粒包括一种或更多种目标分析物(如果样品中存在)。流体可以例如通过超声发生器元件327与所述一个或更多个试剂球及样品温和地混合，以使样品制备储存容器317中的颗粒悬浮和杂交。样品中的目标分析物可以至少与在形成磁性颗粒- 结合复合物和/或亲和分子-目标复合物的样品制备试剂中存在的磁性颗粒和/或亲和分子进行杂交和/或结合。样品制备储存容器317配置为允许例如通过出口将具有其中混合有的样品和样品制备试剂的流体释放到分析通道330中，用于分析在样品中一种或更多种目标分析物的存在、不存在和/或该目标分析物的数量。样品制备储存容器317的出口可以通过热致动阀门密封。当阀门打开时，来自样品制备储存容器317的流体作为传送介质，该传送介质使得磁性颗粒-结合复合物和/或亲和分子-目标复合物以及其它颗粒从样品制备储存容器317流入分析通道330。有利地，用作样品制备储存容器317中的混合介质和存储介质的流体还用作流动介质，以将样品制备储存容器317的内容物输送到分析通道330中的分析区，而不需要泵。
洗涤储存容器318配置为保存流体，优选为配置为洗涤溶液的液体。洗涤储存容器318还配置为允许例如通过出口将洗涤溶液释放入分析通道330中，以移动之前从样品制备储存容器317释放的混合流体中的未与磁性颗粒或预结合表面亲和分子结合的颗粒，使其从分析通道中的工作电极和/或正控制工作电极上冲洗掉。洗涤储存容器318的出口可以通过热致动阀门密封。当阀门打开时，洗涤溶液从洗涤储存容器318流入分析通道330，由此从分析通道330中移除全部或基本上全部的未结合的检测剂和/或未结合的竞争性结合剂。一方面，从分析通道330冲洗掉了来自样品制备储存容器317的大部分或全部自由浮动的未结合分子，以降低在分析通道330的分析区中发生具有任何重要的非特异性结合的可能性，和/或由自由浮动的信号传导剂(如HRP)生成重要的非特异性信号的可能性。
基质储存容器319配置为保存流体，优选为基质溶液，其包括诸如化学基质的基质。基质储存容器319的流体可以包括在存在来自样品制备储存容器317的信号传导剂的情况下进行反应的基质。例如，基质储存容器319的基质可以在存在来自样品制备储存容器317的氧化酶的情况下进行氧化反应。流体可以是基质溶液，该基质溶液包含受体分子(如过氧化氢)和基质，该基质可以是酶基质，如四甲基联苯胺(TMB)和/或邻苯二胺盐酸盐(OPD)分子。作为例子，基质可以是商用的酶联免疫吸附测定(ELISA)基质。优选地，基质是可氧化的和/或可还原的。受体分子可以配置为在基质和信号传导剂之间的反应期间接收由信号传导剂从基质剥离的电子(由此氧化基质)。例如，当受体分子为过氧化氢时，基质(如TMB、OPD)和信号传导剂(如HRP、SBP)之间的氧化酶反应使电子从基质上剥离，并且在氧化酶反应期间被提供给受体分子(如过氧化氢)，从而使得受体分子转化成另一种分子(如水)。在一些实施例中，铁氰化物被用作基质(并且与来自样品制备储存容器317的信号传导剂反应，该信号传导剂可以是氧化染料，如亚甲基蓝)。基质储存容器319进一步配置为允许例如通过出口将带有基质的流体释放入分析通道330中。基质储存容器319的出口可以通过热致动阀门密封。当阀门打开时，来自基质储存容器319的流体作为传送介质，使得化学基质从基质储存容器319流入分析通道330。
本领域技术人员将认识到的是，尽管描绘了三个储存容器，但是在各个实施例中，所述多个储存容器可以包括两个储存容器或者四个或更多的储存容器，并且可以采用可替代的空间配置。例如，洗涤储存容器318和基质储存容器319可以组合成一个储存容器，其配置为保存作为洗涤溶液且具有化学基质的流体。此外，虽然储存容器优选为预填入上述各种流体，但本公开不限于此，并且一个或更多个储存容器在非使用状态下可以是空的，而在混合状态期间填入相对应的流体。
密封材料320配置为使一个或更多个储存容器中的流体流体密封。例如，密封材料320可以使在样品制备储存容器317、洗涤储存容器318和基质储存容器319中的各个流体流体密封。密封材料320可以是配置为如图所示的覆盖所有储存容器的单片材料，或者是分开的几片，每片配置为覆盖盒式设备300中的一个或更多个储存容器。密封材料 320可以是任何能够使流体流体密封的材料，如箔。优选地，密封材料320为液体不可渗透的膜。
密封穿孔器321配置为刺穿密封材料320，以排出样品制备储存容器317、洗涤储存容器318和/或基质储存容器319中的流体。密封穿孔器321可以配置为在输入通道301 中(如在肩部或接合区209)与样品采集设备200的远端部201接触，并且配置为响应于由样品采集设备200施加的力而在壳体304中移动，以使得密封材料320被刺穿，从而排出样品制备储存容器317、洗涤储存容器318和/或基质储存容器319中的流体。密封穿孔器321设置在壳体304中，并且可以部分设置在输入通道301中。在一个实施例中，密封穿孔器321配置为响应于样品采集设备200在输入通道301中的插入而沿第一方向(如横向地)移动，并且沿第二方向(如垂直地)移动，以刺入密封材料320。
密封穿孔器321可以是单片式的，或者可以包括多个片。示意性地，密封穿孔器321包括滑块322和穿孔器323。滑块322设置在壳体304内，并且可以部分设置在输入通道301中。例如，滑块322可以具有接合器，其适于设置在输入通道301中。接合器可以配置为临时地或永久地与样品采集设备200(例如，在肩部或接合区209)耦合，以响应于样品采集设备200在输入通道301的插入而允许滑块322移动。接合器尺寸可以设置为与接合区209的凹槽配合，例如为如图所示的U形，或者设置为接收接合区209的凸起。滑块322可以配置为：响应于采集者将样品采集设备向远端推入输入通道301中而导致的由样品采集设备200施加的力，在壳体304内移动，以使得穿孔器323刺穿密封材料320，将样品制备储存容器317、洗涤储存容器318和/或基质储存容器319中的流体排出。穿孔器323可以是一个或更多个穿孔元件，它们的端部足够锐利以切开密封材料320。正如下面详细描述的，穿孔器323可以包括三个不同的穿孔器，各自设置在壳体304内、样品制备储存容器317、洗涤储存容器318或基质储存容器319之一的上方。当样品采集设备200的插入致使滑块322在输入通道301中移动时，滑块322接触穿孔器323，并且使穿孔器323沿一个方向移动，以刺穿密封材料320。在一个实施例中，滑块322配置为：响应于样品采集设备200在输入通道301中的插入而沿第一方向(例如横向地/基本上平行于样品采集设备200的移动地)移动，以使得穿孔器323沿第二方向(如垂直地)移动，从而刺穿密封材料320。
往复件324配置为设置在壳体304内，优选在样品制备储存容器317和孔302之间。例如，当该盒处于不使用状态下时，往复件324可以设置在输入通道301中，从而往复件324的远端构成样品制备储存容器317的壁以密封其中的流体。往复件324可以限定一个或更多个室，它们配置为当插入输入通道301时从样品采集设备200接收采集的样品。往复件324还可以限定一个或更多个附加室，它们配置为容纳一个或更多个试剂球。往复件324可以配置为当受到(例如，样品采集设备200与往复件324接触而产生的) 阈值力时在壳体304内移动到第二位置，从而使得具有样品的所述一个或更多个样品隔室和/或其中具有所述一个或更多个试剂球的所述一个或更多个试剂球隔室设置在样品制备储存容器317中的流体内。当样品和/或所述一个或更多个试剂球处于样品制备储存容器317中时，往复件324的近端可以连同样品采集设备200重新构成样品制备储存容器317的壁，以密封其中的流体。以这种方式，样品制备储存容器317通过往复件324 在非使用状态和混合状态下保持流体密封。此外，与可拆卸的膜壳试剂不同，当样品被移入样品制备储存容器317以进行分析时，往复件324可以保持完整。
干燥剂325可以设置在壳体304内，并且与容纳于往复件324中的一个或更多个试剂球流体连通。干燥剂325配置为吸收进入壳体304的水分，以减少在非使用状态下暴露于所述一个或更多个试剂球的水分。干燥剂325可以是衬垫，并且可以至少部分设置在输入通道301中。干燥剂325可以具有内腔，其尺寸设置为允许样品采集设备插入穿过其中。
输入通道组件326构成输入通道301的一部分，并且其尺寸和形状设置为将往复件324固定在输入通道301中。例如，输入通道组件326可以为U形形状，以容纳大致圆柱形的往复件。
超声发生器元件327设置在壳体304内，且优选地，与样品制备储存容器317相邻或一体成型，以允许流体在其中混合。超声发生器元件327配置为将被控量的能量发送到样品制备储存容器中，并且可以包括压电组件。超声发生器元件327可以设置在样品制备储存容器317的底壁上或者构成样品制备储存容器317的底壁。超声发生器元件327 可以(例如，通过继电器的使用)与壳体304中的其它电组件(如电路板331上的组件，包括传感器和加热器)电隔离。可以对超声能量进行控制，以在限制对易碎的DNA探针或诸如抗体、酶的其它分子的破坏的同时实现样品制备储存容器317内的组分的混合和结合。超声发生器元件327可以包括压敏式压电盘。超声发生器元件327还可以包括设置在样品制备储存容器317与压电盘之间的高含水量吸塑(high water content blister)。在该盒的生产过程中，这样的高含水量吸塑可以被贴附在样品制备储存容器317 下方。高含水量吸塑可以有利于以最小化的衰减从超声发生器元件327向样品制备储存容器317输送声能。该吸塑也可以替换为其它适当的超声传导介质，并且用作超声介质的组件可以在外部进行干燥处理而不存在液体残留物。
吸收垫328设置在壳体304内分析通道330的最下游端处。吸收垫328从分析通道330芯吸流体，由此促使流体向下游流动到吸收垫328。吸收垫328可以作为废物容器，在所有废液和废物颗粒流过分析通道330之后对其进行收集。可以对吸收垫328的吸收能力的大小和程度进行选择，以计量分析通道330中的流体和颗粒的流动。例如，吸收垫328能够芯吸的流体体积必须足够大，以排出样品制备储存容器317和洗涤储存容器 318中的全部流体，并且从基质储存容器319中吸取携带化学基质的流体。可以将这样的条件作为吸收能力的下限。
层329设置在内部组件316和电路板331之间，并且构成分析通道330的一部分。层329可以为粘合剂层，其配置为耦合内部组件316与电路板331。例如，层329可以是双面胶带，该双面胶带可以是亲水的，以支持流体的毛细流动。
分析通道330可以由内部组件316的一个或多个壁、层329的一个或多个壁和/或电路板组件331的一个或多个壁限定。例如，分析通道330的顶壁可以由内部组件315限定，分析通道330的侧壁可以由层329限定，而分析通道330的底壁可以由电路板331 限定。此外，每个储存容器317、318、319包括出口，该出口将储存容器连接到分析通道330。以这种方式，每个储存容器中的流体可以流过相应的出口并进入分析通道330。分析通道330可以从储存容器延伸到吸收垫328。优选地，电路板331上的一个或更多个传感器至少部分定位于分析通道330中。
电路板331设置在壳体304内，并且可以(例如，通过层329)与内部组件316耦合。电路板331包括电组件，例如电阻器、电导线、过孔和检测目标分析物所需的传感器之中的一个或多个。尽管进行了分开描述，但是应该认识到的是，电路板331的电组件不需要是单独的结构元件。一个或更多个电组件和/或电路可以充当文中描述的各种组件的部分或全部角色。
存储器332设置在壳体304内，并且与电路板331电耦合。存储器332可以是适用于存储与盒式设备300有关的数据的任何类型的存储器，例如EPROM、EEPROM、闪存等。存储器332可以存储诸如盒类型信息(如炎症、流感、睾酮、生育力、维生素D)、盒识别信息(如序列号)和/或校准信息的数据。当盒式设备300与读取器设备400电耦合时，读取器设备400可以接收存储器332发送的数据，以便于使用此类数据来确定一种或更多种目标分析物的存在、不存在和/或该目标分析物的数量。在一个实施例中，可以使用已知量的目标分析物对选定盒组(例如，常见的批量生产的盒)中的一个或更多个盒式设备进行测试，以确定与由被测试设备的传感器感测到的还有一种目标分析物相关联的电特性。基于测试结果的校准信息可以存储在选定盒组中的存储器332中，以使用由所述盒的传感器产生的电信号及校准信息来精确且一致地确定还有一种目标分析物的存在、不存在和/或该目标分析物的数量。存储器332还可以存储测试结果可靠性信息，例如，参数(如电压、电流)的预定范围，其可以与由正控制工作电极产生的电信号进行比较，以确定该参数是否在预定的范围内，如下所述。
现在参考图6A、图6B和图6C，示出了示例性电路板和层，其中图6A描绘了电路板331，图6B描绘了层329，而图6C描绘了设置在电路板331上并与其耦合的层329。
如图6A所示，电路板331可以包括加热元件333、334、335、336和/或337以及传感器338，传感器338可以包括参考电极339、工作电极340、反电极341、背景工作电极342和/或参考电极343。工作电极340可以用一个或更多个条纹344掩盖，而背景工作电极342可以用一个或更多个条纹345掩盖。电路板331还可以包括用于通过电线将电路板331电耦合至超声发生器元件327的触点346和347，尽管超声发生器元件327 也可以如下所述地通过弹簧触点与电路板331电耦合。
加热元件333、334、335、336和337配置为在壳体304内(例如，基于在读取器 400的存储器中存储的协议指定的时间从读取器400发送的电信号)产生热量。每个加热元件333、334、335、336和337可以构成电路板331的一部分。例如，加热元件333、 334、335、336和337可以是电阻加热元件，它们表现为位于电路板331的底侧上、围绕过孔的蛇形轨迹。在其它实施例中，加热元件位于盒的外部，例如位于读取器上。在使用电阻加热元件的各种实施例中，为了产生热量，允许电流(例如，通过晶体管的致动)流过电阻加热元件。通过电阻加热元件的电流通过焦耳加热产生热量。由于电阻加热元件和过孔之间的物理接触，热量被传导至过孔。加热元件333、334、335、336和 337例如可以用阻焊层掩盖，以保持传热，同时促进与传感器338的电隔离，以最小化对传感器338感测到的电信号的干扰。
加热元件333可以定位为与样品制备储存容器317的出口相邻。出口中可以具有相变材料，以堵塞出口的整个横截面，由此使出口流体密封。加热元件333可以配置为加热样品制备储存容器317的出口中的相变材料，使得相变材料打开样品制备储存容器317 的出口的密封，以允许保存在样品制备储存容器317中的、具有其中混合的样品的流体流入分析通道330。可以使加热元件333在读取器400的存储器中存储的协议指定的时间(例如，在读取器400检测到与其电耦合的盒式设备300之后以及在读取器400检测到样品采集设备200正确地插入盒式设备300之后)加热相变材料。
加热元件334可以定位为与洗涤储存容器318的出口相邻。出口中可以具有相变材料，以堵塞出口的整个横截面，由此使出口流体密封。加热元件334可以配置为加热洗涤储存容器318的出口中的相变材料，从而使得相变材料打开洗涤储存容器318的出口的密封，以允许保存在洗涤储存容器318中的洗涤溶液流入分析通道330。可以使加热元件334在读取器400的存储器中存储的协议指定的时间(例如，在读取器400使加热元件333加热之后的预定时间，和/或在读取器400使加热元件336加热之后的预定时间) 加热相变材料。
加热元件335可以定位为与基质储存容器319的出口相邻。出口中可以具有相变材料，以堵塞出口的整个横截面，由此使出口流体密封。加热元件335可以配置为加热基质储存容器319的出口中的相变材料，从而使得相变材料打开基质储存容器319的出口的密封，以允许保存在基质储存容器319中的带有基质的流体流入分析通道330。可以使加热元件335在读取器400的存储器中存储的协议指定的时间(例如，在读取器400 使加热元件334加热之后的预定时间)加热相变材料。
加热元件336可以定位为与流体隔离器相邻，该流体隔离器可以包括相变材料。加热元件336可以配置为在样品制备储存容器317的出口打开密封后加热流体隔离器的相变材料，从而使得流体隔离器的相变材料流入分析通道330，以使样品制备储存容器317 与基质储存容器319流体隔离。可以使加热元件336在读取器400的存储器中存储的协议指定的时间(例如，在读取器400使加热元件333加热之后的预定时间)加热相变材料。
加热元件337可以定位为与分析通道330中的气体(如空气)袋相邻。加热元件337可以配置为加热空气袋，以使空气膨胀并对相变材料施加压力，由此促进相变材料在分析通道330中的移动。可以使加热元件336在读取器400的存储器中存储的协议指定的时间(例如，在读取器400使加热元件333加热之后的预定时间)加热相变材料。加热元件337在加热元件333、334和335的下游方向放置会减少分析通道330中的气泡形成。
电路板331的电引线(如图8所示)可以设置为建立与读取器设备的电连接和连续性。电引线可以与加热元件333、334、335、336、337、传感器338、触点346、347以及存储器332电耦合，传感器338包括参考电极339、工作电极340、反电极341、背景工作电极342和参考电极343之中的每一个。以这种方式，当被读取器设备激活时，这些组件可以接收电流。有利地，当电引线暴露在电路板331底面(图4B中所示)上的电连接器部分处时，将连接器与组件电耦合的电引线可以在电路板331的顶面上是无痕的，如图6A所示。通过电连接器部分与上述组件之间的电路板331的无痕配置形成电路板331的光滑顶面，以减少粘合干扰，由此促进与层329的牢固粘合。由于这种干扰所造成的层329的畸形，当流体进入分析通道330时，粘合干扰可能引起泄漏。
加热元件333、334、335、336、337可以由导体形成，并且各自可以包括过孔。过孔是印刷电路板上的一种标准产品，并且通常用于使电路板的一个层上的信号轨迹与另一个层电连续。过孔通过多层提供电连续性。这种过孔是优良的热导体，由于包括多数电路板在内的周边材料都是良好的绝热体，因此，过孔能够将热量传递到一个非常精确的位置，而不会影响到周围区域。因此，在各种实施例中，在电路板331中设置多个过孔作为加热元件，并且每个过孔设置在(设置在储存容器出口中的)可相变的热驱动阀门的下方、上方或与其相邻，以形成阀门致动元件。与过孔相关联的传热精度使得彼此靠近定位的阀门之间的串扰最小化；因此，可以针对各个阀门小心地控制阀门驱动的时间。阀门可以由诸如蜡的相变材料制成，例如亲水蜡，而过孔在读取器设备的控制下作为热导体，以在精确的时间点将蜡熔化。在设置在储存容器出口中的蜡阀门发生相变(如熔化)时，出口不再被堵住，并且储存容器具有开口，其流体内容物可以通过该开口排入分析通道。可以用填充材料(如焊料)填充过孔中的孔，而例如可以用焊料掩模掩盖过孔，以维持热传递，同时促进与传感器338的电隔离，以最小化对传感器338感测到的电信号的干扰。
为了确保蜡在精确的时间完全熔化，在各种实施例中，小心地将蜡阀门建造在储存容器出口中。例如，在一些实施例中，蜡阀门优选具有堵塞储存容器出口所需的最小高度；最小高度使得熔化蜡所需的热传递距离最小化。实现具有这种特性的蜡屏障的一个示例性方法包括：将熔化的蜡涂于预热过的过孔。有利地，相对于常温过孔，当该过孔预热时，蜡阀门需要更长的时间固化；因此，在硬化之前有更多的时间将蜡展开铺平。为了使高度最小化，需要使蜡“平坠”，使阀门的适当的熔化致动的机会最大化。此外，过孔的加热有利于蜡和过孔之间有更大的接触面积，从而使得更多蜡受热，也使适当的阀门致动的机会最大化。在蜡的沉积之前加热过孔的方法通过以下方法进一步增强：将储存容器的开口对准过孔，从而使得将熔化的蜡涂于预热过孔时，在储存容器底部处的开口在空间上靠近过孔，从而使得当蜡硬化时蜡同时粘附到储存容器的多个内壁和过孔其自身。这有利于提高完整阀门的制造产量，该完整阀门完全堵塞分析通道开口，从而不发生流体从储存容器中意外流出的情况。
传感器338可以配置为暴露于分析通道330中的流体，并且生成指示在样品中一种或更多种分析物的存在、不存在或该分析物的数量的信号。传感器338可以检测传感器338上方的化学反应产生的电信号。例如，可以将来自样品制备储存容器317的混合流体引入分析通道330，而例如响应于保持与信号传导剂直接或间接结合的磁性颗粒(如果存在)的磁场，混合流体中的信号传导剂可以位于传感器338上方。当来自基质储存容器319的流体与来自位于传感器338上方的样品制备储存容器317的混合流体中的颗粒发生反应时，可能发生化学反应。例如，可以从基质储存容器319引入具有基质的基质溶液，而传感器338可以检测基质(如TMB、OPD)和位于传感器338上方的信号传导剂(如HRP、SBP)之间的反应所产生的电信号。该反应可能导致电子通过信号传导剂从基质剥离(电子可以被提供给来自基质溶液的受体分子)，由此生成由传感器338 检测到的电信号。检测到的这种电信号可以用于生成指示在样品中一种或更多种分析物的存在、不存在和/或该分析物的数量的信号。信号可以例如通过盒式设备300和读取器设备400的相应的电连接器发送给读取器设备400。
传感器338可以包括参考电极339、工作电极340、反电极341、背景工作电极342和/或参考电极343。传感器338设置在分析通道330中，而传感器338上方的分析通道 330的区域可以称为“分析区”。传感器338策略性定位为使得：当电路板331包括在组装的盒300中且具有电路板331的构成分析通道330的一个壁的表面时，传感器338至少部分设置在分析通道330中。尽管图中只示出了一个传感器，但是可以设置多个传感器，每个传感器与其它传感器彼此隔开，并且优选为在分析通道330中全部对齐。此外，工作电极340和背景工作电极342可以设置在彼此的上游和下游，反之亦然，而传感器 338可以包括除工作电极340和背景工作电极342以外的附加工作电极。
传感器338可以是电化学传感器，其构成分析通道330中的电化学电池。参考电极339可以配置为在其自身与工作电极340之间产生电压差动。反电极341可以提供电子 (例如，来自被信号传导剂剥离的基质)，当由参考电极339和工作电极340产生的电环境在工作电极340上方产生正电荷时，电子聚集在工作电极340上。如上所述，如果在传感器338处存在与颗粒(例如可以从样品制备储存容器317被引入分析通道330的磁性颗粒)间接结合的氧化酶(例如，本文所述的诸如可以从样品制备储存容器317被引入分析通道330的HRP、SBP的信号传导剂)，并且，例如从基质储存容器319将适当的化学基质(如TMB、OPD)引入分析通道330中，则在传感器338处可能会发生氧化反应。在这样的实施例中，工作电极340释放电子，以与氧化酶存在量成比例的量补充由氧化酶从基质剥离的电子。从工作电极340释放的电子(例如，来自与工作电极340 上方的信号传导剂反应的基质)是一种电流，该电流可以被检测为在与传感器338连接的电路中的信号。由此，传感器338可以间接地检测到定位在分析区中的氧化酶的存在、不存在和/或氧化酶的数量。例如，下文描述的读取器设备中的处理器随后可以将一种或更多种目标分析物的存在、不存在和/或该目标分析物的数量与氧化酶的存在、不存在和/或氧化酶的数量相关联。下面更详细地描述这种处理器的功能。可以使用一个或更多个磁场来促进酶或其它信号传导剂在分析区中的定位。有利地，在这样的实施例中，不需要亲和分子与传感器338预结合以实现定位，否则可能会由于基于扩散的杂交动力学的限制而明显减慢分析物定量过程。下面还提供了磁场的细节。
传感器338可以包括通过ENIG工艺制成的金表面。在其它实施例中，使用还没有通过ENIG工艺制成的金或镀金的传感器。本领域技术人员可以理解的是，存在许多用于催化和自催化金沉积的电镀工艺，其用于产生印刷电路板行业的电活性垫。为了增加稳定性，工作电极340可以具有由诸如巯基乙二醇(thiolated ethylene glycol)的自组装单层和/或诸如六甘醇稀(hexaethylene glycol dithiol)的二巯基化物形成的表面化学物质。这种表面化学物质的头部基团的亲水性质会促进流动性和蛋白质抵抗性。另外或可替代地，一个或更多个电极的表面可以用巯基十一烷酸、巯基己醇或其它适用的回填物来回填。在传感器338中的一个或更多个电极的表面可以通过在未升高温度下依次添加和温育乙二醇稀(ethylene glycol dithiol)和回填物来形成。
背景工作电极342可以是在分析通道330中远离磁性颗粒定位位置的环境电化学噪声传感器。背景工作电极342可以用于根据分析通道330中的工作电极340和背景工作电极342的选定顺序来定量工作电极340的下游或上游的背景噪声。这种噪声例如可能是因为存在非特异性结合的酶。在处理检测结果时，读取器400处的处理器可以应用算法以去除(来自工作电极340的)检测传感器信号中的(来自背景工作电极342的)一个或多个背景工作电极信号，以统计和/或消除系统噪声，并且由此允许对所述一种或更多种目标分析物进行适当的定量或检测。来自背景工作电极342的信号可以用于对功能不正常的盒进行错误检测和诊断，例如，正如来自背景工作电极342的具有在预定范围之外的电值的信号所证实的。
参考电极343可以配置为在其本身与背景工作电极342之间产生电压差动。当参考电极343和背景工作电极342所产生的电环境在背景工作电极340上方产生正电荷时，反电极341还可以提供聚集在背景工作电极342上的电子。
在一些实施例中，使用标准电化学电路来执行检测，该标准电化学电路利用在背景工作电极342处产生的偏压电势来进行氧化/还原反应。该电势保持为化学基质的还原电势(足够低以使得溶液中可还原物质的非特异性还原很少)，从而使得电子到被氧化分子的流动可以使用在与工作电极340电连接的读取器设备400中的基于运算放大器的电流- 电压(op amp)电路拓扑进行定量。
常用的基质分子、四甲基联苯胺可以用于HRP。当其存在时，HRP氧化TMB分子，而这些分子又被工作电极340还原。这种事件与HRP存在量成比例关系，而HRP 存在量又与目标分析物的存在量成比例，因此会导致电流-电压op amp测量结果发生变化。使用模数转换器，实际信号可以传送给处理器进行处理。正如下面更详细地描述的，在各种实施例中，读取器设备中设置了处理器和信号处理组件。
工作电极340可以用多个条纹344掩盖(如焊料掩模)，所述多个条纹344配置为促进从样品制备储存容器317释放的多个磁性颗粒均匀分布和保持在工作电极340上。在分析过程中，磁性颗粒可能被过早冲洗掉，使得分析物检测的准确性受到不利影响，例如，分析过程中，洗涤溶液从洗涤储存容器318释放时和/或具有化学基质的流体从基质储存容器319释放时产生的沿分析通道流动方向作用于颗粒上的力大于设置在工作电极340下方的读取器400的磁发生器的磁力。这样的条纹344有利于阻止所述多个磁性颗粒移动脱离工作电极340。此外，背景工作电极342可以用多个条纹345掩盖(如焊料掩模)，虽然这样的条纹在工作电极342中不是必需的，而仅仅是可替代实施例的一种示例。
在替代实施例中，传感器338可以配置为对分析通道330中的流体进行分析，并且生成指示在样品中一种或更多种分析物的存在、不存在或该分析物的数量的一种信号，其中信号是可见的。例如，盒式设备壳体可以包括窗口，该窗口允许用户例如用摄像头观察荧光，并且定量荧光以确定在样品中一种或更多种分析物的存在、不存在和/或该分析物的数量。
现在参考图6C，层329设置在电路板331的顶面上，从而使得传感器338至少部分设置在分析通道330中。可以用掩模348、349、350、351和352分别部分或者完全掩盖加热元件333、334、335、336和337。掩模348、349、350、351和352可以是焊料掩模。掩模348配置为以足以引起材料相变的能量水平来保持从加热元件333到样品制备储存容器317的出口中的相变材料的热传递，同时促进加热元件333和传感器338之间的电隔离，以使加热元件333对传感器338感测的电信号的干扰最小化。掩模349配置为以足以引起材料相变的能量水平来保持从加热元件334到洗涤储存容器318的出口中的相变材料的热传递，同时促进加热元件334与传感器338之间的电隔离，以使加热元件334对传感器338感测的电信号的干扰最小化。掩模350配置为以足以引起材料相变的能量水平来保持从加热元件335到基质储存容器319的出口中的相变材料的热传递，同时促进加热元件335和传感器338之间的电隔离，以使加热元件335对传感器338感测的电信号的干扰最小化。掩模351配置为以足以引起材料相变的能量水平来保持从加热元件336到流体隔离器的相变材料的热传递，同时促进加热元件336和传感器338之间的电隔离，以使加热元件336对传感器338感测的电信号的干扰最小化。掩模352配置为以足以引起相变材料在分析通道330中向下游移动的能量水平来保持从加热元件337到加热元件337上方的分析通道330中的气体袋的热传递，同时促进电加热元件337 和传感器338之间的隔离，以使加热元件337对传感器338感测的电信号的干扰最小化。
现在参考图7A、图7B和图7C，电路板331'和层329'构造成类似于图6A、图6B 和图6C的电路板331和层329，除了加热元件333'、334'、335'、336'和337'以不同的配置定位在电路板331'上且分析通道330'相应地改变了形状之外。此外，图7C描绘了在分析通道330'的下游端处与层329'耦合的吸收垫328。
现在参考图7D和图7E，提供了可以在本文描述的盒中使用的可替代的示例性传感器。传感器338"可以包括参考电极339"、工作电极340"、反电极341″、负控制工作电极342"(在本文中也称为背景工作电极)和/或正控制工作电极376。传感器338"可以检测传感器338″处发生的化学反应产生的电信号，如上关于传感器338的描述。传感器 338"以与上述传感器338相同的方式设置在分析通道中。尽管只示出了一个传感器，但是可以提供多个传感器，每个传感器与其它传感器彼此隔开，并且优选为在分析通道中全部对齐。优选地，流体从储存容器流到分析通道中，并且按照以下顺序在电极上行进：正控制工作电极376，参考电极339"，反电极341″，工作电极340"和负控制工作电极 342″。
传感器338"可以是电化学传感器，其在分析通道中形成电化学电池。正控制工作电极376可以具有与正控制工作电极376的表面预结合的亲和分子，以实现氧化酶或其它信号传导剂在正控制工作电极376上方的定位。亲和分子可以是表面结合的抗体。正控制工作电极376可以配置为检测由与亲和分子间接结合的氧化酶或其它信号传导剂与例如从基质储存容器被引入分析通道中的合适的化学基质之间的反应产生的电流。在这样的实施例中，正控制工作电极376释放电子，以与氧化酶存在量成比例的量来补充由氧化酶从基质剥离的电子。电子从正控制工作电极376的释放是一种电流，该电流可以被检测为与传感器338"连接的电路中的信号。例如，下文描述的读取器设备中的处理器可以处理该信号，以确定信号是否指示氧化酶或其它信号传导剂的数量在预定范围内，该预定范围可以存储在盒存储器和/或读取器设备中。如果检测到的量在该范围内，则处理器可以对该盒进行验证，并且继续处理信号，以确定在样品中一种或更多种目标分析物的存在、不存在和/或该目标分析物的数量。来自正控制工作电极376的信号可以用于对功能不正常的盒进行错误检测和诊断，例如，如来自正控制工作电极376的具有不在预定范围内的电值的信号所证实的。例如，如果来自正控制工作电极376的信号在预定范围之外，则读取器的处理器可以生成错误提醒；和/或，如果来自正控制工作电极376的信号在预定范围内，则可以认为来自工作电极340"的读数可接受。
参考电极339"可以配置为在其自身与工作电极340"之间产生电压差动。当由参考电极339"和工作电极340"产生的电环境在工作电极340"上方产生正电荷时，反电极 341″可以提供聚集在工作电极340"上的电子。为了增加稳定性，参考电极339"和反电极341″可具有由诸如巯基乙二醇的自组装单层和/或诸如六甘醇稀的二巯基化物形成的表面化学物质。这种表面化学物质的头部基团的亲水性质会促进流动性和抗蛋白质性。另外或可替代地，参考电极339"和/或反电极341″的表面可以用巯基十一烷酸、巯基己醇或其它适用的回填物来回填。
当盒中不存在磁性颗粒时，可以使用传感器338"。例如，工作电极340"可以具有与工作电极340"的表面预结合的亲和分子，以实现氧化酶或其它信号传导剂在工作电极340"上方的定位。亲和分子可以是表面结合的抗体。工作电极340"可以配置为检测由与亲和分子间接结合的氧化酶或其它信号传导剂与例如从基质储存容器被引入分析通道中的合适的化学基质之间的反应产生的电流。在这样的实施例中，工作电极340″释放电子，以与氧化酶存在量成比例的量来补充由氧化酶从基质剥离的电子。电子从工作电极340″的释放是一种电流，该电流可以检测为与传感器338"连接的电路中的信号。因此，传感器338"可以间接检测定位在分析区中的氧化酶的存在、不存在和/或该氧化酶的数量。例如，下文描述的读取器设备中的处理器随后可以将一种或更多种目标分析物的存在、不存在和/或该目标分析物的数量与氧化酶的存在、不存在和/或该氧化酶的数量相关联。下面更详细地描述这种处理器的功能。
示意性地，工作电极340"不包括多个条纹，因为传感器338″可以在不使用磁性颗粒的情况下用于检测一种或更多种目标分析物的存在、不存在和/或该目标分析物的数量。
负控制工作电极342"可以是在分析通道中远离磁性颗粒定位位置的环境电化学噪声传感器。负控制工作电极342"可以用于定量工作电极340"的下游的背景噪声。例如，这种噪声可能是因为存在非特异性结合的酶。在处理检测结果期间，读取器400处的处理器可以应用算法以去除(来自工作电极340"的)检测传感器信号中的(来自负控制工作电极342″的)负控制工作电极信号，以统计和/或消除系统噪声，并且由此允许对所述一种或更多种目标分析物进行适当的定量或检测。来自负控制工作电极342″的信号可以用于对功能不正常的盒进行错误检测和诊断，例如，正如来自负控制工作电极342″的具有不在预定范围内的电值的信号所证实的。例如，如果来自负控制工作电极342″的信号在阈值以上，则读取器的处理器可以产生错误提醒；和/或，如果来自负控制工作电极342″的信号在阈值以下，则可以认为来自工作电极340"的读数可接受。
为了增加稳定性，负控制工作电极342″可以具有由诸如巯基乙二醇的自组装单层和 /或诸如六甘醇稀的二巯基化物形成的表面化学物质。这种表面化学物质的头部基团的亲水性质会促进流动性和抗蛋白质性。另外或可替代地，负控制工作电极342″的表面可以用巯基十一烷酸、巯基己醇或其它适用的回填物来回填。
现在参照图7E，当盒中存在磁性颗粒时，可以使用传感器338″'。与传感器338″类似，传感器338″'包括正控制工作电极376'、参考电极339″'、反电极341″'和负控制工作电极342″'，其结构类似于上述图7D的附图标记类似的组件。工作电极340″'可以在结构上类似于上文关于图6A所描述的工作电极340。以这种方式，传感器338″'特别适用于使用一个或更多个磁场进行目标分析物检测，以促进在分析区中的酶或其它信号传导剂的定位。
现在参考图7F，提供了可以在本文描述的盒中使用的可替代的示例性传感器。除了负控制工作电极342″″可以定位于正控制工作电极376″和参考电极339″″之间之外，传感器338″″可以以与传感器338″'相同的方式构造。优选地，流体从储存容器流到分析通道中，并且按照以下顺序在电极上行进：正控制工作电极376″，负控制工作电极342″″，参考电极339″″，反电极341″″和工作电极340″″。
参考图8A，内部组件316与电路板331例如通过定位于其间的层329进行耦合。内部组件316可以包括：具有出口353的样品制备储存容器317，其中的阀门354定位为与加热元件333相邻；具有出口355的洗涤储存容器318，其中的阀门356定位为与加热元件334相邻；以及具有出口357的基质储存容器319，其中的阀门358定位为与加热元件335相邻。储存容器317、318和319中的每一个都至少在某些时间与分析通道 330流体连通，从而使得当各个阀门打开时，从储存容器离开的流体例如通过储存容器相应的出口流入分析通道330中。此外，流体隔离器359可以定位为与加热元件336相邻且与分析通道330流体连通。
阀门354、356和358可以分别定位于盒300的储存容器317、318和319的底部处的出口353、355和357中。出口353、355和357可以各自由分析通道330上方的内部组件316的底壁中的孔形成。阀门354、356和358可以各自由例如亲水性蜡的热敏的相变材料形成。在致动之前，阀门的蜡或其它热敏材料处于固体或半固体状态，并且其尺寸和形状设置为填充出口的整个横截面，从而使得流体不会从相应的储存容器泄漏到分析通道330中。阀门354、356和358可以在一个或更多个加热元件(其间具有焊料掩模) 或者其它局部导热元件上方直接对齐。这样的对齐允许局部施加热量以引起阀门的相变，而不引起任何相邻阀门的相变。在各种实施例中，相变使得热敏材料熔化或以其它方式转变，从而使得其不再完全堵塞出口，而是允许相应的储存容器中的流体流入分析通道 330。
此外，流体隔离器359可以由例如亲水性蜡的热敏的相变材料制成。在致动之前，蜡或其它热敏材料处于固体或半固体状态，并且设置在分析通道330中相应的储存容器的出口与传感器338之间的流动路径之外。流体隔离器359的尺寸和形状设置为：当流体隔离器例如通过加热加热元件而激活时，阻断分析通道330上的一个储存容器(例如样品制备储存容器317)的出口与另一个储存容器(例如基质储存容器319)的出口之间的流动路径。流体隔离器359可以在加热元件336(其间具有焊料掩模)或其它局部导热元件上方直接对齐。这样的对齐允许局部施加热量以引起流体隔离器359的相变，而不引起任何相邻阀门的相变。在各种实施例中，相变使热敏材料熔化或以其它方式转变，从而使得热敏材料流入分析通道，以从分析通道330阻塞样品制备储存容器317的出口 353。以这种方式，当被释放到分析通道330中时，来自基质储存容器319的流体不能进入样品制备储存容器317，而且不能与来自样品制备储存容器317的残留信号传导剂相互作用。
设置在过孔上的蜡材料或过孔上的焊料掩模(其堵塞相应储存容器的开口或隔离分析通道)可以是亲水性材料，例如十六烷醇(hexadecanol)或十八烷醇(octodecanol)。这有利于在致动之后促进在分析通道任何区域内流体通过硬化的蜡点的流动，而非对其造成阻碍。这些材料还优选具有在50和100摄氏度之间的熔化温度，其允许通过电池操作设备的合理功耗进行致动，而在一般处理和存储环境中和/或超声协议中则保持不致动。每个阀门的蜡量在液态下可以低于1微升，可以小于或等于0.5微升，并且可以大于2纳升。在阀门中使用最少量的蜡是减少分析通道堵塞的一种方法，并且在加热时最大化完全的阀门致动。该阀门还可以具有反馈和控制系统，该反馈和控制系统允许在过孔处实现一致的热曲线以用于一致的阀门致动。更进一步，该反馈和控制系统可以包含传感元件，以使系统能够确认每个阀门已经被正确地致动。
如图8A所示，电路板331可以在电连接器312处具有暴露的引线360。在一个实施例中，引线360仅暴露在电路板331的底面上，尽管引线360也可以暴露在电路板的顶面上，但是优选地为如图所示的无痕的。如上所述，电连接器312允许与读取器设备 400的相应电连接器电连接，从而使得盒式设备300可以发送由盒式设备300的传感器感测到的指示在采集的样品中一种或更多种目标分析物的存在、不存在和/或该目标分析物的数量的信号。
内部组件316可以包括吸收垫壳体361，其尺寸和形状设置为保存吸收垫328。吸收垫壳体361可以包括多个通气孔362，以允许吸收垫壳体361中的吸收垫328暴露于盒式设备300的壳体304中的环境。
盒式设备300的输入通道301可以包括狭槽363，狭槽363配置为允许密封穿孔器321至少部分设置在输入通道301中。如图所示，狭槽363可以位于输入通道组件326 的近端处。狭槽363的尺寸和形状可以设置为允许滑块321的接合器324设置在输入通道301中。此外，当接合器324接触输入通道301中的样品采集设备时，狭槽363可以具有足以允许滑块322从预排放位置向远端滑动至排放位置的长度。
现在参考图8B和图8C，示出了电路板331的某些组件和阀门的近视图。图8B描绘了耦合到电阻器365(如铝电阻器，其耦合到加热元件333)的导体364，而图8C进一步示出了设置在加热元件333和阀门354之间的掩模348。本领域技术人员清楚的是，虽然示出了加热元件333、掩模348和阀门354的细节，但是这样的配置同样可以用于加热元件334、335、336和337及其对应的掩模和阀门、流体隔离器或空气袋。来自读取器设备400的电流可以从导体364通过电阻器365，以通过焦耳加热产生热量。由于电阻器365和加热元件333之间的物理接触，热量被传导至加热元件333。加热元件333 通过掩模348产生热量，以引起阀门354的相变材料的相变，同时促进与传感器338的电隔离，以使加热元件333对传感器338感测到的电信号的干扰最小化。
现在参考图8D，示出了电路板331'的可替代组件和阀门的近视图。图8D示出了耦合到电阻器365'(如铝电阻器)的导体364'(如焊盘)。与图8B和图8C中所示的配置不同，导体364'没有耦合到加热元件333'(其包括电路板331'中的过孔)，从而不需要在加热元件333'和阀门354'之间设置掩模。本领域技术人员清楚的是，虽然示出了加热元件333'和阀门354'的细节，但是这样的配置同样可以用于加热元件334、335、336和 337及其对应的阀门、流体隔离器或空气袋。来自读取器设备400的电流可以从导体364' 通过电阻器365'，以通过焦耳加热产生热量。加热元件333'的过孔设置在与电阻器365' 耦合的导体364'之间并与之电隔离。通过电阻器365'和加热元件333'之间的间接接触，热量传导至加热元件333'。加热元件333'产生热量，以引起阀门354'的相变材料的相变，同时促进与传感器的电隔离，以使加热元件333'对传感器感测到的电信号的干扰最小化。
图9A和图9B示出了可以设置在盒式设备的输入通道中的不同的往复件。参照图9A，往复件324可以包括第一端366、试剂球隔室367、具有狭槽369的室分隔器368、样品隔室370、有开口372穿过其中的第二端371和/或梁373、374。
往复件324配置为设置在盒壳体中，优选为在预混合状态下在位于样品制备储存容器和限定输入通道开口的孔之间的输入通道中。在这种预混合状态下，第一端366可以构成样品制备储存容器的壁，以密封储存容器中的流体。第一端366可以包括一个或更多个密封件，例如O形环，以增强可以包含在氯丁基部分中的液密密封。第一端366和室分隔器368之间的区域可以称为试剂球隔室367。试剂球隔室367配置为容纳一个或更多个试剂球，如试剂球375。在预混合状态下，试剂球隔室367优选与样品制备储存容器中的流体密封隔绝。室分隔器368可以用于分隔往复件324中的隔室，如试剂球隔室367和样品隔室370。室分隔器368可以包括狭槽369，当室分隔器368在混合状态下设置在样品制备储存容器的流体中时，狭槽369允许流体流过室分隔器368。允许流体流过狭槽369可以增强样品、试剂球和样品制备储存容器中的流体的混合。此外，在预混合状态下，狭槽369允许试剂球375和设置在盒壳体中的干燥剂325之间的流体连通增强。虽然没有明确指出，但是应该理解的是，隔室可以包含彼此相同或不同的试剂球，并且可以预选用于目标分析物的检测和/或定量的试剂球。
在预混合状态下，第二端371可以设置在第一端366和限定输入通道的开口的孔之间。第二端371可以包括开口372，开口372配置为允许所采集的样品通过其中插入样品隔室370。例如，开口372的尺寸可以稍微大于样品采集设备的末端，从而使得末端可以通过开口372行进，同时开口372从末端擦除多余的样品。以这种方式，最多不超过预定量的样品插入样品隔室370。第二端371和室分隔器368之间的区域可以称为样品隔室370。往复件324可以包括一个或更多个梁373、374，它们配置为使第一端366 与第二端371耦合，并且与室分隔器368耦合。当在输入通道中时，梁373、374优选更靠近盒壳体的顶面定位，以避免对混合状态下的流体混合造成干扰。
例如，响应于样品采集设备施加在往复件324上的超过阈值力的力的应用，往复件324可以从预混合状态的第一位置移动到混合状态的第二位置。在混合状态下，第一端366、试剂球隔室367和样品隔室370可以设置在样品制备储存容器中。因此，样品和一个或多个试剂球可以在样品制备储存容器中的流体内混合。往复件324的第二端371可以重新构成样品制备储存容器的壁，以在样品和/或所述一个或更多个试剂球在样品制备储存容器中时密封其中的流体。优选地，样品采集设备的远端部流体密封开口372，从而使得流体在混合状态下无法从样品制备储存容器泄漏入输入通道。第二端371可以包括一个或更多个密封件，例如O形环，以增强液密密封。以这种方式，样品制备储存容器通过第一端366在预混合状态下保持流体密封，通过第二端371和样品采集设备在混合状态下保持流体密封，并且从预混合状态移动到混合状态的过程中保持流体密封。此外，与可拆卸的膜壳试剂不同，样品移入样品制备储存容器317进行分析时，往复件324 可以保持完整。
试剂球375可以包括磁性颗粒、亲和分子、连接分子、信号传导剂、竞争剂结合分子、竞争剂分子、标记、信号传导剂、引物、核酸探针和/或聚合酶中的一种或更多种，以及本文中进一步详细描述的其它酶或组分，并且组分、封装材料和尺寸可以彼此相同或不同。一方面，试剂球375通过冷冻(即，降低一定量的液体(如5微升和30微升之间)的温度)至一定温度以引起液体的相变而形成。温度可以根据液体的组分而变化。另一方面，液体额外包含冻干领域普通技术人员已知的赋形剂，例如冻干保护剂，其用于在液体体积内对温度敏感的试剂(如核酸和/或蛋白质组分)进行功能保存，因为其会经过冷冻和干燥过程以变成试剂球375。除本文所述的试剂之外，例如诸如蔗糖和海藻糖的二糖的稳定剂或诸如各种分子量的聚乙二醇的其它冻干保护剂和诸如甘露醇、甘氨酸和聚维酮和其它本领域已知的填充剂或粘结剂还可以包含试剂球375的一些最终成分。赋形剂在待冷冻干燥以形成试剂球375的液体体积中的(w/v)百分比可以在约0.1％～30％的范围内大幅度变化，并且可以以各种方式组合，通常采用作为冻干保护剂的二糖与粘结剂或填充剂的组合以增加结构。试剂球375可以为各种尺寸，例如包括但不限于：具有直径约1～7mm、或者约2～5mm、或者约3mm、或者约小于7mm、或者约小于5mm、或者约小于4mm。尽管试剂球375被图示为球体，但本公开不限于此，而可以采用各种各样的形状，并且可以采用多个试剂球，它们各自包含相同或不同的试剂。如本领域普通技术人员所知，形成时包含上述组分和赋形剂的所述液体可以通过在液氮中的快速冷冻或通过冻干机中的架式冷冻方式来进行冷冻。冷冻之后，会将所述冷冻的体积进行用于粘结剂结晶的退火处理、初步干燥和二次干燥，去除其中的水分直至残留在最终的冷冻干燥产品的水分百分比足够小(例如，<8％，优选<5％，并且优选1％左右)时，即形成试剂球375。
现在参考图9B，往复件324'构造成与图9A的往复件324类似，除了室分隔器368'是实心的，而没有狭槽，并且梁377、378和379以不同的取向定位在往复件324'上。
正如本领域技术人员显而易见的，尽管图9A和图9B示出了具有一个样品隔室和一个试剂球隔室的往复件，但是本公开不限于此，并且往复件可以限定：一个或更多个隔室，其配置为在样品采集设备输入通道301插入时从样品采集设备接收采集的样品；以及一个或更多个附加隔室，其配置为容纳一个或更多个试剂球。
现在参考图10A至图10P，描述了由样品采集设备采集的样品插入盒式设备中。在插入盒式设备300的输入通道301之前，样品采集设备200暴露于样品，例如在内颚、咽喉、口腔、鼻腔通道、耳朵中的样品、来自尿液、血液、血浆、唾液的样品。样品采集设备200的末端204设计为保留一些样品，以允许使用盒式设备300和读取器设备400 分析在样品中一种或更多种目标分析物的存在、不存在和/或该目标分析物的数量。盒式设备300可以在样品采集设备200插入盒式设备300之前或之后与读取器设备400电耦合。
参照图10A，首先将样品采集设备200的远端插入限定输入通道301的开口的孔。往复件324在预混合位置设置在输入通道301中，其中往复件324的第一端366构成样品制备储存容器317的壁，以流体密封样品制备储存容器317中的流体。在该预混合位置，往复件324容纳的试剂球375处于输入通道301中，并且不暴露于样品制备储存容器317中的流体。样品采集设备200的远端向远端移动进入输入通道301时，样品采集设备200可以接触滑块322的接合器380。例如，如图所示，远端密封区208可以接触接合器380。当样品采集设备200向更远端移动时，远端密封区208可以成角度设置以便于接合器380移动经过远端密封区208，或者远端密封区208尺寸可以设置为引起滑块322移动的肩部。
如图10B所示，末端204(其上和/或在管205内具有样品)通过第二端371的开口372进入往复件324的样品隔室370。优选地，当末端204进入样品隔室370时，往复件 324基本保持在输入通道301中的位置，并且往复件324的第一端366继续构成样品制备储存容器317的壁，以密封样品制备储存容器317中的流体。此外，往复件324的第一端366可以继续构成样品制备储存容器的壁，以密封样品制备储存容器317中的流体 (并且往复件324可以基本保持在预混合位置)，直到远端密封部208接触第二端371 以流体密封开口372。通过样品采集设备200(在远端密封部208处)在往复件324上(例如，第二端371处)施加大于阈值力的力，可以将往复件324从预混合位置移动到混合位置，其中样品采集设备200上的样品与试剂球375在样品制备储存容器317的流体中混合。
此外，当样品采集设备200(如末端204)例如通过开口372插入往复件324时，往复件324可以擦除样品采集设备200上多余的样品，从而防止被擦除的样品进入往复件324。例如，在末端204插入通过开口372时，限定开口372的第二端371的壁可以从末端204擦除多余的样品。末端204的外表面上的全部或基本上全部的样品可以被擦除，仅留下管205内的样品。管205最多可以存放预定量的样品，例如约2μl。从样品采集设备200擦除多余的样品可以提高分析的精度、准确度和/或一致性，因为在混合位置最多只有预定量的样品插入样品制备储存容器317中。
现在参照图10C至图10K，描述了通过样品采集设备和盒式设备中的密封穿孔器之间的相互作用来刺穿设置在盒式设备中的一个或更多个储存容器上方的密封材料的示例性过程。如上所述，密封穿孔器321可以包括滑块322和穿孔器323。
图10C为盒式设备300的一部分的俯视图，其示出了储存容器上方的穿孔元件的可能的定位。穿孔器323可以具有第一穿孔元件381、第二穿孔元件382和/或第三穿孔元件383，第一穿孔元件381具有设置在样品制备储存容器317上方的穿孔端，第二穿孔元件382具有设置在洗涤储存容器318上方的穿孔端，第三穿孔元件383具有设置在基质储存容器319上方的穿孔端。在预混合状态下，穿孔元件381、382和383分别设置在它们相应的储存容器上方，并且还没有刺穿密封相应储存容器中的流体的密封材料。穿孔元件381、382和383可以与盒式设备壳体(例如，在与穿孔端相对的一端处)耦合。
图10D为盒式设备300的输入通道中的样品采集设备200的透视图，为了清楚起见，去除了一半盒壳体以示出滑块322。滑块322可以包括：配置为接合第一穿孔器381并使其移动到穿孔位置的第一轨道384、配置为接合第二穿孔器382并使其移动到穿孔位置的第二轨道385和/或配置为接合第三穿孔器383并使其移动到穿孔位置的第三轨道 386。当样品采集设备200通过输入通道301向远端移动时，优选地，滑块322不在盒壳体中移动，并保持在预排放位置，直到样品采集设备200牢固地接合滑块322。滑块322 可以通过将滑块322的接合器380暂时或永久地与样品采集设备200的接合区209耦合，从而牢固地接合样品采集设备200。接合器380设置在输入通道301中(例如，至少在某些时间悬挂在图8A的狭槽363的下方)。接合器380尺寸可以设置为配合接合区209 的凹槽，例如为凸起和/或U形，或者设置为接收接合区209的凸起。
图10E为横截面侧视图，其描绘了处于预穿孔位置的密封穿孔器和处于预混合位置的往复件。如图所示，样品采集设备200已经向远端移动在输入通道301中，从而使得滑块的接合器380已经接合样品采集设备200的接合区209，而样品采集设备200的远端密封区208已经将往复件324的第二端371流体密封。优选地，第一端366继续流体密封样品制备储存容器317中的流体，至少直到样品采集设备200流体密封往复件324 的第二端371为止。这样，往复件324容纳的所述一个或更多个试剂球和往复件324中的采集的样品保持不与样品制备储存容器317中的流体进行流体接触。滑块322和往复件324可以定位于盒壳体中，从而使得滑块322的接合器380接合样品采集设备200的接合区209与样品采集设备的远端密封区208接触并流体密封往复件324的第二端371 同时或几乎同时。在这样的实施例中，此时滑块322和/或往复件324可能还没有在盒式设备300中移动。
图10F和图10G进一步示出了滑块和穿孔器在图10E所示的预排放位置的定位。如图10F所示，当滑块322的接合器380在预排放位置接合样品采集设备200的接合区 209时，穿孔元件381、382和383还没有通过滑块322朝它们相应的储存容器向下偏转。在这种预排放位置，轨道384、385和386可能都还没有分别接触穿孔元件381、382和383。如图10G所示，在预排放位置，穿孔元件381设置在密封样品制备储存容器317 中的流体的密封材料320的上方，但还没有刺穿。在图10G中，滑块322的轨道384还没有接触穿孔器323的穿孔元件381。
现在参考图10H，样品采集设备200在输入通道301中从预混合和预排放位置朝混合和排放位置进一步向远端移动。随着采集者向远端推动样品采集设备200，往复件324 部分在样品制备储存容器317中移动。例如，通过样品采集设备200(例如，在远端密封区208处)在往复件324上(例如，在第二端371处)施加大于阈值力的力，可以使往复件324在盒中移动。随着往复件324向远端移动，第一端366可以打开密封，从而使得往复件324中的一个或更多个试剂球和往复件324中的采集的样品暴露于样品制备储存容器317中的流体。有利地，在往复件324的第一端366打开密封之前，往复件324 的第二端371被样品采集设备200流体密封，从而使得来自样品制备储存容器317的流体不会泄漏到输入通道301中的第二端371之外。此外，随着样品采集设备200向远端移动引起从预混合位置到混合位置的过渡，往复件的第二端371使样品制备储存容器317 中的流体与输入通道301持续流体密封。
随着采集者向远端推动样品采集设备200，密封穿孔器321也可以从预排放位置朝向排放位置移动。例如，通过样品采集设备200(例如，在接合区209处)在密封穿孔器321上(例如，在滑块322的接合器380处)施加大于阈值力的力，可以使密封穿孔器321在盒中移动。随着样品采集设备200向远端移动，密封穿孔器321使样品制备储存容器317、洗涤储存容器318和/或基质储存容器319上方的密封材料被刺穿，以排出储存容器中的流体。响应于样品采集设备200在输入通道301中的插入，可以使密封穿孔器321输入通道301中沿着第一方向(例如，大致横向地在与样品采集设备200在的移动平行的方向)上移动，并且沿着第二(不同的)方向(例如，以朝相应的储存容器大致垂直的方式向下)移动，以刺穿密封材料320。例如，滑块322可以沿第一方向移动，而穿孔器323可以沿第二方向移动。
如图10I所示，由于样品采集设备200使得滑块322在大致平行于样品采集设备200的移动的方向上向远端移动，所以滑块322可以接触穿孔器323，以使得穿孔器323在不同的方向上移动，例如，大致垂直于滑块322的移动。随着滑块322向远端移动，滑块322的轨道384、385和386可以分别接触穿孔器323的穿孔元件381、382和383。滑块322的远端移动可以使穿孔器323刺穿密封材料，以排空储存容器中。
图10J示出了穿孔元件381刺穿样品制备储存容器317上方的密封材料320，以排空样品制备储存容器317。如图所示，轨道384接触穿孔元件381并使其向下移动到穿孔位置。
图10K示出了处于混合位置的往复件324以及处于排放位置的密封穿孔器。在混合位置时，往复件324的第一端366、往复件的容纳一个或更多个试剂球的所述一个或更多个试剂球隔室和/或容纳待分析样品的所述一个或更多个样品隔室可以设置在样品制备储存容器317中。如上所述，往复件324(例如，在第二端371处)和样品采集设备 200(例如，通过插入开口372和远端密封区208的末端204)也可以在混合位置将样品制备储存容器317流体密封，从而使得采集的样品、试剂球和样品制备储存容器317中的流体被密封在储存容器中。以这种方式，采集的样品、试剂球和流体可以在样品制备储存容器317中混合。
有利地，通过插入样品采集设备200排空样品制备储存容器317、洗涤储存容器318和/或基质储存容器319的配置确保了在样品采集设备200插入之前储存容器保持流体密封，而且，当相应储存容器的出口允许流体流过时，便于将储存容器中的流体排入分析通道。
在混合位置时，密封穿孔器321可以从刺穿的孔移出，以打开刺穿的孔且便于排放。如图10K所示，样品采集设备200的接合区209可以向远端移动经过接合器380，从而使得接合器380在排放位置与样品采集设备200的接合区209脱开接合。此外，在混合位置，样品采集设备200的近端密封区207配置为在孔302处密封输入通道301。以这种方式，近端密封区207提供附加结构，以最小化或消除盒式设备300(例如，在孔302 处)的液体泄漏。
盒式设备300可以进一步包括锁定件387，其配置为将样品采集设备200不可逆地锁定在盒式设备300中。锁定件387可以在输入通道301中向内偏置，从而使得锁定件 387的锁定端在混合位置与样品采集设备200接合。锁定端可以锁定到接合区209。如图所示，锁定端可以是尺寸与接合区209的凹槽匹配的凸起。锁定件387还可以限定输入通道301的一部分，如图所示，并且可以在与其锁定端相对的端处与盒壳体耦合。有利地，由于样品采集设备200一旦被锁定就不能收回，因此将样品采集设备200(例如，纵向地和/或轴向地)锁定在输入通道301中有利于样品制备储存容器317长时间的密封，以有助于安全的一次性使用和测试的一致性，因为一旦测试开始，不会存在用户意外将样品采集设备200从盒式设备300中拔出的情况。
为了清楚起见，图10L和图10M进一步描绘了在盒式设备300(图10L)和内部组件316(图10M)中的处于混合位置的样品采集设备200。
现在参考图10N、图10O和图10P，描述了用于增强样品制备储存容器317中的内容物的混合的过程。在混合位置时，样品制备储存容器317中的流体与采集的样品和一个或更多个试剂球(如果有提供)混合。可以通过超声发生器元件327来增强混合，超声发生器元件327可以是诸如压电陶瓷盘的压电换能器。超声发生器元件327配置为响应于(例如从读取器设备发送的)电信号进行振动，以进一步混合样品制备储存容器317 中的内容物。例如，超声发生器元件327可以促进保存在样品制备储存容器317中的流体的混合，可以在样品制备储存容器317中预填充和/或在混合过程中填充试剂球375和采集的样品。超声发生器元件327可以使流体波形流动，如图10O和图10P所示。这样的波形可以在由往复件限定的隔室之间，例如在试剂球隔室367和样品隔室370之间。例如，超声发生器元件327可以使流体在一个波周期的各个区段中在试剂球隔室367内沿一个或更多个方向流动(例如，大体上是上下流动，如图10O所示)。预期这样的流动会加速并增强样品制备储存容器317中的混合。样品制备储存容器317中的流体的波动也可以便于将样品从样品采集设备200的远端部移除，以增强混合和均匀性。
超声发生器元件327可以配置为发射声波，以在试剂球隔室367和样品隔室370之间波形移动样品制备储存容器317中的流体，从而混合样品制备储存容器317中的流体。这种混合可以产生包含样品、来自储存容器的流体以及溶解的试剂球的流体混合物。超声发生器元件327的声发射既可以加热样品制备储存容器317中的流体，也可以将样品制备储存容器317的内容物在宏观和微观水平上混合以进行扩增，如恒温扩增。试剂球例如可以包括用于恒温扩增的聚合酶、引物和信号传导剂。往复件324可以具有室分隔器368，室分隔器368可以是凸缘，配置为分隔试剂球隔室367和样品隔室370。围绕室分隔器368流动的流体可以有助于形成波形。室分隔器368可以具有狭槽，该狭槽配置为允许流体在混合时通过狭槽流过室分隔器368。超声发生器元件327可以构成样品制备储存容器317的壁(例如，底壁的一部分)，可以定位为偏离样品制备储存容器317 的中心，以促进样品制备储存容器317中流体的混合。例如，超声发生器元件327可以相对于样品制备储存容器317的中心轴线偏离中心定位，该中心轴线垂直于穿过盒的输入通道的中心的纵向轴线延伸。超声发生器元件327的这种偏离中心定位还有助于增强混合。超声发生器元件327可以通过一个或更多个弹簧触点与印刷电路板电耦合，正如下面所详细描述的。
现在参考图11A至图11E，示出了一种可替代的密封穿孔器。图11A和11B示出了处于预排放和预接触位置的密封穿孔器321'。密封穿孔器321'包括在整个穿孔过程中可滑动地与穿孔器323'耦合的滑块322'。密封穿孔器321'还可以包括配置为按压电路板 331'的触点开关389的立柱388。按压触点开关389可以连通电路，从而使得电信号例如可以发送给读取器设备和/或运行基于软件的用户接口系统的计算设备。以这种方式，样品采集设备200'在输入通道中的正确插入产生电信号，该电信号可以被发送给读取器设备和/或计算设备，以通知读取器设备和/或计算设备这种正确插入。立柱388可以与穿孔器323'耦合，或者可以与穿孔器323'一体成型。由于样品采集设备200'(例如，通过由接合区209'和/或接合区210向接合器380'施力)使得滑块322'在大致平行于样品采集设备200'的移动的方向上向远端移动，因而滑块322'可以使穿孔器323/立柱388在不同的方向上移动，例如，大致垂直于滑块322'的移动。滑块322'可以具有斜角面390，其配置为当样品采集设备200'向远端移动引起滑块322'向远端移动时接触穿孔器323'的斜角面391。样品采集设备200'的持续向远端移动及其引起的滑块322'的远端移动使穿孔器 323'和立柱388向下移动，从而使得穿孔器323'刺穿相应储存容器上方的密封材料，并且立柱388在接触位置激活触点开关389，如图11D和11E所示。
在与触点开关389接触且刺穿密封材料之后，密封穿孔器321'可以移动，从而使得立柱388不再按压触点开关389，并且穿孔器323'从密封材料中刺穿的孔中移出，以排空相应储存容器。样品采集设备插入输入通道可以使密封穿孔器在往复件开始从预混合位置往混合位置移动之前或者从预混合位置移动到混合位置过程中刺穿密封材料。
图11A至11E示出了与弹簧触点392耦合的超声发生器元件327'。弹簧触点392 与电路板331'耦合且为导体，从而使得超声发生器元件327'通过弹簧触点392与电路板 331'电耦合。有益地，弹簧触点392吸收超声发生器元件327'的移动，从而使得当超声发生器元件327'被激活时(例如响应于读取器设备发送的信号)，电路板331'以合适的方式进行最小幅度的振动；并且与可能对超声发生器元件327'造成不利影响的焊接相比，弹簧触点392易于组装且重现性好。
本领域技术人员容易理解的是，尽管图11A和图11D没有描绘输入通道中的往复件和/或试剂球，但是这些特征可以包括在这些实施例中。
现在参考图12A至图12E，描述了用于采集和分析流体样品的可替代配置。盒式设备300"可以构造成与上述盒式设备300类似，除了可以对盒式设备300″进行改进以增强较大量的流体采集。此外，样品采集设备200"可以构造成与上述样品采集设备200类似，除了样品采集设备200″可以具有改进的采集区以增强较大量的流体采集。例如，样品采集设备200"和盒式设备300″对于采集和分析唾液、血液、血浆、尿液等尤其有用。
样品采集设备200"可以包括改进的远端部201″，用于增强较大量的流体采集(例如，约10～100微升)，远端部201″可以包括远端密封区208″、芯吸部211、中间密封区 212和护罩213。样品采集设备200"的远端部201″适于暴露于样品，优选液体样品，以吸收至少一部分样品，并被压缩以使采集的样品从远端部201″排出进入盒式设备300″，从而分析排出的样品。芯吸部211配置为芯吸样品，可以由芯吸材料制成。芯吸部211 可以与中间密封区212耦合。中间密封区212可以可滑动地设置在护罩213内，并且可以包括一个或更多个密封件，例如O形环，该密封件配置为产生液密密封，从而减少或防止芯吸部211上吸收的流体朝近端流进中间密封区212之外的护罩213内。芯吸部211 至少部分设置在护罩213内，可以在护罩213的内腔中滑动。芯吸部211可以配置为当暴露于流体时变得透明，从而随着采集的样品流体量增加，芯吸部211的增加量也变得透明。样品采集设备200″可以包括样品采集指示器214，其配置为基于已采集样品流体量以可视方式提醒采集者。在一个实施例中，样品采集指示器214在采集的样品量增加时以可视方式提醒采集者，可选地，提醒已采集到至少预定量的样品流体。例如，样品采集指示器214可以在已经采集到预定量或更多的样品时改变颜色。作为另一个例子，随着采集的样品量增加，样品采集指示器214的增加量可以变得可见。例如，样品采集指示器214可以为镶嵌在芯吸部211中的彩色线，随着采集的流体样品量增加导致周围的芯吸材料变得更加透明，视觉上彩色线暴露得更多，从而使得采集者可以监测流体采集的进展并确定已采集到足够量的样品的时间。在一个实施例中，样品采集指示器214 包括护罩213上的透明区域。另外或可替代地，样品采集指示器214可以随着采集的样品量增加而改变颜色。
往复件324″可以包括类似于上述各个组件构造的第一端366″、试剂球隔室367″、室分隔器368″和样品隔室370"。优选地，室分隔器368″不具有类似于室分隔器368'的狭槽，从而使得室分隔器368″在预混合位置使试剂球隔室367″与样品隔室370"流体密封。往复件324″的第二端371″可以改进为包括远端凸缘393和具有腔体395的近端凸缘394。此外，不同于往复件324的开口372，开口372"配置为允许从样品采集设备200" 排出的压缩的样品流到样品隔室370"，而非样品采集设备200"的一部分。第二端371″ (例如，在远端凸缘393处)可以配置为在预混合位置和混合位置均流体密封样品隔室 370"，并在所述两个位置的过渡期间持续流体密封样品隔室370"。远侧凸缘393可以包括一个或更多个密封件，例如O形环，该密封件配置为产生液密密封，从而减少或防止流体从近端流出样品隔室370"。此外，室分隔器368″可以配置为在预混合位置流体密封样品隔室370"。室分隔器368″可以包括一个或更多个密封件，例如O形环，该密封件配置为产生液密密封，从而减少或防止流体从远端流出样品隔室370″。
在插入盒式设备300"的输入通道301″之前，样品采集设备200"暴露于样品，例如，在内颚、喉咙、口腔、鼻道、耳朵中的样品、来自尿液、血液、血浆、唾液等的样品。样品采集设备200"的芯吸部211设计为保留一些样品，以允许使用盒式设备300″和读取器设备来分析在样品中一种或更多种目标分析物的存在、不存在和/或该目标分析物的数量。盒式设备300"可以在样品采集设备200″插入盒式设备300"之前或之后与读取器设备电耦合。
参照图12A，首先将样品采集设备200"的远端插入限定输入通道301″的开口的孔302"。往复件324″在预混合位置设置在输入通道301″中，其中往复件324″的第一端366″构成样品制备储存容器317″的壁，以流体密封样品制备储存容器317″的流体。在这个预混合位置，往复件324″容纳的试剂球375″处于输入通道301″中，并且不暴露于样品制备储存容器317″中的流体。
参照图12B，样品采集设备200"在输入通道301″中向远端移动时，样品采集设备200"可以接触往复件324″。例如，如图所示，远端和/或远端密封区208″可以(例如，在腔体395和/或近端凸缘394处)接触第二端371″。腔体395的尺寸可以设置为稍大于芯吸部211的外表面，从而使得芯吸部211的远端紧密地配合在腔体395中。远端密封区208″可以配置为将样品采集设备200″流体密封至往复件324″，从而使得从样品采集设备200″排出的流体行进入样品隔室370"。在该预混合位置，样品隔室370"处于输入通道301″中，并且不暴露于样品制备储存容器317″中的流体。
如图12C所示，当样品采集设备200"在输入通道301″中进一步向远端移动时，样品采集设备200"可以将采集的流体样品(例如，通过第二端371″的开口372″)排入往复件324″的样品隔室370"。当样品采集设备200"向远端移动时，芯吸部211可以被压缩以排出采集的样品，并且芯吸部211的远端在压缩时可以基本保持位置不变。在这样的压缩过程中，中间密封区212和/或护罩213可以与样品采集设备200"的手柄的移动成比例地向远端移动。优选地，当芯吸部211被压缩且样品从其排出时，排出的样品行进通过开口372"进入样品隔室370"。在压缩时，往复件324″可以基本保持在输入通道301″中的位置，而往复件324″的第一端366″可以继续构成样品制备储存容器317″的壁，以密封样品制备储存容器317″中的流体。盒式设备300"可以包括近端凸耳396，近端凸耳 396配置为在芯吸部211压缩时将往复件324″保持在预混合位置。近端凸耳396可以接合近端凸缘394以保持往复件324″的位置。
最多不超过预定量的样品可以配置为保存在样品隔室370"中。盒式设备300"可以包括溢流隔室397和溢流内腔398。溢流隔室397和溢流内腔398可以是盒壳体的一部分或者盒中的内部组件。如果引入样品隔室370"的样品量超过预定量，例如超过约20μl，那么多余的样品可以(例如，通过溢流内腔398)行进入与样品隔室370"流体连接的溢流隔室397。限制样品隔室370"中的样品量可以提高分析的精度、准确度和/或一致性，因为在混合位置最多只有预定量的样品插入样品制备储存容器317。溢流隔室397可以另外密封，以防止或减少溢流隔室397内的多余样品的泄漏。
图12D示出了混合位置的样品采集设备200"和盒式设备300″，而为了清楚起见，图12E示出了图12D的一部分的近视图。当采集者将样品采集设备200"从预混合位置向远端推到混合位置时，往复件324″在样品制备储存容器317″中部分地移动。通过样品采集设备200"(在远端密封部208″和/或芯吸部211的远端部处)在往复件324″上(例如，在第二端371″处，优选在腔体395内)施加大于阈值力的力，可以使往复件324″从预混合位置移动到混合位置，其中样品隔室370"中的排出的样品与试剂球375″在样品制备储存容器317″的流体中混合。例如，阈值力可以是将往复件324'向远端推过近端凸耳396所需的力。当往复件324″向远端移动时，第一端366″可以打开密封，从而使得往复件324″中的一个或更多个试剂球和往复件324″中的采集的样品暴露于样品制备储存容器317″中的流体。有利地，在往复件324″的第一端366″打开密封之前，往复件 324″的第二端371″被样品采集设备200"流体密封，从而使得来自样品制备储存容器317″的流体不会泄漏到输入通道301″的第二端371″之外和/或中间密封区212。此外，由于样品采集设备200"向远端移动引起从预混合位置到混合位置的过渡，因此往复件 324″的远端凸缘393持续流体密封样品制备储存容器317″中的流体，使之与输入通道 301″隔绝。盒式设备300"可以包括配置为将往复件324″保持在混合位置并防止其进一步向远端移动的远端凸耳399。远端凸耳399可以接合近端凸缘394，以保持往复件324″位置不变。
在混合位置，往复件324″的第一端366″、往复件的容纳一个或更多个试剂球的所述一个或更多个试剂球隔室、和/或容纳待分析样品的所述一个或更多个样品隔室可以设置在样品制备储存容器317″中。如上所述，往复件324″(例如，在第二端371″处)和样品采集设备200"(例如，通过插入腔体395中的远端密封区208″)也可以在混合位置将样品制备储存容器317″流体密封，从而使得采集的样品、试剂球和样品制备储存容器317″中的流体被密封在储存容器中。以这种方式，所采集的样品、试剂球和流体可以在样品制备储存容器317″中混合。
盒式设备300"还可以包括锁定件387″，其配置为将样品采集设备200"不可逆地锁定在盒式设备300″内。锁定件387″可以在输入通道301″内向内偏置，从而使得锁定件 387″的锁定端在混合位置接合样品采集设备200″。锁定端可以锁定到样品采集设备200" 的接合区。如图所示，锁定端可以是尺寸与样品采集设备200"的轴上的凹槽或护罩213 上的凹槽配合的凸起。如图所示，锁定件387″还可以限定输入通道301″的一部分，并且可以在与其锁定端相对的端处与盒壳体耦合。有利地，由于样品采集设备200"一旦被锁定就不能收回，因此将样品采集设备200″(例如，纵向地和/或轴向地)锁定在输入通道301″中有利于样品制备储存容器317″长时间的密封，并且以有助于安全的一次性使用和测试的一致性，因为一旦测试开始，不会存在用户意外将样品采集设备200″从盒式设备300"中拔出的情况。
本领域技术人员容易理解的是，虽然图12A至图12E没有描绘盒式设备中的密封穿孔器，但是在这些实施例中可以包括密封穿孔器。例如，样品采集设备200"(例如，在远端密封区208″处)可以接触密封穿孔器，以将密封穿孔器以如上文关于图10A至图 10J和/或图11A至图11E所描述的方式从预排放位置移动到排放位置。样品采集设备200"可以在接触往复件324″并将其从预混合位置移动到混合位置之前、之中和/或之后，接触密封穿孔器并将其从预排放位置移动到排放位置。此外，样品采集设备200"的插入可以使触点开关激活，如上文关于图11A至图11E所描述的。例如，样品采集设备200" 可以使密封穿孔器移动，密封穿孔器的移动又可以使触点开关激活。
现在参考图13A，描述了用于分析样品的可替代盒。盒式设备300″'可以构造成与上述的盒式设备300和/或盒式设备300″类似，其中相同的组件用相同的附图标记标识。盒式设备300″'为包括可以用于不同类型样品的组件的通用配置。例如，盒式设备300″' 中的许多组件可以用于各种类型的样品而无需做出更改，而在一些实施例中，可以仅改变往复件、夹头和试剂球用于进行不同适应症的分析。以这种方式，盒式设备300″'可以是通用的，并且可以基于待分析的目标分析物来选择用于盒式设备300″'中的往复件、夹头和/或试剂球。例如，盒式设备300″'可以装配有设计用于诸如鼻腔通路、耳朵、血液的较小样品采集的往复件(例如上文关于图9A和图9B描述的往复件324或324')以及也设计用于较小样品采集的夹头；或者盒式设备300″'可以装配有设计用于诸如唾液、血液、血浆、尿液的相对大量流体样品采集的往复件(例如上文关于图12A至图12E描述的往复件324″)以及也设计用于相对大量流体样品采集的夹头。盒式设备300″'可以进一步装配有试剂球，试剂球旨在识别可指示例如炎症、流感、睾酮、生育力、HIV或维生素D的不同目标分析物。因此，盒式设备300″对于不同类型的样品和适应症是高度可互换的，这降低了成本和制造负担。
在图13A中，示出了盒式设备300″'的分解图。盒式设备300″'可以包括：内部组件316″'，其可以包括样品制备储存容器317″'、洗涤储存容器318″'、基质储存容器319″'、输入通道组件326″'、溢流隔室397″'和/或立柱610和612；密封材料320″'；密封穿孔器321″'；具有第一端366″'和密封件614的往复件324″'；干燥剂325″'；超声发生器元件327″'；吸收垫328″'；层329″'；分析通道330″'；电路板331″'；存储器332″'；传感器338″'；加热元件；触点开关389″'；弹簧触点392″'；试剂球375″'；温度传感器 616和/或夹头618。内部组件可以设置在壳体304″'中，例如在第一和第二盖组件310″' 和311″'之间。可替代地，一个或更多个内部组件可以设置在一个壳体中，而其它内部组件可以设置在另一个或另外多个壳体中。在多个壳体的情况下，这种分离的壳体可以配置为彼此耦合。
在图13A中，虽然基于要采集的样品的类型可以使用如图9A中的往复件324或图9B中的往复件324'那样的往复件，但是往复件324″'示出为与图12A至12E中的往复件 324″基本类似。基于要采集的样品的类型，夹头618也可以由下面描述的夹头618'代替。盒式设备300″'中的各种试剂球375″'也可以被替代。
立柱610和612配置为与密封穿孔器321″'耦合，并且允许密封穿孔器321″'从预排放位置移动到排放位置。立柱610和612可以与内部组件316″'一体成型，或者可以是分开的。
温度传感器616可以配置为感测指示储存容器(如样品制备储存容器317″')中的流体温度的温度。例如，温度传感器616可以感测指示储存容器中的温度的储存容器附近的温度变化。温度传感器616可以是热敏电阻，并且可以设置在电路板331″'上，以允许通过电路板331″'中的一条或更多条引线与读取器设备电耦合。优选地，温度传感器616在电路板331″'上定位为与超声发生器元件327″'相邻，从而使得温度传感器616 通过超声发生器元件327″'感测样品制备储存容器317″'内的混合期间的温度。有利地，在储存容器中的流体与来自试剂球的试剂和样品混合期间，可以监测指示样品制备储存容器317″'中的温度的温度，以确保样品制备储存容器317″'中的温度在预定范围内。如果其在预定范围之外，则例如响应于读取器发送给超声发生器元件327″'的电信号，可以修改通过超声发生器元件327″'向样品制备储存容器317″'发射的声波。温度传感器616 可以生成指示储存容器中的流体温度的信号，可以将信号发送给读取器用以通过电路板 331″'中的引线进行处理。温度传感器616可以定位于电路板331″'上的超声发生器元件 327″'的下方，并且与一个或更多个弹簧触点相邻，例如在第一和第二弹簧触点392″'之间。
夹头618优选设置在孔302″'和样品制备储存容器317″'之间的输入通道301″'中。夹头618也可以设置为至少部分靠近输入通道301″'中的往复件324″'。例如，在预混合位置，往复件的一端(如第二端)可以设置在夹头618内。夹头618还可以配置为将往复件324″'保持在预混合位置，而在样品采集设备插入输入通道301″'中时与往复件324″' 分离。以这种方式，夹头618可以将往复件324″'保持在预混合状态，直到样品采集设备施加的力使夹头618与往复件324″'分离，从而使得往复件324″'从预混合位置移动到混合位置，而夹头618保持在输入通道301″'中的位置不变。夹头618具有从中穿过的内腔，其尺寸设置为允许样品采集设备的远端部插入。夹头618可以具有如图13A所示的大致管状的形状。夹头618也可以配置为激活触点开关389″'。例如，夹头618可以响应于样品采集设备在其插入输入通道301″'期间施加在夹头618上的力而激活触点开关389″'。
现在参考图13B至图13SS，它们示出了可以用于检测系统100中的各种示例性样品采集设备。
参考图13B，样品采集设备200″'可以构造成类似于上述样品采集设备200″，除了样品采集设备200″'可以具有在部分和完全插入样品采集设备200″'时用于将样品采集设备200″'锁定在盒中的改进轴。例如，样品采集设备200″'示例性包括接合区209″'，其具有远离近端密封区207″'并与之隔开的多个凹槽和凸起。多个凹槽和凸起配置为用于与盒式设备的一个或更多个组件接合，从而实现样品采集设备200″'部分和完全插入盒中时样品采集设备200″'无法从中拔出。例如，当样品采集设备200″'在输入通道中朝远端移动时，盒可以在从远至近的方向上依次接合接合区209″'中的各种凹槽。接合区209″' 可以配置为永久地或暂时地与盒式设备的密封穿孔器耦合，以响应于样品采集设备200″' 的移动来移动盒式设备中的密封穿孔器。另外或可替代地，接合区209″'可以配置为在样品采集设备插入时激活触点开关。例如，接合区209″'远端处的肩部220可以配置为与密封穿孔器耦合和/或激活触点开关。
与样品采集设备200"类似，样品采集设备200″'可以包括改进的远端部201″'，用于增强相对大量的流体采集(例如，约10～100微升，优选约20微升)，远端部201″'可以包括远端密封区208″'、芯吸部211″'、中间密封区和/或护罩213″'。样品采集设备200″' 还可以包括近端部202″'、在远端部201″'和近端部202″'之间延伸的轴203″'、手柄206″'、近端密封区207″'和/或具有类似于附图标记相同的上述组件的肩部220的接合区209″'。样品采集设备200″'配置为用于在样品采集之后完全或部分插入盒式设备300″中。样品采集设备200″'和盒式设备300″'对于采集和分析唾液、血液、血浆、尿液等会尤其有用。接合区209″'的肩部220优选为与远端密封区208″'的肩部相比沿样品采集设备200″'的纵向轴线延伸得更远，从而使得肩部220接触并移动密封穿孔器，以排空盒式设备300″' 中的一个或更多个储存容器，和/或接触夹头以激活触点开关，而远端密封区208″'的肩部的尺寸可以设置为通过输入通道向远端移动，而不移动密封穿孔器和/或不激活触点开关。
图13C、图13D、图13E、图13F、图13G和图13H分别为样品采集设备200″'的后、侧、前、后、侧视图和前视图。
参照图13I，样品采集设备200″″可以构造成与上述样品采集设备200类似，除了样品采集设备200″″可以具有与图13B的接合区209″'类似的接合区209″″，而末端 204″″不包括管。如图所示，末端204″″可以具有一个圆形端，并且可以配置为从任何期望的区域或位置采集样品，尽管当从鼻部区域采集样品时末端204″″尤其有用。图13J、图13K、图13L、图13M、图13N和图13O分别为样品采集设备200″″的后、侧、前、后、侧视图和前视图。
参考图13P，样品采集设备200″″'可以构造成类似于图13I中所示的样品采集设备200″″，除了样品采集设备200″″'的末端204″″'包括管205″″'(类似于图2A和2B所示的管)。包括末端204″″'的远端部201″″'配置为暴露于样品，从而使得不超过预定量的样品(如小于10微升，优选约2微升)设置在管205″″'内用以分析。预期采集预定量的样品将促进分析物分析的准确度，因为所分析的样品量基本上是已知的。末端204″″' 可以具有如图所示的圆形端，并且可以配置为从任何期望的区域或位置采集样品，尽管当采集血液样品时末端204″″'尤其有用。图13Q、图13R、图13S、图13T、图13U、图13V和图13W分别为样品采集设备200″″'的侧、后、侧、前、后、侧视图和前视图。
参考图13X，样品采集设备200″″″可以构造成与图13P中所示的样品采集设备200″″'类似，除了样品采集设备200″″″的末端204″″″包括狭槽222而不是管。包括末端204″″″的远端部201″″″配置为暴露于样品，从而使得不超过预定量的样品(例如，小于10微升，优选约5微升)设置在狭槽222中用以分析。预期采集预定量的样品将促进分析物分析的准确度，因为所分析的样品量基本上是已知的。如图所示，末端204″″″可以具有圆形端，并且可以配置为从任何期望的区域或位置采集样品，尽管在收集血液样品时末端204″″″尤其有用。图13Y、图13Z、图13AA、图13BB、图13CC、图13DD 和图13EE分别为样品采集设备200″″″的侧、后、侧、前、后、侧视图和前视图。
参照图13FF，样品采集设备200″″″'可以构造成类似于图13P中所示的样品采集设备200″″'，除了样品采集设备200″″″'的末端204″″″'包括环224而不是管。包括末端204″″″'的远端部201″″″'配置为暴露于样品，从而使得不超过预定量的样品(如小于10 微升，优选约2微升)设置在由环224形成的槽中用以分析。预期采集预定量的样品将促进分析物分析的准确度，因为所分析的样品量基本上是已知的。如图所示，末端 204″″″'可以具有圆形端，并且可以配置为从任何期望的区域或位置采集样品，尽管在收集血液样品时末端204″″″'尤其有用。图13GG、图13HH、图13II、图13JJ、图13KK 和图13LL分别为样品采集设备200″″″'的后、侧、前、后、侧视图和前视图。
参考图13MM，样品采集设备200″″″″可以构造类似于图13P中所示的样品采集设备200″″'，除了样品采集设备200″″″″的末端204″″″″包括第一环226和第二环228而不是管。包括末端204″″″″的远端部201″″″″配置为暴露于样品，从而使得不超过预定量的样品(例如，小于10微升，优选约5微升)设置在由第一环226形成的凹槽和由第二环228形成的凹槽中用以分析。预期采集预定量的样品将促进分析物分析的准确度，因为所分析的样品量基本上是已知的。末端204″″″″可以具有如图所示的圆形端，并且可以配置为从任何期望的区域或位置采集样品，尽管在采集血液样品时末端204″″″″尤其有用。图13NN、图13OO、图13PP、图13QQ、图13RR和图13SS分别为样品采集设备200″″″″的后、侧、前、后、侧视图和前视图。
现在参考图14A和图14B，描述了在盒中使用的示例性夹头。夹头618可以具体设计为用于诸如唾液、血液、血浆、尿液的相对大量的流体样品采集，例如，当样品从如上文关于图12A至12E、图13B及下文所述的样品采集设备的远端部被压缩时进行采集。夹头618可以包括近端620、远端622、在端620和622之间延伸的内腔624。内腔624 的尺寸可以设置为允许将样品采集设备的远端部插入内腔624。夹头618定位于输入通道中，从而使得样品采集设备的远端部首先进入在近端620处的内腔624。夹头618还可以包括(例如，在夹头618的上表面处的)狭槽626。狭槽626的尺寸设置为接收穿过其中的密封穿孔器的一部分。例如，密封穿孔器的接合器可以穿过狭槽延伸到输入通道中，以允许密封穿孔器和样品采集设备之间的接触。
夹头618的内腔624的尺寸也可以设置为在其中接收往复件的一部分。例如，往复件的近端可以通过夹头618的远端622设置在内腔624中。夹头618还可以配置为在预混合位置将往复件保持在输入通道中。例如，夹头618可以包括一个或更多个锁定臂，其配置为在预混合位置将夹头618与往复件耦合。示意性地，夹头618在夹头618的相对横向侧处包括第一锁定臂628和第二锁定臂630。有利地，当使用具有可压缩的远端部的样品采集设备来采集流体样品时，夹头618可以在压缩远端部以将样品流体排入往复件的过程中保持往复件在输入通道中的位置不变。每个锁定臂可以包括斜坡和凸起，如图14B示出的锁定臂630的斜坡632和凸起634。凸起634可以与往复件耦合，以在预混合位置保持往复件位置不变。例如，凸起可以在样品采集设备的远端部的压缩过程中保持往复件的近侧凸缘。第一和第二锁定臂628和630也可以在样品采集设备插入输入通道301期间与往复件分离。第一和第二锁定臂628和630可以响应于样品采集设备在样品采集设备插入输入通道期间施加在第一和第二锁定臂628和630上的力进行偏转，以将第一和第二锁定臂628和630与往复件分离。例如，样品采集设备的肩部可以接触锁定臂的斜坡，并且当样品采集设备在输入通道中沿着斜坡向远端移动时使凸起向外偏转。斜坡形状设置为使得凸起与往复件的近端凸缘分离以解锁往复件，并且允许往复件从预混合位置移动到往复件部分地设置在样品制备储存容器中的混合位置。
夹头618可以包括偏转部636，其配置为偏转以激活盒中的触点开关。优选地，偏转部636设置在夹头618的底面上，并且定位于输入通道中的触点开关上方。响应于样品采集设备在样品采集设备插入输入通道期间施加在偏转部636上的力，偏转部636可以偏转以激活触点开关。例如，样品采集设备的肩部可以接触偏转部636，并且当样品采集设备在输入通道中向远端移动时向下推动偏转部636，以激活触点开关。示意性地，偏转部636为配置为向下偏转的臂。
现在参考图14C和图14D，描述了用于盒中的可替代夹头。夹头618'可以具体设计为用于诸如鼻腔通道、耳朵、血液等较小的样品采集，例如，当样品不需要从样品采集设备的远端部压缩时进行采集。比较图14C和图14D与图14A和图14B时可理解的是，夹头618'类似于夹头618，除了夹头618'不具有锁定臂。夹头618'具有一个或更多个凸起637，它们设置在远端622'处且配置为在预混合位置接触往复件的近端。例如，所述一个或更多个凸起637可以在往复件324、324'的第二端371、371'处接触密封件，例如 O形环，以保持密封件位置不变。所述一个或更多个凸起可以具有导入角，其配置为将样品采集设备的远端部导入往复件的第二端处的开口中。
现在参考图15A至图15D，显示了各种位置的盒300″'，为了清楚起见，其中移除了壳体的上表面。为进一步明示，图15A和图15B为沿输入通道中心截取的横截面图。在图15A中，显示了样品采集设备还没有插入输入通道301″'的预混合、预排放、存储位置的盒300″'。如图所示，密封穿孔器321″'处于预排放位置，并且还没有刺穿储存容器上方的密封材料320″'，往复件324″'的近端设置在夹头618的远端内，而往复件324″' 的远端构成样品制备储存容器317″'的壁，并且夹头618的偏转部636处于偏转部636 不激活触点开关389″'的预偏转位置。在图15B中，显示了样品采集设备完全插入输入通道301″'的混合、排放、分析位置的盒300″'。如图所示，密封穿孔器321″'处于排放位置，并且已刺穿各个储存容器上方的密封材料320″'，往复件324″'已从夹头618向远端移动，从而使得样品和试剂球375″'与样品制备储存容器317″'中的流体混合，夹头618 的偏转部636处于偏转位置，在该偏转位置，偏转部636已激活触点开关389″'，而锁定件387″'已将样品采集设备锁定在输入通道301″'中。在图15C中，由于样品采集设备仅部分插入输入通道301″'，因此盒300″'仍处于预混合、预排放位置。图15D示出了处于排放位置的盒300″'。
返回参考图15A，描述了通过样品采集设备与盒式设备中的密封穿孔器之间的相互作用来刺穿设置在盒式设备中的一个或更多个储存容器上方的密封材料的示例性过程。
密封穿孔器321″'配置为刺穿密封材料320″'，以排出样品制备储存容器317″'、洗涤储存容器318″'和/或基质储存容器319″'中的流体。优选地，密封穿孔器321″'配置为依次刺穿储存容器上方的密封材料320″'，以减少穿孔期间对样品采集设备造成的阻力。密封穿孔器321″'可配置为与输入通道301″'中的样品采集设备的远端部(如肩部)接触，并且响应于样品采集设备施加的力在壳体304″'中移动，以使得密封材料320″'被刺穿，以排出样品制备储存容器317″'、洗涤储存容器318″'和/或基质储存容器319″'中的流体。示意性地，密封穿孔器321″'为单件。密封穿孔器321″'设置在壳体304″'内，并且可以部分设置在输入通道301″'内。例如，密封穿孔器321″'的接合器380″'可以例如通过夹头618的狭槽626设置在输入通道301″'内。密封穿孔器321″'具有一个或更多个穿孔元件，该穿孔元件具有足够锋利以切开密封材料320″'的端部。示意性地，密封穿孔器321″' 具有第一穿孔元件381″'、第二穿孔元件382″'和第三穿孔元件383″'，第一穿孔元件381″' 具有设置为与样品制备储存容器317″'相邻的穿孔端，第二穿孔元件382″'具有设置为与洗涤储存容器318″'相邻的穿孔端，第三穿孔元件383″'具有设置为与基质储存容器319″' 相邻的穿孔端。
密封穿孔器321″'也可以包括狭槽638和640，它们配置为分别接收立柱610和612的一部分。因此，密封穿孔器321″'可以在壳体304″'内移动，而立柱610和612的该部分保持在狭槽638和640中。盒300″'还可以包括一个或更多个斜坡，它们配置为朝密封材料320″'方向偏转所述一个或更多个穿孔元件，以刺穿密封材料320″'。所述一个或更多个斜坡可以直接与盒300″'的壳体304″'耦合。所述一个或更多个斜坡的顶部可以定位为使得：当样品采集设备完全插入输入通道301″'时，使所述一个或更多个穿孔元件行进经过顶部，以促进储存容器的排空。示意性地，盒300″'具有设置为与样品制备储存容器317″'相邻的第一斜坡642、设置为与洗涤储存容器318″'相邻的第二斜坡644以及设置为与基质储存容器319″'相邻的第三斜坡646。每个斜坡与在预排放位置的每个穿孔元件之间的距离可以不同，从而使得储存容器依次被刺穿。如图15B所示，每个斜坡可以在中间具有中断，以匹配在排放和混合位置上、与穿孔元件相邻的密封穿孔器321″' 的部分。
当样品采集设备200″'通过输入通道301″'向远端移动时，优选地，密封穿孔器321″' 不在盒壳体中移动，并且保持在预排放位置，直到样品采集设备200″'与密封穿孔器321″' 牢固接合。一旦样品采集设备200″'充分地插入输入通道301″'，通过将密封穿孔器321″' 的接合器380″'(如在肩部220处)与样品采集设备200″'临时或永久地耦合，密封穿孔器321″'就可以与样品采集设备200″'牢固接合。
当采集者向远端推动样品采集设备200″'时，密封穿孔器321″'从预排放位置朝向排放位置移动。例如通过样品采集设备200″'在密封穿孔器321″'上(如在接合器380″'处)施加大于阈值力的力(例如，在可位于护罩213″'的远端处的肩部220和/或接合区209″' 的远端处)，密封穿孔器321″'可以在盒中移动。随着样品采集设备200″'向远端移动，距其斜坡距离最短的穿孔元件首先刺穿对应储存容器上方的密封材料。例如，随着样品采集设备200″'向远端移动，密封穿孔器321″'在大致平行于样品采集设备200″'的移动的方向上移动，直到第二穿孔元件382″'接触第二斜坡644且第二斜坡644使第二穿孔元件382″'向下偏转以刺穿洗涤储存容器318″'上方的密封材料320″'。随着密封穿孔器 321″'继续向远端移动，第二穿孔元件382″'移动经过第二斜坡644的顶部，并且向上从洗涤储存容器318″'上方的刺穿的孔中移出，而第三穿孔元件383″'接触第三斜坡646且第三斜坡646使第三穿孔元件383″'向下偏转以刺穿基质储存容器319″'上方的密封材料 320″'。随着密封穿孔器321″'继续向远端移动，第三穿孔元件383″'移动经过第三斜坡 646的顶部且向上从基质储存容器319″'上方的刺穿的孔中移出，第一穿孔元件381″'接触第一斜坡642，第一斜坡642使第一穿孔元件381″'向下偏转以刺穿样品制备储存容器 317″'上方的密封材料320″'。随着密封穿孔器321″'继续向远端移动，第一穿孔元件381″' 移动经过第一斜坡642的顶部且向上从样品制备储存容器317″'上方的刺穿的孔中移出。本领域技术人员可理解的是，依次刺穿的顺序是可以变化的。
有利地，通过插入样品采集设备200″'依次排空样品制备储存容器317″'、洗涤储存容器318″'和/或基质储存容器319″'的配置确保了储存容器在样品采集设备200插入之前保持流体密封，在样品采集设备插入期间减少了阻力，同时，当相应储存容器的出口允许流体流过时，便于将储存容器中的流体排入分析通道。
现在参考图16A至图16J，描述了使用盒300″'采集和分析样品的配置。示意性地，样品采集设备200″'插入盒300″'，虽然应该理解的是，可以使用本文所述的任何样品采集设备，因为盒300″'设计为通用于不同类型的样品和不同类型的适应症，虽然基于应用某些内部组件可以被替换，如往复件、试剂球和/或夹头。样品采集设备200″'结合图 13B描述如上。样品采集设备200″'示意性包括接合区209″'，其中具有远离位于样品采集设备200″'的近端部处的密封区并与之隔开的多个凹槽和凸起。多个凹槽和凸起配置为用于与盒式设备300″'中的一个或更多个组件接合，从而实现样品采集设备200″'在部分和完全插入盒式设备300″'期间无法从中拔出样品采集设备200″'。接合区209″'可以例如通过锁定件387″'促进样品采集设备200″与盒式设备之间的固定接合，从而使得当采集设备200″'以预定距离部分插入盒的输入通道时(例如，接合区209″'的最远端凹槽接合锁定件387″'时)，样品采集设备200″'与盒不可逆配合。当继续朝完全插入位置插入时，样品采集设备200″'继续与盒不可逆配合。例如，当样品采集设备200″'在输入通道301″'中向远端移动时，锁定件387″'可以在从远至近的方向上依次接合接合区209″' 中的多个凹槽。当样品采集设备200"完全插入输入通道301″'时，锁定件387″'可以接合接合区209″'中的多个凹槽之中的最近端凹槽。优选地，样品采集设备200″'在部分插入和完全插入之后都不能收回，从而降低了污染风险。接合区209″'可以配置为永久地或暂时地与盒式设备的密封穿孔器耦合，以响应于样品采集设备200″'的移动而移动盒式设备中的密封穿孔器。另外或可替代地，接合区209″'可以配置为在样品采集设备插入期间激活触点开关。例如，在接合区209″'的远端处的肩部220可以配置为与密封穿孔器耦合和/或激活触点开关。
在插入盒式设备300″'的输入通道301″'之前，样品采集设备200″'暴露于样品，例如在内颚、咽喉、口腔、鼻腔通道、耳朵中的样品、来自尿液、血液、血浆、唾液等的样品。样品采集设备200″'的芯吸部211″'设计为保留一些样品，以允许使用盒式设备 300″'和读取器设备分析在样品中一种或更多种目标分析物的存在、不存在和/或该目标分析物的数量。盒式设备300″'可以在样品采集设备200″'插入盒式设备300″'之前或之后与读取器设备电耦合。
参照图16A，首先将样品采集设备200″'的远端插入限定输入通道301″'的开口的孔 302″'。如图所示，密封穿孔器321″'处于预排放位置，并且还没有刺穿储存容器上方的密封材料320″'，往复件324″'的近端设置在夹头618的远端内，而往复件324″'的远端构成样品制备储存容器317″'的壁，而夹头618的偏转部636处于偏转部636不激活触点开关389″'的预偏转位置。在该预混合位置，由往复件324″'容纳的试剂球375″'处于输入通道301″'中，并且不暴露于样品制备储存容器317″'中的流体。
参考图16B，当样品采集设备200″'在输入通道301″'中向远端移动时，样品采集设备200″'的远端行进通过夹头618的内腔624并与往复件324″'接触。例如，如图所示，远端和/或远端密封区208″'可以(例如，在腔体395″'和/或近端凸缘394″'处)接触第二端371″'。正如上文关于图12A至图12E所描述的，腔体395″'的尺寸可以设置为稍大于芯吸部211″'的外表面，从而使得芯吸部211″'的远端紧密地配合在腔体395中，而远端密封区208″'可以配置为将样品采集设备200″'流体密封至往复件324″'，从而使得从样品采集设备200″'排出的流体行进入样品隔室370"。在该预混合位置中，样品隔室370″' 处于输入通道301″'中，并且不暴露于样品制备储存容器317″'中的流体。
如图16C所示，当样品采集设备200″'在输入通道301″'中进一步向远端移动时，样品采集设备200″'可以例如通过肩部220使盒式设备300″'的一个或更多个锁定件 387″'偏转，而样品采集设备200″'可以将采集的流体样品(例如，通过第二端371″'的开口372")排入往复件324″'的样品隔室370″'。如上所述，随着样品采集设备200″'向远端移动，芯吸部211″'可以被压缩以排出采集的样品，并且芯吸部211″'的远端可以在压缩期间保持位置基本不变。在这样的压缩过程中，中间密封区212″'和/或护罩213″'可以与样品采集设备200″'的手柄的移动成比例地向远端移动。优选地，当芯吸部211″'被压缩且样品从其排出时，被排出的样品行进通过开口372″'进入样品隔室370″'。在压缩期间，往复件324″'可以基本保持位于输入通道301″'中，而往复件324″'的第一端366″' 可以继续构成样品制备储存容器317″'的壁，以密封样品制备储存容器317″'中的流体。在压缩芯吸部211″'期间，夹头618可以将往复件324″'保持在预混合位置。例如，夹头 618的第一和第二锁定臂可以将往复件324″'保持在预混合位置。
盒式设备300″'可以包括溢流隔室397″'和溢流内腔398″'，它们配置为：如果引入样品隔室370″'的样品量超过预定量(如超过约20μl，如上所述)，则接收多余的样品。示意性地，溢流隔室397″'形成为内部组件的一部分，并且在顶面上由盒壳体密封。
如图16D所示，当样品采集设备200″'在输入通道301″'中进一步向远端移动时，样品采集设备200″'可以使盒式设备300″'的一个或更多个锁定件387″'偏转经过肩部 220，从而使得在样品采集设备200"部分插入期间一个或更多个锁定件387″'锁定到接合区209″'。示意性地，锁定件387″'接合接合区209″'的最远端凹槽以在插入期间完成第一锁定。当护罩213″'的远端(如在肩部220处)经过干燥剂325″'时，护罩213″'和干燥剂325″'在输入通道301″'中形成液体安全屏障。在图16D所示的芯吸部211″'压缩过程中，与图16C类似，密封区212″'和/或护罩213″'可以向远端移动，以进一步将样品排入样品隔室370″'，而往复件324″'可以在输入通道301″'内保持位置基本不变。
参考图16E，随着样品采集设备200″'在输入通道301″'中进一步向远端移动，样品采集设备200″'继续在从远至近的方向上使盒式设备300″'的一个或更多个锁定件387″'偏转经过凸起并进入接合区209″'的凹槽，从而使得一个或更多个锁定件387″'在样品采集设备200″'部分插入的整个过程中继续锁定到接合区209″'。在图16E所示的芯吸部 211″'压缩过程中，与图16C和图16D类似，密封区212″'和/或护罩213″'可以向远端移动，以进一步将样品排入样品隔室370″'，而往复件324″'可以在输入通道301″'中保持位置基本不变。一旦样品采集设备200″'使夹头618与往复件324″'分离，往复件324″' 可以在输入通道301″'内从预混合位置移动到混合位置。例如，样品采集设备200″'可以在样品采集设备200″'插入输入通道301″'期间在夹头618上施力，以将夹头618与往复件324″'分离。在图16E中，接合区209″'(如在肩部220处)接触夹头618(如在第一和第二锁定臂处)。
图16F为图16E的俯视图，示出了样品采集设备200″'部分插入盒300″'中。夹头618设置在输入通道301″'中，并且配置为在预混合位置与往复件324″'耦合。夹头618 也可以配置为在样品采集设备200″'的压缩过程中与往复件324″'耦合，以允许样品采集设备200″'的远端部压缩而往复件324″'位置保持不变。示意性地，往复件324″'的第二端371″'设置在夹头618的内腔中。在这个例子中，夹头618在夹头618的相对横向侧处包括第一锁定臂628和第二锁定臂630。第一锁定臂628的凸起和第二锁定臂630的凸起634在样品采集设备200″'的远端部压缩期间保持往复件324″'的近端凸缘394″'。第一和第二锁定臂628和630也可以在样品采集设备200″'插入输入通道301″'期间与往复件324″'分离。响应于样品采集设备200″'在样品采集设备200″'插入输入通道301″' 期间施加在第一和第二锁定臂628和630上的力，第一和第二锁定臂628和630可以偏转以使第一和第二锁定臂628和630与往复件324″'分离。在图16F中，样品采集设备 200″'的肩部220在样品采集设备200″'部分插入期间接触第一锁定臂628的斜坡和第二锁定臂630的斜坡632。
参考图16G，当样品采集设备200″'在输入通道301″'中进一步向远端移动时，样品采集设备200″'(如在肩部220处)在第一和第二锁定臂628和630的斜坡上施力，以使第一锁定臂628的凸起和第二锁定臂630的凸起634向外偏转。斜坡的形状设置为使得凸起与往复件324″'的近端凸缘394″'分离，从夹头618解锁往复件324″，并且允许往复件324″'从预混合位置移动到混合位置。
如图16F和图16G所示，样品制备储存容器317″'、洗涤储存容器318″'和/或基质储存容器319″'可以各自具有对称的形状。例如，样品制备储存容器317″'的每个壁可以形成对称的形状，其中样品制备储存容器317″'的壁与壁夹角大于预定角度，如60°、90°，以便于通过样品制备储存容器317″'的出口排空流体。超声发生器元件327″'可以定位为偏离样品制备储存容器317″'的如图所示的中心，以促进样品制备储存容器317″'中的流体的混合。类似地，洗涤储存容器318″'和/或基质储存容器319″'的每个壁可以形成对称的形状，其中洗涤储存容器318″'319″'的壁与壁夹角和/或基质储存容器的壁与壁夹角大于预定角度，如60°、90°，以便于通过洗涤储存容器318″'和/或基质储存容器319″'的相应出口排空流体。
参照图16H，当样品采集设备200″'在输入通道301″'中进一步向远端移动时，样品采集设备200″'接触密封穿孔器321″'。例如，样品采集设备200″'的肩部220可以接触输入通道301″'中的密封穿孔器321″'的接合器380″'。当采集者将样品采集设备200″' 从预混合位置向远端朝混合位置推动时，如图16H所示，往复件324″'可以部分地在样品制备储存容器317″'内移动。随着往复件324″'向远端移动，第一端366″'可以打开密封，从而使得往复件324″'中的一个或更多个试剂球375″'和往复件324″'中的采集的样品暴露于样品制备储存容器317″'中的流体。有利地，在往复件324″'的第一端366″'打开密封之前，往复件324″'的第二端371″'被样品采集设备200″'流体密封，从而使得样品制备储存容器317″'的流体不会泄漏到输入通道301″'中第二端371″'和/或中间密封区 212″'之外。此外，随着样品采集设备200″'向远端移动引起从预混合位置向混合位置的过渡，往复件324″'的密封件614持续流体密封样品制备储存容器317″'中的流体，使之与输入通道301″'隔绝。
参考图16I，当样品采集设备200″'在输入通道301″'中进一步向远端移动时，样品采集设备200″'将密封穿孔器从预排放位置朝排放位置移动。当采集者向远端推动样品采集设备200″'时，样品采集设备200″'例如通过肩部220与接合器380″'之间的接触对密封穿孔器321″施力，使得穿孔元件移动以如上文关于图15A至图15D所描述的依次刺穿储存容器上方的密封材料320″'。此外，随着采集者将样品采集设备200″'从预混合位置朝混合位置向更远端推动，往复件324″'在样品制备储存容器317″'内向更远端移动。样品采集设备200″'也可以接触夹头618以便于激活触点开关389″'。例如，样品采集设备200″'的肩部220可以接触夹头618的偏转部636。
当样品采集设备200″'在输入通道301″'中进一步向远端移动时，样品采集设备200″'和盒式设备300″'移动到图16J所示的混合、排放、分析位置，其中样品隔室370″' 中的排出的样品和试剂球375″'在样品制备储存容器317″'的流体中混合。在图16J中，样品采集设备200″'完全插入输入通道301″'。如图所示，密封穿孔器321″'处于排放位置，并且已刺穿每个储存容器上方的密封材料320″'，往复件324″'已从夹头618向远端移动，从而使得样品和试剂球375″'与样品制备储存容器317″'中的流体混合，夹头618 的偏转部636处于偏转位置，在该偏转位置，偏转部636已激活触点开关389″'，并且锁定件387″'已将样品采集设备200″'锁定在输入通道301″'中。
在该混合位置，往复件324″'的第一端366″'、往复件的容纳一个或更多个试剂球的所述一个或更多个试剂球隔室，和/或容纳待分析样品的所述一个或更多个样品隔室可以设置在样品制备储存容器317″'内。如上所述，组件在混合位置流体密封样品制备储存容器317″'，从而使得所采集的样品、试剂球和样品制备储存容器317″'中的流体被密封在储存容器中，并且可以在样品制备储存容器317″'内进行混合。
样品采集设备200″'可以配置为激活电路板331″'的触点开关389″'。例如，样品采集设备200″'的插入可以使夹头618激活触点开关389″'。示意性地，响应于在样品采集设备200″'插入输入通道301″'期间由样品采集设备200″'施加在偏转部636上的力，夹头618的偏转部636进行偏转以激活触点开关389″'。样品采集设备200″'的肩部220可以接触偏转部636，并且在样品采集设备200″'在输入通道301″'中向远端移动时向下推动偏转部636以激活触点开关389″'。按压触点开关389″'可以连通电路，从而使得电信号例如可以发送给读取器设备和/或运行基于软件的用户接口系统的计算设备。以这种方式，样品采集设备200″'在输入通道中的正确插入产生电信号，可以将电信号发送给读取器设备和/或计算设备，以通知读取器设备和/或计算设备这种正确插入。尽管触点开关 389″'定位于输入通道301″'内，从而使得触点开关389″'的按压指示样品采集设备200″' 在混合位置完全插入，但触点开关389″'也可以定位于输入通道301″'内以指示样品采集设备200″'的部分插入。另外或可替代地，可以在输入通道中设置不止一个的触点开关，从而使得可以通过沿着输入通道对齐的触点开关的依次按压来追踪样品采集设备在通道中的插入。
在混合位置，锁定件387″'配置为将样品采集设备200″'不可逆地锁定在盒式设备300"内。如图16J所示，当样品采集设备200″'完全插入输入通道301″'时，锁定件387″' 可以接合在接合区209″'中的各种最近端的凹槽。锁定件387″'可以在输入通道301″'中向内偏置，从而使得锁定件387″'的锁定端在混合位置接合样品采集设备200″'。有利地，在部分插入和完全插入过程中，将样品采集设备200″'(例如，纵向和/或轴向地)锁定在输入通道301″'中促进样品制备储存容器317″'长时间的密封，因为样品采集设备200″' 一旦被锁定就不能收回，以便于安全的一次性使用和测试的一致性，因为在部分或完全插入之后用户不会将样品采集设备200″'从盒式设备300″'中意外拔出。此外，在混合位置，样品采集设备200"的近端密封区207″'配置为在孔302″'处密封输入通道301″'。以这种方式，近端密封区207″'提供附加的结构，以最小化或消除例如在孔302″'处盒式设备300″'的流体泄漏。一旦样品采集设备200"'和盒式设备300″'正确地处于混合位置，样品采集设备200″'的近端密封区207″'也配置为与盒壳体接触，以抵抗采集者施加的插入力。
在混合位置，使用超声发生器元件327″'可以增强样品制备储存容器317″'中的流体与如上文关于图10N至图10P所述的样品和试剂球的混合。
现在参考图17A至图17D，超声发生器元件327″'可以如图所示通过第一弹簧触点392″'和第二弹簧触点392″'与电路板331″'电耦合。优选地，超声发生器元件327″仅通过第一和第二弹簧触点392″'与电路板331″'电耦合，例如，超声发生器元件327″'和电路板331″'之间没有连接线。有益地，弹簧触点392″'吸收超声发生器元件327″'的移动，从而使得当超声发生器元件327″被激活(例如响应于由读取器设备发送的信号)时，电路板331″'以适当的方式进行最小幅度的振动；并且与可能对超声发生器元件327″'造成不利影响的焊接相比，弹簧触点392″'易于组装，重现性好。超声发生器元件327″'可以构成样品制备储存容器317″'的壁，例如底壁的一部分。超声发生器元件327″'可以粘附到内部组件316″'上以形成该壁。例如，可以在超声发生器元件327″'的顶面上涂上一环粘合剂(如环氧树脂)，而UV固化到样品制备储存容器327″'底部的内部组件316″'。这样的粘合剂环允许超声发生器元件327″'与样品制备储存容器317″'之间的流体密封，同时允许超声发生器元件327″'激活时振动。如上所述，超声发生器元件327″'可以定位为偏离样品制备储存容器317″'的中心，以促进流体与样品制备储存容器317″'中的样品和试剂球的混合。
现在参考图18A和图18B，描述了用于分析样品的可替代盒。盒式设备300″″可以构造成与盒式设备300″'类似，其中相同的组件用相同的附图标记标识，除了盒式设备 300″″包括夹头618'以及可以构造成类似于图9A的往复件324的往复件324″″。在本实施例中，盒式设备300″″设计用于例如来自鼻腔通道、耳朵、血液中的较小样品采集，样品例如小于10微升，优选2～5微升。盒式设备300″″可以进一步装配有试剂球以用于识别可以指示例如炎症、流感、睾酮、生育力、HIV或维生素D的不同目标分析物。图 18A和图18B示出了盒式设备300″'和盒式设备300″″之间的可互换性。
如图18A所示，夹头618'具有设置在夹头618'的远端的一个或更多个凸起637，该突起配置为在预混合位置接触往复件324″″的第二端371″″。所述一个或更多个凸起637 可以接触往复件324″″的第二端371″″处的密封件，例如O形环，以保持密封件位置不变。所述一个或更多个凸起可以具有导入角，其配置为将样品采集设备的远端部引入往复件324″″的第二端371″″处的开口。类似于上面描述的，夹头618'配置为响应于样品采集设备在样品采集设备插入输入通道期间(例如，通过往复件324″″的第二端上的远端密封区的肩部)在往复件324″″上施加的力而与往复件324″″分离。以这种方式，往复件324″″如上所述从预混合位置移动到混合位置。
现在参考图19，描述了通过超声发生器元件对在增强混合期间的温度进行监测的过程。如下所述，计算机化读取器可以在很大程度上控制检测系统的操作。读取器包括具有存储器的处理器，存储器具有存储在其中的指令，用以执行成功检测在采集的样品中一种或更多种目标分析物的存在、不存在和/或该目标分析物的数量所需的各种方法。例如，计算机化读取器可以使图19的过程以自动方式执行。
如上所述，当样品采集设备和盒处于混合位置，可以激活盒的超声发生器元件(如超声发生器元件327、327'等)，用以增强样品制备储存容器中的内容物的混合。在步骤702，过程开始。过程可以响应于事件而开始。例如，当读取器设备的处理器接收到指示盒式设备中触点开关已被激活的信号时，响应于样品采集设备完全插入盒式设备，过程可以开始。
在步骤704，激活超声发生器元件，如压电换能器。激活之后，超声发生器元件向样品制备储存容器发射声波以移动储存容器中的流体。超声发生器元件可以以预定频率 (如4MHz)发射声波，读取器可以对预定频率进行修改。如上所述，声波可以使储存容器中的流体波形移动，从而混合储存容器中的流体。读取器设备的处理器例如可以通过盒中印刷电路板的一条或更多条电引线将电信号发送给超声发生器元件而激活超声发生器元件。
在步骤706，对温度进行采样。温度可以指示样品制备储存容器中的流体温度。例如，盒可以包括设置在电路板上的温度传感器，如温度传感器616，温度传感器配置为生成指示样品制备储存容器中的流体的温度的信号。当盒和读取器电耦合时，信号可以例如通过盒的印刷电路板上的一条或更多条电引线从盒发送到读取器。信号可以由读取器设备的处理器处理，以确定信号是否指示储存容器中的流体的温度在阈值之外。
在步骤708，确定采样温度是否过高。例如，读取器设备的处理器可以将来自由温度传感器生成的信号的温度信息与存储在读取器设备的存储器中的温度阈值进行比较。例如，存储器可以基于盒专用参数存储高温阈值(例如，42℃以上)和/或具有高温阈值的查找表，从而使得处理器可以将感测到的温度与存储的信息进行比较，以确定感测温度是否过高。如果确定温度在阈值之外，例如过高、过低、不在一定范围内，则可以修改超声发生器元件的声波的发射。
在步骤710，如果确定温度过高，则可以通过降低超声发生器元件的占空比来修改超声发生器元件的声波的发射。例如，读取器设备的处理器可以通过向超声发生器元件发送电信号以降低超声发生器元件的占空比的方式来修改超声发生器元件的声波的发射。如果信号指示储存容器中的流体温度高于阈值，则处理器可以通过停用超声发生器来修改超声发生器的声波的发射。
在步骤712，确定采样温度是否过低。例如，读取器设备的处理器可以将来自由温度传感器生成的信号的温度信息与存储在读取器设备的存储器中的温度阈值进行比较。例如，存储器可以基于盒专用参数存储低温阈值(如低于37℃)和/或具有低温阈值的查找表，从而使得处理器可以将感测到的温度与存储的信息进行比较，以确定感测温度是否过低。
在步骤714，如果确定温度过低，则可以通过提高超声发生器元件的占空比来修改超声发生器元件的声波的发射。例如，读取器设备的处理器可以通过向超声发生器元件发送电信号以提高超声发生器元件的占空比的方式修改超声发生器元件的声波的发射。
在步骤716，确定在预定时间内(例如，3至15分钟之间、3至10分钟之间、3至 5分钟之间、10分钟左右，可以是累积的或连续的)指示样品制备储存容器中的流体温度的温度是否在阈值范围内，如低于高温阈值且高于低温阈值，从而使得超声发生器元件可以超时。例如，读取器的存储器可以存储指示样品制备储存容器中的流体温度的温度应当在阈值温度范围内的预定时间量。该预定时间量可以是将样品制备储存容器中的流体与样品和试剂球适当混合用于恒温扩增以进行分析所需的时间。超声发生器元件的声发射既可以加热样品制备储存容器中的流体，也可以将样品制备储存容器的内容物在宏观和微观水平上混合以进行恒温扩增。例如，超声发生器元件可以将能量传递到样品制备储存容器中，以使样品制备储存容器中的温度足够高，从而使得可以发生诸如等温 DNA或RNA扩增的扩增反应，由此产生用于下游检测的核酸扩增子。这样的下游检测可以部分地基于核酸或其上或其中的可检测部分与磁性颗粒上的亲和分子(可以是抗体、 DNA探针、可检测部分和/或酶的组合)的结合，或者可以基于与一个或更多个分别具有自己的亲和分子群的工作电极上的表面结合亲和分子的特异性结合。可替代地或另外地，这样的反应可以在样品制备储存容器中发生同时被观察到。如果读取器的处理器确定采样的温度在预定时间量内还没有在阈值范围内，则过程返回步骤706。
在步骤718，停用超声发生器元件。例如，如果采样的温度在预定时间量内已经在阈值范围内，则可以停用超声发生器元件。读取器的处理器可以确定在预定时间量内采样温度已在阈值范围内。
在步骤720，超声发生器元件被停用之后，过程结束。
现在参考图20，示出了以摄氏温度为单位的温度与以秒为单位的时间的曲线图。该曲线图示出了：在线段730处的样品制备储存容器中混合的流体的测量温度，在线段732处的在热敏电阻器(如温度传感器616)处测得的温度，在线段734处的测得的环境温度，在线段736处的压电换能器(如超声发生器元件327、327'等)处测得的温度。如可观察到的，超声发生器的占空比在图上的大约40秒标记处减小，导致样品制备储存容器中混合的流体温度下降。超声发生器的占空比在图上的520秒标记附近再次减小，再次导致在样品制备储存容器中混合的流体温度下降。
读取器设备
各种实施例的读取器设备或读取器本身为或包括专用计算机或由其组成。计算机包括具有存储器的处理器，存储器具有存储在其中的指令，用以执行用于检测在样品中一种或更多种目标分析物的存在、不存在和/或该目标分析物的数量的一种或更多种方法。在各种实施例中，读取器的计算机控制检测系统的操作，以控制系统的各种功能何时以及如何发生，例如：盒的样品制备储存容器中的流体的混合、阀门的打开和/或传感器上磁性颗粒的定位。为了控制这种操作，计算机化读取器配置为从存在于读取器或盒中的物理组件接收信息并向其发送信息。
图21A示出了示例性读取器设备的透视图，而图21B为示出了图21A的读取器设备的内部组件的分解图。读取器设备400可以包括盒接收座402中的开口401、壳体403、用户接口404、电源405、第一磁发生器406、第二磁发生器407、磁发生器壳体408、弹性件409、光导管410、电路板411、处理器412、通信电路413、电连接器414、感应线圈415、对准磁体416和/或底座417。
读取器设备400的开口401允许将盒式设备对接在盒接收座402内。当被读取器设备400接收时，盒可以部分或完全设置在读取器设备400的上面或者内部，或以其它方式与读取器设备400耦合。若干读取器组件可以相对于盒接收座402策略性地定位在特别的位置，以实现与盒进行期望的相互作用。例如，电连接器414可以相对于盒接收座 402定位，从而使得当盒式设备插入盒接收座402时盒式设备的电连接器电耦接到电连接器414。此外，磁场发生器406和407可以相对于盒接收座402定位，从而使得当盒式设备插入盒接收座402时磁场发生器406和407设置在盒式设备的工作电极下方。
壳体403配置为容纳读取器设备400的内部组件，并且可以与盒接收座402和底座417配合以容纳内部组件。
用户接口404可以用于接收来自用户的输入并且向用户提供输出。示意性地，用户接口404包括LED，LED配置为：当盒式设备正确插入读取器设备400时和/或样品采集设备正确插入盒式设备时通知用户。用户接口404可以与处理器412耦合。用户接口 404可以包括触摸屏、LED矩阵、其它LED指示器或用于接收用户的输入并向用户提供输出的其它输入/输出设备。在其它实施例中，用户接口404不存在读取器400上，而是设置在通过通信电路413与读取器400通信连接的远程计算设备上。用户接口也可以是读取器和远程计算设备上的元件的组合。
电源405可以是合适的电池，如可更换电池或可再充电电池，而设备可以包括用于对可再充电电池充电的电路以及可拆卸电源线。电源405可以由充电器500通过充电器中的感应线圈和感应线圈415进行充电。可替换地，电源可以为一个端口，以允许读取器设备400例如通过具有AC到DC功率转换器的电线插入传统的壁式插座，用以给壳体中的组件供电。
磁场发生器406和407可以是可移动地固定在读取器400中的电感器或其它电磁组件。磁场发生器406和407可以是永磁体。磁场发生器406和407定位为使得：当盒与读取器设备400电耦合时，工作电极直接设置在由磁场发生器406和407产生的磁场内。在各种实施例中，磁场为定位的原因；磁场诱导磁性颗粒，并且为伴随的杂化分子，以定位于分析区中。第一和第二磁发生器406和407可以配置为在单个工作电极的长度上产生磁场，以促进多个磁性颗粒在单个工作电极的长度上的均匀分布。
磁场发生器406和407发射足够强的磁场，以使得：当洗涤溶液和/或携带化学基质的流体从盒中分析通道中的磁性颗粒上流过时，从样品制备储存容器释放到分析通道中的磁性颗粒保持定位于磁场发生器406和407上方，从而位于工作电极上方。
磁发生器壳体408配置为容纳磁场发生器406和407。磁发生器壳体408可以与弹性件409耦合，其允许磁场发生器406和407例如在将盒式设备插入盒接收座402及将盒式设备从盒接收座402移除时移动。
读取器设备400可以包括光管410，期设计为将读取器设备400中的LED的光引导到用户接口404。
电路板411包括电组件且允许处理器412、通信电路413和/或电连接器414之间电耦合。一个或更多个电组件和/或电路可以充当文中描述的各种组件的部分或全部角色。尽管分开描述，但应该理解的是，电组件不需要是分离的结构元件。例如，处理器412 和通信电路413可以嵌入在单个芯片中。此外，虽然处理器412被描述为具有存储器，但是存储芯片可以单独设置。
处理器412可以是通用处理器、数字信号处理器(DSP)、专用集成电路(ASIC)、现场可编程门阵列(FPGA)或其它可编程逻辑器件、离散门或晶体管逻辑、离散硬件组件或其设计为执行本文所述功能的任意合适的组合。处理器还可以实现为计算设备的组合，例如DSP和微处理器的组合、多个微处理器的组合、一个或更多个微处理器与DSP内核的结合或者其它任何这样的配置。
处理器412可以包含存储器，和/或通过一条或更多条总线耦合，以从存储器读取信息或向存储器写入信息。存储器可以包括处理器高速缓存，包括多级缓存，其中不同级具有不同的容量和访问速度。存储器还可以包括随机存储器(RAM)、其它易失性存储器件或非易失性存储器件。存储器件例如可以包括硬盘、光盘、闪存和Zip驱动器。
处理器412结合存储器中存储的固件/软件可以执行操作系统，如Windows、MacOS、Unix或Solaris 5.10。处理器412还执行存储器中存储的软件应用程序。在一个非限制性的实施例中，该软件例如包括Unix Korn shell脚本。在其它实施例中，软件可以是以本领域技术人员已知的任意适用编程语言编写的程序，包括如C++、PHP或Java。
通信电路413配置为在本地和/或向诸如服务器的远程位置发送信息，如指示在样品中一种或更多种目标分析物的存在、不存在和/或该目标分析物的数量的信号。通信电路413配置为使用本领域已知的技术通过诸如因特网、电话网络、蓝牙网络和/或WiFi网络的网络进行有线和/或无线通信。通信电路413可以是本领域已知的通信芯片，如蓝牙芯片和/或WiFi芯片。通信电路413可以包括接收器和发射器或者收发器，用以从远程计算设备无线地接收数据并向远程计算设备发送数据。在一些这样的实施例中，远程计算设备可以是向系统提供用户接口的移动计算设备；另外或可替代地，远程计算设备为服务器。在配置为与其它设备无线通信的实施例中，通信电路413可以预备由处理器412 生成的数据，用以根据一个或更多个网络制式通过通信网络进行发送，和/或用以根据一个或更多个网络制式对通过通信网络接收到的数据进行解调。
处理器412还与可以包括EDGE卡或其它电连接器的电连接器414耦合，以例如通过电连接器312向盒的电路板组件发送电信号并从盒的电路板组件接收电信号。电连接器414可以位于盒接收座402上、下、内或与之相邻，并且定位为使得电连接器414的引脚与对接的盒式设备的电引线接触并建立电连接。电连接器414由此在盒的电路板上的传感器之间建立电连续性，并且在读取器中建立电化学电路。读取器的电连接器414 也可以与一个或更多个加热元件(如果存在于盒的电路板上)建立电连续性。读取器设备400可以包括电化学电路的一部分，基于电连接器414与盒的电引线之间的电连续性，电化学电路在添加盒之后连通。添加盒可以连通或打开电路。盒与读取器400耦合可以激活读取器设备400，使其“唤醒”。一旦唤醒，电连接器414可以识别从盒的一部分接收的信号，以识别与其接收座耦合的是什么类型的盒。电连接器414可以从盒中的存储器接收指示盒类型(例如，炎症、流感、睾酮、生育力、维生素D)、盒识别信息(例如，序列号)的信号和/或校准信息，并且将此类信息发送给处理器412进行处理。
一旦被唤醒，读取器设备400也可以确定针对所识别的盒运行什么测试协议，和/或搜索并连接到附近的移动计算设备。
读取器设备400可以包括一个或更多个磁体416，它们配置为与充电器中的一个或更多个磁体对齐，以促进感应线圈415和充电器中的感应线圈之间的高效能量传递。示意性地，使用四个磁体。磁体416可以键控以与充电器中相应的键控磁体对齐。
现在参考图22A至图22D，对盒式设备插入读取器设备进行了描述。如图22A中的读取器设备400的剖视图所示，第一和第二磁发生器406和407可以通过盒接收座402 部分地延伸入开口401。在图22A中，第一和第二磁发生器406和407在上升位置示出。弹性件409可以被偏置，以使第一和第二磁发生器406和407停留在该上升位置。
图22B示出了样品采集设备200部分插入其中的盒式设备300，其插入读取器设备400。具体地，将盒式设备300插入盒接收座402处的开口401。当盒式设备300向远端移动到盒接收座402中时，第一和第二磁发生器406和407的顶面优选地不接触电连接器312而首先接触第一斜坡部313。第一斜坡部313例如通过在压缩弹性件409的第一和/或第二磁发生器406、407上产生向下的力，使第一和第二磁发生器406和407在进一步向远端插入时逐渐下压。当盒式设备300插入经过第一斜坡部313时，第一和/或第二磁发生器406、407接触盒式设备300的底面308并移动到如图22B所示的按下位置。
当盒式设备300进一步向远端移动到盒接收座402中时，第一和/或第二磁发生器406、407接触斜升到磁发生器凹陷315中的第二斜坡部314。第二斜坡部314将第一和/ 或第二磁发生器406、407逐渐引导进入如图22C和图22D所示的磁发生器凹陷315。图22C和图22D描绘了插入读取器设备400中的处于分析位置的盒式设备300，其中第一和第二磁发生器406和407设置在磁发生器凹陷315中，而盒式设备300的电连接器 312与读取器设备400的电连接器414电耦合。磁发生器凹陷315设置在盒式设备300 的一个或更多个工作电极下方，从而使得第一和第二磁发生器406和407向上移动到磁发生器凹陷315中而进入上升位置，并且当盒式设备300完全插入读取器时第一和第二磁发生器406和407与所述一个或更多个工作电极相邻设置。弹性件409的偏置可以使第一和第二磁发生器406和407向上移动到磁发生器凹陷315中。第二斜坡部314还便于在去除盒式设备300时通过逐渐按压第一和第二磁发生器406和407从读取器设备400 中去除盒式设备300。
弹性件409的偏置与磁发生器凹陷315的相互作用可以允许第一和第二磁发生器406和407定位为尽可能靠近工作电极。第一和第二磁发生器406和407越靠近工作电极，磁场能够施加的力就越大，这意味着较小的磁体或电感器就能施加与更大更贵的磁体或电感器同等的磁场强度。在具有多个磁场和多个分析区的实施例中(例如，在配置为检测多个不同目标分析物的实施例中)，使用小型磁体或电感器尤其有优势，因为磁体或电感器越小，磁场交叠就越少。较小的磁场可以限制不同检测传感器下的磁体或电感器之间的串扰量。
参照图23A和图23B，示出了曲线图，其描绘了一个磁发生器为一个工作电极产生磁场的设计(图23A)和两个磁发生器为一个工作电极产生磁场的设计(图23B)下，与分析通道相距不同距离时测量的磁场强度。经发现，在绝对峰值强度处或其附近的磁场会在工作电极上方的分析通道中保留适用的磁性颗粒，但是随着磁场强度从峰值向零减弱，磁性颗粒倾向于冲刷工作电极，产生死区750和751。与使用一个磁场发生器相比，使用两个磁场发生器在工作电极上产生更加均匀的绝对磁场。相应地，双磁体设计的死区751明显小于单磁体设计的死区750。因此，如上所述，第一和第二磁发生器406 和407可以用于读取器设备400中，以在单个工作电极的长度上产生磁场，从而促进多个磁性颗粒在单个工作电极的长度上的均匀分布。
计算机化的检测方法
在盒式设备中的热输送和阀门打开的时间可以由读取器设备精确地设定和控制。例如，读取器可以控制发热电流何时流过加热元件。电流可以从读取器流向盒，以实现如下顺序的致动：(1)样品制备储存容器的阀门致动，(2)流体隔离器致动(如果存在)， (3)洗涤储存容器的阀门致动(如果存在)，(4)化学基质储存容器的阀门致动。每个阀门的致动时间可以设定为使得：相应的阀门完全致动，相关的储存容器有时间将其内容物排空到分析通道中，并且在下一个储存容器的内容被释放之前，至少一些储存容器的内容物有时间行进入定位于传感器下游的吸收垫。在一些实施例中，阀门致动的时间间隔被选择为足够大，以使吸收垫完全或基本上吸收掉分析通道中存在的流体。有利地，在这样的实施例中，在连续的储存容器的内容物之间很少发生混合。另外或可替代地，每个阀门的致动可以基于反馈控制系统，其中，盒和/或读取器例如使用设置在与相应的储存容器相邻的分析通道中、且与盒的存储器和/或读取器的处理器电耦合的流量传感器来识别流体何时从相应的储存容器开始和/或停止，从而使得可以针对事件进展的“状态”来打开和关闭阀门，例如基于由设置为与各个储存容器相邻的流量传感器感测的信号。
如上所述，计算机化读取器在很大程度上控制检测系统的操作。读取器包括具有存储器的处理器，存储器具有存储在其中的指令，用以执行成功检测在采集的样品中一种或多种目标分析物的存在、不存在和/或该目标分析物的数量所需的各种方法。例如，图 24中提供了由计算机化读取器以自动方式执行的一种方法的实施例。
在步骤802，计算机化读取器检测到装载在其中或其上的盒的存在。例如，盒可以与读取器耦合，从而使得盒上的电引线与读取器上的电引脚进行物理接触，从而连通打开读取器并向读取器发出信号以通知盒的存在的电路。
在步骤804，读取器检测与盒相关的识别信息。例如，盒可以包括存储在其存储器中的盒类型信息，存储器产生对于特定盒类型特有的信号，从而允许读取器在盒和类型之间进行区分。盒也可以包括存储在其存储器中的校准信息。
读取器的处理器接收盒类型信息信号，并且如在步骤806所示，可以基于盒类型信息识别适合该盒的测试协议。读取器的处理器可以基于存储在存储器中的盒类型，将盒类型信息信号与协议数据库进行比较。如果处理器无法识别盒类型信息，则处理器可以与诸如移动计算设备和/或服务器的远程计算设备通信，发信号通知检测到不可识别的盒。在一些实施例中，读取器从服务器直接下载更新或者从作为中间机构的移动计算设备间接下载更新。在一些实施例中，当检测到未知的盒类型时，通过移动计算设备的用户接口提示用户下载更新；在其它实施例中，自动下载更新。在各种实施例中，更新包括新开发的盒类型及测试协议。一旦下载了新的类型和测试协议，将其添加到读取器的支持测试的数据库中，使得使用该盒类型的后续测试将被自动识别和实现，无需与远程计算设备通信。读取器的处理器也可以接收校准信息信号，在测试协议中统计校准信息。
如步骤808所示，计算机化读取器检测到样品采集设备插入盒中。例如，读取器可以接收电信号，该电信号指示：响应于样品采集设备在输入通道中的插入，盒式设备中的触点开关已经被激活，插入动作也可以基本上对应于样品进入样品制备储存容器。然后，通过将样品(和试剂球，如果存在)引入到样品制备储存容器中，样品(和试剂球，如果存在)在样品制备储存容器的流体中混合。
在步骤810，读取器的处理器向超声发生器元件发送信号以指示其发起超声处理协议，以使多个试剂、亲和分子和样品颗粒在设置在样品制备储存容器中的流体内混合。在各种实施例中，所得混合物包括与目标分析物、目标分析物和检测剂、和/或竞争性结合剂结合的磁性颗粒。如本文所使用的，夹心复合物是指直接或间接与目标分析物和检测剂结合的磁性颗粒；竞争性结合复合物是指与竞争性结合剂结合的磁性颗粒。每个夹心复合物和竞争性结合复合物可以包括结合在复合物中的检测剂。在这里描述的一个实施例中，检测剂为氧化酶。超声发生器还可以将能量传递到样品制备储存容器中，提高样品制备储存容器中的温度，从而可以发生诸如等温DNA或RNA扩增的扩增反应，由此产生用于下游检测的核酸扩增子。这样的下游检测可以部分地基于核酸或其上或其中可检测部分与磁性颗粒上的亲和分子(可以是抗体、DNA探针、可检测部分和/或酶的组合)的结合，或者可以基于与在各自具有自己的亲和分子群的一个或更多个工作电极上的表面结合亲和分子的特异性结合。可替代地或另外地，这样的反应可以在样品制备储存容器中发生同时在其中被观察到。
如步骤812所示，读取器可以在通过超声发生器元件的混合以及恒温扩增期间监测样品制备储存容器中的流体温度。例如，盒中的温度传感器可以发送指示样品制备储存容器中的流体温度的信号，如上文关于图19所描述的。
如步骤814所示，读取器可产生电流，其加热或以其它方式激发第一加热元件，由此使热量传递至密封盒内的样品制备储存容器的出口的热致动阀门。这种加热可以导致阀门溶化或发生其它的相变，从而允许流体通过毛细作用流出样品制备储存容器进入分析通道。流体流动时，混合物随之流动，并且混合物中的磁性颗粒(包括夹心复合物和/ 或竞争性结合复合物中的磁性颗粒)定位于分析通道中的一个或更多个磁场上，形成一个或更多个局部样品。
可替代地，在步骤816，读取器产生电流，其加热或以其它方式激发第二加热元件，该第二加热元件使流体隔离器将样品制备储存容器的出口阻塞，使之与分析通道的其余部分隔离。以这种方式，从其它储存容器释放的流体无法流入样品制备储存容器，和/ 或与剩余试剂发生不希望的反应。
可替代地，在步骤818，读取器产生电流，其加热或以其它方式激发第三加热元件，使得盒中的第二阀门发生相变，洗涤溶液从洗涤储存容器流入分析通道。在各种实施例中，洗涤溶液从所述一个或更多个局部样品中去除不与磁性颗粒间接结合的氧化酶(或其它检测剂)。
在步骤820，读取器产生电流，其加热或以其它方式激发第四加热元件，使得盒中的第三阀门发生相变，基质的溶液从基质储存容器流出进入分析通道。在各种实施例中，当检测剂为氧化酶时，每个局部样品的夹心复合物和/或竞争性结合复合物中的氧化酶将用于输送基质分子的水介质中存在的基质分子氧化。在存在夹心复合物的实施例中，电化学传感器形成的电化学电池处发生氧化，大体在传感器上方的流体量和电子以与局部样品(如磁性颗粒结合的复合物和/或表面结合的复合物)中存在的目标分析物的量成正比的量从电化学传感器的工作电极流到大体在传感器上方的量。在存在竞争性结合复合物的实施例中，电化学传感器形成的电化学电池处发生氧化，大体在传感器上方的流体量和电子以与局部样品中存在的目标分析物的量成反比的量从电化学传感器的工作电极流出。
在步骤822，读取器的处理器从读取器的电连接器接收在盒内分析通道中的正控制工作电极处检测到的第一信号。在各种实施例中，信号为电压、电流或电阻率信号。在正控制工作电极处，至少一部分信号可能是由结合到表面结合抗体的基质的氧化而引起的。在步骤824，读取器的处理器从读取器的电连接器接收在盒内分析通道中的工作电极处检测到的第二信号。在各种实施例中，信号为电压、电流或电阻率信号。至少一部分信号是由于工作电极上的基质的氧化而引起的，例如，与磁保持在工作电极上方的磁性颗粒磁性结合的基质。在步骤826，读取器的处理器从读取器的电连接器接收由盒内分析通道中的负控制工作电极检测到的第三信号。在步骤828，读取器的处理器处理和分析来自工作电极的信号(以及可选的来自正控制工作电极的信号和/或来自负控制工作电极的信号)，以识别一种或多种目标分析物的存在、不存在和/或该目标分析物的数量。读取器的处理器可以确定第一信号的参数(例如，电流、电压)是否在读取器的存储器 (如查找表)中存储的预定范围内。可替换地，预定范围可以存储在盒的存储器中、存储在运行软件应用的设备的存储器中或者存储在系统网络的服务器中。第一个信号可以用于对故障盒进行错误检测和诊断。第三信号可以指示系统内存在的噪声。读取器的处理器可以将第二信号减去第三信号，或应用其它算法将第三信号从第二信号中去除，以统计和/或消除可能存在于系统中的噪声。可替换地，第三信号可以用于对故障盒进行错误检测和诊断。可选地，如步骤830所示，读取器可以将指示测试结果的信号发送到移动计算设备，以便进一步处理、存储、将其发送到服务器和/或向用户显示结果。
充电器
图25A示出了示例性充电器的透视图，而图25B为示出了图25A的充电器的内部组件的分解图。充电器500为可以用于给读取器设备400充电的可选特征。充电器500 可以包括对准磁体501、感应线圈502和电池503。充电器500可以包括：一个或更多个对准磁体501，其配置为与读取器设备中的一个或更多个对准磁体对齐，以促进感应线圈502与读取器中的感应线圈之间的高效能量传递。示意性地，使用四个磁体。磁体501 可以键控以与读取器中相应的键控磁体对齐。充电器500例如可以通过电线或具有AC 到DC功率转换器的电线插入传统的插座中，对充电器500中的组件(如电池503)进行充电，以允许对读取器400进行充电。
反应物和反应
本文公开的各种设备、系统、套件和方法旨在分离、标记和检测从样本取得的样品中的一种或更多种目标分析物。可以采用化学反应来实现这种检测。化学反应可以在诸如上述样品制备储存容器的储存容器中发生。例如，样品制备储存容器可以保存流体，如水、盐溶液、水/盐溶液，水/盐溶液与一种或更多种磁性颗粒、亲和分子、连接分子、信号传导剂、竞争剂结合分子、竞争剂分子、标记和/或信号传导剂混合。一个或更多个试剂球也可以保存样品制备储存容器中流体以外的磁性颗粒、亲和分子、连接分子、信号传导剂、竞争剂结合分子、竞争剂分子、标记和/或信号传导剂中的一种或更多种。例如通过在样品采集设备完全插入盒的输入通道时将样品制备储存容器的远端部上的采集样品引入样品制备储存容器的方式，当可能具有一种或更多种目标分析物(以及可选的一种或更多种试剂球)的样品与样品制备储存容器中的流体混合时，可以开始反应。下面对示例性化学反应进行讨论，图26A至图28H对此进行了描绘。
参照图26A和图26C，将目标分析物910a、910b添加到(例如，样品制备储存容器中)样品制备试剂的溶液中。目标分析物910a、910b可以是任何分子，如核酸、蛋白质、小分子或重金属，或者在生物或大分子的情况下，目标分析物为与特定情形、可能的污染或者存在的特定细胞类型相关的片段，例如，以检测存在于细胞表面的目标生物标志物。例如包括但不限于具体的病原体，如细菌、病毒、寄生虫、毒素、激素、免疫调节分子或其可检测片段。
可以使用本文所述的系统和方法检测目标分析物910a、910b，从而研究诸如指示炎症、流感、睾酮、生育力和/或维生素D的分子水平的情况。样品制备试剂可以包括磁性微珠或纳米颗粒920a、920b(在本文中称为“磁性颗粒”)。磁性颗粒920a、920b是磁响应的，从而被吸引到一个或更多个磁发生器发射的磁场。以这种方式，从样品制备储存容器中释放的磁性颗粒920a、920b在分析通道中向下游行进，直到响应于由读取器的一个或更多个磁发生器产生的磁场而定位于盒分析通道中的传感器的所述一个或更多个工作电极上方。每个磁性颗粒920a、920b可以具有与其表面结合的亲和分子930a、930b。磁性颗粒可以具有不同的尺寸，并且直径可以在50～5000纳米、100～4000纳米、100～3000 纳米、100～2000纳米、100～1000纳米、500～4000纳米、1000～4000纳米或在1500～3000 纳米之间。
亲和分子可以是可结合或捕获目标分子的任何适用的分子或部分。亲和分子例如包括但不限于抗体(包括单链、多链抗体、双抗体、人源化抗体等)、具有亲和力的抗体片段、配体、多肽或蛋白质分子和对基质具有结合亲和力的部分、核酸分子(如适体)、具有结合亲和力的其它分子等。亲和分子包括化学修饰的天然存在的分子。可以根据通常理解的方法来选择用于特定目标分析物的亲和分子。例如，产生抗体及其片段的方法在文献中是众所周知的，且在《抗体：实验室手册》(Antibodies:A Laboratory Manual(1988) Eds.Harlow和Lane，冷泉港实验室出版社)和美国专利4,381,292,4,451,570和4,618,577 中进行了举例说明。进一步地，对于具体的目标分析物，亲和分子是可商购的。这些来源的列表可以在Linscott的《免疫学和生物试剂目录》(Directory of Immunological and BiologicalReagents)中找到。
如本文所使用的，术语“杂交”意指两个实体(如抗原和抗体，或两个互补核酸)之间特定的相互作用，使得可发生(共价或非共价)特异性结合。
图26A和图26B描绘了抗体930a，而图26C和图26D描绘了核酸探针930b，但可以使用任何适用的亲和分子，包括核酸适体或其它结合蛋白或分子。样品制备试剂还可以包括检测剂940a、940b，例如与信号传导剂950a缀合的抗体960a(图26A)或与信号传导剂950b结合的标记核酸探针960b(图26C)。检测剂940可以各自包括信号传导剂950(例如氧化酶或其它信号传导酶、碱性磷酸酶(AP)、亚甲蓝或其它电化学响应标记)，或者荧光标记，如溴化乙锭、荧光素、绿色荧光蛋白或其它荧光团。
在包括检测剂940的实施例中，上面列出的各种试剂可以杂交在一起，以形成夹心复合物。图26B和图26D分别示出了示例性夹心复合物900a、900b。每个夹心复合物可以由以下形成：(1)具有表面结合的亲和分子930a、930b的磁性颗粒920a、920b，(2) 目标分析物910a、910b，(3)检测剂940a、940b。因此，由于磁性颗粒920a、920b与读取器的磁场发生器之间的磁吸引而被保持在盒分析通道中的传感器工作电极上的夹心复合物900a、900b将包括目标分析物910a、910b和检测剂940a、940b。图26B的示例性夹心复合物900a使用抗体作为亲和分子，而目标分析物为感兴趣蛋白质或小分子。图 26D的示例性夹心复合物900b使用设计为捕获核酸的特定序列的核酸探针。而且，竞争剂分子可以在竞争剂分子各自与HRP(如睾酮-HRP)预结合处使用。
在各种实施例中，信号传导剂950a、950b为氧化酶，例如辣根过氧化物酶(HRP) 或大豆过氧化物酶(SBP)。在这样的实施例中，当存在特定的化学基质(例如，从基质储存容器释放的，如包括诸如过氧化氢的受体分子的基质溶液中的TMB和/或OPD)时，酶诱导氧化反应在电化学池中发生。因此，在电化学电池处，如果特定的基质流过或以其它方式遇到与目标分析物和磁性颗粒结合的氧化酶，则发生氧化反应。在这样的实施例中，电子相应地从电化学电池的工作电极释放，以与目标分析物存在量成比例的量补充氧化酶从基质剥离的电子。例如当电流发生变化或电压发生变化，电子的释放或流动产生分析通道中的传感器(例如，在工作电极处)可以检测到的电流。有利地，不与磁性颗粒结合的信号传导剂不会磁保持在工作电极上方，而是在下游进一步冲洗(例如，由于流体从样品制备、洗涤和/或基质储存容器中释放而引起)，从而不对传感器读数造成干扰。因此，指示在样品中一种或多种目标分析物的存在、不存在和/或该目标分析物的数量的信号可以在盒中的传感器处产生，并发送给读取器用以进行进一步处理。此外，或者可替代地，具有HRP的表面结合的目标分析物也可以产生传感器可以感测到的并发送给读取器用以进行进一步处理的信号。
现在参考图27A和图27B，样品制备试剂可以包括磁性颗粒群1020，各自具有结合到其表面的亲和分子1030。可以将竞争性结合剂1040和含有目标分析物1010的样品添加到样品制备试剂中，例如，通过将所采集的样品(以及可选的一个或更多个试剂球) 与样品制备储存容器中的流体混合。竞争性结合剂1040可以包括预结合到信号传导剂1050的预结合目标分析物1070，例如上述的任意信号传导剂。预结合目标分析物1070 例如可以通过抗体、核酸探针、核酸适体或其它亲和分子1060间接地与信号传导剂1050 结合。来自样品的未结合的目标分析物1010和竞争性结合剂1040可以彼此竞争，以与在磁性颗粒1020上的亲和分子1030的结合。与磁性颗粒1020成功结合的竞争性结合剂 1040和信号传导剂1050的量与样品中存在的目标分析物1010的量成反比。在竞争性结合剂1040的信号传导剂1050为氧化酶的实施例中，在盒分析通道中的传感器处，如果 (例如，来自基质储存容器中的)特定基质流过或以其它方式遇到与竞争性结合剂1040 结合的磁性颗粒1020，则发生氧化反应。电子相应地从传感器的工作电极释放，以与样品中存在的目标分析物的量成反比的量补充由氧化酶从基质剥离的电子。电子的释放或流动产生电流，该电流可以通过与电流-电压拓扑结构电路耦合的电极检测到。因此，指示在样品中一种或多种目标分析物的存在、不存在和/或该目标分析物的数量的信号可以在盒中的传感器处产生，并发送给读取器用于进一步处理。
现在参考图28A至图28H，描述了用于检测盒中样品内一种或更多种目标分析物的存在、不存在和/或该目标分析物的数量的过程。如图28A所示，可以用样品采集设备 1100采集具有多个样品目标分析物1110的样品。样品采集设备1100可以采用上文针对任一样品采集设备描述的方式构造。每个样品目标分析物1110可以与样品结合分子1115 结合。样品目标分析物1110可以是本文描述的任何类型的分析物，例如25-羟基维生素 D3或25-羟基维生素D2或1α,25-二羟基维生素D2或1α,25-二羟基维生素D。所述多个样品结合分子中的样品结合分子1115可以是任何类型的结合分子，如天然存在的维生素 D结合蛋白，也称为gc-组分(组特异性组分)。
可以提供一个或更多个试剂球用以与采集的样品混合。试剂球可以储存在盒内，例如，如上所述地储存在盒中的往复件内。参考图28B，试剂球1116可以包括多个竞争剂分子1170、多个标记1175和多个竞争剂结合分子1180。每个竞争剂分子1170可以与所述多个竞争剂结合分子中的竞争剂结合分子1180预结合。每个竞争剂分子1170可以具有所述多个标记中的标记1175。竞争剂分子1170可以是任何类型的竞争剂分子，如具有标记的25-羟基维生素D2或25-羟基维生素D3。标记1175可以是任何类型的标记，如生物素，而竞争剂结合分子1180可以是任何类型的竞争剂结合分子，如维生素D结合蛋白。每个标记1175配置为例如通过附着或亲和分子1160结合到信号传导剂1150。另外或替代地，标记1175作为信号传导剂1150。试剂球1117可以包括多个固体颗粒1120、多个亲和分子1130、可以各自具有信号传导剂1150和其它亲和分子1160的多个检测剂 1140以及多个去结合剂1190。试剂球1116、1117可以以此方式构造，并且采用如上文针对本文所述的任一试剂球(包括试剂球375、375'、375″、375″')所描述的方式在盒中进行使用。
所述多个固体颗粒1120可以包括磁响应材料(如本文所述的磁性颗粒)或者非磁响应材料(如金纳米颗粒)。优选地，每个固体颗粒1120与亲和分子1130结合，如本文所述。亲和分子1130可以是本文所述的任何亲和分子，并且优选具有与样品目标分析物 1110和/或竞争剂分子1170结合的亲和力。具有信号传导剂1150和亲和分子1160的检测剂1140可以与本文所述的相应试剂/分子类似。例如，信号传导剂1150可以是HRP，而亲和分子1160可以是链霉抗生物素蛋白。所述多个依赖剂(depending agents)的每个去结合剂1190配置为使竞争剂分子1170与竞争剂结合分子1180去结合，并且在一些实施例中，还与竞争剂结合分子1180结合，和/或使样品目标分析物1110与样品结合分子1115去结合，而在一些实施例中，还结合样品结合分子1115。
可以在配置为与单个盒一起使用的多个试剂球中或配置为与单个盒一起使用的一个试剂球中将分子冻干。分子的类型可以以期望的方式分布在试剂球中，例如如图28B所示，或者随机分布。此外，某些类型的分子可以储存在样品制备储存容器中的流体内，而其它类型的分子则储存在试剂球内。
如图28C所示，可以在单个试剂球中冻干图28B的试剂球1116和试剂球1117的全部分子。试剂球1118可以包括多个固体颗粒1120'、多个亲和分子1130'、多个检测剂1140'(具有多个信号传导剂1150'和多个亲和分子1160')、多个竞争剂分子1170'、多个标记1175'、多个竞争剂结合分子1180'和/或多个去结合剂1190'。试剂球1118可以以此方式构造，并且采用如上文针对本文所述的任一试剂球(包括试剂球375、375'、375″、375″') 所描述的方式在盒中进行使用。
现在参照图28D，多个固体颗粒、多个亲和分子、多个检测剂(具有多个信号传导剂和多个亲和分子)、多个竞争剂分子、多个标记、多个竞争剂物结合分子和/或多个去多个去结合剂可以在样品制备储存容器1119中保存的流体中与样品采集设备1100采集的样品混合。样品在样品采集设备1100的远端部上的同时或者在从样品采集设备1100 的远端部释放之后(两种情况都在上文做了描述)可以被引入样品制备储存容器1119。样品可以具有多个样品目标分析物，其各自可以预结合到样品结合分子。所述多个固体颗粒、多个亲和分子、多个检测剂(具有所述多个信号传导剂和所述多个亲和分子)、多个竞争剂分子、多个标记、多个竞争剂结合分子和/或多个去结合剂可以预储存在样品制备储存容器1119中的流体内，或者这些分子中的部分或全部可以被引入来自试剂球(如试剂球1116、1117、1118)的流体中。样品制备储存容器1119可以采用与本文所述的任一样品制备储存容器(包括样品制备储存容器317、317'、317″、317″')相同的方式构造。
现在参考图28E，具有与其预结合的样品结合分子1115的样品目标分析物1110可以进一步在样品制备储存容器1119内混合。尽管不是必要的，但是可以如上所述，通过设置为与样品制备储存容器1119相邻的超声发生器元件致动来增强样品制备储存容器 1119中的混合。
如图28F所示，去结合剂1190可以使竞争剂分子1170与预结合的竞争剂结合分子1180去结合，然后去结合剂1190可以与竞争剂结合分子1180结合，留下具有未结合的标记1175的竞争剂分子1170。其它去结合剂1190可以使样品目标分析物1110与样品结合分子1115去结合，然后其它去结合剂1190可以与样品结合分子1190结合，留下未结合的样品目标分析物1110。
参照图28G，去结合竞争剂分子1170的标记1175可以配置为(例如，通过与亲和分子1160结合的方式)与信号传导剂1150结合。
如图28H所示，去结合竞争剂分子1170可以配置为与可以预结合到固体颗粒1120的所述多个亲和分子中的亲和分子1130结合。以这种方式，固体颗粒1120可以间接地与间接结合到信号传导剂1150的竞争剂分子1170结合。夹心复合物可以由固体颗粒 1120、亲和分子1130、竞争剂分子1170、标记1175、亲和分子1160和/或信号传导剂1150 组成。示意性地，固体颗粒1120与亲和分子1130结合，亲和分子1130与竞争剂分子1170 结合，竞争剂分子1170与标记1175结合，标记1175与亲和分子1160结合，亲和分子 1160与信号传导剂1150结合。
样品目标分析物1110和竞争剂分子1170可以相互竞争，以与在固体颗粒1120上的亲和分子1130的结合。与固体颗粒1120成功结合的竞争剂分子1170和信号传导剂1150 的量与样品中存在的未结合目标分析物1110的量成反比。在竞争性结合剂1140的信号传导剂1150为氧化酶的实施例中，在盒分析通道中的传感器处，如果(如来自基质储存容器中的)特定基质流过或以其它方式遇到与竞争剂分子1140结合的固体颗粒1120，则发生氧化反应。电子相应地从传感器的工作电极释放，以与样品中存在的目标分析物的量成反比的量补充由氧化酶从基质剥离的电子。例如，如图29A的电化学读数(微安培)与浓度(ng/mL)的对比图所示，电化学读数越高，样品目标分析物的浓度越低。例如当电流发生变化或电压发生变化时，电子的释放或流动产生电流，该电流例如可以通过与电路耦合的电极检测到。因此，指示在样品中一种或更多种目标分析物的存在、不存在和/或该目标分析物的数量的信号可以在盒中的传感器处产生，并发送给读取器用以进一步处理。图29B示出了在竞争剂结合分子未针对维生素D定量分析而进行预结合时电化学读数(微安培)与浓度(ng/mL)的对比图。如图29B所示，电化学读数未显示与维生素D浓度的关系。
本领域技术人员显而易见的是，尽管在图示的反应中仅显示了一种类型的分子，例如图28D至图28H中的一个样品目标分析物1110，但是可以存在多种类型的分子。此外，反应中不需要包括图28A至图28H所示的所有类型的分子。例如，参照图30A至图30H，反应类似于图28A到图28H，除了亲和分子1130"没有与固体颗粒结合且不需要所述多个固体颗粒之外。
现在参照图31A至图31H，描述了用于检测盒中样品内一种或更多种目标分析物的存在、不存在和/或该目标分析物的数量的过程。如图31A所示，具有多个样品目标分析物1210的样品可以使用样品采集设备1200进行采集。样品采集设备1200可以采用上文关于任一样品采集设备描述的方式构造。样品目标分析物1210可以是本文描述的任一类型的分析物。
可以提供一个或更多个试剂球用以与采集的样品混合。试剂球可以储存在盒内，例如，如上所述，储存在盒中的往复件内。参照图31B，试剂球1215可以包括：多个固体颗粒1120、多个亲和分子1230、可以各自包括信号传导剂1250和亲和分子1260的多个检测剂1240、多个控制目标1270和/或可以各自包括控制信号传导剂1285和控制亲和分子1280的多个控制检测剂1275。试剂球1215可以以此方式构造，采用如上文针对本文所述的任一试剂球(包括试剂球375、375'、375″、375″')所描述的方式在盒中进行使用。
所述多个固体颗粒1220可以包括磁响应材料(如本文所述的磁性颗粒)或者非磁响应材料(如金纳米颗粒)。所述多个固体颗粒1220可以与上述磁性颗粒类似。优选地，每个固体颗粒1220都与亲和分子1230预结合，如本文所述。亲和分子1230可以是本文所述的任何亲和分子，并且优选地具有与样品目标分析物1210结合的亲和力。具有信号传导剂1250和亲和分子1260的检测剂1240可以与本文所述的相应试剂/分子类似。例如，信号传导剂1250可以是HRP，而亲和分子1260可以是链霉抗生物素蛋白。所述多多个控制目标1270可以配置为与预结合到盒的传感器表面的亲和分子结合，例如，预结合到传感器的正控制工作电极(例如，参见图7D、图7E、图7F)和/或传感器的工作电极(例如，参见图7D)的亲和分子。控制目标1270可以是蛋白质。控制亲和分子1280 可以是本文描述的任何亲和分子，并且优选地具有与控制目标1270结合的亲和力。控制信号传导剂1285可以类似于本文描述的信号传导剂，包括信号传导剂1250。
可以在配置为与单个盒一起使用的多个试剂球或配置为与单个盒一起使用的一个试剂球中将分子冻干。分子的类型可以以期望的方式或随机地分布在试剂球中。此外，某些类型的分子可以储存在样品制备储存容器中的流体内，而其它类型的分子则储存在试剂球内。
封装材料的方法在本领域中是已知的，但就申请人所知而言，还没有用来封装反应试剂以在如本文所述的设备、盒或系统中使用。如上所述，试剂球可以包括磁性颗粒、亲和分子、连接分子、信号传导剂、竞争剂结合分子、竞争剂分子、标记、信号传导剂、引物、核酸探针和/或聚合酶中的一种或更多种，而本文进一步详细描述的其它酶或组分以及组分、封装材料和尺寸可以彼此相同或不同。
现在参考图31C，可以将多个固体颗粒、多个亲和分子、多个检测剂(具有多个信号传导剂和多个亲和分子)、多个控制目标和/或(具有多个控制信号传导剂和多个控制亲和分子的)多个控制检测剂在样品制备储存容器1290中保存的流体中与样品采集设备 1200采集的样品混合。样品可以在样品采集设备1200的远端部上的同时或者在从样品采集设备1200的远端部释放之后两种情况都在上文做了描述)被引入样品制备储存容器 1290。样品可以具有多个样品目标分析物。所述多个固体颗粒、所述多个亲和分子、(具有所述多个信号传导剂和所述多个亲和分子的)所述多个检测剂、所述多个控制目标和/ 或(具有所述多个控制信号传导剂和所述多个控制亲和分子的)所述多个控制检测剂可以预储存在样品制备储存容器1290中的流体内，或者这些分子中的部分或全部可以被引入来自试剂球(如试剂球1215)的流体中。样品制备储存容器1290可以采用与本文所述的任一样品制备储存容器(包括样品制备储存容器317、317'、317″、317″')相同的方式构造。
现在参考图31D，样品目标分析物1210可以进一步在样品制备储存容器1290中混合。尽管不是必要的，但是如上所述，可以通过设置为与样品制备储存容器1290相邻的超声发生器元件的致动来增强样品制备储存容器1290中的混合。亲和分子1230(预结合到固体颗粒1220)可以与样品目标分析物1210结合，而检测剂1240可以与样品目标分析物1210结合。例如，(预结合到信号传导剂1250的)亲和分子1260可以与样品目标分析物1210结合。夹心复合物可以由固体颗粒1220、亲和分子1230、目标分析物1210、亲和分子1260和/或信号传导剂1250组成。示意性地，固体颗粒1220与亲和分子1230 结合，亲和分子1230与目标分析物1210结合，目标分析物1210与亲和分子1260结合，亲和分子1260与信号传导剂1250结合。控制检测剂1275可以结合到控制目标1270。例如，(预结合到信号传导剂1285的)控制亲和分子1280可以与控制目标1270结合。部分夹心复合物可以由目标控制1270、控制亲和分子1280和/或控制信号传导剂1285 组成。示意性地，控制目标1270与控制亲和分子结合，控制亲和分子与控制信号传导剂 1285结合。
现在参考图31E，示出了在文中描述的盒式设备中使用的传感器的表面。传感器表面1292可以包括预结合到盒中的传感器表面1292的多个亲和分子1294。表面亲和分子1294可以是本文所述的任何亲和分子，并且优选地具有与控制目标1270结合的亲和力。传感器表面1292优选定位在盒的分析通道中，进而暴露于从样品制备储存容器释放的流体和/或从基质储存容器释放的流体。图31E示出了暴露于来自储存容器的流体之前的传感器表面1292。传感器表面1292可以用于上述任意一个传感器，包括传感器338、338'、 338"、338″'、338″″。传感器表面1292可以用于传感器的工作电极，如工作电极340"；和/或可以用于传感器的正控制工作电极，如正控制工作电极376、376'、376″。
现在参考图31F，示出了在文中描述的盒式设备中使用的传感器的另一个表面。为增加稳定性，传感器表面1296可以具有自组装单层，例如巯基乙二醇和/或诸如六甘醇稀的二巯基化物。传感器表面1296优选定位在盒的分析通道中，从而暴露于从样品制备储存容器释放的流体和/或从基质储存容器释放的流体。图31F示出了暴露于来自储存容器的流体之前的传感器表面1296。传感器表面1296可以用于上述任意一个传感器，包括传感器338、338'、338"、338″'、338″″。传感器表面1296可以用于传感器的工作电极，如工作电极340、340'、340″'、340″″。传感器表面1296配置为(例如，当盒插入读取器时)暴露于磁场发生器1298的磁场。例如，磁场发生器1298可以类似于上述读取器400的第一和第二磁发生器406和407。
现在参考图31G，示出了暴露于(例如，来自从样品制备储存容器流入分析通道的流体的)试剂之后的传感器表面1292。如图31G所示，控制分子的部分夹心复合物可以与表面亲和分子1294结合以完成夹心复合物。例如，表面亲和分子1294可以与控制目标1270结合，控制目标1270与控制亲和分子1280结合，控制亲和分子1280与控制信号传导剂1285结合。当夹心复合物暴露于(例如，来自基质储存容器的)基质时，可以发生化学反应，从而使得传感器可以检测在传感器上的化学反应产生的电信号。例如，可以将来自样品制备储存容器的混合流体引入分析通道中，从而使得与来自样品制备储存容器的混合流体中的控制目标1270直接或间接结合的控制信号传导剂1285，通过与预结合的表面亲和分子1294结合而定位于传感器表面1292上方。当来自基质储存容器的流体与来自定位于传感器上方的样品制备储存容器的混合流体中的颗粒发生反应时，可以发生化学反应。例如，可以从基质储存容器引入具有基质的基质溶液，而具有传感器表面1292的传感器可以检测由基质(如TMB、OPD)和定位于传感器上方的信号传导剂(如HRP、SBP)之间的反应而产生的电信号。这些反应可以使电子通过信号传导剂(其可将电子提供给基质溶液的受体分子)从基质上剥离，由此产生由传感器可检测到的电信号。如果传感器表面1292在工作电极上，则可以使用这种检测到的电信号来生成指示在样品中一种或更多种分析物的存在、不存在和/或该分析物的数量的信号。如果传感器表面1292位于正控制工作电极上，则这种检测到的电信号可以用于错误检测。例如，如果检测到的电信号的参数(例如，电压、电流)不在预定范围内，则可能存在错误且测试可能被拒绝。如果参数在预定范围内，则可以使用由传感器的工作电极检测到的电信号来生成指示在样品中一种或更多种分析物的存在、不存在和/或该分析物的数量的信号。来自正控制工作电极和/或工作电极的信号可以例如通过盒式设备300和读取器设备400的相应的电连接器发送给读取器设备400。
现在参考图31H，示出了暴露于(例如，来自从样品制备储存容器流入分析通道的流体的)试剂之后的传感器表面1296。应该理解的是，传感器表面1296和传感器表面 1292可以基本上同时暴露于样品制备储存容器流体，例如，当传感器表面1296对应于工作电极340″'或工作电极340″″，而传感器表面1292对应于传感器338″'的正控制工作电极376'或传感器338″″的正控制工作电极376″时。类似地，传感器表面1296和传感器表面1292可以基本上同时暴露于基质储存容器流体，由此使得在基质和试剂(如信号传导剂)之间的反应基本同时发生。当夹心复合物暴露于基质(例如，来自基质储存容器)时，可以发生化学反应，从而使得传感器可以检测传感器上的化学反应产生的电信号。例如，来自样品制备储存容器的混合流体可以被引入分析通道中，从而使得与来自样品制备储存容器的混合流体的目标分析物直接或间接结合的信号传导剂，响应于保持与信号传导剂1250直接或间接结合的固体颗粒1220的磁场发生器1298的磁场而定位于传感器表面1296上方。当来自基质储存容器的流体与来自定位于传感器上方的样品制备储存容器的混合流体中的颗粒发生反应时，可以发生化学反应。例如，可以从基质储存容器引入具有基质的基质溶液，并且具有传感器表面1296的传感器可以检测由基质 (如TMB、OPD)和定位于传感器上方的信号传导剂(如HRP、SBP)反应而产生的电信号。这些反应可以使电子通过信号传导剂(其可将电子提供给基质溶液的受体分子) 从基质上剥离，由此产生传感器可检测到的电信号。如果传感器表面1296在工作电极上，则可以使用这种检测到的电信号来生成指示在样品中一种或更多种分析物的存在、不存在和/或该分析物的数量的信号。来自工作电极的信号可以例如通过盒式设备300和读取器设备400相应的电连接器发送给读取器设备400。
正如本领域技术人员显而易见的，尽管在图示的反应中仅示出了一种类型的分子，例如图31C和图31D中的一个样品目标分析物1210，但是可以存在多种类型的分子。此外，反应中不需要包括图31A至图31H中所示的所有类型的分子。
现在参考图32A至图32I，总体上描述了用于检测在盒中样品内一种或更多种目标分析物的存在、不存在和/或该目标分析物的数量的过程。该过程可能涉及诸如恒温扩增的扩增，如图32D总体上所示。如本文所使用的，术语“恒温扩增″是指扩增核酸(例如， DNA或RNA)的方法，其中温度保持恒定。一方面，反应系统与具有温度差的外部源接触，但是温度变化(如果发生)足够缓慢，以允许系统连续调节温度。恒温扩增例如包括但不限于滚环扩增(RCA)、环介导的恒温扩增(LAMP)、链置换扩增(SDA)、重组酶聚合酶扩增(RPA)、解旋酶依赖性扩增(HDA)、聚合酶螺旋反应(PSR)和切口酶扩增反应(NEAR)。赵某等人在《化学评论》(Chem.Rev.115(22):12491-12545)(2015)、董某等人在《科学报告》(Scientific Reports5:12723)(2015)、严某等人在《分子生物系统》(Mol.BioSyst.10:970-1003)(2014)公开了上述和进一步的非限制性示例性方法。
根据所选择的恒温扩增方法，试剂球可以包括一种或更多种扩增酶，例如逆转录酶、内切核酸酶(如切口核酸内切酶、限制性内切酶、活瓣内切核酸酶或内切核酸酶III)、聚合酶(如链置换聚合酶)、方法特异性引物或探针(如锁式探针、连接探针或LAMP 引物)、解旋酶、重组酶和/或单链DNA结合蛋白。本领域普通技术人员熟悉进行恒温扩增的各种方法所需的试剂的必要组合。中国专利申请104232622、美国专利5,223,414、美国专利6,410,278、美国专利5,455,166、美国专利5,470,723、美国专利5,714,320、美国专利6,235,502以及美国专利7,282,328中描述了执行恒温扩增的各种方法所需的试剂的非限制性示例性组合。
如本文所使用的，术语“dNTP”意指作为DNA构造单元的核苷酸。它们主要包括 (d)ATP、(d)GTP、(d)CTP、(d)TTP和(d)UTP，并且是核酸扩增反应所必需的。
RT特异性引物意指引物，通常时未标记的，其设计为与含有目标区域并允许逆转录酶聚合引物的3'末端的cDNA链的RNA分子杂交。然后将cDNA链用作恒温扩增的模板。RT特异性引物可以具有不同于在恒温扩增反应中针对DNA扩增进行优化的引物的设计特征，该恒温扩增反应随后进行目标RNA的逆转录。申请人确认使用RT特异性引物将提升扩增效率。
如图32A所示，具有多个样品目标分析物1310和/或1312的样品可以使用样品采集设备1300进行采集。样品采集设备1300可以采用上文关于任一样品采集设备所述的方式构造。样品目标分析物1310可以是本文描述的任何类型的分析物，示例为RNA。样品目标分析物1312可以是本文描述的任何类型的分析物，示例为DNA。应当理解的是，样品目标分析物1310和/或1312可以包含目标区域的上游和下游序列区域，但是应该理解为至少包含待扩增和检测的目标区域。样品目标分析物1310和/或1312可以包含在细胞、微生物或病毒中，或者可以是无细胞的。样品制备储存容器和/或试剂球可以包括裂解剂(lysis agents)，以从细胞、微生物或病毒中释放目标分析物。
可以提供一个或更多个试剂球用于与采集的样品混合。试剂球可以储存在盒内，例如，如上所述的储存在盒中的往复件内。参照图32B，试剂球1315可以包括多个固体颗粒1320、多个亲和分子1322、可以各自包括信号传导剂1326和亲和分子1328的多个检测剂1324、多个控制目标1330、可以各自包括控制信号传导剂1334和控制亲和分子1336 的多个控制检测剂1332、与引物1340预缀合的多个固体颗粒1338(例如，通过亲和分子1342，亲和分子1342预结合捕获元素1344，捕获元素1344预结合间隔物1346，间隔物1346预结合引物1340，或者通过直接共价键)、可以各自包括信号传导剂1350和亲和分子1352的多个检测剂1348、可以各自(例如，可选地通过间隔物1358)预结合到信号传导剂1356的多个内部控制反向引物1354、可以各自(例如，通过间隔物1364) 预结合到标记1362的多个反向引物1360、可以各自(例如，通过间隔物1370)预结合到捕获元素1368的多个内部控制正向引物1366、多个聚合酶1372、多个逆转录酶(RT) 1374、多个dNTP 1376、多个RT特异性引物1378、多个RNA模板控制1380、多个DNA 模板控制1382、可以各自(例如，通过间隔物1388)预结合到信号传导剂1386的多个反向引物1384、可以各自(例如，通过间隔物1394)预结合到捕获元素1392的多个正向引物1390和/或可以各自(例如，通过内部控制间隔物1400)预结合到内部控制标记物1394的多个内部控制反向引物1396。试剂球1315可以以此方式构造，并且采用如上文针对本文所述的任意一个试剂球(包括试剂球375、375'、375″、375″')所描述的方式在盒中进行使用。
所述多个固体颗粒1320可以包括磁响应材料(如本文所述的磁性颗粒)或者非磁响应材料(如金纳米颗粒)。所述多个固体颗粒1320可以类似于上述的磁性颗粒。优选地，每个固体颗粒1320预结合亲和分子1322，如本文所述。亲和分子1322可以是本文所述的任何亲和分子，并且优选具有与样品目标分析物结合的亲和力。具有信号传导剂 1326和亲和分子1328的检测剂1324可以与本文所述的相应的试剂/分子类似。例如，信号传导剂1326可以是HRP，而亲和分子1328可以是链霉抗生物素蛋白。所述多个控制目标1330可以配置为与预结合到盒的传感器表面的亲和分子结合，例如预结合到传感器的正控制工作电极(例如，参见图7D、图7E、图7F)和/或传感器的工作电极(如参见图7D)的亲和分子。控制目标1330可以是蛋白质。控制亲和分子1336可以是本文描述的任何亲和分子，并且优选地具有与控制目标1330结合的亲和力。控制信号传导剂1334 可以类似于本文所述的信号传导剂，包括信号传导剂1326。所述多个固体颗粒1338可以包括如本文所述的诸如磁性颗粒的磁响应材料，或者诸如金纳米颗粒的非磁响应材料。所述多个固体颗粒1338可以与上述的磁性颗粒类似。优选地，每个固体颗粒1338与亲和分子1342预结合，如本文所述。亲和分子1342可以是本文描述的任何亲和分子，并且优选地具有与捕获元素1344结合的亲和力。例如，亲和分子1342可以预结合到捕获元素1344。捕获元素1344包含间隔物1346和引物1340。具有信号传导剂1350和亲和分子1352的检测剂1348可以与本文所述的相应的试剂/分子类似。例如，信号传导剂1350 可以是HRP，而亲和分子1352可以是链霉抗生物素蛋白。亲和分子1352可以具有与标记(如标记1362和/或内部控制标记1398)结合的亲和力。内部控制反向引物1354可以配置为与预结合到盒的传感器表面的亲和分子结合，例如，预结合到传感器的正控制工作电极(例如，参见图7D、图7E、图7F)和/或传感器的工作电极(如参见图7D)的亲和分子。内部控制反向引物1354可以通过(例如，通过间隔物1370)与内部控制正向引物1366结合的捕获元素1368，与预结合到传感器表面的亲和分子结合。信号传导剂1356可以是本文描述的任何信号传导剂，如HRP。反向引物1360可以配置为与目标分析物结合，并直接或间接与固体颗粒结合，从而例如通过传感器的工作电极处的磁场而定位于盒的传感器表面处。标记1362可以是任何类型的标记，例如生物素，并且配置为与亲和分子(例如，与信号传导剂1350结合的亲和分子1352)结合。内部控制正向引物1366可以配置为(例如，通过捕获元素1368)与预结合到盒的传感器表面的亲和分子结合，例如，预结合到传感器的正控制工作电极(例如，参见图7D、图7E、图7F) 和/或传感器的工作电极(例如，参见图7D)的亲和分子。所述多个聚合酶1372、所述多个逆转录酶(RT)1374、所述多个dNTP 1376、所述多个RT特异性引物1378、所述多个RNA模板控制1380和/或所述多个DNA模板控制1382可以用于通过例如恒温扩增来扩增核酸，如RNA和/或DNA。所述多个RNA模板控制1380和/或所述多个DNA模板控制1382可以包含在细胞、微生物或病毒中，或者可以是自由浮动的。样品制备储存容器和/或试剂球可以包括裂解剂，以从模块、微生物或病毒中释放模板控制。反向引物 1384可以配置为与目标分析物结合，并且直接或间接与固体颗粒结合，以例如通过传感器的工作电极处的磁场而定位于盒的传感器表面。信号传导剂1386可以是本文描述的任何信号传导剂，如HRP。正向引物1390可以配置为(例如，通过捕获元素1392)与目标分析物结合，并且直接或间接与固体颗粒结合，从而例如通过传感器的工作电极处的磁场而定位于盒的传感器表面。内部控制反向引物1396可以配置为与预结合到盒的传感器表面的亲和分子结合，例如，预结合到传感器的正控制工作电极(例如，参见图7D、图7E、图7F)和/或传感器的工作电极(例如，参见图7D)的亲和分子。内部控制反向引物1396可以通过(例如，通过间隔物1370)与内部控制正向引物1366结合的捕获元素1368，与预结合到传感器表面的亲和分子结合。标记1398可以是任何类型的标记，例如生物素，并且可以配置为与亲和分子(例如，与信号传导剂1350结合的亲和分子 1352)结合。
可以在配置为与单个盒一起使用的多个试剂球或者配置为与单个盒一起使用的一个试剂球中将分子冻干。分子的类型可以以期望的方式或随机地分布在试剂球中。此外，某些类型的分子可以储存在样品制备储存容器中的流体内，而其它类型的分子则储存在试剂球内。
现在参考图32C，试剂球1315中所示的颗粒类型的任何组合可以在样品制备储存容器1290中保存的流体中与通过样品采集设备1300采集的样品混合。样品可以是在样品采集设备1300的远端部上的同时或者在从样品采集设备1300的远端部释放之后(两种情况都在上文做了描述)被引入样品制备储存容器1410。样品可以具有多个样品目标分析物。试剂球1315中所示的颗粒的类型可以预存储在样品制备储存容器1410中的流体内，或者这些分子中的部分或全部可以从试剂球(如试剂球1315)被引入流体中。样品制备储存容器1410可以采用与本文所述的任意一个样品制备储存容器(包括样品制备储存容器317、317'、317″、317″')相同的方式构造。
样品目标分析物1310和/或1312可以进一步在样品制备储存容器1410中混合。尽管不是必要的，但是如上所述，可以通过设置为与样品制备储存容器1410相邻的超声发生器元件的致动来增强样品制备储存容器1410中的混合。样品制备储存容器1410中的混合可以扩增在包括样品和可选的试剂球的样品制备储存容器中的流体混合物中的核酸，例如DNA和/或RNA。样品目标分析物可以是目标核酸，例如，用于检测和/或诊断流感或HIV感染的RNA以及用于DNA病毒或细菌的DNA或者用于检测细菌的16s rRNA的RNA。扩增通过聚合酶作用进行，从结合引物的3'末端处开始(正向或反向)，其中聚合酶沿着包含目标核酸的模板链移动，并掺入核苷酸(dNTP)以合成互补链。由于引物可以具有标记的末端，因此将这些标记的末端并入所得的扩增子中。在末端标记了捕获元素的情况下，这允许扩增子结合到与固体颗粒结合的亲和分子或者与传感器表面上的预结合表面亲和分子结合，而扩增子的另一端上的信号传导剂可以直接或间接与信号传导剂缀合。如本文所使用的，“缀合”意指共价或非共价键，例如生物素-链霉抗生物素蛋白结合复合物。而且，这些结合事件可以与扩增同时发生。再一方面，同时发生单独的扩增反应，而病毒颗粒、细菌、其它微生物和细胞可能正在裂解，释放细胞内容物，如核酸。除了标记的引物之外，可以提供未标记的引物，以促进与标记的引物同时的扩增反应，未标记的引物设计为至少扩增同一目标区域但也可能扩增在目标序列旁侧的一些序列。由于标记的引物因与其它元素(如固体颗粒或信号传导剂)进行结合而可能受到更多空间阻碍，因此，未标记的引物的存在能够使扩增更有效率。
可以借由本领域普通技术人员已知的单链结合蛋白(例如但不限于大肠杆菌的SSB)的存在而促进扩增中的互补链的这种聚合。可以使用链置换聚合酶来使互补链发生聚合，而不在合成互补链之前使双链热变性。由于引物可以具有标记的末端，因此将这些标记的末端并入所得的扩增子中。在末端标记了捕获元素的情况下，这允许扩增子结合到与固体颗粒结合的亲和分子或者与传感器表面上的预结合表面亲和分子结合，而在扩增子的另一端上的信号传导剂可以直接或间接与信号传导剂缀合。如本文所使用的，“缀合”意指共价或非共价键，例如生物素-链霉抗生物素蛋白结合复合物。这些结合事件可以与扩增同时发生。
扩增可以是等温反应，如恒温扩增。图32D示出了核酸恒温扩增的示例性过程。如图32E所示，样品制备储存容器1410中的核酸的扩增产生扩增子。通过超声发生器元件致动以混合样品制备储存容器的内容物可以促进扩增。扩增子可以形成夹心复合物，其为包含捕获标记和信号传导标记的扩增子复合物1422或者标记的扩增子复合物1434。例如，正向引物和反向引物扩增子可以与信号传导剂结合和/或与固体颗粒结合，作为混合结果。扩增子复合物1422和1434可以各自包括固体颗粒，固体颗粒配置为磁保持在传感器中的工作电极上方，从而使得复合物的信号传导剂可以与来自基质溶液的基质反应。扩增子可以形成部分夹心复合物，其可以是未标记的部分扩增子复合物1420或标记的部分扩增子复合物1426。例如，内部控制正向引物和内部控制反向引物扩增子可以与信号传导剂结合，作为混合结果。部分扩增子复合物1420和1426可以配置为与传感器的电极(例如，工作电极和/或正控制工作电极)上的预结合表面亲和分子结合。
可以使用预缀合引物(共价地或通过诸如生物素-链霉抗生物素蛋白的链接)，其中正向或反向与颗粒缀合，而另一侧(如果反向缀合颗粒则为正向，而如果正向缀合颗粒则为反向)直接或间接与信号传导剂缀合，而且还可以有未标记、未缀合的引物群来促进反应更高效地发生。
现在参考图32F，示出了文中描述的在盒式设备中使用的传感器的表面。传感器表面1412可以包括预结合到盒中的传感器表面1412的多个亲和分子1414。表面亲和分子1414可以是本文所述的任何亲和分子，并且优选地具有与部分扩增子复合物结合的亲和力。例如，表面亲和分子1414可以具有与内部控制捕获元素结合的亲和力，内部控制捕获元素与内部控制正向引物和内部控制反向引物扩增子结合，内部控制正向引物和内部控制反向引物扩增子与信号传导剂结合。内部控制反向引物扩增子可以例如通过间隔物与信号传导剂结合，或者可以例如通过与结合到信号传导剂的亲和分子结合的间隔物来与标记结合。传感器表面1412优选地定位在盒的分析通道中，从而暴露于从样品制备储存容器释放的流体和/或从基质储存容器释放的流体。图32F示出了暴露于来自储存容器的流体之前的传感器表面1412。传感器表面1412可以用于上述任意一个传感器上，包括传感器338、338'、338"、338″'、338″″。传感器表面1412可以用于传感器的工作电极，如工作电极340"；和/或可以用于传感器的正控制工作电极，如正控制工作电极376、 376'、376″。
现在参考图32G，示出了文中描述的在盒式设备中使用的传感器的另一个表面。为了增加稳定性，传感器表面1416可以具有自组装单层，例如硫醇化乙二醇和/或诸如六甘醇稀的二巯基化物。传感器表面1416优选定位在盒的分析通道中，从而暴露于从样品制备储存容器释放的流体和/或从基质储存容器释放的流体。图32G示出了暴露于来自储存容器的流体之前的传感器表面1416。传感器表面1416可以用于上述任意一个传感器，包括传感器338、338'、338"、338″'、338″″。传感器表面1416可以用于传感器的工作电极，如工作电极340、340'、340″'、340″″。传感器表面1416配置为(例如，当盒插入读取器时)暴露于磁场发生器1418的磁场。例如，磁场发生器1418可以类似于上述读取器400的第一和第二磁发生器406和407。
现在参考图32H，示出了暴露于(例如，来自从样品制备储存容器流入分析通道的流体的)试剂之后的传感器表面1414。如图32H所示，控制扩增子分子的部分扩增子复合物1420可以与表面亲和分子1414结合以完成扩增子复合物。例如，表面亲和分子1414 可以与内部控制捕获元素结合，内部控制捕获元素与内部控制正向引物扩增子和内部控制反向引物扩增子结合，内部控制正向引物扩增子和内部控制反向引物扩增子与信号传导剂结合，如图32H所示。当扩增子复合物暴露于(例如，来自基质储存容器的)基质时，可以发生化学反应，从而使得传感器可以检测传感器上的化学反应产生的电信号。例如，可以将来自样品制备储存容器的混合流体引入分析通道中，从而使得与来自样品制备储存容器的混合流体中的扩增子引物直接或间接结合的信号传导剂，通过例如通过捕获元素与预结合表面亲和分子1414结合而定位于传感器上。当来自基质储存容器的流体与来自定位于传感器上方的样品制备储存容器的混合流体中的颗粒发生反应时，可以发生化学反应。例如，可以从基质储存容器引入具有基质的基质溶液，而具有传感器表面1412的传感器可以检测由基质(如TMB、OPD)和定位于传感器上方的信号传导剂 (如HRP、SBP)之间的反应而产生的电信号。这些反应可以使电子通过信号传导剂(其可将电子提供给基质溶液的受体分子)从基质上剥离，由此产生由传感器可检测到的电信号。如果传感器表面1412位于工作电极上，则可以使用这种检测到的电信号来生成指示在样品中一种或更多种分析物的存在、不存在和/或该分析物的数量的信号。如果传感器表面1412位于正控制工作电极上，则这种检测到的电信号可以用于错误检测。例如，如果检测到的电信号的参数(例如，电压、电流)不在预定范围内，则可能存在错误且测试可能被拒绝。如果参数在预定范围内，则可以使用由传感器的工作电极检测到的电信号来生成指示在样品中一种或更多种分析物的存在、不存在和/或该分析物的数量的信号。来自正控制工作电极和/或工作电极的信号可以例如通过盒式设备300和读取器设备 400的相应的电连接器发送给读取器设备400。
现在参考图32I，示出了暴露于(例如，来自从样品制备储存容器流入分析通道的流体的)试剂之后的传感器表面1416。应当理解的是，传感器表面1416和传感器表面 1412或传感器表面1424可以基本上同时暴露于样品制备储存容器流体，例如，当传感器表面1416对应于工作电极340″'或工作电极340″″，而传感器表面1412对应于传感器 338″'的正控制工作电极376'或者传感器338″″的正控制工作电极376″。类似地，传感器表面1416和传感器表面1412或传感器表面1424可以基本上同时暴露于基质储存容器流体，由此使得基质和试剂(如信号传导剂)之间的反应基本同时发生。
如图32I所示，目标扩增子分子的扩增子复合物1422可以定位于传感器表面1416上方。目标扩增子复合物1422可以由结合到与信号传导剂结合的目标扩增子引物的固体颗粒形成。例如，如图32I所示，固体颗粒可以结合到亲和分子，亲和分子与捕获元素结合，捕获元素与目标正向引物扩增子和目标反向引物扩增子结合，目标正向引物扩增子和目标反向引物扩增子与信号传导剂结合。当目标扩增子复合物暴露于基质(例如，来自基质储存容器的)基质时，可以发生化学反应，从而使得传感器可检测在传感器上的化学反应产生的电信号。例如，可以将来自样品制备储存容器的混合流体引入分析通道中，从而使得与来自样品制备储存容器的混合流体中的目标扩增子直接或间接结合的信号传导剂，响应于保持与信号传导剂直接或间接结合的固体颗粒的磁场发生器1418 的磁场而定位于传感器表面1416上方。当来自基质储存容器的流体与来自定位于传感器上方的样品制备储存容器的混合流体中的颗粒发生反应时，可以发生化学反应。例如，可以从基质储存容器引入具有基质的基质溶液，并且具有传感器表面1416的传感器可以检测由基质(如TMB、OPD)和定位于传感器上方的信号传导剂(如HRP、SBP)反应而产生的电信号。这些反应可以使电子通过信号传导剂(其可将电子提供给基质溶液的受体分子)从基质上剥离，由此产生传感器可检测到的电信号。如果传感器表面1416 在工作电极上，则可以使用这种检测到的电信号来生成指示在样品中一种或更多种分析物的存在、不存在和/或该分析物的数量的信号。来自工作电极的信号可以例如通过盒式设备300和读取器设备400相应的电连接器发送给读取器设备400。
现在参照图32J，传感器表面1424类似于图32H的传感器表面1412，而控制扩增子复合物类似于图32H的控制扩增子复合物，除了控制扩增子复合物1426包括与内部控制反向引物扩增子结合的标记，内部控制反向引物扩增子与结合到信号传导剂的亲和分子结合。例如，表面亲和分子1428可与内部控制捕获元素结合，内部控制捕获元素与内部控制正向引物扩增子和内部控制反向引物扩增子结合，内部控制正向引物扩增子和内部控制反向引物扩增子与标记结合，标记与亲和分子结合，亲和分子与信号传导剂结合，如图32J所示。可以如上文关于图32H所描述地进行反应和信号处理。
现在参考图32K，传感器表面1430类似于传感器表面1416，而磁场发生器1432 类似于图32I的磁场发生器1418，并且目标扩增子复合物类似于图32I的目标扩增子复合物，除了目标扩增子复合物1434包括与目标反向引物扩增子结合的标记，目标反向引物扩增子与结合到信号传导剂的亲和分子结合。例如，固体颗粒可以与亲和分子结合，亲和分子与捕获元素结合，捕获元素与目标正向引物扩增子和目标反向引物扩增子结合，目标正向引物扩增子和目标反向引物扩增子与标记结合，标记与信号传导剂结合，如图 32K所示。可以如上文关于图32I所描述地进行反应和信号处理。
本领域技术人员显而易见的是，尽管在图示的反应中仅示出了一种类型的分子，例如图32B中的一个固体颗粒1320，但是可以存在多种类型的分子。此外，反应中不需要包括图32A至图32K中所示的所有类型的分子。
样品试剂可以仅包括一个磁性颗粒群和一个检测剂群或竞争性结合剂群。可以对这样的实施例进行调整，以用于检测感兴趣的单个目标分析物。
在其它实施例中，提供了多个磁性颗粒群和检测剂群和/或竞争性结合剂群和/或多个不同的亲和分子群，每个群被构造为具有其自身的亲和力。例如，每个磁性颗粒群都具有与其表面结合的唯一亲和分子，并且每个磁性颗粒群由此设计为与不同的目标分析物结合。类似地，每个检测剂群包括唯一的亲和分子，并由此设计为与不同的目标分析物结合。可以使用复用方案，从而使得第一尺寸的磁性颗粒对第一工作电极的磁响应性更强，而第二尺寸的磁性颗粒对第二工作电极的磁响应性更强，等等(可以使用第三、第四、第五等等尺寸和工作电极)。可替代地或另外地，不同的表面结合方案可以用于不同的工作电极，从而使得针对第一目标分析物群的第一组亲和分子被固定在第一工作电极的表面处，而针对第二目标分析物群的第二组亲和分子被固定在电化学电池的第二工作电极的表面处，等等(可以使用第三、第四、第五等等亲和性和工作电极)。以这种方式，各自的目标分析物群结合到各自的亲和分子(和信号传导剂)，并且结合到相应工作电极的表面上的表面结合亲和分子。因此，可以使用多组亲和分子和可寻址工作电极来执行复用方案。如上所述的具有唯一磁性和/或与其结合的唯一亲和分子的一个或更多个磁性颗粒群可以根据一个或更多个不同的表面结合方案进行复用。例如，图31A至图31H 的过程可以与图32A至图32K的过程在使用相同或不同的样品制备储存容器和相同或不同的传感器的同一盒中基本上同时发生。在采用竞争性结合方法的实施例中，每个竞争性结合剂群可以包含不同的预结合目标分析物，并由此设计为与不同的目标分析物竞争。这样的实施例允许检测多种目标分析物，包括检测多种食源性病原体、多种污染物和多种疾病。
本领域技术人员将会理解的是，形成磁性颗粒结合复合物的可能性有很多种，并且本文考虑了所有这些可能性。例如，样品制备试剂可以包括生物素标记的抗体，其与目标分析物的一部分结合。在一些实施例中，样品制备试剂中存在的抗体和/或核酸可以被预生物素化，从而使得链霉抗生物素蛋白缀合的信号传导酶可与生物素化的检测剂结合以形成复合物。一种这样的链霉抗生物素蛋白缀合的信号传导酶为HRP。标记组合不限于生物素-链霉抗生物素蛋白。可以采用任何适当的标记方案。在另一个实例中，多种 HRP酶一起缀合到通常称为Poly-HRP分子的分子中，以提高所得夹心复合物的信号生成能力。
除了形成磁性颗粒结合复合物的组分之外，各种实施例的样品制备试剂可以包括以下中的一种或更多种：(a)促进磁性颗粒结合复合物(例如，盐)形成的剂；(b)便于实现目标分析物的获得和特异性的剂，如用于裂解细菌或病毒或者切割大分子或核苷酸的去污剂和酶；(c)阻断蛋白以减少非特异性结合；(d)稳定剂，例如海藻糖，可以提高样品制备试剂的保质期。
对于样品制备试剂，可能需要盐以增强结合的可能性。例如，磷酸盐缓冲盐水(PBS) 可以是保存在样品制备储存容器中的流体。在试剂中可以提供任何不干扰电化学检测的盐。
可以提供阻断剂蛋白质(例如众所周知的牛血清白蛋白、酪蛋白、纤维蛋白原或其它阻断剂蛋白质)，以帮助稳定样品制备试剂中存在的抗体、酶和/或其它蛋白质。这种阻断蛋白还可以帮助防止信号传导酶与磁性颗粒的非特异性结合，并防止其粘连在本文其它地方所述的系统和设备的壁上。
此外，对于需要裂解以获得感兴趣分子或核酸的实施例，可以使用去污剂。在各种实施例中，提供非离子去污剂而不是离子去污剂，以防止信号传导酶和/或抗体变性。洗涤剂可以增强细菌的裂解，但也可用于温和裂解各种病毒，如流感病毒。这种裂解针对改善目标分析物如病毒内的核蛋白的获取是可取的。此外，样品制备试剂可以包括在裂解过程中增强裂解并降低粘度的酶；这样的试剂对于制备一些样品是必需的，例如含有细菌(如大肠杆菌)的样品。增强和促进裂解的酶可以包括溶菌酶和DNA酶，其切断释放的基因组DNA而不破坏磁性颗粒表面上的核酸探针。
选择性地将较大的核苷酸序列切割成较小序列的酶(如RNA酶或DNA酶)可以用于产生具有有利结合动力学的较小片段。这些酶可以存在于样品制备试剂中。其它组分也可以包含在样品制备试剂中。例如，可以存在稳定剂，如海藻糖；这种稳定剂有助于防止蛋白质氧化，从而延长试剂的保质期，特别是在常温下。
现在参考图33，显示了使用中的检测系统100，其中样品采集设备200插入的盒式设备300中，盒式设备300插入读取器设备400中。读取器设备400可以向运行基于软件的检测接口系统600的移动设备发送指示一种或更多种目标分析物的存在、不存在和/ 或该目标分析物的数量的信号，从而使得用户可以查看和处理关于一种或更多种目标分析物的存在、不存在和/或该目标分析物的数量的分析结果。这样的结果可以通过网络 1510发送给服务器1500。可以将基于软件的检测接口系统600下载到移动设备上。基于软件的检测接口系统600可以是专用应用程序或“app”，并且可以从网上商店下载，如 iTunesTM(美国加利福尼亚州库比蒂诺市的苹果公司)、App Store(苹果公司)、GoogleTM Play(美国加利福尼亚州山景城的谷歌公司)、AndroidTM Marketplace(谷歌公司)、WindowsTM Phone Store(美国华盛顿州雷德蒙德市的微软公司)或BlackBerryTM World (加拿大安大略省沃特卢市的黑莓公司)。优选地，基于软件的检测接口系统600只需要下载一次，但是可以下载更新。
样品采集设备200可以为一次性用品，并且配置为一次性使用。它可以是可拆卸的无菌包装。一旦插入盒式设备300的输入通道中，样品采集设备200可以永久被锁定在固定接合中而不能再次使用。盒式设备300也可以是一次性用品，并且配置为一次性使用。一旦样品采集设备200锁定在盒300的输入通道中的适当位置，盒300就不能再次使用。然而，可以从读取器400中去除盒300。盒300和读取器400可以配置为可分开耦合，并且盒300可以至少在执行检测协议之前插入读取器400的接收座，并且在执行检测协议之后从中去除。读取器400可以包括锁定机构，其用于在检测测试周期的持续时间内临时将盒300锁定在相应位置并限制去除。各种实施例的读取器400是可重复使用的。
读取器400和整个检测系统100可以配置为非临床的、消费者指导的使用。相应地，系统100易于使用且快速生成结果。可以在来自样品采集设备200的样品插入系统的盒 300后30分钟或更短时间内生成目标分析物检测协议结果。结果可以在少于20分钟、少于10分钟和/或少于5分钟内生成。此外，相对于家庭、学校、办公室或其它工作场所中不显眼的存在，消费者导向系统可能较小。盒300、样品采集设备200和读取器400 一起的尺寸接近于智能手机或其它移动计算设备。系统100的尺寸和配置可以设置为是便携式的。在这样的实施例中，除了紧凑的手持式设计之外，样品中的所有流体都被适当地密封和分离，从而使得不会发生工作中由于系统组件挤压造成的泄漏或者过早的氧化反应。
为了方便非专业人士在非临床环境下的使用，系统100可以设计为通过包括自激活和自运行检测协议来形成“假证明”。例如，图33描绘了盒300已经放入读取器400的接收座中且样品采集设备200已插入盒300的输入通道中的示例。在所描绘的实施例中，将盒300装载到读取器400中可以建立盒300与读取器400的引脚之间的电连接，从而连通读取器400中的电路，该电路自动激活读取器400。激活后，例如接收到指示在盒 300中的触点开关已经被激活的电信号，读取器400可以确定样品采集设备200是否已正确插入盒300。在检测中，读取器400可以自动发起检测协议而无需任何人工干预。自动化启动确保样品制备储存容器中的试剂和样品一致地在样品采集设备200插入后的固定时间进行混合，产生一致的测试结果。可替换地，当用户在读取器400或运行软件 600的计算设备601上按下“前进”、“运行”、“开始”或其它类似的按钮或图标时，测试协议可以启动。
在各种实施例中，计算设备601可以包括在系统内，从而：提供更多的计算能力和/或更多的存储器；提供用于从远程服务器提取数据并向其发送数据的无线收发器；和/ 或提供显示屏和用户接口。在每个实施例中，计算设备600不是必须的。
本领域的技术人员将会理解的是，图33中的实施例本质上仅仅是说明性的，可以添加、删除或替换各种组件，可以采用设备间各种不同的层次和通信模式。通过通信网络1510，各种设备中的部分或全部彼此通信。网络可以是局域网(LAN)或广域网(WAN)。网络1510可以是无线通信网络，例如移动WiMAX网络、LTE网络、Wi-Fi网络或其它无线网络。具有用户接口软件600的计算设备601与服务器1500之间的通信可以在互联网通过有线网络(如DSL电缆连接)来实现。
读取器400和计算设备601之间的通信可以例如使用蓝牙、Wi-Fi、近场通信或其它射频技术以无线方式实现。可替换地，读取器400和计算设备601之间的信号发送可以通过电线、电缆或其它有线或直接连接来实现。在各种实施例中，具有用户接口软件 600的计算设备601或其它设备包括用于前端图形用户接口的软件应用程序，其用于向用户呈现测试结果。
读取器400可以配置为控制检测和/或定量样品中的一种或多种目标分析物所需的测试和工艺。为此，可以将大量的信息存储在读取器400的存储器中。可替换地，可以将部分或全部信息存储在计算设备601和/或服务器1500中，并且读取器400可以通过通信网络1510访问。这样的信息可以包括例如盒密钥的数据库，其通过存储在盒的存储器中的盒的唯一标识符而产生的信号来识别每个盒类型。该信息还可以包括与每种盒类型相关的测试协议。测试协议可以指定细节，如通过超声处理实现的样品制备试剂混合进行多长时间、超声处理的频率、何时加热各种热敏阀门等等。该信息还可以包括用于每种盒类型的关联表，其将检测到的传感器信号与目标分析物的存在、不存在和/或该目标分析物的具体数量进行关联。此外，读取器400和/或服务器1500存储的信息可以包括一个或更多个之前的结果。读取器400至少可以存储测试结果，直到读取器400与远程计算设备通信；此时，结果可以发送到远程计算设备(例如，计算设备601、服务器 1500)用以显示和/或长期存储。
服务器1500还可以存储用户档案，其可以包括由用户通过具有用户接口软件600的计算设备601输入到系统中的生物信息。每个用户的测试结果的日志也可以通过服务器1500来存储，并且用户可以通过采用用户接口软件600将这样的数据发送到计算设备 601的方式进行查看。
定义
除非另外定义，否则本文使用的每个技术或科学术语与本公开所属领域的普通技术人员通常理解相同的含义。根据下面的权利要求和本文提供的公开内容，除非另有明确说明，下列术语用以下含义限定。
当用在数字标识或范围(如压力或尺寸)前面时，术语“约”或“近似”表示可能变化(+)或(–)5％、1％或0.1％的近似值。
正如说明书和权利要求中所使用的，除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一”、“一个”、“所述”和“该”包括单数和复数形式。例如，术语“一个分子”可以包括且理想包括多个分子。有时，权利要求和公开内容会包括“多个”、“一个或更多个”或“至少一个”等术语；然而，这样的术语不存在时，并不意味着且不应被理解为没有考虑到多个的情况。
正如在说明书和权利要求书中所使用的，“至少一个”意指包括但不限于以下的任何组合中的一个或更多个。例如，“A、B和C中至少一个”或“A、B或C中至少一个”是指包括但不限于一个或更多个A、或一个或更多个B、或一个或更多个C、或一个或更多个A和一个或更多个B、或一个或更多个A和一个或更多个C、或一个或更多个B和一个或更多个C或、一个或更多个A和一个或更多个B和一个或更多个C；同时不排除一个或更多个D、一个或更多个E等其它元素。
正如本文所使用的，术语“包括”或“包含”旨在表示设备、系统和方法包括所列举的元件，并且可以另外包括其它任何元件。“基本上由...组成”意味着设备、系统和方法包括所列举的要素，不排除对于所陈述的目的组合而言具有实质意义的其它要素。因此，基本上由本文定义的要素组成的设备或方法不排除不实质上影响要求保护的发明的基本和新颖特征的其它材料或步骤。“由...组成”意味着设备、系统和方法包括所列举的要素，不包括任何不重要的要素或步骤。由这些过渡性术语限定的实施例都在本公开的范围内。
虽然通过举例说明和示例前面已经包括了对一些实施例的详细描述，但是根据这些实施例的启示，显然，本领域普通技术人员在不偏离所附权利要求的精神或范围的情况下可以做出各种改变和修改。

Claims (29)

1.一种样品分析盒，包括：
输入通道，其从孔延伸，输入通道配置为允许样品采集设备插入，样品采集设备具有远端部，远端部适于暴露于流体样品；
储存容器，其配置为保存流体；
往复件，其在第一位置设置于位于储存容器和孔之间的输入通道中，往复件包括本体，本体具有第一端和第二端、并限定位于第一端和第二端之间的样品隔室，往复件包括一位于第二端处的开口，样品隔室配置为通过位于第二端处的开口从样品采集设备的远端部接收压缩的流体样品，往复件配置为：为当受到一个大于阈值力的力时，在输入通道中移动到第二位置，从而使得具有流体样品的样品隔室移动到储存容器中。
2.如权利要求1所述的样品分析盒，其中，往复件还限定位于第一端和第二端之间的试剂球隔室，试剂球隔室配置为容纳一个或更多个包括试剂的试剂球，并且
其中，在第一位置中，试剂球隔室在储存容器外，在第二位置中，试剂球隔室在储存容器中。
3.如权利要求2所述的样品分析盒，其中，往复件包括室分隔器，室分隔器将样品隔室与试剂球隔室分隔开。
4.如权利要求1所述的样品分析盒，其中，样品隔室配置为从样品采集设备的远端部接收不超过预定量的压缩的流体样品。
5.如权利要求4所述的样品分析盒，还包括溢流隔室，溢流隔室配置为从样品隔室接收超过预定量的那部分流体样品。
6.如权利要求1所述的样品分析盒，其中，往复件还包括位于往复件的第一端处的第一密封件和位于往复件的第二端处的第二密封件，第一密封件和第二密封件配置成便于输入通道内的流体密封。
7.如权利要求1所述的样品分析盒，其中，在从第一位置移动到第二位置期间，储存容器经由部分地插入到往复件第二端内的样品采集设备密封。
8.如权利要求1所述的样品分析盒，还包括一个或更多个锁定件，锁定件配置为在第二位置将样品采集设备不可逆地锁定在输入通道中。
9.如权利要求1所述的样品分析盒，还包括密封材料和密封穿孔器，密封材料配置为流体密封储存容器中的流体，密封穿孔器配置为在将样品采集设备插入到输入通道期间刺穿密封材料。
10.如权利要求9所述的样品分析盒，其中，密封穿孔器配置为在往复件移动到第二位置之前刺穿密封材料，以排出储存容器中的流体。
11.如权利要求1所述的样品分析盒，还包括传感器，传感器设置成暴露于与流体样品混合的流体，生成指示在流体样品中一种或更多种分析物的存在、不存在或该分析物的数量的至少一种的信号。
12.如权利要求11所述的样品分析盒，还包括分析通道，其中，传感器的至少一部分设置在分析通道中，而与试剂和流体样品混合的流体通过分析通道行进到传感器的至少一部分。
13.如权利要求12所述的样品分析盒，还包括基质储存容器，基质储存容器配置为保存基质溶液，并且包括出口，出口配置成允许基质溶液从中通过并进入到分析通道内、前往传感器的至少一部分。
14.如权利要求13所述的样品分析盒，还包括洗涤储存容器，洗涤储存容器配置为保存洗涤溶液，并且包括出口，出口配置成允许洗涤溶液从中通过并进入到分析通道内、前往传感器的至少一部分。
15.如权利要求1所述的样品分析盒，还包括触点开关，触点开关设置在输入通道内、由此在样品采集设备插入输入通道时被激活。
16.如权利要求1所述的样品分析盒，其中，储存容器配置为允许流体样品中一种或多种核酸的扩增。
17.如权利要求1所述的样品分析盒，还包括压电换能器，压电换能器配置为往储存容器内发射能量以混合流体、试剂和流体样品。
18.如权利要求17所述的样品分析盒，其中，压电换能器形成储存容器的壁。
19.如权利要求17所述的样品分析盒，还包括温度传感器，温度传感器配置为感测指示储存容器中流体温度的温度，
其中，压电换能器配置为基于感测到的温度来修改发射的能量。
20.如权利要求1所述的样品分析盒，还包括夹头，夹头设置在输入通道中，并且在第一位置与往复件耦合，夹头配置为在样品采集设备插入输入通道期间与往复件分离，
其中，往复件配置为在输入通道中从第一位置移动到第二位置、同时夹头在输入通道中保持在位。
21.如权利要求1所述的样品分析盒，其中，样品分析盒的尺寸设计为：至少部分地设置在读取器内并与读取器电耦联，读取器配置为接收并处理来自样品分析盒的、指示在流体样品中一种或更多种分析物的存在、不存在或该分析物的数量的至少一种的信号。
22.一种套件，包括：
如权利要求1所述的样品分析盒；以及
样品采集设备，其中，样品采集设备包括在远端部处的芯吸部，芯吸部配置为芯吸并吸收流体样品。
23.如权利要求22所述的套件，其中，压缩芯吸部以使流体样品排入样品隔室。
24.如权利要求22所述的套件，其中，至少部分的芯吸部以可滑动的方式设置在样品采集设备的护罩内。
25.如权利要求22所述的套件，其中，样品分析盒还包括一个或更多个锁定件，锁定件配置为当样品采集设备完全插入输入通道时将样品采集设备不可逆地锁定在输入通道中。
26.如权利要求22所述的套件，其中，样品采集设备还包括样品采集指示器，样品采集指示器配置为基于已采集的流体样品的量以可视方式提醒采集者。
27.一种往复件，其用于将样品和试剂运送到微流体盒的储存容器，往复件包括：
本体，本体具有第一端和第二端、其尺寸设计成设置在微流体盒的输入通道内，第二端包括一开口，开口配置成接收由样品采集设备采集的样品；
位于第一端和第二端之间的样品隔室，样品隔室配置为通过位于第二端处的开口接收样品；以及
位于第一端和第二端之间的试剂球隔室，试剂球隔室配置为容纳包括试剂的试剂球，
其中，往复件配置为：为当受到一个大于阈值力的力时，在输入通道中从第一位置移动到第二位置，在第二位置处，试剂球隔室和样品隔室暴露于储存容器中的流体。
28.如权利要求27所述的往复件，进一步包括一个或多个耦联第一端和第二端的梁，并且
进一步包括室分隔器，室分隔器配置为将样品隔室与试剂球隔室分隔开，室分隔器可选的包括狭槽，狭槽配置为当室分隔器在第二位置设置在储存容器中时促进流体的混合。
29.如权利要求27所述的往复件，其中，第二端配置为从插入到开口内的样品采集设备的末端擦除多余的样品，使得不超过预定量的样品混合在储存容器中的流体内；或者
其中，第二端处的开口配置成接收由样品采集设备压缩的样品。
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